JPH04128262A - ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 - Google Patents
３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH04128262A JPH04128262A JP2248268A JP24826890A JPH04128262A JP H04128262 A JPH04128262 A JP H04128262A JP 2248268 A JP2248268 A JP 2248268A JP 24826890 A JP24826890 A JP 24826890A JP H04128262 A JPH04128262 A JP H04128262A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl group
- acid
- acid derivative
- hydrogen atom
- Prior art date
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体に関
、し、更に詳しくは慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の治療に有効な３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体に関
する。
、し、更に詳しくは慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の治療に有効な３−ベンゾイルプロピオン酸誘導体に関
する。
従来の技術
自己免疫疾患の一つである慢性関節リウマチの治療剤に
はいくつかあるが、その中に抗炎症剤と免疫疾患治療剤
（金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール、プシラミ
ンおよびロベンザリットなど）がある、抗炎症剤は対症
療法剤であり、根本的治療剤にはなり得ない、これに対
し、免疫疾患治療剤は原因治療的な薬剤として近年注目
されつつあるが、これらの薬剤もその効力、副作用およ
び毒性などの点で必ずしも満足できるものがない。
はいくつかあるが、その中に抗炎症剤と免疫疾患治療剤
（金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール、プシラミ
ンおよびロベンザリットなど）がある、抗炎症剤は対症
療法剤であり、根本的治療剤にはなり得ない、これに対
し、免疫疾患治療剤は原因治療的な薬剤として近年注目
されつつあるが、これらの薬剤もその効力、副作用およ
び毒性などの点で必ずしも満足できるものがない。
発明が解決しようとする課題
本発明は関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾
患の治療に有用で、副作用のない薬剤を提供することを
目的とする。
患の治療に有用で、副作用のない薬剤を提供することを
目的とする。
課題を解決するための手段
本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種の３−ベンゾイ
ルプロピオン酸誘導体が免疫系に対し強い作用を有し、
更にアジュバント関節炎（代表的な自己免疫疾患である
慢性関節リウマチの病態モデル）に対し優れた効果を有
することを見い出し、本発明を完成した。
ルプロピオン酸誘導体が免疫系に対し強い作用を有し、
更にアジュバント関節炎（代表的な自己免疫疾患である
慢性関節リウマチの病態モデル）に対し優れた効果を有
することを見い出し、本発明を完成した。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明は、式Ｉ
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示し、Ｒ１は水素原子または炭素数１
〜５のアルキル基を示し Ｒ１は炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す、）で表わされる３−ベンゾイルプロピオン
酸誘導体。
５のアルキル基を示し、Ｒ１は水素原子または炭素数１
〜５のアルキル基を示し Ｒ１は炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す、）で表わされる３−ベンゾイルプロピオン
酸誘導体。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、アルキル基と
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基などである。
原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、アルキル基と
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基などである。
式ｌで示きれる化合物は、たとえば次の方法によって製
造することができる。すなわち、公知（特公平１〜１９
３８３号公報に記載）の下記式■（式中、ＸおよびＲ１
は前記と同意義であり、Ｒ１はアルキル基またはフェニ
ル基である。）で示される化合物を水または有機溶媒（
エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドなど）中あるいは両者の混合物中
、塩基と反応させ（脱アシル化）、下記式■（式中、Ｘ
およびＲ１は前記と同意義である。）で示される化合物
またはその塩を得る。これを単離することなく、上記反
応溶液のまま塩基存在下または非存在下にアルキル化剤
と反応きせることにより、式■で示される化合物を得る
ことができる。
造することができる。すなわち、公知（特公平１〜１９
３８３号公報に記載）の下記式■（式中、ＸおよびＲ１
は前記と同意義であり、Ｒ１はアルキル基またはフェニ
ル基である。）で示される化合物を水または有機溶媒（
エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドなど）中あるいは両者の混合物中
、塩基と反応させ（脱アシル化）、下記式■（式中、Ｘ
およびＲ１は前記と同意義である。）で示される化合物
またはその塩を得る。これを単離することなく、上記反
応溶液のまま塩基存在下または非存在下にアルキル化剤
と反応きせることにより、式■で示される化合物を得る
ことができる。
本反応において塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシドなどの
アルカリ金属塩基、アンモニア、メチルアミン、ヒドラ
ジンなどのアミン類などであり、アルキル化剤とは、式
Ｒ”−Ｘ’（式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｘ′は
ハロゲン原子である。）で表されるハロゲン化アルキル
、式Ｒ”、ＳＯ，（式中、Ｒ８は前記と同意義である。
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシドなどの
アルカリ金属塩基、アンモニア、メチルアミン、ヒドラ
ジンなどのアミン類などであり、アルキル化剤とは、式
Ｒ”−Ｘ’（式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｘ′は
ハロゲン原子である。）で表されるハロゲン化アルキル
、式Ｒ”、ＳＯ，（式中、Ｒ８は前記と同意義である。
）で表される硫酸ジアルキルなどである。それらはたと
えば、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチル
などのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチ
ルなどの硫酸ジアルキルなどである。
えば、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチル
などのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチ
ルなどの硫酸ジアルキルなどである。
また、アルキル化反応において、触媒は必ずしも必要で
はないが、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド
、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチル
メチルアンモニウムクロライドなどの四級アンモニウム
塩を０．０１〜０．１モル当量添加することにより、反
応の促進をはかることができる・本反応の反応温度は０
〜５０°Ｃであり、反応時間は０５〜２４時間である。
はないが、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド
、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチル
メチルアンモニウムクロライドなどの四級アンモニウム
塩を０．０１〜０．１モル当量添加することにより、反
応の促進をはかることができる・本反応の反応温度は０
〜５０°Ｃであり、反応時間は０５〜２４時間である。
なお、式Ｉで示される本発明化合物の置換基Ｒ１は、水
素原子からアルキル基へ、またはアルキル基から水素原
子へ、それぞれ変換することができる。すなわち式Ｉの
化合物の置換基Ｒ１が水素原子である場合は、これを塩
基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）の存在下、相当する前記のア
ルキル化剤と反応させることによってＲ′がアルキル基
である式■の化合物とすることができる。
素原子からアルキル基へ、またはアルキル基から水素原
子へ、それぞれ変換することができる。すなわち式Ｉの
化合物の置換基Ｒ１が水素原子である場合は、これを塩
基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）の存在下、相当する前記のア
ルキル化剤と反応させることによってＲ′がアルキル基
である式■の化合物とすることができる。
方、式ｌの化合物の置換基Ｒ１がアルキル基である場合
は、これを通常のエステルの加水分解反応（アルカリ加
水分解）によってＲ１が水素原子である式Ｉの本発明化
合物とすることができる。
は、これを通常のエステルの加水分解反応（アルカリ加
水分解）によってＲ１が水素原子である式Ｉの本発明化
合物とすることができる。
発明の効果
本発明の目的物である式Ｉで示される化合物は、ラット
のアジュバント関節炎に対し優れた効果を有し、更にリ
ンパ球の幼若化反応に対して免疫調節作用を有するので
、関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾患の他
、癌、細菌感染症、喘息など免疫機能不全に基づく疾患
の治療に有用である。
のアジュバント関節炎に対し優れた効果を有し、更にリ
ンパ球の幼若化反応に対して免疫調節作用を有するので
、関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾患の他
、癌、細菌感染症、喘息など免疫機能不全に基づく疾患
の治療に有用である。
実施例
以下、実施例にて本発明化合物の製造方法を詳細に説明
する。
する。
実施例１
アルゴン気流中、水酸化カリウム１８ｇの水３００ｄ溶
液に氷冷撹拌下、２−アセチルチオメチル−３−ベンゾ
イルプロピオン酸２６．６ｇを加え室温で３０分撹拌し
た０反応液を再び氷冷しトリオクチルメチルアンモニウ
ムクロリド０．２ｇを加え、さらにヨウ化メチル６、７
ａｅを滴下後、室温で３０分撹拌した０反応液をエーテ
ルで洗浄した後濃塩酸２０ａｅを加えエーテルで抽出し
、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再
結晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオ
メチルプロピオン酸１７．１ ｇを得た。
液に氷冷撹拌下、２−アセチルチオメチル−３−ベンゾ
イルプロピオン酸２６．６ｇを加え室温で３０分撹拌し
た０反応液を再び氷冷しトリオクチルメチルアンモニウ
ムクロリド０．２ｇを加え、さらにヨウ化メチル６、７
ａｅを滴下後、室温で３０分撹拌した０反応液をエーテ
ルで洗浄した後濃塩酸２０ａｅを加えエーテルで抽出し
、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから再
結晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオ
メチルプロピオン酸１７．１ ｇを得た。
ｍ、ｐ、８９〜９０℃
実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（４−クロルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 。、９．７４〜７５℃ ３−（４−ブロムベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 １１１、 Ｐ、 ９４．５〜９６℃ ３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７６〜７８℃ ３−（４−クロルベンゾイル）−２−エチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７９〜８１．５℃ ２−エチルチオメチル−３−（４−メチルベンゾイル）
プロピオン酸 ａ、 ｐ、 ６８〜６９°Ｃ 実施例２ ３−ベンゾイル−２−メチルチオメチルプロピオン酸２
．３８ ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−に溶
かし硫酸ジメチル０．９ａ！！および＃２酸カリウム１
．４ｇを加えて室温で５時間撹拌した０反応液に水を加
えエーテルで抽出、有機層を水、希塩際、水の順で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、酢酸エチルを留去し、残渣をｎ−ヘキサンから再結
晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオメ
チルプロピオン酸メチル２．４０ｇを得た。
プロピオン酸 。、９．７４〜７５℃ ３−（４−ブロムベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 １１１、 Ｐ、 ９４．５〜９６℃ ３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７６〜７８℃ ３−（４−クロルベンゾイル）−２−エチルチオメチル
プロピオン酸 ｍ、ｐ、７９〜８１．５℃ ２−エチルチオメチル−３−（４−メチルベンゾイル）
プロピオン酸 ａ、 ｐ、 ６８〜６９°Ｃ 実施例２ ３−ベンゾイル−２−メチルチオメチルプロピオン酸２
．３８ ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−に溶
かし硫酸ジメチル０．９ａ！！および＃２酸カリウム１
．４ｇを加えて室温で５時間撹拌した０反応液に水を加
えエーテルで抽出、有機層を水、希塩際、水の順で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、酢酸エチルを留去し、残渣をｎ−ヘキサンから再結
晶し、無色針状晶の３−ベンゾイル−２−メチルチオメ
チルプロピオン酸メチル２．４０ｇを得た。
ｍ、ｐ、４６〜４８℃
実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。
３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルチオメチル
プロピオン酸 ｓ、ｐ、５１〜５２℃
プロピオン酸 ｓ、ｐ、５１〜５２℃
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示し、Ｒ＾１は水素原子または炭素数
１〜５のアルキル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１〜５のア
ルキル基を示す。）で表わされる３−ベンゾイルプロピ
オン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2248268A JPH04128262A (ja) | 1990-09-18 | 1990-09-18 | ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2248268A JPH04128262A (ja) | 1990-09-18 | 1990-09-18 | ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128262A true JPH04128262A (ja) | 1992-04-28 |
Family
ID=17175605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2248268A Pending JPH04128262A (ja) | 1990-09-18 | 1990-09-18 | ３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04128262A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859047A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-12 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US6166082A (en) * | 1994-11-15 | 2000-12-26 | Bayer Corporation | Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
-
1990
- 1990-09-18 JP JP2248268A patent/JPH04128262A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859047A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-12 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5861427A (en) * | 1994-11-15 | 1999-01-19 | Kluender; Harold Clinton Eugene | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5874473A (en) * | 1994-11-15 | 1999-02-23 | Bayer Corporation | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5886024A (en) * | 1994-11-15 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Thiophene-containing butonic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5886043A (en) * | 1994-11-15 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Substituted 4-biarylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US6166082A (en) * | 1994-11-15 | 2000-12-26 | Bayer Corporation | Substituted 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
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