JPH10509697A

JPH10509697A - アルツハイマー症におけるアミロイドベータａ４生成を減少させるための［ｒ−（ｚ）］−アルファ−（メトキシイミノ）−アルファ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アセトニトリルの使用

Info

Publication number: JPH10509697A
Application number: JP8513628A
Authority: JP
Inventors: マークウェル，ロジャー・エドワード; ホーキンス，ジュリー; グレイ，キャロル・ウェンディ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-17
Publication date: 1998-09-22
Also published as: HK1002057A1; HUT77007A; DK0786998T3; NO971899L; CZ125197A3; MX9703077A; PT786998E; NO312055B1; ES2173977T3; CZ287370B6; US5891887A; DE69526102D1; BR9509433A; AU698695B2; KR100393365B1; GB9421472D0; NZ295155A; AU3843195A; EP0786998B1; DE69526102T2

Abstract

(57)【要約】患者に有効かつ無毒の量のアセトニトリル化合物を投与することを含む、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法およびアルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者におけるβＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防方法、該方法に使用するための医薬および該方法に使用するための組成物の製造における該化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】アルツハイマー症におけるアミロイドベータＡ４生成を減少させるための［Ｒ− （Ｚ）］−アルファ−（メトキシイミノ）−アルファ−（１−アザビシクロ［２ .２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルの使用本発明は、非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法およびかかる方法に使用する化合物に関する。アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）は、いくつかの経路によりプロセッシングされうる膜内在性糖蛋白である。βおよびγセクレターゼによる開裂は、最終的に βアミロイド蛋白（βＡ４）の遊離を誘導し、これはアルツハイマー病（ＡＤ）の個体の脳に沈着する。αセクレターゼによる別の開裂は、非−アミロイド生成ＡＰＰフラグメントの遊離を誘導する。ムスカリンアゴニストであるカルバコール、ベタンコール、ＡＦ−１０２Ｂおよびキサノメリンは、ｍ１および／またはｍ３受容体サブタイプを活性化することにより非−アミロイド生成ＡＰＰフラグメントの生成を促進することが示されている（Nitsch et al 1992、Buxbaum et al 1992,1994、Haring et al 1994、Growdon 1994）。ＥＰ−Ａ−０３９２８０３（Beecham Group p.l.c.）には、中枢神経系中のムスカリン性受容体における作用によりアセチルコリン機能を促進するある種のアザ二環式化合物であって［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１− アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル（化合物（Ｉ））および医薬上許容される塩を包含する化合物、ならびにかかる化合物を製造することのできる方法が開示されている。ＷＯ−９３／１７０１８には、化合物（Ｉ）を製造することのできる別法が開示されている。化合物（Ｉ）が、非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングを促進し、それゆえ、βＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療において潜在的に有用であることが今回見いだされた。本発明によれば、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングを促進するための医薬の製造における化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。さらに本発明は、βＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防における化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効かつ無毒の量の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法を提供する。さらに本発明は、有効かつ無毒の量の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者においてβＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防方法を提供する。化合物（Ｉ）は、強酸とともに酸付加塩を形成しうる。用語「医薬上許容される塩」は溶媒和物および水和物を包含する。好ましくは、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物として提供される。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、坐薬、復元可能粉末、あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のごとき液体調合物の形態であってよい。投与の一貫性を得るために、組成物が１回分の形態であることが好ましい。経口投与で１回分を提供する形態は錠剤およびカプセルであってよく、結合剤、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンのごとき慣用的賦形剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウムのような錠剤化滑沢剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムもしくは微細結晶セルロースのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有していてもよい。混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により固体経口組成物を製造することができる。大量の充填剤を用いる繰り返し混合操作を用いて活性成分を組成物全体に分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により、詳細には腸溶コーティングを用いて錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合物は、例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油のような懸濁化剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤；例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのエステルごとき油性エステルのような非水担体（食用油を包含しうる）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはエチル、またはソルビン酸のような保存料；そして所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。非経口投与には、化合物および滅菌担体を用いて液体の１回分の形態を調製するのであるが、使用濃度に応じて化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の製造に際し、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解することができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後、凍結して減圧下で水分を除去することができる。化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌をフィルターによっては行うことができないことを除いては実質的に同じ方法で非経口懸濁液を製造する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに化合物を曝露することにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易にする。投与方法にもよるが、組成物は０．１ないし９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。さらに本発明は、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進に使用する上記医薬組成物を提供する。さらに本発明は、βＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療および／または予防に使用する上記医薬組成物を提供する。疾患の重さ、患者の体重および化合物の相対的有効性によって化合物の用量は通常どおり変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な１回分の用量は５ないし３００μｇ、例えば１０ないし２００μｇであってもよく、かかる１回分の用量を１日１回よりも多く、例えば１日２または３回投与して１日の合計用量が約３０ないし６００μｇの範囲となるようにしてもよく、かかる療法を多年にわたり行ってもよい。上記用量範囲内において許容できない毒物学的効果は化合物（Ｉ）について示されない。以下の薬理学的データは本発明を説明する。薬理学的データアミロイド前駆体蛋白プロセッシングＣＨＯ細胞ヒト・ムスカリン性受容体（ｈｍ）でトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）における細胞ＡＰＰプロセッシングに対する試験化合物の有効性を、ウェスタンブロッティング法を用いて調べた。レーザーデンシトメーターを用いて免疫反応バンドをスキャンすることによりブロットを定量した。材料ヒト・ムスカリン性受容体で安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞（ Bonner 1988）をN.I.M.H．（アメリカ合衆国メリーランド州）から得た。組織培養培地および試薬をGibco BRL（スコットランド）から得た。一般的な研究用試薬をSigma Chemical Co.（Dorest）から得た。［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸塩はＥＰ−Ａ−０３９２８０３に蓚酸塩として記載されている。下記の一次抗体を用いた：ＡＰＰのアミノ末端エピトープ（Weidemann et al, 1989）を認識する２２Ｃ１１マウス・モノクローナル抗体（Boehringer Mannhei m、英国Sussex）；ラット・βＡ４１−２５に対して生成された抗βＡ４１− ２５ウサギ・ポリクローナル抗体；ＡＰＰのカルボキシ末端エピトープ（ＡＰＰ７７０のアミノ酸７５１〜７７０）に対して生成されたＡｂ５４ウサギ・ポリクローナル抗体。二次抗体は、ウサギまたはマウス・ペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ（ＰＡＰ）が後から添加される抗ウサギまたは抗マウス・ＩｇＧ（Sigma Chem.Co.、英国Dorset）であった。使用した基質はエンハンスト・ケミルミネッセンス・キット（ＥＣＬ）（RPN2106、Amersham、英国Bucks）であり、Hyperfilm-ECL（Ame rsham、英国Bucks）を用いて免疫反応バンドを検出した。方法細胞培養ヒト・ムスカリン性受容体サブタイプｈｍ１、ｈｍ２、ｈｍ３およびｈｍ４でトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ・胎児血清、ペニシリン１００ユニット／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補足したα−最小必須培地（αＭＥＭ）中で組織培養ディッシュ（直径１０ｃｍ）上で集密になるまで増殖させた。試験化合物での細胞処理細胞を上記のごとく集密になるまで増殖させ、次いで、血清含有培地を除去し、ついで、５ｍｌの無血清培地で細胞を２回洗浄した。ついで、細胞を適当濃度の試験化合物を含有する５ｍｌの無血清培地で処理し、３７℃で３時間インキュベーションした。ならし培地を集め、氷上に置き、プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１μｇ／ｍｌロイペプチン）を添加した。ついで、培地を４℃において３０００Ｇで１５分遠心分離して細胞残渣を除去した。上清を取り、Centricon 10濃縮器（Amicon、英国Gloucestershire）を用いて４℃において３０００Ｇで９０分遠心分離することにより１００倍濃縮した。保持液を集め、電気泳動の準備ができるまでいくつかの部分に分けて−２０℃で保存した。細胞を無血清培地で２回洗浄し、掻き取って４℃において３０００Ｇで５分遠心分離して細胞ペレットを得た。上清を除去し、細胞ペレットを６倍体積の溶解バッファー（１％ Triton X100、５ｍＭ EDTA、１ｍＭ PMSF、１μｇ／ｍｌロイペプチンを含有する０.１Ｍ Tris ｐＨ７.５）に再懸濁した。時々ボルテックス撹拌しながら溶解物を氷上に３０分保ち、ついで、４℃において１００００Ｇで５分遠心分離して細胞残渣を除去した。上清を集め、電気泳動の準備ができるまでいくつかの部分に分けて−２０℃で保存した。蛋白アッセイゲルへの蛋白負荷量が処理ごとに等しくするために、ゲル電気泳動の前に細胞溶解物および濃縮培地試料を蛋白に関してアッセイした。Bio-Rad（英国Herts）色素試薬濃縮物を用いるブラッドフォード色素結合法（Bradford,1976）により蛋白を測定した。アッセイをマイクロタイタープレート中で行い、結果分析のためのソフトウェアを装備したTitertek Multiskan Plus MKIIプレートリーダーを用いて５９０ｎｍの吸光度を読んだ。種々の試薬、特に界面活性剤はブラッドフォードアッセイを妨害するので、適当な試料担体においてキャリブレーションを行った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ Novexミニゲルシステム（R & D Systems Europe Ltd、英国Oxon）を用いて蛋白を分画した。等量の蛋白を負荷して同じゲル上で処理ごとの相違を比較した。０.１ＭＴｒｉｓｐＨ６.８、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、グリセロール中０.１％ブロモフェノールブルーおよび５０％ β−メルカプトエタノールを含有する２ｘ還元性試料バッファー中に試料を希釈した。ＳＤＳを含有する６％Ｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲル（Laemmli,1970）で蛋白を１００ボルトで９０分間分離した。既知分子量の蛋白標準物質も含めた。ウェスタンブロット分析ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、２.５ｍＭＴｒｉｓ、１９.２ｍＭグリシン、２０％メタノールを含有するｐＨ８.３のトランスファーバッファー中でゲルを２０分洗浄した。Bio-radセミ−ドライシステムを用いて０.８ｍＡ／ｃｍ²で２時間、蛋白をゲルからImmobilon Pポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）膜（Mil lipore、英国Herts）上に移した。移行後、Ponceau S（Sigma）の１０％溶液で２分間染色することにより蛋白を膜上で可視化した。蒸留水ですすぐことによりこれを脱色した。０.１％ Tween20および５％乾燥乳粉末を含有するリン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）中で、室温において少なくとも１時間、膜をブロッキングした。その後、ＰＢＳ中０.１％ Tween20（ＰＢＳＴ）中で３０秒間２回洗浄し、ついで、一次抗体を４℃において一晩インキュベーションした。すべての抗体を２％ウシ・血清アルブミン（Sigma）を含有するＰＢＳＴ中に調製した。ＰＢＳＴ中で１分間、ついで、５分間２回、膜を洗浄した。二次抗体である抗−マウスまたは抗− ウサギ・ＩｇＧ（Sigma）をそれぞれ１／３０００または１／５０００希釈となるように室温で１時間添加した。上記のごとく膜を洗浄し、マウスまたはウサギ・ペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ（Sigma）を１／３０００希釈となるよう室温で１時間添加した。最終洗浄工程はＰＢＳのみで行い、ついで、膜をきれいなディッシュに移してＥＣＬ基質（Amersham）を添加した。自動プロセッサ（Koda k）を用いて現像するHyperfilm-ECL（Amersham）により免疫反応バンドを検出した。デンシトメトリー分析レーザーデンシトメーターを用いてＡＰＰレベルの変化を測定した。データプロセッシング用Gelscan XLソフトウェアを装備したコンピューターに接続された Pharmacia LKB Ultrascan XLを用いて免疫反応ＡＰＰバンドをスキャンした。レーザービームに試料を通過させ、透過光の量をフォトダイオードにより測定し、そのことにより吸光度を測定した。吸光度の読みを積分して曲線下の面積値を得た。担体および試験化合物に関する結果を、３系の実験の平均値±標準偏差（ＳＥＭ）として表す。インビトロにおけるリガンド結合研究オスのHooded Listerラット（英国Olac）から大脳皮質を切除し、２.５倍体積（湿重量で比較）の氷冷５０ｍＭ Tris ｐＨ７.７中に入れた。これをホモジナイズし、ついで、４℃において２４０００ｇで１５分遠心分離した。ペレットを２.５倍体積中に再懸濁し、必要になるまでホモジネート物を１ｍｌの部分試料として−２０℃で保存した。［³Ｈ］−ＯＸＯ−Ｍの結合のためのインキュベーション物を、２ｍＭ塩化マグネシウム含有氷冷５０ｍＭ Tris中に全体積２ｍｌとして調製した。［³Ｈ］− ＯＸＯ−Ｍアセテート（New England Nuclear、比活性８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を濃度１.８８ｎＭとなるよう添加した。皮質ホモジネート物は元の湿重量基準で３００倍体積の最終濃度となった（０.１４５ｍｇ蛋白／ｍｌに相当）。１０マイクロモラー（μＭ）のオキソトレモリンセスキフマレートを用いて非特異的結合を測定した。３７℃において平衡に達するまで３０ないし４５分間インキュベーションを行った。［³Ｈ］−ＯＸＯ−Ｍのガラス線維への吸着を防止するために０.０５％ポリエチレンイミン水溶液中で３０分間プレソーキングしたWhatman ＧＦ／Ｂフィルターにより試料を濾過した。塩化マグネシウムを省略し、ホモジネート物の希釈率を１５００倍体積（７. ８μｇ蛋白／ｍｌ）にまで増加させることを除き、［³Ｈ］−ＱＮＢ（比活性４４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度０.２７ｎＭ）の結合を同様に行った。非特異的結合を１μＭの硫酸アトロピンを用いて測定した。研究における化合物の結合データを表５に示す。結果上記方法を用いて、試験化合物である化合物（Ｉ）の一塩酸塩のアミロイド前駆体蛋白プロセッシングに対する効果を調べた。分子量１０８ｋＤの全長のＡＰＰおよび分子量１０８ｋＤおよび１１８ｋＤの分泌ＡＰＰの２本のバンドがすべてのトランスフェクションされたＣＨＯ細胞において検出された。ＣＨＯｈｍ１細胞膜中の全長のＡＰＰは、１０^-6〜１０^-4Ｍの用量範囲の化合物（Ｉ）の一塩酸塩で３時間処理後、減少した。試験化合物は該濃度範囲において培地中の分泌ＡＰＰを６〜１０倍増加させた（表１）。ＣＨＯｈｍ２１ｘ１０^-4Ｍの化合物（Ｉ）の一塩酸塩で３時間処理後、細胞膜中の全長のＡＰＰには変化がなかったが、分泌ＡＰＰは培地中で２倍になった（表２）。ＣＨＯｈｍ３１０^-6〜１０^-4Ｍの用量範囲の化合物（Ｉ）の一塩酸塩で３時間処理後、細胞膜中の全長のＡＰＰは減少した。該濃度範囲の試験化合物は培地中の分泌ＡＰＰを約２０倍増加させた（表３）。ＣＨＯｈｍ４１ｘ１０^-4Ｍの化合物（Ｉ）の一塩酸塩で３時間処理後、細胞膜中の全長のＡＰＰまたは培地中の分泌ＡＰＰに変化はなかった（表４）。リガンド結合研究リガンド結合データ（表５）は、化合物（Ｉ）の一塩酸塩のＱＮＢ／ＯＸＯ− Ｍ比は２２であり、不完全なアゴニスト特性（Brown et al.1988）を示すことを示す。結論化合物（Ｉ）の一塩酸塩は、ｍ１およびｍ３受容体サブタイプに対する刺激によりＡＰＰプロセッシングを変化させる。特に抗β−Ａ４１−２５抗体（βセクレターゼにより開裂されたＡＰＰを認識しない）を用いて検出される促進された分泌ＡＰＰの遊離は、このことが非−アミロイド生成経路に沿ったものであることを強く示唆する。よって、化合物（Ｉ）の一塩酸塩は、促進された非−アミロイド生成ＡＰＰプロセッシングの結果としての脳中βＡ４生成抑制によるアルツハイマー病の治療に潜在的に有用である。表の説明：表１−ＣＨＯｈｍ１の用量応答結果は３系の実験の平均値であり、対照ＡＰＰレベルからの変化として表す（分泌ＡＰＰの１倍の増加＝基底値からの変化なし）。使用抗体は、細胞溶解物中の全長のＡＰＰを検出するＡｂ５４および分泌ＡＰＰを検出する２２Ｃ１１であった。表２−ＣＨＯｈｍ２の応答表１と同じ抗体を用いた。結果は３系の実験の平均値であり、対照ＡＰＰレベルからの変化として表す（分泌ＡＰＰの１倍の増加＝基底値からの変化なし）。表３−ＣＨＯｈｍ３の用量応答使用抗体は、細胞溶解物中の全長のＡＰＰを検出するＡｂ５４および分泌ＡＰＰを検出する抗βＡ４１−２５であった。実験を３系で行った。結果は３系の実験の平均値であり、対照ＡＰＰレベルからの変化として表す（分泌ＡＰＰの１倍の増加＝基底値からの変化なし）。表４−ＣＨＯｈｍ４の応答使用抗体は表３と同じであった。結果は３系の実験の平均値であり、対照ＡＰＰレベルからの変化として表す（分泌ＡＰＰの１倍の増加＝基底値からの変化なし）。表５：化合物（Ｉ）についてのリガンド結合データ [³Ｈ]−ＯＸＯ−Ｍ [³Ｈ]−ＱＮＢＱＮＢ／ＯＸＯ−ＭＩＣ５０ＩＣ５０化合物（Ｉ）* １４３０９２２ *一塩酸塩ＯＸＯ−Ｍ＝オキソトレモリン−Ｍ,アゴニストリガンドＱＮＢ＝キヌクリジニルベンジレート,アンタゴニストリガンドＱＮＢ／ＯＸＯ−Ｍ比は化合物の機能的有効性に対する規準てある。１００より大きい比は完全なアゴニストに関連しており、アンタゴニストは１に近い比を示し、中間の値は不完全なアゴニストを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホーキンス，ジュリーイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者グレイ，キャロル・ウェンディイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (54)【発明の名称】アルツハイマー症におけるアミロイドベータＡ４生成を減少させるための［Ｒ−（Ｚ）］−アルファ−（メトキシイミノ）−アルファ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル) アセトニトリルの使用

Claims

【特許請求の範囲】１．アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングを促進するための医薬の製造における［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α −（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の使用。２．βＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防における［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の使用。３．アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法であって、有効かつ無毒の量の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ） −α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法。４．アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者におけるβＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防方法であって、有効かつ無毒の量の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法。５．アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進に使用するための、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。６．βＡ４生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防に使用するための、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。７．医薬上許容される塩が一塩酸塩である上記請求項のいずれかに記載の使用、方法または組成物。