JPH10509741A - 医薬の経口生体利用率を増加させるための方法、組成物およびキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬理学的に活性な目標薬剤、特に、低いか一様でない経口生体利用率を示す抗腫瘍又は抗新生物剤（例えばパクリタクセル、ドセタクセル又はエトポシド）の経口投与の際に生体利用率を増加させるための方法は、哺乳動物患者に対して、目標薬剤と経口生体利用率向上剤（例えばサイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ、サイクロスポリンＦ又はケトコナゾール）を経口共投与することを含む。この向上剤は、目標薬剤の１以上の投薬を経口投与する前０．５〜２４時間、実質的に目標薬剤と同時に、あるいは目標薬剤を投与する前と実質的に同時の両方において、経口的に投与することが出来る。又、低い経口生体利用率を有する目標薬剤、並びにこのような目標薬剤を含有する経口投薬形態に応答する疾患にかかっている哺乳動物患者を治療する方法、生体利用率向上剤と目標薬剤とを含有する組み合わせ経口投薬形態、向上剤及び目標薬剤投薬形態を含有するキット及びこれらの共投与についての投与情報も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬の経口生体利用率を増加させるための方法、組成物およびキット 関連出願との関係 本願は、１９９５年１０月２６日出願の暫定出願第６０／００７，０７１号の 優先権を伴う、１９９６年２月２９日出願の同時係属出願第０８／６０８，７７ ６号の一部継続出願である。 開示文書との関連 本願は、１９９５年６月２３日提出の開示文書第３７７０６３号、１９９５年 １２月１１日提出の第３８６５０４号、１９９６年２月７日提出の第３９１１０ ９号および１９９６年２月７日提出の第３９１２２８号に含まれる資料を包含す る。 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、胃腸管からの吸収の悪い医薬の経口生体利用率(oral bioavailabil ity)を改善するための方法、組成物およびキット、ならびにそのような医薬の経 口投与による患者の治療の方法に関するものである。本発明の一つの態様は、パ クリタクセル(paclitaxel)および関連のタキサン類(taxanes)の経口生体利用率 を向上させるためのサイクロスポリン(cyclosporin)の使用に関する。 ２．先行技術の説明 医学的に価値ある活性な化合物には、胃腸管からの全身的吸収が悪いために、 経口経路により効果的に投与できないものが多くある。そのため、これらの医薬 は全て一般に静脈内または筋肉内経路を通じて投与され、医師または他の保健専 門家の介入を要し、患者に相当な不快感と潜在的な局部外傷を与え、ある種の静 脈内注入の場合には外科的手段を有する病院施設での投与を要することもある。 或る場合には、経口投与の後の医薬の経口生体利用率の悪さは、多種薬物の輸 送体(multidrug transporter)である膜結合Ｐ−糖蛋白(P-glycoprotein)の活性 の結果であり、これがエネルギー依存性の輸送体または流出ポンプ(efflux pump )として作用して、細胞から生体異物を追い出して、医薬の細胞内の蓄積を減少 させるということが推測されてきた。このＰ−糖蛋白は、胆汁ライニング、腎臓 の基部細管のブラシボーダーのような分泌内皮の通常組織および血液脳関門(blo od-brain barrier)、胎盤および睾丸を覆う血管内皮細胞内で同定されている。 Ｐ−糖蛋白の流出ポンプは、或る種の医薬化合物が小腸の粘膜細胞を横断する のを阻止し、従って全身への循環へ吸収されることを阻止すると思われる。多数 の公知の非細胞毒性の医薬がＰ−糖蛋白を阻害することが示されており、その中 にはサイクロスポリンＡ（サイクロスポラインとも言う）、ベラパミル(verapam il)、タモキシフェン(tamoxifen)、キニジン(quinidine)およびフェノチアジン( phenothiazine)などがある。これらの研究の多くは、腫瘍細胞内での細胞毒性の 医薬の蓄積を多くすることを達成することを目的とした。事実、パクリタクセル （フィッシャーら、Proc．Am．Soc．Clin．Oncol.，13: 143，1994）、ドクソル ビシン（バートレットら、J．Clin．Onc.，12: 835-842，1994）、およびエトポ シド（ラムら、J．Clin．Onc.，10: 1635-42，1992）の薬理動力学および毒性に 対するサイクロスポリンの影響を検討する臨床試験が行われたが、それらはいず れも多種薬物耐性（ＭＤＲ，multidrug resistance）を受けやすいことで知られ た抗癌剤である。これらの試験の示すところでは、抗癌剤の前、または一緒に静 脈内サイクロスポリンを受けた患者は、多分ボディークリアランスの減少によっ て、その医薬の血中レベルが高くなり、かなり低い投与レベルで予期された毒性 を示した。これらの知見はサイクロスポリンの同時投与がＰ−糖蛋白のＭＤＲ作 用を抑え、この医薬の細胞内の蓄積を多くすることができたのを示すものである 。Ｐ−糖蛋白の阻害剤の臨床使用についての薬理学的意味に一般的な説明につい ては、ラムら、Drug Resist．Clin．Onc．Hemat.，9:319-336(1995)；シンケル ら、Eur．J．Cancer，31A: 1295-1298（1995）を参照されたい。 Ｐ−糖蛋白の仲介する耐性に左右される医薬の血中レベルの増加のためのサイ クロスポリンの使用に関する上記の研究では、活性な薬剤とサイクロスポリンは 静脈内に投与された。Ｐ−糖蛋白の流出ポンプを阻害すると思われるサイクロス ポリンまたは他の物質が、経口投与によって、高い毒性の副作用を示すことなく 消化管からの吸収が悪い経口投与された抗癌剤および他の医薬の生体利用率をか なり増大できるという示唆はこれらの文献には示されていない。事実、上に引用 した1995年の概論において、ラムらはＭＤＲに依存するＭＤＲ阻害剤および化学 療法剤の同時静脈内投与が毒性レベルを増加させ、患者の重篤な副作用を増悪さ せたことを示している。シンケルらは、ＭＤＲ１およびＰ−糖蛋白が腸の粘膜細 胞に豊富であり、これがＰ−糖蛋白の基質医薬の経口生体利用率に影響し得ると いう事実に簡単に言及しているが、ＭＤＲ阻害剤の経口投与が経口で利用できな い薬剤の生体利用率を向上させ得ることは示唆も暗示もしなかった。更に、ラム らと同様に、シンケルらはＰ−糖蛋白の阻害剤が化学療法の患者において毒性を 劇的に増大させ、そのため注意して使用しなければならないと警告している。 初期の発表において、シンケルらは、正常なマウスに比べて、ＭＤＲ１ａの遺 伝子の分裂について同形のマウスで経口摂取のイベルメクチン(ivermectin)の吸 収が増加し、この薬剤の生体利用率の低下にＰ−糖蛋白が重要な役割をすること を示している（Cell，77，491-502，1994）。更に、この研究は種々の組織への ビンブラスチン(vinblastine)の浸透が変異マウスで増加することも示した。 どの発表された研究も、生体利用率の低い医薬の有効な経口投与を実施するた めの、例えば特定の目標の医薬および生体利用率向上剤(bioavailability-enhan cing agent)のそれぞれの投与範囲と投与のタイミングを示しておらず、各目標 医薬または医薬の種類の経口吸収を促進するためには、どのＭＤＲ−阻害剤が一 番適しているかを示すための摂生法も提供していない。 今日まで、非経口でのみ投与されてきた医薬の消化管吸収を増加させるために この分野で開示された方法は、一般に促進剤としての、浸透および溶解度向上剤 の使用、または小腸内の管腔内潅流またはＰ−糖蛋白の静脈内経路による共投与 が中心であり、例えばリューら、Cancer Chemother．Pharmacol.，35: 432-436 ，1995等である（キニジンの潅流または静脈内注入により、血液から胃腸管の管 腔内へのエトポシドの流出が抑制される）。しかし、これらの方法には多くの欠 点がある。溶解度および浸透性向上剤は、しばしば必要投与量での経口投与には 実際的でないか、効果がなく、目標の医薬の薬理活性を阻害することがある。ヒ トへの治療投与量（または近似治療投与量）でのＰ−糖蛋白の阻害剤の非経口投 与は、重篤な臨床的結果をもたらすことがある。例えば、キニジンの場合、静脈 内投与は不整脈、末梢血管拡張、胃腸異常などを起こすことがある。 公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９８０（１９９５年８月１０日公開）で ベネットらは、経口投与された疎水性の医薬化合物の生体利用率を向上させる方 法を開示している。この方法は、シトクロムＰ４５０ ３Ａ酵素の阻害剤または Ｐ−糖蛋白−仲介の膜輸送の阻害剤から成るバイオエンハンサー(bioenhancer) と同時に、そのような化合物を患者に経口投与することから成る。しかしながら ベネットらは、どの生体利用率向上剤が個々の「目標」医薬化合物の利用率を改 善するかを確認する手段を実際には提示しておらず、その向上剤(enhancer)また は目標薬剤(target agent)の投与のための個々の投与量、スケジュールまたは養 生方法も一切示していない。事実、ベネットの出願には多くの潜在的な向上剤（ Ｐ４５０ ３Ａ阻害剤）および目標薬剤（Ｐ４５０ ３Ａ基剤）を表示している が、実験的証拠で支持される向上剤と目標薬剤の唯一の組み合わせは、向上剤と してのケトコナゾールと目標薬剤としてのサイクロスポリンＡだけである。 Ｐ−糖蛋白の輸送活性の減少によりバイオエンハンサーとして使用できる化合 物の一般特性を説明するに当たって、ベネットらは、これらが疎水性の化合物で あり、一般に、ただし必ずではないが、二つの共面をもつ芳香族環、正に荷電し た窒素基またはカルボニル基から成り、これには無数の化合物が含まれるが、そ の大部分は、個々の目標薬剤の場合に所望の吸収促進効果をもたらさないことを 示している。さらに、ベネットらが開示している目標薬剤の種類は、医師卓上便 覧(Physicians’Desk Reference)に挙げられた医薬の大部分を含んでいる。これ らの包含の基準は、個々の医薬品を経口投与する安全で実際的かつ有効な方法を 探す上で医療実務者に価値がない。 ベネットらの開示のもう一つの欠点は、経口投与時に吸収の悪い医薬の生体利 用率が改善されたかどうかを決めるために適用される基準である。ベネットらは Ｐ−糖蛋白阻害剤が一定の濃度で腸管内に存在する場合、ブラシボーダー膜小嚢 またはＰ−糖蛋白含有細胞中でのＰ−糖蛋白によるローダミン１２３の経膜輸送 を１０％以上減少させ、この濃度でバイオエンハンサーと考えられ、彼らの発明 に実施の使用され得る。しかし、そうでなければ吸収されない薬剤の腸管からの 吸収が僅か１０％しか増加しないことは、その薬剤をどのような目的にしろ治療 上有効にするのには不適当である。事実、連邦食品医薬局のガイドラインでは、 同じ活性成分を含むが、その生体利用率のレベルが−２０％／＋２５％しか相違 しない２つの医薬製剤は、生物学的に等価なものと考えられている。何故なら、 大抵の医薬で活性成分の血中濃度の−２０％／＋２５％の差は、臨床的に有意で はないからである。治療等価性の評価での認可された医薬製品（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,ＨＨＳ省、第14版，1994 年）。ＦＤＡが二つの医薬処方を生物学的に等価と判定した場合、医師および薬 剤師はそれらを自由に置き換えられると考える。 一般に、ベネットらは適切なバイオエンハンサー／目標薬剤を確認するためや また、経口投与時に目標薬剤を治療上有効にする個々の治療法やスケジュールを 設計するために、医療や薬理の当業者がフォローできるような教示を何も与えて いない。 すなわち、経口で投与したとき充分にまたは首尾一貫して吸収されないので、 非経口的でだけ現在投与されている医薬の経口投与時に全身的な利用率を上げる ための安全で有効な方法が要望されているが、先行技術では提供されていない。 発明の要約 驚くべきことに、そうでなければ利用率が低いか利用できない医薬品、例えば 抗癌剤であるパクリタクセル（以前にはタクセルとして知られた）、ならびにそ の類似物および誘導体、およびエトポシドの経口生体利用率をかなり向上させる のに、明らかにＰ−糖蛋白医薬輸送活性(P-glycoprotein drug transport activ ity)を阻害する或る種の薬剤、特にサイクロスポリンを使用することができるこ とが、今ここで発見され、実験的に証明された。 本発明は、一つの態様において、胃腸管または腸管から前投与および／または 同時投与することによっては胃腸管または腸管からの吸収が悪いかまたは全く吸 収されない医薬品の経口生体利用率を、Ｐ−糖蛋白医薬輸送ポンプを阻害するの に有効であることが知られている薬剤の一つまたは組み合わせを経口で患者に前 投与および／または同時投与することによって、増加させる方法に関する。前投 与を使う場合は、生体利用率向上剤は充分な量を、生体利用率を増加させるべき 薬剤（「目標医薬(target drug)」または「目標薬剤(target agent)」）の投与 の前、充分短い時間内に投与して、目標薬剤の投与時に吸収の部位に充分なレベ ルの向上剤が残留し、Ｐ−糖蛋白または他の多種医薬輸送剤物質の活性を有効に 阻害するようにしなければならない。 第二の態様において、本発明はこれまで非経口投与だけに利用された医薬の経 口投与のための組成物または投与形態に関する。本発明の第三の態様は、それに 含まれる活性薬剤に応答する疾病の治療のための患者へのそのような経口投与形 態またはその組み合わせの投与に関する。 本発明はまた、目標薬剤を含む一つ以上の投与形態および向上剤を含む一つ以 上の投与形態から成る医薬キットに関する。 図面の簡単な説明 図１は、静脈内投与でパクリタクセルだけを投与された第１グループ、パクリ タクセルだけを経口投与された第２グループ、およびパクリタクセルの投与の前 および直後に経口パクリタクセルおよび経口サイクロスポリンＡ（以下、サイク ロスポリンまたはＣｓＡという）を投与された第３グループという三つのラット のグループから６〜８時間の期間にわたって採取された血清試料中のパクリタク セルのレベルを示すグラフである。 図２は、図１のラットの三つのグループのうちの二つ、パクリタクセルだけを 経口投与されたグループおよび経口サイクロスポリンの前および同時投与ととも にパクリタクセルを経口投与されたグループから採取された血清中のパクリタク セルのレベルを比較したグラフである。 図３は、ラットの二つのグループ、サイクロスポリンと経口パクリタクセルの 組み合わせの１時間前にサイクロスポリンを経口投与したグループ（Ａ）および 経口パクリタクセルの１時間前にサイクロスポリンだけを経口投与したグループ （Ｆ）から２４時間にわたって採取した血漿試料中のパクリタクセルのレベルを 示すグラフである。 図４は、ラットの二つのグループ、サイクロスポリンの経口投与の３時間後に 静脈内パクリタクセルを投与したグループ（Ｇ）および静脈内パクリタクセルだ けを投与したグループ（Ｈ）からの血漿試料中のパクリタクセルのレベルを示す グラフである。 図５は、２４時間にわたって三つのラットのグループ、放射能標識した静脈内 パクリタクセルだけを投与したグループ（Ａ）、放射能標識した静脈内パクリタ クセルだけを経口投与した第二のグループ（Ｂ）および放射能標識したパクリタ クセルを経口投与し、パクリタクセルの投与の前および直後にサイクロスポリン を経口投与した第三のグループ（Ｃ）から採取した全血試料中に検出された放射 能のレベルを示すグラフである。 図６は、（図５で定義された）グループＢの個々のラットから採取された全血 試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図７は、（図５で定義された）グループＣの個々のラットから採取された全血 試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図７Ａは、２４時間にわたって１０匹のラットのグループから採取した全血試 料中に検出された全放射能および未変化のパクリタクセルのレベルを示すグラフ であり、このグループは放射能標識したパクリタクセルを経口投与し（９ｍｇ／ ｋｇ）、パクリタクセルの投与の前および直後に、サイクロスポリンを経口投与 （５ｍｇ／ｋｇ）したものである。 図７Ｂは、２４時間にわたって図７Ａに定義した１０匹のラットのグループか ら採取した全血試料中に検出された全放射能およびパクリタクセルの代謝産物１ 、２及び３のレベルを示すグラフである。 図８は、２４時間にわたって三つのラットのグループ、向上剤として１０ｍｇ ／ｋｇのベラパミルを経口投与した第一グループ、向上剤としてプロゲステロン を経口投与した第二グループ、および向上剤としてジピリダモールを経口投与し た第三グループから採取した全血試料中に探知された全放射能のレベルを示すグ ラフであり、各グループには、放射能標識したパクリタクセルを経口投与してち ょうど１時間後に同じ向上剤を経口投与した。 図９は、２４時間にわたって図８で定義された第一グループのラット（１０ｍ ｇ／ｋｇのベラパミルを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口 投与したラットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と 直後にサイクロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血試料中 に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図１０は、２４時間にわたって図８で定義された第二グループのラット（プロ ゲステロンを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口投与したラ ットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と直後にサイ クロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血試料中に検出され た放射能のレベルを示すグラフである。 図１１は、２４時間にわたって図８で定義された第三グループのラット（ジピ リダモールを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口投与したラ ットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と直後にサイ クロスポリンを経口摂取したラットグループから採取した全血試料中に検出され た放射能のレベルを示すグラフである。 図１２は、２４時間にわたってラットの三つのグループ、向上剤として１００ ｍｇ／ｋｇのベラパミルを経口投与した第一グループ¹、向上剤として酢酸メゲ ストロール（ブリストル−マイヤース・スクイブ・オンコロジー社からメガス（ 登録商標）として市販）を経口投与された第二グループおよび向上剤としてケト コナゾールを経口投与された第三グループから採取した全血試料中に検出された 放射能のレベルを示すグラフであり、各グループは、放射能標識したパクリタク セルを経口投与してちょうど１時間後に同じ向上剤を同じ投与量で投与した。 ¹図１２に示されるように、高投与量のベラパミルを摂取したグループのラ ットは約８時間以上は生存しなかった。 図１３は、２４時間にわたって図１２に定義された第一グループのラット（１ ００ｍｇ／ｋｇのベラパミルを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけ を経口投与したラットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時 間前と直後にサイクロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血 試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図１４は、２４時間にわたって図１２に定義された第二グループのラット（酢 酸メゲストロールを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口投与 したラットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と直後 にサイクロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血試料中に検 出された放射能のレベルを示すグラフである。 図１５は、２４時間にわたって図１２に定義された第三グループのラット（ケ トコナゾールを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口投与した ラットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と直後にサ イクロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血試料中に検出さ れた放射能のレベルを示すグラフである。 図１６は、２４時間にわたって図８に定義された第一グループのラット（１０ ｍｇ／ｋｇのベラパミルを経口投与）、図１２に定義された第一グループのラッ ト（１００ｍｇ／ｋｇのベラパミルを経口投与）、放射能標識したパクリタクセ ルだけを経口投与したラットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセル の１時間前と直後にサイクロスポリンを経口摂取したラットグループから採取し た全血試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図１７は、２４時間にわたって図８に定義された第一グループのラット（プロ ゲステロンを経口投与）、図１２に定義された第二グループのラット（酢酸メゲ ストロールを経口投与）、放射能標識したパクリタクセルだけを経口投与したラ ットグループおよび放射能標識した経口パクリタクセルの１時間前と直後にサイ クロスポリンを経口投与したラットグループから採取した全血試料中に検出され た放射能のレベルを示すグラフである。 図１７Ａは、放射能標識したパクリタクセルの経口投与の１時間前と直後にサ イクロスポリンを経口摂取したラットのグループと、放射能標識したパクリタク セルの経口投与の１時間前と直後にケトコナゾールを経口摂取したラットのグル ープとの投与量の応答曲線の比較を示すグラフである。図１７Ｂは、この同じ二 つのラットのグループについて測定したＡＵＣ_O-24値の比較である。 図１８は、２４時間にわたってラットの三つのグループ、放射能標識した静脈 内エトポシドだけを投与した第一グループ、放射能標識した静脈内エトポシドだ けを経口投与した第二グループ、および放射能標識したエトポシドを経口投与し 、エトポシド投与の前と直後にサイクロスポリンを経口投与した第三グループか ら採取した全血試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフであり、縦軸は 全血ｐｐｍエトポシド当量０ないし１を示す。 図１９は、図１８で定義した三つのラットグループから採取した全血試料中に 検出された放射能のレベルを示すグラフであり、縦軸は全血ｐｐｍ放射能標識エ トポシド当量０ないし０．２を示す。 図２０は、１６８時間にわたって三つのラットグループの糞便および尿中に探 知された放射能の投与量の平均累積％を示すグラフであり、第一グループは放射 能標識したパクリタクセルだけを投与し、第二グループは放射能標識したパクリ タクセルだけを経口投与し、第三グループは放射能標識したパクリタクセルを経 口投与し、パクリタクセルの投与の前と直後にサイクロスポリンを経口投与した ものである。 図２１は、パクリタクセルの投与のあと１６８時間（７日）に図２０で定義し た三つのラットグループから血液および血漿中に検出されたパクリタクセル等価 物の平均ｐｐｍ値を示す棒グラフである。 図２２は、パクリタクセルの投与のあと１６８時間（７日）に図２０で定義し た三つのラットグループから種々の組織（肝臓、腎臓、精巣および死体）中に検 出されたパクリタクセル等価物の平均ｐｐｍ値を示す棒グラフである。 図２３は、パクリタクセルの投与のあと１６８時間（７日）に図２０で定義し た三つのラットグループから種々の組織（筋肉、膵臓、骨、肺および精液小嚢） 中に検出されたパクリタクセル等価物の平均ｐｐｍ値を示す棒グラフである。 図２４は、パクリタクセルの投与のあと１６８時間（７日）に図２０で定義し た三つのラットグループから種々の組織（脳、心臓、胃腸管、脾臓および前立腺 ）中に検出されたパクリタクセル等価物の平均ｐｐｍ値を示す棒グラフである。 図２５は、２４時間にわたってラットの三つのグループから採取した全血試料 中に検出された放射能のレベルを示すグラフであり、第一グループは放射能標識 したパクリタクセルの経口投与の一時間前および直後にサイクロスポリンＤを経 口投与したものであり、第二グループは放射能標識したパクリタクセルの経口投 与の一時間前および直後にサイクロスポリンＧを経口投与したものであり、第三 グループは放射能標識したパクリタクセルの経口投与の一時間前および直後にサ イクロスポリンＡを経口投与したものである。 図２６は、２４時間にわたってラットの三つのグループから採取した全血試料 中に検出された放射能のレベルを示すグラフであり、第一グループは放射能標識 したパクリタクセルの経口投与の一時間前および直後にケトコナゾールを経口投 与したものであり、第二グループは放射能標識したパクリタクセルの経口投与の 一時間前および直後にサイクロスポリンＡとケトコナゾールの組み合わせを経口 投与したものであり、第三グループは放射能標識したパクリタクセルの経口投与 の一時間前および直後にサイクロスポリンＡを経口投与したものである。 図２７は、２４時間にわたってラットの三つのグループから採取した全血試料 中に検出された放射能のレベルを示すグラフであり、第一グループは放射能標識 したパクリタクセルの経口投与の二時間前および直後にカプトプリルを経口投与 したものであり、第二グループは放射能標識したパクリタクセルの経口投与の一 時間前および直後にサイクロスポリンを投与したものであり、第三グループは放 射能標識したパクリタクセルだけを経口投与したものである。 図２８は、図５で定義されたグループＣのラットからのＨＰＬＣ−血漿抽出物 からの放射能図を示す。 図２９は、２４時間にわたってラットの四つのグループ、放射能標識されたパ クリタクセルの経口投与の一時間前および直後に１０ｍｇ／ｋｇのサイクロスポ リンＤを経口投与した第一グループ、放射能標識されたパクリタクセルの経口投 与の一時間前および直後に１０ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＦを経口投与した 第二グループ、放射能標識されたパクリタクセルの経口投与の一時間前および直 後に５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＤを経口投与した第三グループおよび放射 能標識されたパクリタクセルの経口投与の一時間前および直後に５ｍｇ／ｋｇの サイクロスポリンＦを経口投与した第四グループから採取した全血試料中に検出 された放射能のレベルを示すグラフである。 図３０は、２４時間にわたってラットの三つのグループ、放射能標識されたド セタクセル（「タクソテレ(taxotere)」）を投与した第一グループ（グループＡ ）、放射能標識されたドセタクセルだけを経口投与した第二グループ（グループ Ｂ）および放射能標識されたドセタクセルを経口投与し、ドセタクセル投与の前 および直後にサイクロスポリンを経口投与した第３グループ（グループＣ）から 採取した全血試料に検出された放射能のレベルを示すグラフであり、そのグラフ の縦軸は平均ｐｐｍドセタクセル等量０−１２．０を示している。 図３１は、図３０に定義したラットの三つのグループから採取した全血試料に 検出された放射能のレベルを示すグラフであるが、そのグラフの縦軸は平均ｐｐ ｍドセタクセル等量０−２．０を示している。 図３２は、２４時間にわたってラットの三つのグループ、放射能標識された静 脈内パクリタクセルだけを経口投与した第一グループ（グループＡ）、放射能標 識されたパクリタクセルだけを経口投与した第二グループ（グループＢ）、およ び放射能標識されたパクリタクセルを投与し、パクリタクセルの投与の前と直後 にサイクロスポリンを経口投与した第三グループ（グループＣ）から採取した全 血試料中に検出された放射能のレベルを示すグラフである。 図３３は、１−２４時間の後投与から図３２に定義されたラットの三つのグル ープから採取された全血試料中に探索された未変化の放射能標識されたパクリタ クセルのレベルを示すグラフである。 図３４は、図３２で定義したグループＡのラットから、および放射能標識され た静脈内パクリタクセルを投与し、パクリタクセルの投与の前と直後にサイクロ スポリンを経口投与したラットの第四のグループ（グループＤ）からの０−１２ 時間の後投与から採取した全血試料中に検出された未変化の放射能標識されたパ クリタクセルのレベルを示すグラフであり、このグラフの縦軸は０−３０ｐｐｍ のパクリタクセルを示している。 図３５は、図３２で定義したグループＡのラットおよび図３４で定義したグル ープＤのラットからの１−１２時間の後投与から採取した全血試料中に検出され た未変化の放射能標識されたパクリタクセルのレベルを示すグラフであり、この グラフの縦軸は０．０００−５．０００ｐｐｍのパクリタクセルを示している。 図３６〜４１は、図３２に定義されたそれぞれグループＡおよびＣのラットの 種々の臓器の複合体（ホモジネート）からの放射能の抽出および分割のためのプ ロセス体系である。 図４２は、サイクロスポリン（５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与と、その一時間後の 同量の経口サイクロスポリンと経口パクリタクセル（３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わ せでの日２回の投与の方法の３日目と４日目の１０匹のラットのグループからの 特定の時間間隔で採取された血漿試料中に検出されたパクリタクセルのレベルを 示すグラフである。 発明の詳細な説明 本発明は、薬学的に活性な薬剤、特に胃腸管または消化管からの吸収が悪いか または全く吸収されない薬剤の経口投与の時に、経口吸収および生体利用率を増 加させることに関する。本発明の好ましい実施態様は、（ａ）抗腫瘍剤、特にパ クリタクセル（ブリストル−マイヤース・スクイブ・オンコロジー部からタクソ ール（TAXOL、登録商標として現在市販されている）およびその誘導体、他のタ キサン類、ローン−プーラン・ローレルＳ．Ａ．がタクソテレ（TAXOTERE、登録 商標）の商標で生産している半合成パクリタクセル類似体のドセタクセル（Ｎ− デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルパクリタ クセル）、およびエトポシドの経口生体利用率を増加させる方法、（ｂ）これま で非経口でだけ投与されてきた抗腫瘍剤および他の薬剤の経口投与のための投与 形態およびキット、および（ｃ）そのような経口投与形態またはその組み合わせ による癌患者の治療の方法に関する。 ここに使用する「経口生体利用率」および「経口投与時の生体利用率」という 語は、患者へ経口投与される一定量の医薬の全身利用率（すなわち、血液／血漿 レベル）を言う。 パクリタクセルは、太平洋櫟（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテ ルペン製品である。これは、テルペンのタキサン属の一つである。最初、１９７ １年にワニらが単離し（J．Am．Chem．Soc.，93: 2325，1971）、彼らはその構 造を化学的およびＸ線結晶学的方法で特徴づけた。その活性の一つの機構は、パ クリタクセルのチュブリンを結合する能力に関係があり、これによって癌細胞の 成長を抑止する。シッフら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，77: 1561-1565（198 0）、シッフら、Nature，277: 655-667（1979）、クマール、J．Bio．Chem.，25 6: 10435-10441(1981)。 パクリタクセルは、米国において難治性の卵巣癌の治療での臨床的使用が認め られている（マークマンら、Yale Journal of Biology and Medicine，64: 583 ，1991、マガイヤら、Ann．Intern．Med.，111: 273，1989）。これは、胸部を 含む種々の種類の腫瘍の化学療法に有効であり（ホームスら、J．Nat．Cancer I nst.，83: 1797，1991）、また肺癌の治療に承認されている。これは、皮膚の腫 瘍（アインツィヒら、Proc．Am．Soc．Clin．Oncol．20: 46）および頭部と首部 の癌の治療（フォラスタイアら、Sem．Oncol.，20: 56，1990）の潜在的な候補 である。この化合物は、また多嚢胞脾臓疾患（ウーら、Nature，368: 750，1994 ）、肺癌およびマラリアの治療にも可能性を示す。 パクリタクセルは水に僅かしか溶けず、このことが抗癌化学療法に有用な適切 な注射可能の注入処方の開発に重要な問題をもたらしている。パクリタクセルが 水不溶性であるために、医薬担体としてクレモフォールＥＬ（商標）（ポリエト キシル化ヒマシ油）を使う静脈内注入用のパクリタクセルのいくつかの処方が開 発されてきた。例えば、ＮＣＩの保護の下に臨床試験に使用されるパクリタクセ ルは、５０％のクレモフォールＥＬ（商標）と５０％の脱水アルコール中に配合 されている。しかし、クレモフォールＥＬ（商標）は静脈内投与すると、それ自 体毒性であり、イヌに血管拡張、呼吸困難、倦怠、低血圧および死を起こす。こ れはまた、パクリタクセルの投与の間に観察されるアレルギー性の反応に起因す ると思われる。 パクリタクセルの溶解度を高め、より安全な臨床処方を開発するために、２’ −および／または７−位置が水溶性を高める基で誘導体化されたパクリタクセル 同族体を合成する方向に研究が向けられた。これらの努力の結果、元の化合物よ り水溶性が高く、活性化によって細胞毒性を示す医薬前駆体が得られた。そのよ うな医薬前駆体の一つの重要なグループには、パクリタクセル及びドセタクセル の２’−オニウム塩、特に２’−メチルピリジニウムメシレート（２’−ＭＰＭ ）塩が含まれる。 パクリタクセルは、経口投与（１％未満）した場合には吸収が非常に悪い。ア イスマンら、Second NCI Workshop on Taxol and Taxus（1992年９月）、スタッ フネスら、タクソールの科学と応用（CRC Press 1995）参照。アイスマンらは、 パクリタクセルを経口投与した場合に、生体利用率は０％であることを示してお り、スタッフネスらは、１６０ｍｇ／ｋｇ／日までの経口投与では抗腫瘍活性の 証拠が見い出されないので、パクリタクセルの経口投与は可能性がないようであ ると報告している。さらに、パクリタクセルの経口投与（すなわち、パクリタク セルの経口生体利用率の向上法）またはドセタクセルのような抗腫瘍活性を示す 他の経口タキサン類またはパクリタクセル類縁体の有効な投与を可能にする効果 的な方法は開発されなかった。この理由のため、パクリタクセルは現在までのと ころ、ヒトの患者に経口投与されておらず、パクリタクセルに応答する疾患の治 療の過程にほとんど入れられていない。 ドセタクセルは、肺癌の治療用の非経口形態でタクソテレ（登録商標）として 市販されてきた。現在までのところ、動物またはヒトへのドセタクセルの経口吸 収については科学文献に引用は行われてはいない。 エトポシドは、ポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、若干の腫瘍性疾患 、特に細菌性細胞癌（例えば精巣癌）および小細胞肺癌（ローラー、Sem．Onc. ，19: no.6，supp．14，pp48-52，1992）の治療に使用される。これは、経口投 与の形態で入手できるが（ベペシド（VEPESID、登録商標）カプセル、ブリスト ル−マイヤー・スクイブ・オンコロジー）、首尾一貫してはよく経口吸収されな い（ベペシドカプセルの経口生体利用率の平均値は約５０％である）。 サイクロスポリン類は、トピクラジウム(Topycladium)、例えばトピクラジウ ム・インフラツム・ガムス（以前はトリコデルマ・ポリスポラムと呼んだ）、ト ピクラジウム・テリコラおよび他の不完全菌類の生産する非極性環状オリゴペプ チド（このうちのいくつかは免疫抑制活性を持つ）の一つのグループである。主 な成分であるサイクロスポリンＡ（サイクロスポリンまたはＣｓＡ）は、いくつ かの他の少ない代謝産物、例えばサイクロスポリンＢないしＺと一緒に確認され てきており、このうちのいくつかはサイクロスポリンＡよりもかなり低い免疫抑 制活性を示す。多数の合成および半合成の同族体も製造されてきた。一般には、 ジェゴロフら、Phytochemistry，38: 403-407（1995）参照。本発明は、天然、 半合成および合成のサイクロスポリン同族体を包含する。 サイクロスポリン類は、約１２００の分子量を持つ天然の親油性の環状のウン デカペプチドである。これは、免疫抑制剤として静脈内または経口で、主に臓器 移植および若干の他の条件のために使用される。サイクロスポリン類、特にサイ クロスポリン（サイクロスポリンＡ）は、Ｐ−糖蛋白流出ポンプならびに若干の Ｐ４５０分解酵素の公知の抑制剤であるが、現在までこの性質を臨床的に応用す るための効果的な処方は、臨床的および商業的な実現可能性または規制上の認可 の点まで開発されてはいない。 機械論的な観点からは、経口投与されたサイクロスポリンは、大抵の医薬が吸 収される場所である小腸上部において、Ｐ−糖蛋白ポンプを阻止する可能性を有 する。サイクロスポリンのように高度に代謝される医薬の静脈内投与では、医薬 が正常に吸収される消化管のその部分で元のままであることは不可能である。非 経口投与の後、サイクロスポリンは肝臓によって抽出され、最適吸収の部分から は遠いところにある胆汁および消化管に入る。本発明の驚くべき発見の一つは、 ある種のサイクロスポリンによって観察される免疫抑制が、治療薬の経口生体利 用率の向上に複雑には関連していないということである。すなわち、サイクロス ポリンＦは、文献の報告によれば免疫抑制活性を示さないにもかかわらず、パク リタクセルの経口生体利用率を高める。ステュワートら、Transplantation Proc eedings，20:(Supp.3)989-992(1988)、グラネリ−ピペルノら、Transplantation ，46，53s-60s(1988)。 ケトコナゾールは、前立腺癌の治療に或る程度使用されてきた広く使われる抗 黴性のイミダゾール誘導体である。ケトコナゾールは、その活性の一つとして、 耐性の高いヒトのＫＢ癌細胞中でＭＤＲを逆転させることが示されているが（ジ ーグムントら、J．Urology，151: 485-491，1994）、チトクロームＰ−４５０医 薬−代謝性酵素を阻害することもできる。 経口吸収の悪い多くの医薬品が、サイクロスポリン類やＭＤＲ、Ｐ−糖蛋白の 細胞内ポンプの薬物輸送活性を阻害することで知られる他の薬剤、ならびにＰ− 糖蛋白の輸送を阻害する能力がまだ決定されていない若干の向上剤の経口投与と ともに共投与された場合、充分な全身吸収で有効に投与され得ることが今や発見 された。我々の発明のもう一つの驚くべき発見は、或る条件下では経口投与がも っと好ましい薬物動態学的プロファイル、よりよい組織内浸透および目標薬剤の より高い分布容積をもたらすことである。 我々は動物実験で、パクリタクセルやエトポシドのような薬剤の直後および／ または直前に経口投与された場合、サイクロスポリンやケトコナゾールのような 若干のＭＤＲ抑制剤は、予期されず驚くべき程度に消化管からの上記薬剤の吸収 を増加させ、治療レベルを達成することを観察した。しかし、これらの観察結果 がＰ−糖蛋白ポンプの抑制によるものであることは全く明白ではない。 観察されたパクリタクセルやエトポシドの生体利用率の増加の説明の別の可能 性は、サイクロスポリンおよびパクリタクセルのための医薬代謝性の酵素のレベ ルでの相互作用があり得るということである。両方の薬剤はチトクロームＰ−４ ５０系（例えばＰ−４５０ ３Ａ）によって高度に代謝されることがわかってお り、これは肝臓および小腸に集中する。最初に投与されたサイクロスポリンがこ れらの酵素を阻害し、非極性で親油性のパクリタクセルが吸収され得たと考えら れる。この局部的な阻害が無い場合、パクリタクセルは代謝されてもっと極性の 高い代謝産物になり、これは粘膜細胞を横断しないと思われる。静脈内パクリタ クセルの投与の３時間前にサイクロスポリンが与えられた場合、サイクロスポリ ンとパクリタクセルの間の薬物動態学的な相互作用が示されないことは、相互作 用の部位が消化管腔であることを示唆する。この理論的な説明さえ、若干のＰ− 蛋白阻害剤（例えばサイクロスポリンおよびケトコナゾール）が特定の目標薬剤 の経口生体利用率を著しく増加させ、活性なＰ−蛋白阻害剤として知られる他の 薬剤は同じ目標薬剤のための経口吸収向上剤として、少ししか活性を示さないと いう我々の驚くべき発見を説明するものではない。 目標薬剤の消化管代謝のこの理論的な阻害は、目標薬剤が静脈内投与された際 に、全身的な血液レベルを増加させるのにほとんど効果がないか、全く効果がな い。更に、経口吸収向上剤の主な効果は消化管腔内での局部効果であるので、治 癒量以下の投与は、所望の効果を達成するのに効果的でなければならない。これ は、強力な免疫抑制活性を持ち、高投与レベルで投与された際に、毒性の問題を 起こし得るサイクロスポリンのような向上剤の場合に重要な考慮すべき点である 。 サイクロスポリンＦのような非免疫抑制性のサイクロスポリンが経口向上剤とし てやはり機能できるという我々の知見は、大きな臨床的価値がある。 我々は本発明の基礎を成す作用の機構についての仮説を呈示するが、我々はこ こに述べる驚くべき発見の元となった機構については実際にはわかっておらず、 またこのことは記載された発明の実施から当業者を妨げるものではないことは重 要である。 経口生体利用率の悪い（平均生体利用率５０％以下）目標薬剤の経口生体利用 率を増加させるための本発明の方法は、哺乳類の患者（ヒトまたは動物）に、経 口投与と同時に、または前もって、または同時におよび前もって経口吸収または 生体利用率向上剤を経口投与して、血流へのその目標薬剤の吸収の量と持続を増 加させることから成る。 本発明によって使用される経口投与された向上剤は下記を含むが、これらに限 定されない： サイクロスポリンＡないしＺを含むサイクロスポリン類、特にサイクロスポリ ンＡ（サイクロスポリン）、サイクロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ、ジヒド ロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリ ンＡ、ＰＳＣ−８３３、ＳＤＺ−ＮＩＭ８１１²（両方ともサンド・ファーマシ ューティカル・コーポレーションから市販）、およびトピクラジウム属の種によ って生産される関連のオリゴペプチド。サイクロスポリンＡないしＺの構造は下 記の表１に示す。 抗黴剤−ケトコナゾール。 心臓血管薬−ＭＳ−２０９（ＢＡＳＦから）、アミオダロン、ニフェジピン、 レセルピン、キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、レセル ピン、アミロリド。 抗偏頭痛の天然製品−麦角アルカロイド。 抗生剤−セフォペラゾン、テトラサイクリン、クロロキン、ホスホマイシン。 抗寄生虫剤−イベルメクチン。 ＭＤＲ逆転剤−ＶＸ−７１０およびＶＸ−８５３（ベルテックス・ファーマシ ュウチカル・インコーポレーテッド）。 チロシンキナーゼ阻害剤−ゲニステインおよび関連のイソフラボノイド、ケル セチン。 蛋白キナーゼＣ阻害剤−カルフォスチン。 アポプトシス誘導剤−セラミド類。 ² ＳＤＺ−ＮＩＭ８１１は、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロスポリン、抗ウイ ルス非免疫抑制性サイクロスポリンの一つ。 エンドルフィンレセプターに対して活性な薬剤−モルヒネ、モルヒネ類似品、 ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンを含む（がそれらに限定されな い）他のオピオイドおよびオピオイド・アンタゴニスト。 向上剤によってその経口吸収が増加する経口投与の目標薬剤には、下記が含ま れるが、これらに限定されない： パクリタクセル、他のタキサン類、ドセタクセルおよび誘導体および上記のす べての医薬前駆体、特にそれらの２’−ＭＰＭ塩および他の２’−メチルピリジ ニウム塩。 経口生体利用率が悪いか、非常に変化しやすい他の化学療法剤、例えばエトポ シド、カンプトセチン、ＣＰＴ−１１（ファーマシアおよびアップジョン）、ト ペテカン（スミスクライン・ビーチャム）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、 ダウノルビシン、ミトキサントロンおよびコルヒチン、これらはすべてＰ−蛋白 流出の影響を受けると考えられる。 Ｐ−蛋白によって処理されることが示されていないが、消化管内でＰ−蛋白阻 害剤の存在で経口吸収されるようにできる他の医薬、例えばガンシクロビル、フ ォスカメット、カンプトセチンおよびカンプトセチン誘導体。 本発明により目標薬剤と共投与されるべき向上剤の投与範囲は、患者の体重ｋ ｇ当たり約０．１ｍｇないし約１５ｍｇである。向上剤の「共投与」は、目標薬 剤とほとんど同時の投与（０．５時間以内前、０．５時間以内後または同時）、 目標薬剤の投与の約０．５ないし約２４時間前、またはその両方、すなわち少な くとも０．５時間前に与える同一または異なった向上剤の一回以上の投与および 目標薬剤とほとんど同時（一緒または直前または直後）に与える一回の投与を包 含する。さらに、「共投与」は向上剤の投与の後、２４時間以内に目標薬剤の一 回以上の投与を含み、言い換えれば、目標薬剤の投与の前または一緒に向上剤を 投与する必要はなく、治療の過程の間に断続的に投与してもよい。 経口投与の目標薬剤の投与範囲は、その治療指数、治療条件の要件、対象の状 況などによって医薬毎に異なる。本発明の方法は、約２０ｍｇ／ｍ²ないし約１ ０００ｍｇ／ｍ²（患者の身体表面積に基づく）の範囲、または約２〜３０ｍｇ ／ｋｇ（患者の体重に基づく）の範囲で日に一回または２〜３回に分けてパクリ タクセルを経口投与し、各経口投与の後、長時間（例えば８〜１２時間）の間、 ヒトのパクリタクセルの血漿内レベルを５０〜５００ｎｇ／ｍｌに保持すること を可能にする。これらのレベルは、９６時間の静脈内注入タキソール療法（これ は患者に大きな不便さ、不快感、時間のロス、感染の可能性などをもたらす）で 達成されるそれに少なくとも匹敵する。さらに、パクリタクセルのそのような血 漿内レベルは、所望の目標薬剤の薬学的活性、例えばチュブリン分解の阻害（約 ０．１μＭまたは約８５ｎｇ／ｍｌのレベルで起こる）および蛋白イソプレニル 化の阻害（約０．０３μＭまたは約２５ｎｇ／ｍｌのレベルで起こる）を与える のに充分すぎるものであり、それらはオンコジン機能および細胞成長の制御に重 要な役割を演ずる他の信号変換性の蛋白を阻害することによってその抗腫瘍効果 に直接関係するものである。 最初に目標薬剤の高投与量を対象に投与してピークの血中レベルを達成し、そ のあと低い保持投与を行うのが適当な場合もある。 本発明の種々の態様のすべてにおいて、二種以上の異なった向上剤および／ま たは二種以上の異なった目標薬剤を、一緒に、交互にまたは断続的に投与しても よい。 本発明はまた、癌、腫瘍、カポジ肉腫、悪性腫瘍、無制御組織または組織損傷 に二次的な細胞増殖、およびパクリタクセル、タキサン、ドセタクセル、エトポ シド、医薬前駆体および上記すべての誘導体、パクリタクセル２’−ＭＰＭ、お よびドセタクセル２’−ＭＰＭの一つ以上の薬剤から成る経口投与形態での投与 に関係のある他のすべての疾病状態にかかった哺乳類の患者を治療する方法も包 含する。経口のパクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、およびそれら の医薬前駆体および誘導体で特に効果的に治療できる癌の種類としては、肝細胞 癌および肝転移、および胃腸管、膵臓および肺臓の癌がある。本発明によっ経口 投与されるこれらの活性薬剤で有効に治療できる非癌性の疾病状態の例は、無制 御組織または組織損傷に二次的な細胞増殖、多嚢胞性腎臓病および、クロロキン −およびピリメタミン−耐性のマラリア寄生虫を含むマラリアである（プーベル ら、J．Clin．Invest.，44: 413-417，1994）。 従来は非経口でしか投与されなかった抗腫瘍剤は、今や本発明によって経口経 路で充分な生体利用率をもって投与でき、一次腫瘍および転移を持つ患者の治療 に特に有効な薬学的活性血中濃度を与える。活性成分は、ＭＤＲ阻害剤または他 の向上剤の予備投与および／または同時投与の結果として、消化管壁に浸透し、 肝門部の循環によって迅速に摂取されて、一般の全身的循環または大抵の他の臓 器におけるよりも高い化学療法剤の肝臓内の局部初期濃度（静脈内流入療法で達 成されるよりもずっと高い局部濃度）を７日で与える。さらに、経口投与の後の 肝臓内でのパクリタクセルの高水準は肝臓の高いファースト・パス効果(first p ass effect)のために血漿中水準の増加に反映されないことに注意すべきである 。本発明の方法は、抗腫瘍剤の高い血中濃度を選択的に引き起こすことにおいて 、肝臓癌（例えば肝細胞癌および肝臓転移）、胃腸癌（例えば結腸、直腸）およ び肺癌の治療に特に有効である。同様に、本発明による経口投与の後、全身循環 および大抵の他の臓器に比べて胃腸管、膵臓および肺に２４時間後のパクリタク セルの高水準が（組織分布分析によって見出された。この事実は胃腸管、膵臓お よび肺の癌の治療に、経口投与されたパクリタクセルを価値の高いものにする。 図２１〜２４は、特に注目に値し、驚くべきものである。我々の発明は、ある 種の場合において、静脈内経路よりも経口経路を経て、比較に値する、時には高 いパクリタクセルの局部的組織内濃度をもたらす。これは、治療薬の分布の高い 容量と一致する。さらに、目標薬剤の前と直後での向上剤の経口投与が（サイク ロスポリンおよびパクリタクセルの場合、図２０参照）、静脈内投与よりも高い 尿中の目標薬剤の濃度を造り出すことが示された。このことは、泌尿生殖器管内 の腫瘍または転移を持つ患者の場合に、向上剤と目標薬剤の共投与を治療の方法 として選択させることになる。 以前達成されたよりも高い肝臓内の活性成分の濃度とは別に、適当な向上剤と 一緒に経口投与された活性目標薬剤の血漿内および組織内の分布は、静脈内投与 で観察されたものと非常に驚くほど類似している。実験動物による一連の研究で 、ＣｓＡとの共投与によってパクリタクセルの定常状態の血漿中水準が療法の３ 日目で達成されることが示された。定常状態で達成される目標薬剤の水準は、パ クリタクセルの９６時間の静脈内注入で患者内に達成されるそれに匹敵した。３ 週間毎の連続的な９６時間注入で治療した転移性肺癌を持つタキサン不足の患者 に２７％の応答率が見い出された（サイドマンら、J．Clin．Oncol．14: 1877， 1996）。本発明の治療方法によって、不快感、不都合および静脈内注入の延長な しに、同様の結果が達成できると思われる。 さらに、非常に重要なことに、ここに提示するように、パクリタクセルと他の 上記の抗腫瘍剤の血中の消滅段階濃度は、静脈内投与で達成されるものとほぼ等 しく、これらの高い治療有効水準は各投与の後８〜１２時間もの長い間、保持で きる。ＣｓＡの存在での経口投与のあとの薬物の尿内排泄の増加は、パクリタク セルの経口吸収が増えるのを支持するだけでなく、癌の治療のために泌尿生殖器 管に送達される薬物をより多くする。 向上剤の共投与によってその生体利用率が増加する目標薬剤の経口投与の形態 は、従来の形態の錠剤、カプセル、キャップレット、ゲルキャップ(gelcap)、ピ ル、液剤（例えば溶液、懸濁液またはエリキシル剤）、ロゼンジおよび医薬技術 で公知の他のすべての経口投与の形態でよい。液体製品は、例えばクレモフォー ルＥＬまたは他のポリオキシエチル化ヒマシ油、アルコールおよび／またはポリ オキシエチル化ソルビタンモノオレエート（例えば、ツイーン（登録商標）８０ 、ＩＣＩアメリカ・インコーポレーテッド）から成る媒体にパクリタクセルまた は 他のタキサンを含んでもよい。各投与形態は、有効量の目標薬剤（例えば、有効 抗腫瘍量の抗腫剤）および医薬的に不活性な成分、例えば従来の賦形剤、媒体、 充填剤、結合剤、膨化剤(disintegrant)、溶剤、可溶化剤、甘味剤、着色剤およ び経口投与のため医薬調剤に正規に含まれる他のすべての不活性成分を含む。そ の不活性成分の表示の直後の、多くのそのような投与形態および経口媒体は、レ ミントンの医薬科学、１７版（1985）に述べられている。また、各投与形態は、 目標薬剤の一つを薬学的有効量、例えば有効抗腫瘍量または腫瘍低減量で含む。 経口投与の形態での各目標薬剤の正確な量は、患者の年令、体重、疾病および 体調によって異なる。例えば、パクリタクセルの投与形態は、一回または分割（ ２〜３回）の一日投与量として、約２０〜１０００ｍｇ／ｍ²（患者の身体表面 積に基づく）または約２〜３０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重に基づく）の一日投与量 を与えるのに充分な量のパクリタクセルを含んでよい。エトポシドの経口投与の 形態は、一回または分割（２〜３回）の一日投与量として約２０〜２００ｍｇ／ ｍ²（患者の身体表面積の平均値又は中央値に基づく）の一日投与量を与えるの に充分な量のエトポシドを含んでよい。 前に示したように、比較的経口生体利用率が悪いか一貫しないにも関わらず、 若干の目標薬剤が経口調剤の形態で市販されている。例えば、５０ｍｇの各エト ポシドを含むベペシド（VEPESID、登録商標）カプセルが利用できる。 本発明の経口の目標薬剤含有調剤の形態を用いて治療される特定の患者のため の治療方法を確立するに当たっては、向上剤の同時および／または予めの経口投 与で与えられる生体利用率の増加を考慮することが必要である。例えば、小細胞 肺癌の治療でのメーカー推奨のベペシド（登録商標）カプセルの投与量は約５０ ｍｇあたりにある静脈内投与の２倍であるが、サイクロスポリンのような向上剤 の予めおよび／またはほとんど同時の投与で与えられるエトポシドの生体利用率 の増加は、作用の継続と安定を伴い、毒性の副作用なく（恐らく減少）、医薬の 同じ血中有効水準を与えるのに使用される経口エトポシドの投与量をかなり低く する。経口投与によって、或る種の毒性の原因となる高いピークの血中水準を避 けることができる。サイクロスポリンの存在下でエトポシドの経口吸収がほぼ完 全であること（約９６％）を示す我々の実験データ（図１８および１９および表 ６参照）に基づくと、精巣癌の治療におけるエトポシドの一日の経口投与範囲は 、患者の身体の表面積に基づいて約５０〜１００ｍｇ／ｍ²、小細胞肺癌の治療 では約３５〜５０ｍｇ／ｍ²である。 本発明の治療方法の投与スケジュール、例えば向上剤と共投与する経口パクリ タクセル投与形態によるパクリタクセル応答性の疾患の治療は、患者の特性およ び状態に応じて調節できる。経口パクリタクセルの投与のための好ましい投与ス ケジュールは、（ａ）約２０〜１０００ｍｇ／ｍ²（体表面積に基づく）を与え る１〜３回に等分した投与量の必要とする患者への毎日の投与、その毎日の投与 は２〜３週間ごとに１〜４日の連続日の間、継続する、または（ｂ）一週ごとに 約一日投与する。前者のスケジュールは、好ましい静脈内治療法と考える人もあ る２〜３週間ごとの９６時間のパクリタクセルの注入の使用に匹敵する。向上剤 と共投与するエトポシドの経口投与の好ましいスケジュールは、精巣癌の患者の 治療では、約５０〜１００ｍｇ／ｍ²（体表面積に基づく）１〜３回に等分した 投与量の必要とする患者への毎日の投与であり、小細胞肺癌の治療では約３５〜 ５０ｍｇ／ｍ²であり、どちらの場合も毎日の投与は５〜２１日間続け、各治療 コースの間、約２〜３週間の期間、それを行う。 本発明による強力な化学療法剤の経口投与は、現在実際に利用されている静脈 内療法に比べて、多くの場合、毒性の副作用を低下させることができる。静脈内 注入の場合に普通であるような血中水準の急激な濃度上昇をもたらすことなく、 （向上剤で促進される）消化管壁を通しての活性剤の吸収は、血中水準のもっと 緩慢な状態および長期にわたっての理想の範囲での、またはそれに近いところで のその水準の定常状態での保持を与える。 本発明の別の態様に従えば、少なくとも一つの向上剤および少なくとも一つの 目標薬剤の一定量を含む組み合わせの経口調剤の形態が与えられる。例えば、そ のような調剤形態は、活性成分として有効経口生体利用率増加量の抗腫瘍剤、な らびに適当な不活性成分を含む、錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ 、ピル、液剤、ロゼンジおよび他の従来の経口投与の形態から成ることができる 。そのような組み合わせの製品の一つは、約２０〜約１０００ｍｇ／ｍ²（平均 の患者の身体表面積に基づく）のパクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン 類 またはパクリタクセル２’−ＭＰＭまたはドセタクセル２’−ＭＰＭのようなパ クリタクセルまたはドセタクセル誘導体と一緒に、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ のサイクロスポリンＡ、Ｄ、Ｃ、ＦおよびＧ、ジヒドロＣｓＡ、ジヒドロＣｓＣ およびアセチルＣｓＡの一つ以上を含む。別のそのような調剤形態は、約２０ｍ ｇ／ｍ²ないし２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドと一緒に、約０．１ないし約１５ｍ ｇ／ｋｇのサイクロスポリンまたはサイクロスポリンＤまたはＦを含む。 向上剤と目標薬剤との共投与は、これらの薬剤の経口生体利用率を促進するだ けでなく、ＭＤＲにより保護される部位、例えば精巣および脳の腫瘍の治療にそ れらを使用することを可能にする。すなわち、本発明の別の態様は、向上剤と抗 腫瘍剤の共投与により、ＭＤＲで保護される腫瘍部位へ抗腫瘍剤を送達する方法 であり、この方法により、多形性神経膠芽細胞腫のような脳腫瘍を治療すること が可能になる。 本発明のさらに別の態様は、治癒水準で疾病の部位に活性パクリタクセル代謝 産物を送達して、パクリタクセル応答性の疾患を治療する方法である。パクリタ クセルの主なインビボの代謝産物、特に下記のヒドロキシル化パクリタクセル代 謝産物Ａ、ＢおよびＣが確認されている。 若干のインビトロの試験で、或るヒト腫瘍細胞系においては、上記の代謝産物 Ｂ（文献では代謝産物Ｍ４ともいう）が、パクリタクセルよりも高い治療指数（ 有効濃度水準に対する毒性濃度水準の比）を有することが分かった。本発明は多 分、より多量の代謝産物Ｂおよびパクリタクセルの他の活性代謝産物の送達を可 能にする。何故なら、経口投与されると投与されたパクリタクセルの全部が肝臓 を通過して肝臓のミクロソームによって代謝を受け、静脈内投与で達成されるよ りも多量の各代謝産物を全身循環中に得るからである。 本発明の別の態様は、その経口吸収および生体利用率が向上剤によって増加す る薬学的に活性な薬剤に応答する症状にかかった哺乳類の患者の治療に使用され るキットに関する。これらのキットは、少なくとも一つの向上剤の経口調剤形態 および少なくとも一つの目標薬剤の一つ以上の経口調剤形態またはその療法から 成る一つ以上の調剤形態を含む。 説明の手段として、本発明のキットは、サイクロスポリンまたはケトコナゾー ルを含む一つ以上の錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップまたは液状調 合物、および上記の範囲内の投与量でパクリタクセルまたはエトポシドを含む一 つ以上の錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップまたは液状調合物を含ん でもよい。このようなキットは、向上剤と目標薬剤の共投与を容易にするために 、病院、診療所、医院または患者の家で使用できる。このキットはまた向上剤と 目標薬剤の共投与に関する投与情報が印刷された挿入物を含まねばならない。 このキットはまた、種々の向上剤の組み合わせおよび／または目標薬剤の組み 合わせを含んでもよい。例えば、或るキットは、目標薬剤としてのパクリタクセ ル単独またはパクリタクセルと他の抗腫瘍薬剤との組み合わせと一緒に、向上剤 としてサイクロスポリンおよびケトコナゾールをそれぞれ含む経口調剤形態を含 んでもよい。この第二の目標薬剤は、（パクリタクセルのように）経口生体利用 率は低いが、向上剤を共投与すると、経口投与によって治療上有効な血中水準を 達成できる医薬でなければならない。この目標薬剤は、向上剤と同じ調剤形態中 に共存してもよく、また別の調剤形態であってもよい。 下記の実施例は、本発明の種々の態様を説明し、達成された目標薬剤の経口吸 収の予期しない非常に充分な増加を示す。しかしながら、これらの実施例は何ら 本発明を限定するものことを意図するものではなく、また特定の向上剤または目 標薬剤、投与量範囲、試験法または本発明を実施するのに専ら使用されねばなら ない他のパラメータを示すことを意図するものでもない。 実施例１ 体重がいずれも２２５〜２７５ｇで、生後約６週〜８週の健康なＳＤ(Sprague Dawley)ラット１８匹を、ランダムに、６匹の動物よりなる３つのグループに分 けた。第１グループの６匹のラットには、９ｍｇ／ｋｇの投与量にてパクリタク セルを１回静脈内投与した。第２グループには、９ｍｇ／ｋｇの投与量にてパク リタクセルを１回経口投与した。第３グループには、５ｍｇ／ｋｇの投与量でサ イクロスポリンを１回経口投与し、１時間後に同グループに、５ｍｇ／ｋｇのサ イクロスポリンと９ｍｇ／ｋｇのパクリタクセルを経口投与した。 血液サンプルは、パクリタクセル投与後、０．５、１、２、３、４及び６時間 の時点で各ラットの尾の静脈から採取した。第１グループのＩＶ−処置されたラ ットの場合には、もう一つ別の血液サンプルを、パクリタクセル投与後８時間に おいて採取した。個々のサンプルは遠心分離され、血清が分離された。各時間間 隔において、グループごとの６つのサンプルを混合し、単一の代表サンプルを製 造した。全てのサンプルを、定量の下限が５０ｐｇ／ｍｌであるＬＣ／ＭＳによ り、未変化のパクリタクセルを分析した。 この研究の結果が、図１及び図２においてグラフで示されている。図１は、ラ ットのグループ３つを全て比較したものであるが、図２は、経口パクリタクセル 投与を受けた第２グループと第３グループだけを比較したものである。サイクロ スポリンがない場合には、血清中のパクリタクセルの生体利用率は１％未満であ ったが、サイクロスポリン／パクリタクセル混合投与よりも１時間前にサイクロ スポリンが投与された第３グループにおいては、この生体利用率は６〜７％にま で高くなることが理解される。 以下の表２は、ラットの３つのグループに対して決定された、曲線よりも下の 面積（ＡＵＣ，area under the curve）に関するデータを示したものである。こ れらのデータは、サイクロスポリンとパクリタクセルの両方を投与したラットの 第３グループの場合における６時間までのＡＵＣ値が、経口パクリタクセルだけ を投与したラットの第２グループにおけるＡＵＣの約８倍であったことを示して いる。 実施例２ 実施例１に記載した研究において使用したのと同じ特徴を有した、健康なＳＤ (Sprague Dawley)ラット４０匹を、ランダムに１０匹ずつ４つのグループに分け 、各グループをグループＡ、Ｆ、Ｇ及びＨとラベルした。以下の表３は、各試験 グループに対して行われた処置及び各投薬投与の時間間隔を示している。 血液サンプルは、パクリタクセル投与後、０．２５、０．５、１、２、３、４ 、５、６、８、１２及び２４時間の時点で各ラットの尾の静脈から採取した。こ れらのサンプルについて適切な処置を行い、各グループごとに一つの混合サンプ ルを作製した後、それぞれのサンプルからの血漿について、未変化のパクリタク セルを分析した。 図３及び図４は、この研究の結果を示すものである。図３には、サイクロスポ リン前投与と１時間後に混合パクリタクセル−サイクロスポリン投与を受けたグ ループＡと、サイクロスポリン前投与とその１時間後に経口パクリタクセルだけ を投与したグループＦにおける、時間を通じて達成された濃度レベルについての 比較が示されている。図４は、グループＧとＨを用いて得られた結果の比較を示 しており、これらのグループは両方ともパクリタクセルの静脈内投与を受けたも のであるが、グループＧでは、パクリタクセルを投与する３時間前に経口サイク ロスポリンの前投与を行っている。図４に示されるように、この２つのグループ は、本質的に、同じ時間間隔にて血漿中のパクリタクセルの等しいレベルを示し た。 表４は、この研究におけるラットの４つのグループについてのＡＵＣデータを 示している。グループＧとＨについてのＡＵＣ値は本質的には同じであるが、グ ループＡについてのＡＵＣ値は、グループＦのものよりも２５〜３０％高く、サ イクロスポリンの前投与と、サイクロスポリンとパクリタクセルの共投与の両者 により得られた値を示している。 実施例３ 実施例１に記載した研究において使用したのと同じ特徴を有した、健康なＳＤ (Sprague Dawley)ラット１８匹を、ランダムに６匹ずつの３つのグループ、グル ープＡ、Ｂ及びＣに分けた。グループＡに、放射能標識したパクリタクセル静脈 内を投与し、グループＢには³Ｈ−放射能標識したパクリタクセルを経口で投与 し、そして、グループＣには、サイクロスポリンの経口投与と、それに引き続い て１時間後に、サイクロスポリンと放射能標識した経口パクリタクセルの混合経 口投与を行った。 血液サンプルは、実施例２に記載したものと同じ時間間隔で、各ラットの尾の 静脈から採取した。これらのサンプルを、全血液の形態とした。更に、尿サンプ ルを、各ラットからパクリタクセル投与の４〜２４時間後に採取した。この血液 サンプルと尿サンプルを、放射能について分析した。 グループＡ、Ｂ及びＣからの全血サンプルにおけるパクリタクセルレベルの比 較が図５に示されている。グループＢとＣの個々のメンバーについてのレベルの 比較が、それぞれ図６及び図７に示されている。 この研究では、全血中の（パクリタクセル等価物として表された）放射能の経 口吸収は、サイクロスポリンが存在しない場合（グループＢ）では約１０％であ り、同時にサイクロスポリンを投与した場合（グループＣ）では約４０％であっ た。これは、放射能標識した静脈内及び経口パクリタクセルの後、血液放射能の ＡＵＣを測定することによって決定した。パクリタクセルの生体利用率を、この 研究において形式的に決定しなかったのは、各時間点において未変化の薬物を分 析する必要があるためである。しかし、一つの時間点ごとに、血漿から放射能が 抽出され、標準ＨＰＬＣ後には、血漿中の放射能の少なくとも３２％が、未変化 のパクリタクセルであったように思われる。主に一つのピーク（これはパクリタ クセルである）を示す、グループＣの動物のＨＰＬＣ−血漿抽出物からの放射能 プロファイルが図２８に示されている。表５において下に示されているものは、 ＡＵＣ、Ｃ_max、Ｔ_max、及びこの研究によって得られた他のデータである。 実施例３に記載される方法で処置されたラットにおいては、全放射能について のＡＵＣを決定した。インフィニティーに対するＡＵＣ（経口）／ＡＵＣ（静脈 内）の比率に基づいて、サイクロスポリンの存在下での経口吸収は、サイクロス ポリンが存在しない場合の１６．４％に比べて５４．７％にまで上昇した（表５ ａ）。血液中の未変化のパクリタクセルについての同様の分析を用いると、パク リタクセルの生体利用率は、サイクロスポリンの存在下では２５．７％であり、 サイクロスポリンが存在しない場合には１．７％であった（表５ｂ）。ボディー クリアランス(Body clearance)は、驚くべきことに、３つの処置グループ間にお いて同様であった。パクリタクセルの分布容積は、静脈内パクリタクセルグルー プに比べて、サイクロスポリン及び経口パクリタクセルが投与されたグループに おいては、約５０％以上高くなった。 実施例４〜５においては、下記の研究計画が用いられた。実施例１に記載した 研究において使用したのと同じ特徴を有したＳＤ(Sprague Dawley)ラットを、そ れぞれが３匹の雄のラットからなる３つグループに分けた。これらのラットは全 て、投与を行う１２〜１４時間前に絶食させた。絶食期間が終了した時点で、向 上剤を投与したラットに、これらの薬剤を投与し、その１時間後に向上剤を同時 投与すると共に、放射能標識（³Ｈ）したパクリタクセルの投与（９ｍｇ／ｋｇ ）を行った。向上剤を投与していないラットには、絶食後、放射能標識したパク リタクセルを投与した。 パクリタクセルを投与してから０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、１ ２及び２４時間の時点で、各動物から血液を採取した。尿は、投与後２〜２４時 間から採取した。その後、血液中及び尿中の全放射能を、各ラットごとに測定し 、平均値を各グループごとに計算した。 実施例４ ラットの３つのグループにはそれぞれ、向上剤として、経口的に１０ｍｇ／ｋ ｇのベラパミル、経口的に５ｍｇ／ｋｇのプロゲステロン及び経口的に１０ｍｇ ／ｋｇのジピリダモールを、単独で、しかもパクリタクセルの経口投与と一緒に １時間後に投与した。この３つのグループに対して決定された全血濃度−時間プ ロフィール（時間に対する濃度等量として測定されたもの）のグラフによる比較 が、図８に示されている。このデータは、向上剤としてベラパミル及びジピリダ モールを用いた場合には大体同じ結果であるが、プロゲステロンを用いて達成さ れる生体利用率は著しく低いことを示している。 図９は、経口パクリタクセル（９ｍｇ／ｋｇ）だけを投与した動物に対する先 の研究において決定された値を用いて向上剤としてベラパミル（１０ｍｇ／ｋｇ ）を投与したラットのグループと、経口パクリタクセル（９ｍｇ／ｋｇ）を投与 する１時間前と投与直後に再び経口サイクロスポリン（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し たもう一つのグループとにおいて決定されたパクリタクセルの濃度−時間プロフ ィール間のグラフ比較を示すものである。サイクロスポリンを投与したグループ では、ほぼ２４時間の間ずっと、他のグループよりも非常に高い血液レベルが達 成された。 図１０及び図１１は、図９と同様のグラフ比較を示すものであるが、図９にお けるベラパミルグループの代わりに、図１０では、プロゲステロンが投与された グループに対する値を用いて示されており、図１１では、ジピリダモールグルー プに対する値を用いて示されている。 実施例５ ラットの３つのグループにはそれぞれ、向上剤として、経口的に１００ｍｇ／ ｋｇのベラパミル、経口的に５ｍｇ／ｋｇのメゲストロールアセテート及び経口 的に５０ｍｇ／ｋｇのケトコナゾールを、単独で、しかも放射能標識されたパク リタクセルの経口投与と一緒に１時間後に投与した。この３つのグループに対し て決定された全血濃度−時間プロフィール（時間に対する濃度等量として測定さ れたもの）のグラフによる比較が、図１２に示されている。このデータは、向上 剤としてベラパミル及びメゲストロールアセテートを用いた場合には大体同じ結 果であるが、最初の１２時間においてはケトコナゾールを用いて達成される生体 利用率は著しく高いことを示している。 図１３は、経口パクリタクセル（９ｍｇ／ｋｇ）だけを投与した動物に対する 先の研究において決定された値を用いて向上剤としてベラパミル（１００ｍｇ／ ｋｇ）を投与したラットのグループと、放射能標識されたパクリタクセル（９ｍ ｇ／ｋｇ）を経口投与する１時間前と投与直後に再び経口サイクロスポリン（５ ｍｇ／ｋｇ）を投与したもう一つのグループとにおいて決定された放射能の濃度 −時間プロフィール間のグラフ比較を示すものである。 図１４及び図１５は、図１３と同様のグラフ比較を示すものであるが、図１３ におけるベラパミルグループの代わりに、図１４では、メゲストロールアセテー トが投与されたグループに対する値を用いて示されており、図１５では、ケトコ ナゾールグループに対する値を用いて示されている。 図１６は、実施例４においてベラパミルが１０ｍｇ／ｋｇ投与されたラットの グループと、実施例５においてベラパミルが１００ｍｇ／ｋｇ投与されたグルー プにおいて決定された放射能の濃度−時間プロフィール間のグラフ比較を示すも のである。 図１７は、実施例４においてプロゲステロンが５ｍｇ／ｋｇ投与されたラット のグループと、実施例５においてメゲストロールアセテートが５ｍｇ／ｋｇ投与 されたグループにおいて決定された放射能の濃度−時間プロフィール間のグラフ 比較を示すものである。 図１６と図１７の両方には、放射能標識された経口パクリタクセルだけが投与 された研究グループと、５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンの直後と１時間後に放 射能標識された経口パクリタクセルが投与された研究グループにおいて、図１３ 〜図１５に示される同様のプロフィールも示されている。 サイクロスポリンにおける投与量−応答データの調査を行った。この投与量を 、パクリタクセルの１時間前と同時に１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇにまで 増加させると、放射能の経口吸収が約４５％になった。これは、ケトコナゾール についての発見とは対照的であり、この場合には、投与量を５０ｍｇ／ｋｇにま で増加させてパクリタクセルの１時間前と同時に投与しても、放射能の経口吸収 がこれ以上増加しない結果となる（図１７Ａ及び図１７Ｂ参照）。 実施例４及び５に記載されている動物の研究グループについての平均薬物速度 論的パラメーターが、表６に示されている。³ 実施例４及び５の研究により得られ、しかも、表６及び図８〜１７Ｂに示され ているデータは、経口生体利用率向上剤として、サイクロスポリンの有効性並び に、特にパクリタクセル投与後最初の１２時間において、高投与量又は低投与量 のベラパミル、プロゲステロン又はメゲストロールアセテートよりも優れている ことを明らかに示している。これらはまた、ケトコナゾールが、サイクロスポリ ンほど効果的ではないが、パクリタクセルの経口吸収を促進する重要な活性をも 有していることを示している。 ³実施例４の研究は、プロトコルＮＰ９５１２０２として表６において確認さ れており、実施例５の研究は、プロトコルＮＰ９６０１０１として確認されてい る。 実施例６ それぞれ３匹の雄のラットからなる３つのグループを、投与前１６〜１８時間 絶食させた。絶食期間が終了した時点で、ラットのグループの一つに、５ｍｇ／ ｋｇのサイクロスポリンの経口投与を行った。１時間後、このグループには、経 口的な³Ｈ−放射能標識したエトポシド１ｍｇ／ｋｇと一緒に、５ｍｇ／ｋｇの サイクロスポリンを経口的に投与した。他の２つのグループには、絶食後に、１ ｍｇ／ｋｇの³Ｈ−エトポシドだけを静脈内投与、及び１ｍｇ／ｋｇのＨ−エト ポシドだけを経口投与で、それぞれ投与した。血液及び尿を採取する方法及び全 放射能を測定するための方法は、エトポシドを投与したグループから血液を更に ２回の間隔、０．０３３時間及び０．２５時間にて採取した以外は、実施例４及 び５の場合と同じとした。得られたデータを表７に示す。 図１８及び図１９は、この３つの研究グループについて測定されたエトポシド の平均全血濃度−時間プロフィールをグラフで示したものである。図１８におい て、縦軸は０〜１のエトポシド濃度等量（ｐｐｍ）を示しているが、図１９にお いては、縦軸は、この３つのグループに対して得られた値間の違いが一層明らか となるように、０〜０．２のエトポシド等量（ｐｐｍ）を示している。 表７及び図１８及び１９に示されているデータは、特に投与後最初の１２時間 において、エトポシドに対する経口生体利用率向上剤としてのサイクロスポリン の有効性を示している。 実施例７ 更に別の研究系列において、３匹の雄のラットからなる３つのグループを、投 与前１６〜１８時間絶食させた。絶食期間が終了した時点で、ラットのグループ の一つに、ケトコナゾールの経口投与量（２ｍｇ／ｋｇ）を投与した。１時間後 、このグループには、経口的な³Ｈ−放射能標識したエトポシド１ｍｇ／ｋｇと 一緒に、２ｍｇ／ｋｇのケトコナゾールを経口的に投与した。他の２つのグルー プには、絶食後、³Ｈ−エトポシドを経口的に投与する前と直後に、それぞれ、 １０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのケトコナゾールを投与する以外、同様の方 法で処置した。血液及び尿を採取する方法及び全放射能を測定するための方法は 、実施例４及び５の場合と同じとした。得られたデータが、表７Ａに示されてい る。このように、サイクロスポリンがパクリタクセル誘導された放射能の経口吸 収をほぼ倍増させるという効果とは対照的に、広範囲の投与量にかけて投与され たケトコナゾールは、エトポシド単独に比べてエトポシドの経口吸収を高めなか った。 実施例７ ラットにおけるパクリタクセルについての排出バランス研究を行った。それぞ れが４〜５匹の雄のラットからなる３つのグループを、投与前１２〜１４時間絶 食させた。絶食期間が終了した時点で、ラットのグループの一つに、５ｍｇ／ｋ ｇの経口投与量のサイクロスポリンを投与した。１時間後、このグループには、 放射能標識した経口的なパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇと一緒に、５ｍｇ／ｋｇの サイクロスポリンを経口的に投与した。他の２つのグループには、絶食後に、放 射能標識したパクリタクセル静脈内だけと、放射能標識した経口的なパクリタク セル９ｍｇ／ｋｇだけを投与した。 この尿と糞を、各動物から以下の間隔、投与後０〜２時間、２〜４時間、４〜 ８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間、２４〜３６時間、３６〜４８時間、４ ８〜７２時間、７２〜９６時間、９６〜１２０時間、１２０〜１４４時間、及び １４４〜１６８時間において採取した。組織採取は投与後１６８時間において行 った。全放射能を測定する方法は、実施例４及び５の場合と同じとした。 図２０は、１６８時間までの試験動物の糞及び尿中に検出されたパクリタクセ ルの量の平均蓄積パーセンテージのグラフ比較を示すものである。経口パクリタ クセルの前と一緒の両方にサイクロスポリンを投与したラットのグループは、他 の２つのグループよりも糞中の量のパーセンテージが著しく低く、しかも、尿中 の量の非常に高いパーセンテージを示し、これは、経口パクリタクセルの実質的 により多くが、腸壁を通って拡散して、サイクロスポリン処置されたグループに おける動物の体循環に入ることを示している。更に、尿中の量のパーセンテージ が、静脈内パクリタクセルグループと比較して、経口サイクロスポリン及びパク リタクセルを投与したラットについて非常に高かったということは、同時経口投 与が放射能の高濃度をもたらし、尿生殖器管を通ることを示している。 図２１〜２４は、３つの研究グループ、即ち、静脈内パクリタクセル投与され た動物を表すグループＡ、経口的にパクリタクセル投与されたものを表すグルー プＢ、及びサイクロスポリン処置されたグループを示すグループＣにおける、ラ ットから採収された種々の組織内に検出されたパクリタクセルの平均ｐｐｍ値を 表す棒グラフである。これらのグラフは、グループＣのラットからの種々の組織 内に見い出されたパクリタクセルのレベルが、肝臓においてはパクリタクセルの レベルが、サイクロスポリン処置されたグループでは、静脈内パクリタクセル投 与されたグループの場合よりも２倍高かったこと以外は、静脈内パクリタクセル 投与されたグループＡからのラットにおいて観察されたレベルにほぼ匹敵するも のであったことを示している。グループＢ（経口パクリタクセルだけを投与した ）のラットの組織内に検出されたレベルはかなり低く、ほとんどの場合において 、他のグループのいずれかにおけるレベルの半分以下であった。 この研究から得られたデータが、表８及び表９に示されている。 実施例９ ラットにおけるパクリタクセルについてのもう一つの組織分布研究を行った。 それぞれが１０匹の雄のラットからなる２つのグループを、投与前１２〜１４時 間絶食させた。絶食期間が終了した時点で、ラットの一つのグループに、５ｍｇ ／ｋｇのサイクロスポリンの経口投与量を投与した。１時間後、このグループに は、放射能標識した経口的なパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇと一緒に、５ｍｇ／ｋ ｇのサイクロスポリンを経口的に投与した。他のグループには、絶食後に、放射 能標識したパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇだけを静脈内投与した。 組織採取は、投与後２４時間で行った。全放射能の測定するための方法は、実 施例４及び５の場合と同じものとした。 表９Ａは、２つの研究グループにおけるラットから採収した種々の組織中に検 出された、パクリタクセル由来放射能のｐｐｍ値を示している。パクリタクセル を静脈内投与した動物からなる第１グループと、パクリタクセルの１時間前と直 後に投与されるサイクロスポリンと共にパクリタクセルを投与した動物からなる 第２グループである。サイクロスポリン処置されたラットからの種々の組織内に 見い出されたパクリタクセルのレベルは、脾臓、膵臓及び胃腸管においては、サ イクロスポリン処置されたグループでは、パクリタクセルのレベルが静脈内パク リタクセル投与されたグループの場合の約２倍であったこと以外は、静脈内パク リタクセル投与されたラットにおいて観察されたレベルにほぼ匹敵するものであ った。 サイクロスポリンの存在下で投与された経口パクリタクセルに比べて、静脈内 パクリタクセル単独後の種々の臓器中の、未変化のパクリタクセル濃度の比較が 、表９Ｂに示されている。経口投与後の未変化のパクリタクセルのより高い濃度 が、静脈内経路の投与に比べて、肺及び胃腸管において見い出された。 実施例１０ 実施例４及び５の方法を行ったが、それぞれが３匹の雄のラットからなる３つ のグループには、５ｍｇ／ｋｇの投与量のサイクロスポリンＤ、サイクロスポリ ンＧ及びサイクロスポリンＡをそれぞれ、単独で、しかも、放射能標識したパク リタクセル９ｍｇ／ｋｇを経口投与した直後から１時間後に経口投与した。図２ ５は、これら３つの試験グループにおいて測定された放射能についての全血濃度 −時間プロフィールのグラフ比較を示すものである。３つのサイクロスポリンは 全て、パクリタクセルの経口吸収を促進するかなりの活性を示したが、試験され た３つのサイクロスポリンのうち、最も少ない免疫抑制活性を有するサイクロス ポリンＤ（ジェフェリー、Clin．BioChem，24: 15-21(1991)）が、最も大きな生 体利用率増大活性を示した。 実施例１１ 実施例４及び５にて用いた方法を行い、しかも、それぞれが３匹の雄のラット からなるグループに、種々のサイクロスポリンを単独で５〜１０ｍｇ／ｋｇ経口 的に投与し、その後、放射能標識したパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇを経口投与し た直後から１時間後に再び経口投与して、数多くの研究を行った。表１０には、 これらの研究からのＡＵＣと％吸収の比較が示されており、それぞれは、プレフ ィックス「ＮＰ」で始まるプロトコル番号によって確認されたものである。 実施例１２ 実施例４及び５の方法を行ったが、それぞれが３匹の雄のラットからなる３つ のグループには、５ｍｇ／ｋｇの投与量のサイクロスポリンＡ、５０ｍｇ／ｋｇ のケトコナゾール及び、５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡ＋５０ｍｇ／ｋｇの ケトコナゾールをそれぞれ、単独で、しかも、放射能標識したパクリタクセル９ ｍｇ／ｋｇを経口投与した直後から１時間後に経口投与した。得られた結果のグ ラフ比較が、図２６に示されている。ケトコナゾールとサイクロスポリンＡとを 組み合わせて投与したグループは、思いがけずに、これらの向上剤の一つだけを 投与したグループよりも、ほぼ２４時間に渡って著しく高い血液放射能レベルを 示した。 実施例１３ 実施例４及び５の方法を行ったが、それぞれが３匹の雄のラットからなる３つ のグループにはそれぞれ、１００ｍｇ／ｋｇの投与量のカプトプリルを単独で、 しかも、放射能標識したパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇを経口投与して２時間後す ぐに経口投与、５ｍｇ／ｋｇの投与量のサイクロスポリンを単独で、しかも、放 射能標識したパクリタクセル９ｍｇ／ｋｇを経口投与して１時間後すぐに再び経 口投与、及び放射能標識したパクリタクセルを単独で９ｍｇ／ｋｇの経口投与量 で経口投与した。得られた結果のグラフ比較が、図２７に示されている。 前述の研究は、これまで知られておらず、予測されなかった発見をいくつかも たらし、これらは全て、多くの疾患、特に種々の種類の癌の臨床処置において非 常に重要な意味のあるものである。 １．ＭＤＲ抑制剤であることが知られていなかった他の薬剤と同様に、ある種 のＭＤＲ（Ｐ−糖蛋白）抑制剤が、治療血液レベルが経口投与により達成できな いためにこれまで非経口的にしか投与されてこなかった治療薬剤の経口生体利用 率を高めるのに効果的に経口投与することができる。 ２．低い経口生体利用率を有する目標薬と一緒に、本発明の向上剤を共投与す ることは、静脈内注入療法を用いて達成される場合に比べて、目標薬の維持され た血液レベルを達成することができるが、血液レベルにおける急激な上昇をほと んど伴わず、そのため、毒性副作用の可能性がほとんどない。 ３．向上剤と目標薬との経口共投与は、静脈内投与を用いた場合に比べて、肝 臓、肺及び胃腸管における目標薬の比例した濃度を増加させ、肝臓腫瘍及び肝転 移の治療において特に有用な新規な投与方法となる。 ４．向上剤と目標薬とを同時に経口投与する前に向上剤を経口的に投与するこ とは、向上剤の事前投与を伴わない向上剤と目標薬との共投与よりも、目標薬の 経口生体利用率を著しく高い程度にまで増加させる。このことは、治療レベルに 達する目標薬の血漿レベルをもたらす。 ５．サイクロスポリン類、特にサイクロスポリンＡ、Ｄ及びＦは、ベラパミル やプロゲステロンのようなＭＤＲ抑制剤よりも抗腫瘍剤の生体利用率を高めるの に、より効果的な薬剤である。ケトコナゾールは、臨床的に極めて重要な経口生 体利用率−増加活性を有しているが、サイクロスポリン類よりは活性が小さい。 一般に、本発明の種々の態様は、幅広く使用される医薬剤、特にパクリタクセ ル関連タキサン類及びエトポシドのような抗癌薬の経口投与形態での投与を初め て可能とし、実用的なものとし、これら薬剤は、これまで静脈内注入によってし か効果的かつ安心して投与することができなかったものである。癌の臨床的処置 における、このような経口投与形態の使用は、患者に、快適さ、便利さ、応諾及 び安全性を促進し、患者、病院及び政府及び個人的な医療保証人に対してコスト の削減をもたらす。 更に、ここに示されている本発明の教示は、時期、スケジュール及び投与と同 様に、目標薬及び向上剤の選択に関する情報をもたらす。この情報及び本発明の 方法と組成物は、血液濃度レベルにおいて不要で、しばしば害になるピークや谷 を回避しながら、薬剤濃度の狭いウインドを必要とする薬剤の治療レベルを維持 するための方法を臨床家に提供する。更に、サイクロスポリンの存在下における パクリタクセルの分布の増加した容量は、より多くの薬剤が抗腫瘍活性に利用で きるものであることを示唆している。 ＭＤＲ１遺伝子によってエンコードされたＰ−糖蛋白から生じた多種薬物耐性 とは別に、ある種の実験系において多種薬物耐性表現型を与えることが最近見い 出されたもう一つの遺伝子：即ち、多種薬物耐性−関連蛋白についての遺伝子、 ＭＲＰ（multi-drug-resistance-associated protein）が存在する（例えば、ザ ーマンら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，91: 8822-8826，1994）。 このような新規な遺伝子及びその蛋白生成物、１９０−ｋｄ膜結合糖蛋白につ いては、ほとんど知られていない。ＭＲＰ及びＭＤＲ１遺伝子は両方とも、複数 薬剤の輸送体として作用することが可能な膜糖蛋白をエンコードするが、同様の 基質であるこれらの２つの遺伝子の間には、作用及び予診有意性の点で違いがあ る。例えば、ＭＤＲ１遺伝子発現ではないＭＲＰは、神経芽細胞腫を有した患者 に低い臨床結果の良好なマーカーである。ＭＲＰ関連蛋白について一般的に考え られている作用は、グルタチオンＳ−接合体に対する流出ポンプとして役立つも のである。このようにして、グルタチオン接合を行う分子は、ＭＲＰ関連系の作 用に影響を受けやすくなる。 ＭＲＰ関連蛋白による耐性を受けやすい製薬的に活性な薬剤の経口生体利用率 （又はこのような薬剤に対する腫瘍の露出）は、経口的に共投与されたＭＲＰ抑 制剤によって高められる。経口生体利用率を増加させるこのような方法の好まし い具体例は、１以上のＭＲＰ抑制剤とＭＲＰ関連耐性を受けやすい１以上の目標 剤を経口共投与する前に、１以上のＭＲＰ抑制剤を経口投与することである。 この種の目標薬の具体例には、ビンカ(vinca)アルカロイド類（例えばビンク リスチン）、アントラサイクリン類、エピドフィロトキシン類（例えばエトポシ ド）及び種々のタキサン類が含まれる（しかし、これらに限定されるものではな い）。目標薬の経口生体利用率を増加させることが可能なＭＲＰ抑制剤の具体例 は、以下のものに限定されないが、サイクロスポリン類、ケトコナゾール及び実 験薬ＶＸ−７１０及びＶＸ−８５３（バーテックスファーマシューティカルズ， Ｉｎｃ、ケンブリッジ、ＭＡ）が挙げられる。ＶＸ−７１０及びＶＸ−８５３の 構造は、多くの関連化合物と同様であり、米国特許第５１９２７７３号に開示さ れている。 ＭＲＰ関連耐性を受ける薬剤の経口生体利用率を改良するための別の方法は、 これらの薬剤と一緒に、グルタチオンあるいは、ＭＲＰ系の作用を妨げ、消化管 から目標薬の吸収を高めるか、又はＭＲＰ関連輸送を受けやすい薬剤の全身曝露 を増加させるグルタチオン接合生成物を形成する物質を共投与することである。 多種薬物耐性を与えることができるもう一つのシステムは、いわゆる肺耐性関 連蛋白（ＬＲＰ）であるが、これは、多種薬物耐性肺癌細胞系において初めて同 定されたためである。この蛋白質は、いわゆる円蓋(vault)器官の主構造蛋白、 多量の細胞質リボヌクレオ蛋白質粒子であり、これは、人間に対する粘菌から保 存されてきた。このシステムの抑制はまた、ある種の薬剤の経口生体利用率に積 極的に影響を及ぼすことがある。ＬＲＰは、気管支及び腸ライニング細胞などの 生体異物に慢性的に曝された細胞の場合と同様に、分泌及び排泄機能を有する上 皮細胞中の最も高い発現中において見い出される（シェファーら、Nature Medic ine，1: 578-582，1995）。そのため、このシステムは、経口生体利用率を高め るための目的物としても利用することができる。 このようにして、本発明の種々の目的を達成し、しかも、実際の使用の状態に 合うように非常に適合した方法、組成物及びキットが提供されることが示されて きた。 上記発明から種々の可能な具体例を作ることができ、しかも、先に示した具体 例においては種々の変更を行うことができるので、ここに記載したこと全ては、 実例として解釈されるべきものであって限定の意味ではないと理解されるべきで ある。 新規なものとしてクレームされ、特許証によって保護されることが要望されて いるものは、以下の請求の範囲において示されている。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１０月２９日 【補正内容】 (1) 請求の範囲を別紙の通り補正する。 (2) 明細書、第７頁第７行、第７頁第１７行、第１２頁第１２行及び第１２頁第 １９行、「パクリタクセルの投与の前」とあるを、いずれも「パクリタクセルの 投与の１時間前」と補正する。 (3) 同書、第１２頁第２行、「ドセタクセル投与の前」とあるを、「ドセタクセ ル投与の１時間前」と補正する。 (4) 同書、第１５頁第１〜２行及び第４行、「スタッフネス」とあるを、「スフ ネス」と補正する。 (5) 同書、第40頁表６の項目中、「AUCO-24 とあるを、「 AUCO-24 (ugxhr/mL)」 (μg・等量・hr/mL)」 と補正する。 (6) 同書、第42頁表７の項目中、「AUCO-24 とあるを、「 AUCO-24 (ugxhr/mL)」 (μg・等量・hr/mL)」 と補正する。 (7) 同書、第４３頁、第１４行の後の表７Ａを次の通り補正する。 (8) 図面、図３６〜図４１を別紙の通り補正する。 特許請求の範囲 １．薬理学的に活性な目標薬剤を哺乳動物患者へ経口投与する際に生体利用率 を増加させるための薬剤の製造における生体利用率向上剤としての、サイクロス ポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロスポリン、ジヒドロサイク ロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ、ケ トコナゾール、デクスベラパミル、アミオダロン、ニフェジピン、レセルピン、 キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、レセルピン、アミロ リド、麦角アルカロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリン、クロロキン、フ ォスフォマイシン、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８ ５３、ゲニステイン及び関連イソフラボノイド、カルフォスチン、セラミド、モ ルフィン、モルフィン同属種、他のオピオイド及びオピオイドアンタゴニストか らなる群より選ばれた化合物の使用。 ２．薬理学的に活性な目標薬剤に対して応答する疾患にかかったを哺乳動物患 者を治療するための薬剤の製造における生体利用率向上剤としての、サイクロス ポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロスポリン、ジヒドロサイク ロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ、ケ トコナゾール、デクスベラパミル、アミオダロン、ニフェジピン、レセルピン、 キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、レセルピン、アミロ リド、麦角アルカロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリン、クロロキン、フ ォスフォマイシン、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８ ５３、ゲニステイン及び関連イソフラボノイド、カルフォスチン、セラミド、モ ルフィン、モルフィン同属種、他のオピオイド及びオピオイドアンタゴニストか らなる群より選ばれた化合物の使用。 ３．前記目標薬剤が、ヒトに投薬された際に胃腸管から平均約５０％以下で吸 収される抗腫瘍剤又は抗新生物剤であることを特徴とする請求項１又は２記載の 使用。 ４．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド、ドクソルビチン、ビンクリスチン、ダウノルビチン、ミトキサントロン 、コルキシン、ガンシクロビル、フォスカルネット、カンプトセチン及びカンプ ト セチン誘導体からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項３記載 の使用。 ５．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項４記載の使用。 ６．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル及びそれらの２’−メチ ルピリジニウム塩からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項５ 記載の使用。 ７．前記２’−メチルピリジニウム塩が、２’−メチルピリジニウムメシレー ト塩であることを特徴とする請求項６記載の使用。 ８．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項７記載の使 用。 ９．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセル以外のタキサンである ことを特徴とする請求項５記載の使用。 10．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする前記請求項のいず れかに記載の使用。 11．前記サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は 非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項１０記載の使用。 12．前記薬剤が、前記患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ ｍ²の前記目標薬剤を含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の使用 。 13．前記目標薬剤が、前記患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパク リタクセルを含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の使用。 14．前記目標薬剤が、前記患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ の前記向上剤を含むことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の使用。 15．前記薬剤が、前記患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ ｍ²のパクリタクセルを含み、しかも、前記患者の体重に基づいて約０．１〜約 １５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含むことを特徴とする請求項１２又は１ ４記載の使用。 16．前記薬剤が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶液、 懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれた経口医薬投薬形態のものであ ることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の使用。 17．前記疾患が、癌、腫瘍、新生物性成長、又は無制御組織または組織損傷に 二次的な細胞増殖であり、しかも、前記目標薬剤が、抗腫瘍薬又は抗新生物剤で あることを特徴とする請求項２〜16のいずれかに記載の使用。 18．前記疾患が、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭部及び頸部癌、肝細胞癌、肝臓転移 、尿生殖器及び胃腸管癌、カポジ肉腫、多嚢胞性腎臓病及びマラリアからなる群 より選ばれたものであることを特徴とする請求項17記載の使用。 19．肝臓癌、胃腸管癌、膵臓癌又は肺癌又はカポジ肉腫にかかった患者を治療 するための薬剤の製造における抗腫瘍又は抗新生物目標薬剤の使用であって、前 記薬剤の投与が、患者の肝臓、胃腸管、膵臓又は肺における前記目標薬剤の初期 局所濃度が、一般的な全身循環又は他の器官における初期濃度よりも高くなるの を引き起こすことを特徴とする、抗腫瘍又は抗新生物目標薬剤の使用。 20．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製 薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれたものである ことを特徴とする請求項１９記載の使用。 21．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項２０記載の 使用。 22．前記塩が２’−メチルピリジニウム塩であることを特徴とする請求項２０ 記載の使用。 23．前記塩が２’−メチルピリジニウムメシレート塩であることを特徴とする 請求項２０記載の使用。 24．前記薬剤が更に、経口生体利用率−向上剤を含むことを特徴とする請求項 １９〜２３のいずれかに記載の使用。 25．前記向上剤が、サイクロスポリン及びケトコナゾールからなる群より選ば れたものであることを特徴とする請求項２４記載の使用。 26．前記向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ、ジヒドロサイ クロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ又 は非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項２５記載の使用。 27．前記向上剤がサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項２６記載 の使用。 28．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項１９〜２７のいずれ かに記載の使用。 29．パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製薬学的に許容可能 な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた薬理学的に活性な薬剤を、経 口生体利用率向上剤と共に哺乳動物患者に経口共投与することによりタキサン− 応答疾患を治療するのに効果的な量で含有することを特徴とする経口医薬投薬形 態。 30．疾患を治療するのに効果的な製薬学的に活性な目標薬剤と、経口生体利用 率向上剤とを含有することを特徴とする経口医薬投薬形態。 31．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項２９又は３ ０記載の投薬形態。 32．前記の製薬学的に許容可能な塩が２’−メチルピリジニウム塩であること を特徴とする請求項２９又は３１記載の投薬形態。 33．前記２’−メチルピリジニウム塩が、２’−メチルピリジニウムメシレー ト塩であることを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。 34．前記疾患が、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭部及び頸部癌、肝細胞癌、肝臓転移 、尿生殖器及び胃腸管癌、カポジ肉腫、無制御組織または組織損傷に二次的な細 胞増殖、多嚢胞性腎臓病及びマラリアからなる群より選ばれたものであることを 特徴とする請求項２９〜３３のいずれかに記載の投薬形態。 35．前記投薬形態が、患者の身体の表面積の平均又は中間値に基づいて約２０ 〜１０００ｍｇ／ｍ²の前記目標薬剤を含有することを特徴とする請求項２９〜 ３４のいずれかに記載の投薬形態。 36．前記目標薬剤が、前記患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパク リタクセルを含むことを特徴とする請求項２９〜３１及び３４のいずれかに記載 の投薬形態。 37．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項２９〜３６のいずれ かに記載の投薬形態。 38．前記向上剤が、サイクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サ イクロスポリン、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、 アセチルサイクロスポリンＡ、ケトコナゾール、デクスベラパミル、アミオダロ ン、ニフェジピン、レセルピン、キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロ パフェノン、レセルピン、アミロリド、麦角アルカロイド、セフォペラゾン、テ トラサイクリン、クロロキン、フォスフォマイシン、イベルメクチン、タモキシ フェン、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ゲニステイン及び関連イソフラボノイド 、カルフォスチン、セラミド、モルフィン、モルフィン同属種、他のオピオイド 及びオピオイドアンタゴニストからなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項２９〜３７のいずれかに記載の投薬形態。 39．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする請求項３８記載の 投薬形態。 40．前記向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は非免疫抑制 サイクロスポリンであることを特徴とする請求項３９記載の投薬形態。 41．前記向上剤がサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項４０記載 の投薬形態。 42．前記投薬形態が、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの前記向上剤を含むことを 特徴とする請求項２９〜４１のいずれかに記載の投薬形態。 43．前記投薬形態が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶 液、懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項２９〜４２のいずれかに記載の投薬形態。 44．前記投薬形態が更に、医薬的に不活性な成分、ベヒクル、充填剤、結合剤 、膨化剤、溶剤、可溶化剤、甘味剤又は着色剤を含有することを特徴とする請求 項２９〜４３のいずれかに記載の投薬形態。 45．前記投薬形態が、タキサンと、ポリエトキシ化されたヒマシ油、アルコー ル又はポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエートを含むことを特徴と する請求項４４記載の投薬形態。 46．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項２９又は３１〜４５のいずれか に記載の投薬形態。 47．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項３０、３５又は ３７〜４５のいずれかに記載の投薬形態。 48．前記目標薬剤が、患者の体重に基づいて約２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエト ポシドを含むことを特徴とする請求項４７記載の投薬形態。 49．前記疾患が、生殖細胞癌及び肺癌からなる群より選ばれたものであること を特徴とする請求項４７又は４８記載の投薬形態。 50．パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製薬学的に許容可能 な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた抗腫瘍又は抗新生物剤を含有 する医薬投薬形態で、前記投薬形態が、癌にかかった患者に対して経口投与を行 うのに適し、前記薬剤の、効果的な抗腫瘍又は抗新生物血液及び組織濃度をもた らすものであることを特徴とする医薬投薬形態。 51．前記の抗腫瘍又は抗新生物剤が、パクリタクセルであることを特徴とする 請求項５０記載の投薬形態。 52．前記塩が２’−メチルピリジニウム塩であることを特徴とする請求項５０ 又は５１記載の投薬形態。 53．前記２’−メチルピリジニウム塩が２’−メチルピリジニウムメシレート 塩であることを特徴とする請求項５２記載の投薬形態。 54．前記投薬形態が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶 液、懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項５０〜５３のいずれかに記載の投薬形態。 55．前記投薬形態が更に、医薬的に不活性な成分、ベヒクル、充填剤、結合剤 、膨化剤、溶剤、可溶化剤、甘味剤又は着色剤を含有することを特徴とする請求 項５４記載の投薬形態。 56．生体利用率向上剤との経口共投与により経口生体利用率が増加される薬理 学的に活性な目標薬剤に対して応答する状態にかかった哺乳動物患者を治療する 際に使用される医薬品キットであって、前記キットが、前記向上剤を含有する経 口投与形態と前記目標薬剤を含有する経口投与形態とからなるか、あるいは前記 向上剤と目標薬剤とを両方含有する経口投与形態とからなることを特徴とする医 薬品キット。 57．前記キットが更に、向上剤と目標薬剤の共投与についての投与情報が印刷 された折り込み物を含むことを特徴とする請求項５６記載のキット。 58．前記向上剤と前記目標薬剤が、別々の経口投与形態で含まれていることを 特徴とする請求項５６又は５７記載のキット。 59．前記向上剤と前記目標薬剤が、同じ組み合わせ経口投与形態で含まれてい ることを特徴とする請求項５６又は５７記載のキット。 60．前記向上剤が、サイクロスポリン又はケトコナゾールであることを特徴と する請求項５６〜５９のいずれかに記載のキット。 61．前記向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ、ジヒドロサイ クロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ又 は非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項６０記載のキット 。 62．前記目標薬剤が、効果的な抗腫瘍又は抗新生物量の、抗腫瘍又は抗新生物 剤を含むことを特徴とする請求項５６〜６１のいずれかに記載のキット。 63．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項５６〜６２のいずれかに記載のキット。 64．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル及びそれらの２’−メチ ルピリジニウム塩からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項６ ３記載のキット。 65．前記キットが、患者の身体の表面積の平均又は中央値に基づいて２０〜１ ０００ｍｇ／ｍ²のパクリタクセル又はドセタクセル、又は２０〜２００ｍｇ／ ｍ²のエトポシドと、患者の平均体重に基づいて０．１〜１５ｍｇ／ｋｇのサイ クロスポリンＡ、サイクロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ又はケトコナゾール とを含むことを特徴とする請求項６１又は６３記載のキット。 【図３６】 【図３７】 【図３８】 【図３９】 【図４０】 【図４１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダッチン，ケニス，エル. アメリカ合衆国、フロリダ州 33332、フ ォート ローダーデール、サイプレス レ ーン 2679 (72)発明者 シーリム，セイミ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92720、アーヴィン、コロニアル 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬理学的に活性な目標薬剤を哺乳動物患者へ経口投与する際に生体利用率 を増加させるための方法であって、前記方法が、前記目標薬剤と、サイクロスポ リンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロスポリン、ジヒドロサイクロ スポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ、トピ クラジウム 属の種によって生産される関連オリゴペプチド類、ケトコナゾール、 デクスベラパミル、アミオダロン、ニフェジピン、レセルピン、キニジン、ニカ ルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、レセルピン、アミロリド、麦角アル カロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリン、クロロキン、フォスフォマイシ ン、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ゲニステ イン及び関連イソフラボノイド、カルフォスチン、セラミド、モルフィン、モル フィン同属種、他のオピオイド及びオピオイドアンタゴニストからなる群より選 ばれた経口生体利用率−向上剤とを、患者に経口共投与することを含むことを特 徴とする、哺乳動物患者への経口投与による薬理学的に活性な目標薬剤の生体利 用率を増加させるための方法。 ２．前記目標薬剤が、ヒトに投薬された際に胃腸管から平均約５０％以下で吸 収される抗腫瘍剤又は抗新生物剤であることを特徴とする請求項１記載の方法。 ３．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド、ドクソルビチン、ビンクリスチン、ダウノルビチン、ミトキサントロン 、コルキシン、ガンシクロビル、フォスカルネット、カンプトセチン及びカンプ トセチン誘導体からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項１記 載の方法。 ４．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項３記載の方法。 ５．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル及びそれらの２’−メチ ルピリジニウム塩からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項４ 記載の方法。 ６．前記２’−メチルピリジニウム塩が、２’−メチルピリジニウムメシレー ト塩であることを特徴とする請求項５記載の方法。 ７．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項１記載の方法。 ８．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項１記載の方法。 ９．前記目標薬剤と前記向上剤がそれぞれ、別々の経口投与形態で投薬される ことを特徴とする請求項１記載の方法。 10．前記目標薬剤と前記向上剤が、組み合わせ経口投与形態にて一緒に投薬さ れることを特徴とする請求項１記載の方法。 11．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項５、９又は 10記載の方法。 12．前記目標薬剤がドセタクセルであることを特徴とする請求項５、９又は10 記載の方法。 13．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセル以外のタキサンである ことを特徴とする請求項４、９又は10記載の方法。 14．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセルの、２’−メチルピリ ジニウムメシレート塩であることを特徴とする請求項９又は10記載の方法。 15．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項４、９又は10記 載の方法。 16．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする請求項１、９又は 10記載の方法。 17．前記サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は 非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項16記載の方法。 18．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項17記載の方法。 19．前記向上剤がケトコナゾールであることを特徴とする請求項１、９又は10 記載の方法。 20．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の約０．５〜２４時間前と、該投薬の ０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後の両方に投薬されることを特 徴とする請求項７記載の方法。 21．前記目標薬剤の２回以上の投与が、前記向上剤の１回の投与の後に行われ ることを特徴とする請求項７記載の方法。 22．前記患者に、患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ｍ² の前記目標薬剤が投薬されることを特徴とする請求項１、９又は10記載の方法。 23．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項22記載の方 法。 24．前記目標薬剤が、患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパクリタ クセルを含むことを特徴とする請求項12記載の方法。 25．前記目標薬剤が、約２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含むことを特 徴とする請求項22記載の方法。 26．前記目標薬剤が、約５０ｍｇのエトポシドを含むことを特徴とする請求項 15記載の方法。 27．前記患者に、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの向上剤 が投薬されることを特徴とする請求項１、９又は10記載の方法。 28．前記向上剤がサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項27記載の 方法。 29．前記向上剤が、約５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含むことを特徴と する請求項28記載の方法。 30．前記目標薬剤が、患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ ｍ²のパクリタクセル又は２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含み、しかも、 前記向上剤が、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡ、サイクロス ポリンＤ、サイクロスポリンＣ、サイクロスポリンＦ、ジヒドロサイクロスポリ ンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ又はケトコナ ゾールを含むことを特徴とする請求項１、９又は10記載の方法。 31．前記目標薬剤が、約２０〜１０００ｍｇ／ｍ²のパクリタクセルを含み、 しかも、前記向上剤が、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含 むことを特徴とする請求項30記載の方法。 32．前記目標薬剤の投薬形態、前記向上剤の投薬形態又は前記組み合わせ投薬 形態が、それぞれ、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶液、 懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴とする 請求項１、９又は10記載の方法。 33．前記目標薬剤の投薬形態又は前記組み合わせ投薬形態が、パクリタクセル と、ポリエトキシ化されたヒマシ油、アルコール又はポリオキシエチル化された ソルビタンモノオレエートを含むことを特徴とする請求項32記載の方法。 34．薬理学的に活性な目標薬剤に対して応答する疾患にかかった哺乳動物患者 を治療するための方法であって、前記方法が、前記目標薬剤と、サイクロスポリ ンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロスポリン、ジヒドロサイクロス ポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ、トピク ラジウム 属の種によって生産される関連オリゴペプチド類、ケトコナゾール、デ クスベラパミル、アミオダロン、ニフェジピン、レセルピン、キニジン、ニカル ジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、レセルピン、アミロリド、麦角アルカ ロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリン、クロロキン、フォスフォマイシン 、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ゲニステイ ン及び関連イソフラボノイド、カルフォスチン、セラミド、モルフィン、モルフ ィン同属種、他のオピオイド及びオピオイドアンタゴニストからなる群より選ば れた経口生体利用率−向上剤とを、患者に経口共投与することを含むことを特徴 とする、薬理学的に活性な目標薬剤に対して応答する疾患にかかった哺乳動物患 者を治療するための方法。 35．前記疾患が、癌、腫瘍、新生物性成長、又は無制御組織または組織損傷に 二次的な細胞増殖であり、しかも、前記目標薬剤が、抗腫瘍薬又は抗新生物剤で あることを特徴とする請求項34記載の方法。 36．前記疾患が、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭部及び頸部癌、肝細胞癌、肝臓転移 、尿生殖器及び胃腸管癌、カポジ肉腫、多嚢胞性腎臓病及びマラリアからなる群 よ り選ばれたものであることを特徴とする請求項35記載の方法。 37．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項34記載の方法。 38．前記疾患が、生殖細胞癌及び肺癌からなる群より選ばれたものであること を特徴とする請求項37記載の方法。 39．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド、ドクソルビチン、ビンクリスチン、ダウノルビチン、ミトキサントロン 、コルキシン、ガンシクロビル、フォスカルネット、カンプトセチン及びカンプ トセチン誘導体からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項34記 載の方法。 40．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体であることを特徴とす る請求項39記載の方法。 41．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項34記載の方法。 42．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の約０．５〜２４時間前と、該投薬の ０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後の両方に投薬されることを特 徴とする請求項41記載の方法。 43．前記目標薬剤と前記向上剤がそれぞれ、別々の経口投与形態で投薬される ことを特徴とする請求項34記載の方法。 44．前記目標薬剤と前記向上剤が、組み合わせ経口投与形態にて一緒に投薬さ れることを特徴とする請求項34記載の方法。 45．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項43又は44記 載の方法。 46．前記目標薬剤がドセタクセルであることを特徴とする請求項43又は44記載 の方法。 47．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセル以外のタキサンである ことを特徴とする請求項43又は44記載の方法。 48．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセルの、２’−メチルピリ ジニウム塩であることを特徴とする請求項34、43又は44記載の方法。 49．前記塩が２’−メチルピリジニウムメシレート塩であることを特徴とする 請求項48記載の方法。 50．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項43又は44記載の 方法。 51．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする請求項34、43又は 44記載の方法。 52．前記サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は 非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項51記載の方法。 53．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項52記載の方法。 54．前記向上剤がケトコナゾールであることを特徴とする請求項34、43又は44 記載の方法。 55．前記患者に、患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ｍ² の前記目標薬剤が投薬されることを特徴とする請求項34、43又は44記載の方法。 56．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項55記載の方 法。 57．前記目標薬剤が、患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパクリタ クセルを含むことを特徴とする請求項45記載の方法。 58．前記目標薬剤が、約２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含むことを特 徴とする請求項55記載の方法。 59．前記目標薬剤が、約５０ｍｇのエトポシドを含むことを特徴とする請求項 37記載の方法。 60．前記患者に、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの向上剤 が投薬されることを特徴とする請求項34、43又は44記載の方法。 61．前記向上剤がサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項60記載の 方法。 62．前記向上剤が、約５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含むことを特徴と する請求項61記載の方法。 63．前記目標薬剤が、患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ ｍ²のパクリタクセル又は２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含み、しかも、 前記向上剤が、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロス ポリンＡ、サイクロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ又はケトコナゾールを含む ことを特徴とする請求項34、43又は44記載の方法。 64．肝臓癌、胃腸管癌、膵臓癌又は肺癌又はカポジ肉腫にかかった哺乳動物患 者を治療するための方法であって、前記方法が、抗腫瘍又は抗新生物目標薬剤を 、患者の肝臓、胃腸管、膵臓又は肺における前記目標薬剤の初期局所濃度が、一 般的な全身循環又は他の器官における初期濃度よりも高くなるようにして、患者 に経口投与することを含むことを特徴とする、肝臓癌、胃腸管癌、膵臓癌又は肺 癌又はカポジ肉腫にかかった哺乳動物患者を治療するための方法。 65．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製 薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれたものである ことを特徴とする請求項64記載の方法。 66．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項65記載の方 法。 67．前記塩が２’−メチルピリジニウム塩であることを特徴とする請求項66記 載の方法。 68．前記塩が２’−メチルピリジニウムメシレート塩であることを特徴とする 請求項67記載の方法。 69．前記目標薬剤が、経口生体利用率−向上剤と共に前記患者に共投与される ことを特徴とする請求項64記載の方法。 70．前記向上剤が、Ｐ−糖蛋白阻害剤であることを特徴とする請求項69記載の 方法。 71．前記向上剤が、サイクロスポリン及びケトコナゾールからなる群より選ば れたものであることを特徴とする請求項69記載の方法。 72．前記向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ、ジヒドロサイ クロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ又 は非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項71記載の方法。 73．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項72記載の方法。 74．前記患者が、肝細胞癌又は肝臓転移からなる群より選ばれた肝臓癌にかか っていることを特徴とする請求項64記載の方法。 75．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項69記載の方法。 76．前記目標薬剤の２回以上の投与が、前記向上剤の１回の投与の後に行われ ることを特徴とする請求項75記載の方法。 77．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項64記載の方法。 78．パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製薬学的に許容可能 な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた薬理学的に活性な目標薬剤を 、経口生体利用率向上剤と共に哺乳動物患者に経口共投与することによりパクリ タクセル−応答疾患を治療するのに効果的な量で含有することを特徴とする経口 医薬投薬形態。 79．前記製薬学的に許容可能な塩が２’−メチルピリジニウム塩であることを 特徴とする請求項78記載の投薬形態。 80．前記２’−メチルピリジニウム塩が、２’−メチルピリジニウムメシレー ト塩であることを特徴とする請求項79記載の投薬形態。 81．前記目標薬剤が、パクリタクセル及びドセタクセルからなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項78記載の投薬形態。 82．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項81記載の投 薬形態。 83．前記目標薬剤が、パクリタクセル−２’−メチルピリジニウムメシレート 及びドセタクセル−２’−メチルピリジニウムメシレートからなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項78記載の投薬形態。 84．前記目標薬剤がパクリタクセル２’−メチルピリジニウムメシレートであ ることを特徴とする請求項83記載の投薬形態。 85．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項78記載の投薬形態。 86．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項78記載の投薬形態。 87．前記疾患が、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭部及び頸部癌、肝細胞癌、肝臓転移 、尿生殖器及び胃腸管癌、カポジ肉腫、無制御組織または組織損傷に二次的な細 胞増殖、多嚢胞性腎臓病及びマラリアからなる群より選ばれたものであることを 特徴とする請求項78記載の投薬形態。 88．前記投薬形態が、患者の身体の表面積の平均又は中間値に基づいて約２０ 〜１０００ｍｇ／ｍ²の前記目標薬剤を含有することを特徴とする請求項78記載 の投薬形態。 89．前記目標薬剤が、患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパクリタ クセルを含むことを特徴とする請求項78記載の投薬形態。 90．エトポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群 より選ばれた薬理学的に活性な目標薬剤を、経口生体利用率向上剤と共に哺乳動 物患者に経口共投与することによりエトポシド−応答疾患を治療するのに効果的 な量で含有することを特徴とする経口医薬投薬形態。 91．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項90記載の投薬形 態。 92．前記向上剤が、前記目標薬剤の投薬の、 ａ）約０．５〜２４時間前、 ｂ）０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時間以内後、又は ｃ）約０．５〜２４時間前と、０．５時間以内前、一緒に、又は０．５時 間以内後の両方、 のいずれかで投薬されることを特徴とする請求項90記載の投薬形態。 93．前記患者が人間の患者であることを特徴とする請求項90記載の投薬形態。 94．前記疾患が、生殖細胞癌及び肺癌からなる群より選ばれたものであること を特徴とする請求項90記載の投薬形態。 95．前記目標薬剤が、患者の体重に基づいて約２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエト ポシドを含むことを特徴とする請求項94記載の投薬形態。 96．前記向上剤が、Ｐ−糖蛋白阻害剤であることを特徴とする請求項78又は90 記載の投薬形態。 97．前記向上剤が、サイクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サ イクロスポリン、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、 アセチルサイクロスポリンＡ、トピクラジウム属の種によって生産される関連オ リゴペプチド類、ケトコナゾール、デクスベラパミル、アミオダロン、ニフェジ ピン、レセルピン、キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、 レセルピン、アミロリド、麦角アルカロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリ ン、クロロキン、フォスフォマイシン、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ −７１０、ＶＸ−８５３、ゲニステイン及び関連イソフラボノイド、カルフォス チン、セラミド、モルフィン、モルフィン同属種、他のオピオイド及びオピオイ ドアンタゴニストからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項78 又は90記載の投薬形態。 98．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする請求項97記載の投 薬形態。 99．前記サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は 非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項98記載の投薬形態。 100．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項99記載の投薬形態 。 101．前記向上剤がケトコナゾールであることを特徴とする請求項97記載の投薬 形態。 102．前記投薬形態が、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの向 上剤を含むことを特徴とする請求項78又は90記載の投薬形態。 103．前記向上剤が、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡ、サイ クロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ又はケトコナゾールを含むことを特徴とす る請求項102記載の投薬形態。 104．前記向上剤が、約５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含むことを特徴と する請求項103記載の投薬形態。 105．前記投薬形態が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶 液、懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項78又は90記載の投薬形態。 106．前記投薬形態が更に、医薬的に不活性な成分、ベヒクル、充填剤、結合剤 、膨化剤、溶剤、可溶化剤、甘味剤又は着色剤を含有することを特徴とする請求 項105記載の投薬形態。 107．前記投薬形態が、タキサンと、ポリエトキシ化されたヒマシ油、アルコー ル又はポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエートを含むことを特徴と する請求項106記載の投薬形態。 108．薬理学的に活性な目標薬剤と経口生体利用率向上剤とを含有することを特 徴とする経口医薬投薬形態。 109．前記向上剤が、Ｐ−糖蛋白阻害剤であることを特徴とする請求項108記載の 投薬形態。 110．前記向上剤が、サイクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サ イクロスポリン、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、 アセチルサイクロスポリンＡ、トピクラジウム属の種によって生産される関連オ リゴペプチド類、ケトコナゾール、デクスベラパミル、アミオダロン、ニフェジ ピン、レセルピン、キニジン、ニカルジピン、エタクリン酸、プロパフェノン、 レセルピン、アミロリド、麦角アルカロイド、セフォペラゾン、テトラサイクリ ン、クロロキン、フォスフォマイシン、イベルメクチン、タモキシフェン、ＶＸ −７１０、ＶＸ−８５３、ゲニステイン及び関連イソフラボノイド、カルフォス チン、セラミド、モルフィン、モルフィン同属種、他のオピオイド及びオピオイ ドアンタゴニストからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項10 8記載の投薬形態。 111．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド、ドクソルビチン、ビンクリスチン、ダウノルビチン、ミトキサントロン 、コルキシン、ガンシクロビル、フォスカルネット、カンプトセチン及びカンプ トセチン誘導体からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項108 記載の投薬形態。 112．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項111記載の投薬形態。 113．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル及びそれらの２’−メチ ルピリジニウム塩からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項11 2記載の投薬形態。 114．前記２’−メチルピリジニウム塩が２’−メチルピリジニウムメシレート 塩であることを特徴とする請求項113記載の投薬形態。 115．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項113記載の投 薬形態。 116．前記目標薬剤がドセタクセルであることを特徴とする請求項113記載の投薬 形態。 117．前記目標薬剤が、パクリタクセル又はドセタクセル以外のタキサンである ことを特徴とする請求項112記載の投薬形態。 118．前記目標薬剤がエトポシドであることを特徴とする請求項112記載の投薬形 態。 119．前記向上剤がサイクロスポリンであることを特徴とする請求項110記載の投 薬形態。 120．前記サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ又は 非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項119記載の投薬形態 。 121．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項120記載の投薬形 態。 122．前記向上剤がケトコナゾールであることを特徴とする請求項110記載の投薬 形態。 123．前記投薬形態が、患者の身体の表面積の平均又は中間値に基づいて約２０ 〜１０００ｍｇ／ｍ²の前記目標薬剤を含有することを特徴とする請求項108記載 の投薬形態。 124．前記目標薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項123記載の投 薬形態。 125．前記投薬形態が、患者の体重に基づいて約２〜３０ｍｇ／ｋｇのパクリタ クセルを含むことを特徴とする請求項115記載の投薬形態。 126．前記目標薬剤が、約２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含むことを特徴 とする請求項123記載の投薬形態。 127．前記投薬形態が、約５０ｍｇのエトポシドを含むことを特徴とする請求項1 18記載の投薬形態。 128．前記投薬形態が、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの向 上剤を含むことを特徴とする請求項108記載の投薬形態。 129．前記向上剤がサイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項128記載の 投薬形態。 130．前記投薬形態が、約５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含むことを特徴 とする請求項129記載の投薬形態。 131．前記目標薬剤が、患者の身体の表面積に基づいて約２０〜１０００ｍｇ／ ｍ²のパクリタクセル又は２０〜２００ｍｇ／ｍ²のエトポシドを含み、しかも、 前記向上剤が、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロス ポリンＡ、サイクロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ又はケトコナゾールを含む ことを特徴とする請求項108記載の投薬形態。 132．前記目標薬剤が、約２０〜１０００ｍｇ／ｍ²のパクリタクセルを含み、し かも、前記向上剤が、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇのサイクロスポリンＡを含む ことを特徴とする請求項131記載の投薬形態。 133．前記投薬形態が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶 液、懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項108記載の投薬形態。 134．前記投薬形態が更に、医薬的に不活性な成分、ベヒクル、充填剤、結合剤 、膨化剤、溶剤、可溶化剤、甘味剤又は着色剤を含有することを特徴とする請求 項133記載の投薬形態。 135．前記投薬形態が、パクリタクセルと、ポリエトキシ化されたヒマシ油、ア ルコール又はポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエートを含むことを 特徴とする請求項134記載の投薬形態。 136．パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類及び製薬学的に許容可能 な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた抗腫瘍又は抗新生物剤を含有 する医薬投薬形態で、前記投薬形態が、癌にかかった患者に対して経口投与を行 うのに適し、前記薬剤の、効果的な抗腫瘍又は抗新生物血液及び組織濃度をもた らすものであることを特徴とする医薬投薬形態。 137．前記薬剤がパクリタクセルであることを特徴とする請求項136記載の投薬形 態。 138．前記塩が２’−メチルピリジニウム塩であることを特徴とする請求項136記 載の投薬形態。 139．前記２’−メチルピリジニウム塩が２’−メチルピリジニウムメシレート 塩であることを特徴とする請求項138記載の投薬形態。 140．前記投薬形態が、錠剤、カプセル、キャプレット、ピル、ロゼンジ及び溶 液、懸濁液またはエリキシル剤からなる群より選ばれたものであることを特徴と する請求項136記載の投薬形態。 141．前記投薬形態が更に、医薬的に不活性な成分、ベヒクル、充填剤、結合剤 、膨化剤、溶剤、可溶化剤、甘味剤又は着色剤を含有することを特徴とする請求 項140記載の投薬形態。 142．生体利用率向上剤との経口共投与により経口生体利用率が増加される薬理 学的に活性な薬剤に対して応答する状態にかかった哺乳動物患者を治療する際に 使用される医薬品キットであって、前記キットが、向上剤を含有する経口投与形 態と、目標薬剤を含有する経口投与形態、又は向上剤と目標薬剤とを両方含有す る経口投与形態とからなることを特徴とする医薬品キット。 143．前記キットが更に、向上剤と目標薬剤の共投与についての投与情報が印刷 された折り込み物を含むことを特徴とする請求項142記載のキット。 144．前記向上剤と前記目標薬剤が、別々の経口投与形態で含まれていることを 特徴とする請求項142記載のキット。 145．前記向上剤と前記目標薬剤が、同じ組み合わせ経口投与形態で含まれてい ることを特徴とする請求項142記載のキット。 146．前記向上剤が、Ｐ−糖蛋白阻害剤であることを特徴とする請求項142記載の キット。 147．前記向上剤が、サイクロスポリン又はケトコナゾールであることを特徴と する請求項146記載のキット。 148．前記向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＤ、ジヒドロサイ クロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリンＡ又 は非免疫抑制サイクロスポリンであることを特徴とする請求項147記載のキット 。 149．前記非免疫抑制サイクロスポリンが、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−サイクロス ポリン又はサイクロスポリンＦであることを特徴とする請求項148記載のキット 。 150．前記目標薬剤が、効果的な抗腫瘍又は抗新生物量の、抗腫瘍又は抗新生物 剤を含むことを特徴とする請求項142記載のキット。 151．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、エト ポシド及び製薬学的に許容可能な塩類及びそれらの誘導体からなる群より選ばれ たものであることを特徴とする請求項150記載のキット。 152．前記目標薬剤が、パクリタクセル、ドセタクセル及びそれらの２’−メチ ルピリジニウム塩からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項15 1記載のキット。 153．前記２’−メチルピリジニウム塩が２’−メチルピリジニウムメシレート 塩であることを特徴とする請求項152記載のキット。 154．前記キットが、患者の身体の表面積の平均又は中央値に基づいて２０〜１ ０００ｍｇ／ｍ²のパクリタクセル又はドセタクセル、又は２０〜２００ｍｇ／ ｍ²のエトポシド、及び患者の体重に基づいて０．１〜１５ｍｇ／ｋｇのサイク ロスポリンＡ、サイクロスポリンＦ、サイクロスポリンＤ又はケトコナゾールを 含むことを特徴とする請求項142記載のキット。