JPH10510265A

JPH10510265A - ７−アルキリデンセファロスポラニン酸誘導体及びその利用方法

Info

Publication number: JPH10510265A
Application number: JP8517665A
Authority: JP
Inventors: ディー．バイナク，ジョン; バックマン，ブライアン
Original assignee: リサーチコーポレイションテクノロジーズ，インコーポレイティド
Priority date: 1994-12-09
Filing date: 1995-12-11
Publication date: 1998-10-06
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: WO1996017849A1; EP0796262A4; US5629306A; DE69532820D1; US6599892B2; US20020025954A1; PT796262E; CA2206699A1; EP0796262A1; DE69532820T2; US6303592B1; CA2206699C; EP0796262B1; ES2218557T3; JP3241737B2; ATE263173T1; AU4290796A; BR9509889A

Abstract

(57)【要約】７−アルキリデンセファロスポラニン酸の誘導体及びその薬理学的に許容される塩はβ−ラクタマーゼ酵素の有能なインヒビターであることが見い出された。

Description

【発明の詳細な説明】７−アルキリデンセファロスポラニン酸誘導体及びその利用方法発明の背景発明の分野本発明はβ−ラクタマーゼインヒビターである新規化合物、これを含む薬理組成物、及びβ−ラクタマーゼを阻害する方法に関する。より詳しくは、本発明は新規の７−アルキリデンセファロスポリン及びその薬理学的に許容される塩に関する。背景の説明 β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の最も重要なメカニズムは、ペニシリン及びセファロスポリンの如きβ−ラクタム抗生物質を加水分解的に破壊する酵素β−ラクタマーゼの細菌産生である。このタイプの耐性はその耐性を同種の株のその他の構成員のみならず、他の種に対してさえも迅速に伝播できるプラスミドにより水平式に伝達されうる。かかる迅速な遺伝子伝達に基づき、患者はこのβ−ラクタマーゼを保有する種々の生物により感染してしまいうる。 β−ラクタマーゼ酵素はアミノ酸配列に基づく４通りの分子のクラスＡ，Ｂ，Ｃ及びＤへと統合されている。RTEM及びスタフィロコッカス・アウレウス(Staph ylococcus aureus)のβ−ラクタマーゼを含むクラスＡ、P99 エンテロバクター・クロアセ（Enterobacter cloacae）に由来するラクタマーゼを含むクラスＣ、及びセリンヒドロラーゼであるクラスＤ。クラスＡ酵素は約29KDa の分子量を有し、そしてペニシリンを優先的に加水分解する。クラスＢラクタマーゼは金属酵素であり、そしてその他のクラスのタンパク質よりも広い基質プロフィールを有する。クラスＣ酵素はグラム陰性菌の染色体セファロスポリナーゼを含み、そして約39KDa の分子量を有する。最近確認されたクラスＤ酵素はクラスＡ及びクラスＢの双方と有意に相違する固有の基質プロフィールを示す。特にクラスＣのセファロスポリナーゼは様々な古典的及び新しくデザインされた抗生物質の双方に対するグラム陰性菌の耐性を司る。クラスＣ酵素を保有するエンテロバクター種は米国における院内感染の３番目に多い原因である。このクラスの酵素は往々にしてクラスＡ酵素のインヒビター、例えば一般的に処方されているインヒビターに対して、及び一般のin vitro不活性化剤、例えば６−β− ヨードペニシラネートに対して弱い親和力を有する。最近耐性の迅速進化を解決するための一の手法はβ−ラクタマーゼインヒビターの合成及び投与である。往々にして、β−ラクタマーゼはそれ自身抗生物質活性をもたず、それ故抗生物質と一緒に投与される。かかる相乗作用混合物の一例は「オーグメンチン」であり、これは抗生物質アモキシシリン及びβ−ラクタマーゼインヒビターのクラブラニン酸を含む。従って、β−ラクタム抗生物質と一緒に投与できる新規のβ−ラクタマーゼインヒビターを見い出すことが所望される。発明の背景従って、本発明の一の目的は新規のβ−ラクタマーゼインヒビターを提供することにある。本発明の別の目的はβ−ラクタマーゼを阻害するのに有用な薬理組成物の提供にある。本発明の別の目的は増強したβ−ラクタム抗生物質活性を有する薬理組成物の提供にある。本発明の別の目的はβ−ラクタマーゼを阻害する方法の提供にある。本発明の別の目的はβ−ラクタム抗生物質の生物活性を高める方法の提供にある。以降の詳細な説明で明らかとなるこれら及びその他の目的は、式（１）の化合物（式中、ｎは０又は１であり〔それぞれスルフィド又はスルホン〕；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル；ｃ）ハロゲン；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1-10−アルキル；ｅ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｆ）Ｃ_2-10−アルカノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2-10−アルケン；ｈ）塩素、フッ素、臭素又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アルケン；ｉ）Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1-10−アルコキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1-10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1-10−アルキルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1-10−アルキル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール；ｎ）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_6-10−アリール；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2- ₁₀ 複素環；より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）塩素又はフッ素；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M（ここでＭはａ）水素；ｂ）ハロゲン；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｅ）Ｃ_6-10−アリールオキシ；ｆ）Ｃ_6-10−アリール−Ｃ_1-10−アルコキシ；ｇ）メルカプト；ｈ）メチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたメルカプト；ｉ）Ｃ_2ー10−アシルチオ；ｊ）Ｃ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｋ）−COOH、アミノフェニル、フェニル、Ｃ_1-5−アルキル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｌ）第四級アンモニウム塩；ｍ）アミノ又はアミド；及びｎ）Ｃ_1-10−アルキル基より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたアミノ又はアミド；より成る群から選ばれる）；より成る群から選ばれ；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン；より成る群から選ばれる）が有効なβ−ラクタマーゼインヒビターであるという本発明者の発見により達成される。発明の詳細な説明従って、第一の態様において、本発明は新規の式（１）の化合物（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル、好ましくはＣ_1-6− アルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、最も好ましくはｔ−ブチル；ｃ）ハロゲン、好ましくはBr又はCl；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1ー10−アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ_1ー6−アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチル；ｅ）Ｃ_1ー10−アルコキシ、好ましくはＣ_1ー6−アルコキシ、より好ましくはｔ −ブトキシ又はメトキシ；ｆ）Ｃ_2ー10−アルカノイルオキシ、好ましくはＣ_2ー6−アルカノイルオキシ、より好ましくはアセトキシ又はプロパノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2ー10−アルケン、好ましくはＣ_2ー6−アルケン、より好ましくはエチレン、１−プロピレン又は２−プロピレン；ｈ）置換化Ｃ_2ー10−アルケン、好ましくはＣ_2ー6−アルケン、より好ましくはエチレン、１−プロピレン又は２−プロピレン〔ここで、その置換基は塩素、フッ素、臭素又フェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基である〕；ｉ）Ｃ_1ー10−アルコキシカルボニル、好ましくはＣ_1ー6−アルコキシカルボニル、より好ましくはメトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1ー10−アルコキシカルバミド、好ましくはＣ_1ー10−アルコキシカルバミド、より好ましくはメトキシカルバミド、エトキシカルバミド又はｎ−プロポキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1ー10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1ー10−アルキルアミノカルボニル、好ましくはＮ−Ｃ_1ー6−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1ー6−アルキルアミノカルボニル、より好ましくはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシ− Ｎ−エチルアミノカルボニル又はＮ−エトキシ−Ｎ−エチルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1ー10−アルキル、好ましくはハロ−Ｃ_1ー6−アルキル、より好ましくはクロロメチル、１−クロロエチル又は２−クロロエチル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール基、好ましくはフェニル、トリル、アニソイル、メシチル及びキシリル；ｎ）置換化Ｃ_1ー10−アルキル、好ましくはフェニル、トリル、アニソイル、メシチル及びキシリル〔ここで、その置換基はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基から選ばれる〕；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2ー ₁₀ 複素環、好ましくはトリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾリル、オキサゾリジノイル、イソキサゾリジノイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾイル、イミダゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びピリミジニルより成る群から選ばれるＣ_3ー10複素環、より好ましくはピリジニル；並びにｐ）−COOH又は−COOY〔ここで、Ｙは薬理学的に許容されるカチオン、好ましくはナトリウム、カリウム、カルシウム又は任意のその他の薬理学的に許容される当業界に公知のカチオンである〕；より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）Cl又はＦ；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M〔ここで、Ｍはａ）水素；ｂ）ハロ、好ましくはＦ，Cl，Br又はＩ；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1ー10−アルコキシ、好ましくはＣ_1-6−アルコキシ、より好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシ；ｅ）Ｃ_6ー10−アリールオキシ、好ましくはＣ_6ー10−アリールオキシ、より好ましくはフェノキシ又はナフトキシ；ｆ）Ｃ_6ー10−アリール−Ｃ_1ー10−アルコキシ、好ましくはＣ_6-10−アリール −Ｃ_1ー6−アルコキシ、より好ましくはフェニルメトキシ、１−フェニルエトキシ又は２−フェニルエトキシ；ｇ）メルカプト、好ましくはチオール；ｈ）置換化メルカプト、好ましくはチオール〔ここで、その置換基はメチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる〕；ｉ）Ｃ_2ー10−アシルチオ、好ましくはＣ_2-6−アシルチオ、より好ましくはアセチルチオ又はプロパノイルチオ；ｊ）Ｃ_2ー10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ、好ましくはＣ_2-6−アルカノイルオキシ、Ｃ_6ー10−アリール−カルボニルオキシ、カルバモイルオキシ又はチオカルバモイルオキシ、より好ましくはアセトキシ又はベンゾイルオキシ；ｋ）置換化Ｃ_2ー10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ、好ましくはＣ_2ー ₆ −アルカノイルオキシ、Ｃ_6ー10−アリール−カルボニルオキシ、Ｎ−Ｃ_1ー6−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1ー6−アルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、Ｎ−Ｃ_1-6−アルキルチオカルバモイルオキシ又はＮ，Ｎ−ジ −Ｃ_1ー6−アルキルチオカルバモイルオキシ、より好ましくはアセトキシ、α− アミノフェニルアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、スクシノイルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ、Ｎ−メチルチオカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルチオカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイルオキシ〔ここで、その置換基は、−COOH、アミノフェニル、フェニル、メチル、エチル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基である〕；ｌ）第四級アンモニウム塩、好ましくはトリメチルアンモニウムクロリド又はトリエチルアンモニウムクロリド；ｍ）アミノ又はアミド基、好ましくは−NH₂又は−CONH₂；並びにｎ）置換化アミノ又はアミド基、好ましくは−NH₂又は−CONH₂〔ここでその置換基は１又は２個のＣ_1ー10−アルキル基、好ましくはＣ_1ー6−アルキル基、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルである〕；より成る群から選ばれる；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン、好ましくはナトリウム、カリウム又はカルシウムより成る群から選ばれる）を提供する。好適な態様において、ｎは０であり、Ｒ₂は水素であり、そしてＲ₁はｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、COMe及びＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノカルボニルより成る群から選ばれる。より好適な態様において、ｎは０であり、Ｒ₂は水素であり、そしてＲ₁はCO₂ −ｔ−Bu及びCHO より成る群から選ばれる。別のより好適な態様において、ｎは１であり、Ｒ₂は水素、そしてＲ₁はCO₂Me ，CH₂OH及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる。別の好適な態様において、ｎは１であり、Ｒ₂は水素であり、そしてＲ₁はフェニル、ピリジル及びCO₂−ｔ−ブチルより成る群から選ばれる。別の好適な態様において、ｎは０であり、そしてＲ₁及びＲ₂は同一であり、そして臭素及び塩素より成る群から選ばれる。別の好適な態様において、ｎは１であり、そしてＲ₁及びＲ₂は同一であり、そして臭素及び塩素より成る群から選ばれる。別の好適な態様において、ｎは０であり、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂は臭素である。別の好適な態様において、ｎは１であり、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂はフェニル及び臭素より成る群から選ばれる。最も好ましくは態様において、ｎは１であり、Ｒ₁はピリジルであり、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₃は−CH₂OAcであり、そしてＲ₄はナトリウムである。式（１）に係る化合物は以下の通りである。ジフェニルジアゾメタン（２）でエステル化した７−アミノセファロスポラニン酸（Aldrich より市販）を過剰のトリエチルアミン及び無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、そして得られるトリフルオロスルホニルイミンを加水分解してベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート３を生成した（Hagiwara，D．F．；Sawada，K．；Ohnami，T ．；Aratani，M．；Hashimoto，M．J．Chem Soc．Chem．Commun．1982，578を参照のこと）。その不安定さに基づき、３を精製することなく次の工程に直接使用した。７−アルキリデンセファロスポラネート４を、対応のWittig試薬により７−オキソセファロスポラネート３を−78℃で処理することにより調製した。４ｂ，４ｊ，４ｌ及び４ｍを除き、化合物４ａ〜ｋを標準の方法に従って調製した。化合物４ｂはその形成を導くためにCCl₄及びPPh₃、の存在下で３へのZn／Cuカップルの添加を必要とする。化合物４ｊはNaCNBH₃による４ｉの還元により調製した。化合物４ａをZn／Cuカップルにより還元してモノブロモメチレンセフュム41を生成し、それをｔ−BuLi及びCuCNで更に処理して下記に示す化合物４ｍを供した。系列４における数多くの化合物は過剰のｍ−CPBAで酸化され、対応のスルホン４となる。化合物４及び５の脱保護は以下に示す対応のナトリウム塩６及び７を供する。上記してないＲ₁及びＲ₂基（即ち、アルコキシ又はアルケン）を含む化合物は適当なWittig試薬 R₁R₂C＝PP₃を用いて合成できうる。Wittig試薬ROCH＝PPh₃及び H₂C＝CH−CH＝PPh₃は７−アルキルオキシメチレン及び７−アルケニルメチレン化合物のそれぞれを調製するために使用できうる。 Wittig試薬に加えて、Petersonオレフィン手順をオキソセファロスポラネート３から７−置換化メチレン化合物を形成するために使用し得る。例えば、(RO)(S iMe₃)CHLi又は（ハロアルキル）(SiMe₃)CHLiを３に加えて７−アルコキシメチレン又は７−ハロメチルメチレン化合物のそれぞれを形成し得る。７−アルカノイルメチレン物質はビニルアニオンを形成し、次いでそれを所望のアルカノイルハライドと反応させることにより調製し得る。ビニルアニオンは標準のリチウム−ハロゲン（又はマグネシウム−ハロゲン）交換反応、例えば４ａとメチルリチウムとの反応により調製し得る。次いでリチウムビニル基をアルコキシカルボニルクロリドとの反応により官能化し得る。７−カルボキシメチレン化合物（Ｒ₂又はＲ₃＝COOH又はCOOY）は対応のエステル、好ましくは対応のｔ−ブチルエステルの加水分解により形成し得る。Ｒ₃がハロゲンである化合物は−OAc 基のエチルキサンテート（EtOCS₂K）により置換により形成し得る。ラニーニッケル脱硫（Ｈ₂／Ra−Ni）はエキソ環状アルケンを供し、それをオゾン化して３−ヒドロキシセフェムにすることができうる。ハロゲン化試薬との反応は３−ハロ物質を供するであろう。例えば、PCl₅を用いて３−OH基を３−Cl基へと変換し得る。３−メチル物質はEt₃Nとの反応によりラニーニッケル脱硫によって形成されるエキソ環状アルケンの転移により得られうる。３−ヒドロキシメチル物質はNaOH又は適当な酵素による−OAc 基の加水分解により得られうる。３−ハロメチル物質は３−ヒドロキシメチル物質とハロゲン化試薬との反応により形成し得る。例えば、PCl₅は３−クロロメチル物質を形成するのに使用し得る。Ｍがアルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルコキシである化合物は３− ヒドロキシメチル物質とトシルクロリドとの反応及び得られるトシレートのオキシドによる置換により得られうる。例えば、ナトリウムメトキシドを３−メトキシメチル物質を得るために使用してよい。Ｍがメルカプトである化合物は３−クロロメチル化合物とナトリウムスルフヒドリド（NaSH）との反応により形成し得る。この化合物を更にアルキルハライドで誘導化して置換化メルカプトを形成する、又はアシルクロリドで誘導化してアチルチオ基を形成することができる。Ｍがアミノ基である物質はGabriel 合成により、即ち、３−クロロメチル化合物とカリウムフタルアミドとの反応及び３−アミノメチル化合物を生成するためのその生成物の酸による加水分解により形成されうる。３−アミノメチル化合物は３−トリメチルアンモニオメチルクロリドを形成するための３−アミノメチル化合物とメチルクロリドとの反応により形成し得る。Ｍがアミド基(CONH₂)である化合物は上記のトシレートのシアニド、例えばKCN による置換、それに続く得られるニトリルのアミドへの加水分解により形成し得る。７−アルキリデンセフュムの上記の塩を相対IC₅₀分析によりエンテロバクター・クロアセ P99及びTEM2のクラスＣβ−ラクタマーゼのインヒビターとして評価した。IC₅₀値は遊離酵素の活性の50％の失活を及ぼすのに必要とされるインヒビターの濃度を示す。各化合物のIC₅₀値は以下の通りにして決定した。希薄酵素溶液（2.56nM）及びインヒビター（＜0.64Ｍ）の10分のインキュベーションを経て、このインキュベーション混合物の50μｌのアリコートを更に１mlのニトロフェシン溶液に希釈し、そして加水分解率を１分間にわたり、ニトロセフィンの吸収を時間の関数としてモニターすることにより測定した。更に、タゾバクタム及びクラブラニン酸のIC₅₀値を相対コントロールとして決定した。このデーターを下記表１に示す。化合物７ｅ，７−（Ｚ）−〔（２−ピリジル）メチレン〕セファロスポラニン酸スルホンをタゾバクタムよりも強力と決定され、20倍の活性上昇を示した。一般に、スルホンはその対応のスルフィド類似体よりも強力であることが認められている。この驚くべき一例は７ｅ、即ちピリジルスルホンの、そのスルフィド６ｅに対して活性の1300倍の上昇である。第二の態様において、本発明はβ−ラクタマーゼを阻害するのに有用な薬理組成物を提供する。本薬理組成物は少なくとも一種の本７−ビニリデンセファロスポリン及び少なくとも一種の薬理学的に許容される担体を含んで成る。本組成物はカプセル形態、又は錠剤、粉末もしくは液状溶液として、又は懸濁物もしくはエリキシールとして採用し得る。これらは経口、静脈又は筋肉内投与し得る。本組成物は好ましくは胃腸管による吸収に適する形態で提供する。経口投与のための錠剤及びカプセルは単位投与供与形態であってよく、そして慣用の薬理担体、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ；分解剤、例えばポテトデンプン、又は許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含みうる。この錠剤は当業界公知の方法に従ってコーティングされうる。経口液状製剤は水性又は油性懸濁物、溶液、エマルション、シロップ、エリキシール等の形態であるか、又は使用前の水もしくはその他の適当なビヒクルによる再構築のための乾燥製品として提供されうる。かかる液状製剤は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加型食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性ビヒクルであって食用油、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールを含みうるもの；保存剤、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を含みうる。座薬は慣用の座薬ベース、例えばココアバター又はその他のグリセリドを含むであろう。注射用の組成物は添加保存の入ったアンプル中の又はマルチ投与容器中の単位投与形態で提供されうる。この組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁物、溶液、エマルションの形態をとってよく、そして懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤の如き処方剤を含みうる。他方、活性成分は適当なビヒクル、例えば滅菌水、パイロジェン・フリー水による使用前の再構築用の粉末形態であってもよい。本組成物は鼻及び咽喉又は気管組織での吸収のための適切な形態においても調製し得、そして好都合には粉末又は液体スプレー又は吸入剤、口内錠、咽喉塗布剤等の形態をとってよい。目又は耳の医薬品のため、この製剤は液体もしくは半固体形態中の個別カプセルとして、又は点眼薬等として利用されうる。局部塗布剤はオイントメント、クリーム、ローション、塗布剤、粉末等として疎水性又は親水性ベースの中に配合してよい。更に、担体に加えて、本組成物はその他の成分、例えば安定化剤、結合剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁剤、増粘剤又は風味料等を含みうる。獣医薬品のためには、この組成物は、例えば長期作用又は即放ベースのいづれか中の乳房内製剤として処方されうる。投与すべき用量は処置する被検体の症状及び被検体の体重、投与のルート及び頻度に依存し、非経口ルートは全身感染にとって好ましく、そして経口ルートは腸内感染に好ましい。本組成物は例えば固体又は液体経口食用投与形態において複数回の単位投与形態で投与されうる。一回の投与当りの組成物は、液体であろうと固体であろうと、0.1％〜99％の活性物質（当該７−ビニリデンセファロスポリン及び任意の抗生物質）を含んでよく、好適な範囲は約10〜60％である。この組成物は一般にその組成物の総重量に基づき約15mg〜約1500mgの重量の活性成分を一般に含むであろう。しかしながら、一般に、約 250mg〜1000mgの範囲の投与量を採用するのが好ましい。非経口投与においては、その単位投与体は通常、若干酸性の滅菌水溶液中の又は溶液となることを意図する可溶性粉末形態中の純粋な化合物である。当該β−ラクタマーゼインヒビターはエンテロバクター、シトロバクター(Cit robacter)及びセラッチア（Serratia）により引き起こされる感染症の処置において極めて有用であろう。これらの細菌は膀胱又は腎臓の上皮細胞に付着する能力を有し（尿道管感染症を引き起こす）、そしてアモキシシリン及びアンピシリンを含む多数の抗生物質に対して耐性である。当該β−ラクタマーゼインヒビターは高度耐性型のニューモコッカス（Pneumococi）により引き起こされる感染症の処置においても有用であろう。かかる病気には中耳炎、静脈洞炎、髄膜炎（子供及び成人の双方）、菌血症及び敗血症関節炎が含まれる。耐性ニューノモコッカス株は世界中に出現している。例えば、ハンガリーでは、58％のＳ．ニューモニア（S．pneumoniae）がペニシリンに耐性であり、そしてＳ．ニューモニアの転移増殖した子供の70％がテトラサイクリン、エリトロマイシン、トリメトロピン／スルファメトキサゾール(TMP／SMX)にも耐性の耐性株を保有し、そして30％がクロランフェニコールに耐性である。クレブシェラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）（β−ラクタマーゼの産生を介して耐性）は創傷感染症及び敗血症の院内発生を引き起こす。即ち、第三の態様において、本発明は増強したβ−ラクタム抗生物質活性を有する薬理組成物を提供する。この薬理組成物は上記に定義した通りであるが、少なくとも一種の当該７−ビニリデンセファロスポリン及び少なくとも一種の薬理学的に許容される担体に加えて、本組成物は少なくとも一種のβ−ラクタム抗生物質も含む。このβ−ラクタム抗生物質は任意の上記の抗生物質又は当業界に公知の任意のその他のもの、好ましくはアモキシシリン又はピペラシリンであってよく、そしてその選定はどのような処置が必要であるかに応じるであろう。第四の態様において、本発明はβ−ラクタマーゼを阻害する方法を提供し、この方法はそれを必要とする患者に有効な量の少なくとも一種の当該７−ビニリデンセファロスポリンを投与することを含んで成る。投与の方法は任意の上記の方法又は当業界に公知の任意のその他の方法であってよい。第五の態様において、本発明はβ−ラクタム抗生物質の生物活性を強める方法を提供し、これはそれを必要とする患者に、有効な量の少なくとも一種の当該７−ビニリデンセファロスポリン及び有効な量の少なくとも一種のβ−ラクタム抗生物質を同時投与することによる。投与の方法は任意の上記の方法又は当業界公知の任意その他の方法であってよい。β−ラクタム抗生物質は任意の上記のβ−ラクタム抗生物質又は当業界公知の任意のその他のものであってよい。本発明のその他の特徴は以下の実施例の説明により明らかとなり、それらは本発明の例示のために提供し、それを限定するものではない。実施例実施例１ベンズヒドリル７β−アミノセファロスポラネート（２）メタノール(480ml)中の７−アミノセファロスポラニン酸(130.4ｇ，0.48mol) の懸濁物に、ベンゾフェノンヒドラゾンの室温での酸化水銀による酸化によって調製したCH₂Cl₂中のジフェニルジアゾメタン(93.0ｇ，0.48mol)の溶液を添加した。次にこの反応体を室温で44時間機械式撹拌した。残留固体を濾過により除去した。得られる濾液を真空濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中1 0％のCH₃OH)により精製して、淡黄色固体として所望のエステルを得た（86.1ｇ，41％収率）。Ｒ₆=0.44 １：９ CH₃OH：CH₂Cl₂中 mp．45-46℃；IR（CHCl₃）29 80，1780，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 8.41(2H，bs)，7.22(10H，m)，6.91( 1H，s)，5.27(1H，d，J=2.8Hz)，5.15(1H，d，ABqのA，J=14Hz)，4.94(1H，s)， 4.84(1H，d，ABqのB，J=14Hz)，3.73(1H，d，ABqのA，J=17Hz)，3.33(1H，d，AB qのB，J=17Hz)，1.92(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 169.8，168.8，160.6，138. 9，138.7，129.5，129.3，129.1，128 .7，128.5，127.97，127.61，127.52，127.18，126.52，126.06，125.4，79.0， 63.3，62.6，58.5，25.7，20.1。実施例２ベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート（３）表題の化合物をHagiwaraらの手順を改良することによって調製した。−78℃にて無水CH₂Cl₂（70ml）中のベンズヒドリル７β−アミノセファロスポラネート(5 .9ｇ，13.5mmol)の溶液にトリエチルアミン(5.6ml，40.4mmol)を撹拌しながら滴下した。５分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.8ml，40.4mmol)を５分かけてこの溶液に滴下した。この反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温にまで温めた。次いでこれを−78℃に再冷却し、そしてトリエチルアミン(5.6ml，40 .4mmol)を約10分かけて加えた。この反応混合物を−78℃で更に30分撹拌し、そして 200mlの低温 0.5ＮのHCl に注いだ。得られる混合物を氷が溶けるまで更に撹拌した。層分離させ、そしてその水性層をCH₂Cl₂(150ml)で押出した。合わせた有機層を低温 0.5ＮのHCl で洗い(３×100ml)、乾かし（Na₂SO₄）、そして濃縮して（室温以下で）表題の化合物が茶色固体として生成でき（5.8ｇ、収率98 ％）、それを更に精製することなく使用した。IR（CHCl₃）3005，1830，1790，1 740 cm^-1； ¹H NMR（CDCl₃）δ 7.39(10H，m)，7.05(1H，s)，5.32(1H，s)，5.0 7(1H，d，ABqのA，J=14Hz)，4.85(1H，d，ABqのB，J=14Hz)，3.64(1H，d，ABqの A，J=18Hz)，3.44(1H，d，ABqのB，J=18Hz)，2.05(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 188.4(s)，170.3(s)，160.1(s)，158.7(s)，138.8(s)，138.6(s)，128.4，128. 2，128.1，127.7，126.9，126.2，80.1(d)，65.8(d)，62.6(t)，27.7(t)，20.4( q)。実施例３ベンズヒドリル７−（ジブロモメチレン）セファロスポラネート（４ａ）無水CH₂Cl₂（75ml）中のPh₃P（12.0ｇ，45.8mmol）の溶液にCBr4(7.6ｇ，22.9 mmol)を一度に０℃で加えた。この混合物を室温で30分撹拌した。次いでこの反応混合物を−78℃に冷やし、そして無水CH₂Cl₂（40ml）中のベンズヒドリル７− オキソセファロスポラネート３（5.00ｇ，11.4mmol）の低温（−78℃）溶液を加えた。−78℃で30分撹拌後、その反応体を真空濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂）により精製して淡黄色の固体(4.1ｇ、収率61％)を得た。Ｒ_f =0.55（CH₂Cl₂中）mp 58-60℃；IR（CHCl₃）3030，1780，1745 cm^-1；¹H NMR（C DCl₃）δ 7.37(10H，m)，6.96(1H，s)，5.19(1H，s)，4.97(1H，d，ABqのA，J=1 3Hz)，4.72(1H，d，ABqのB，J=13Hz)，3.52(1H，d，ABqのA，J=18Hz)，3.32(1H ，d，ABqのA，J=18Hz)，2.00(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.2（s)，160.5(s )，155.6(s)，142.6(s)，139.1(s)，138.9(s)，128.4，128.0，127.9，127.0，1 26.7，125.2(s)，92.6(s)，79.9(d)，63.0(t)，60.1(d)，27.0(t)，20.5(q)。C₂ ₄ H₁₉NO₉SBr₂についての分析値：Ｃ，48.57；Ｈ，3.20；Ｎ，2.36；実験値：Ｃ， 48.52；Ｈ，3.17；Ｎ，2.19。実施例４ベンズヒドリル７−（ジクロロメチレン）セファロスポラネート（４ｂ） CCl₄（２ml，20.7mmol）を無水CH₃CN(50ml)中のPPh₃溶液に加え、そして室温で30分撹拌した。この溶液を無水CH₃CN(20ml)中のベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート３（3.0ｇ，8.9mmol）の溶液に移し、そしてZn／Cu(1.0ｇ， 15mmol)を加えた。この反応混合物を更に室温で40分撹拌した。未反応のZn／Cu を濾過により除き、そしてその濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ CH₂Cl₂）により精製して淡黄色の固体（2.70ｇ，78％）を得た。Ｒ_f=0.73（CH₂C l₂中）；mp 48-50℃；IR（CHCl₃）3050，1780，1740，940cm^-1；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 7.38(10H，m)，6.99(1H，s)，5.29(1H，s)，5.02(1H，d，ABqのA，J=13Hz) ，4.76(1H，d，ABqのB，J=13Hz)，3.57(1H，d，ABqのA，J=18Hz)，3.88(1H，d， ABqのB，J=18Hz)，2.04(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.0(s)，160.2(s)，154 .5(s)，138.8(s)，138.7(s)，136.2(s)，128.1，127.7，127.2，126.6，126.2， 124.7(s)，123.6(s)，79.8(d)，62.8(t)，57.4(d)，26.9(t)，20.3(q)；[C₂₄H₁₉ NO₅SCl₂Na]^-、即ち[M+Na]^-についての高分解質量スペクトル、m/z 計算値 526.0 259、実験値 526.0251。実施例５ベンズヒドリル７−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕セファロスポラネート及びベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ベンジリデン〕セファロスポラネート（４ｃ）無水THF(50ml)中のトリフェニルベンジルホスホニウムブロミド(11.44g，26.4 mmol)の溶液をｎ−BuLi（14.5ml，29.0mmol）の溶液に−78℃で加えた。この混合物を室温で30分撹拌した。得られる赤色溶液を−78℃に再冷却し、そして無水 THF(25ml)中の７−オキソセファロスポロネート３（10.5ｇ，24.0mmol）の低温（−78℃）溶液に加え、そして−78℃で５分撹拌した。この低温反応混合物を氷冷飽和NH₄Cl 溶液（25ml）に注ぎ、そして層分離させた。合わせた有機層を水（ 25ml）で洗い、乾かし（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ CH₂Cl₂：ヘキサン＝３：１）により精製し、Ｅ−異性体（0.83ｇ，40％）と、白色の綿状固体としてのＺ−異性体（1.26ｇ，60％）を得た。７−（Ｅ）−異性体。Ｒ_f=0.60（CH₂Cl₂中）；mp 59-61℃；IR （CHCl₃）3015，1760，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.83(2H，m)，7.26(13H ，m)，6.93(1H，s)，6.53(1H，s)，4.99(1H，s)，4.78(1H，d，ABqのA，J=13Hz) ，4.53(1H，d，ABqのB，J=13Hz)，3.39(1H，d，ABqのA，J=18Hz)，3.19(1H，d， ABqのB，J=18Hz)，1.85(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.2(s)，161.1(s)，158 .7(s)，139.3(s)，139.1(s)，136.0(s)，134.0(d)，133.1，130.3，128.6，128. 3，128.0，127.7，127.0，121.7(s)，79.6(d)，63.1(t)，56.1(d)，27.9(t)，20 .5(q)。C₃₀H₂₅NO₅Sについての分析値：Ｃ，70.45；Ｈ，4.89；Ｈ，4.89；Ｎ，2. 74。実験値：Ｃ，70.80；Ｈ，5.03；Ｎ，2.95。７−（Ｚ）−異性体。Ｒ_f＝0.50（CH₂Cl₂中）；mp 45-47℃；IR（CHCl₃）3025 ，1790，1760cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.43(15H，m)，7.21(1H，d，J=1.18Hz) ，7.07(1H，s)，5.50(1H，d，J=1.23Hz)，5.00(1H，d，ABqのA，J=13Hz)，4.75( 1H，d，ABqのB，J=13Hz)，3.65(1H，d，ABqのA，J=18Hz)，3.41(1H，d，ABqのB ，J=18Hz)，2.04(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.3(s)，161.0(s)，160.2(s) ，139.3(s)，139.1(s)，135.8(s)，132.4(d)，130.5，129.7，129.0，128.3，12 8.1，127.9，127.7，127.0，121.7(s)，79.7(d)，63.1(t)，57.7(d)，28.0(t)， 20.5(q)；[C₃₀H₂₅NO₅SNa]^-即ち[M+Na]^-についての高分解質量スペクトル、m/z 計算値 534.1351、実験値 534.1352。実施例６ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−（２’−ピリジル）メチレン〕セファロスポラネート（４ｅ）水（20ml）中の２−ピコリルクロリド塩酸塩（13.1ｇ，80mmol）の溶液にK₂CO₃ (11.0ｇ，80mmol)を加えた。炭酸塩が完全に溶解した後、その溶液をエーテルで抽出した(３×10ml)。合わせた有機層を飽和NaCl溶液（１×30ｍ）で洗い、乾かし(Na₂SO₄)、そして濃縮してピコリルクロリド(9.2ｇ，90％)を得た。ピコリルクロリド(8.9ｇ，70mmol)、トリフェニルホスフィン（18.3ｇ，70mmol）及び１，４−ジオキサン（30ml）を混合し、そして24時間還流した。この反応混合物をエーテルで洗い（２×30ml）、そして残留固体を真空乾燥して白色固体（25.5ｇ，94％）を得た。THF 中の２−ピコリルトリフェニルホスホニウムクロリド(5.8ｇ，15mmol)及びアミドナトリウム（0 .58，15mmol）の混合物を室温で30分撹拌した。得られる茶色の懸濁物を−78℃ に冷やし、そしてTHF(15ml)中のベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート３(6.6ｇ，15mmol)の溶液を一度に加え、そしてその混合物を−78℃で15分撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）の添加により停止させ、そしてその反応混合物をEtOAc で抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を水で洗い（２×40ml）、MgSO₄で乾かし、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(2.9ｇ，38％)を得た。Ｒ_f=0.28（CH₂Cl₂中の２％ EtOAc中）；mp 181-183℃；IR（CHCl₃）3060，1810，1750 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 8. 68(1H，d)，7.72(1H，t)，7.35(12H，m)，7.15(1H，s)，7.10(1H，s)，5.66(1H ，s)，4.96(1H，d，ABqのA，J=13Hz)，4.73(1H，d，ABqのB，J=13Hz)，3.63(1H ，d，ABqのA，J=18Hz)，3.63(1H，D，ABqのB，J=18Hz)，2.01(3H，s)；¹³C NMR （CDCl₃）δ 170.3(s)，161.0(s)，160.2(s)，151.6(d)，150.1(s)，140.6(s)， 139.3(s)，139.1(s)，136.6(d)，128.3，127.9，127.8，127.6，127.2，126.9， 125.8(s)，123.9(s)，123.5(s)，79.5(d)，63.0(t)，58.5(d)，28.0(t)，20.5(q )；[C₂₉H₂₄H₂O₅SNa]⁺、即ち[M+Na]^-についての高分解質量スペクトル、m/z 計算値 535.1304、実験値 535.1300。実施例７ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−メトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラネート（４ｆ）無水CH₂Cl₂（20ml）中のベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート(1.0 ｇ，2.3mmol)の溶液に−78℃においてメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート(0.67ｇ，2.0mmol)を加えた。次いでこの混合物を−78℃で30分撹拌した。酢酸(0.5ml)を加えて反応を停止させ、そしてその反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の表題の化合物を得た（ 0.67ｇ，68％）。Ｒ_f=0.42（CH₂Cl₂中の２％ EtOAc中）；mp 47-49℃；IR（CHCl₃ ）3050，1790，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，7.00(1H，s)，6 .49(1H，s)，5.50(1H，s)，5.00(1H，d，ABqのA，J=13.48Hz)，4.76(1H，d，ABq のB，J=13.47Hz)，3.84(3H，s)，3.64(1H，d，ABq のA，J=18.75Hz)，3.39(1H ，d，ABq のB，J=18.75Hz)，2.03(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.3(s)，163. 8(s)，160.6(s)，157.5(s)，152.6(s)，139.2(s)，139.0(s)，128.6，128.3，12 7.9，127.6，127.3，126.90，125.45(S)，117.51(d)，79.90(d)，62.96(t)，57. 88(d)，52.48(q)，27.91 (t)，20.59(q)。C₂₆H₂₃NO₇Sについての分析値：Ｃ，63 .29；Ｈ，4.66；Ｎ，2.84。実験値：Ｃ，63.47；Ｈ，4.73；Ｎ，2.87。実施例８ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラネート（４ｇ）無水CH₂Cl₂（40ml）中の実施例２におけるベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート(4.0ｇ，9.2mmol)の溶液に−78℃においてｔ−ブチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセテート（3. 45ｇ，9.15mmol；CH₂Cl₂40ml 中）の溶液を加えた。次いでこの混合物を−78℃ で30分撹拌した。酢酸（１ml）を加えて反応を停止させ、そしてその反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体としての表題の化合物を得た。Ｒ_f=0.52（CH₂Cl₂中の２％ EtOAc）。mp 48-50℃；IR（CH Cl₃）3050，1780，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，7.00(1H，s) ，6.39(1H，s)，5.47(1H，s)，5.00(1H，d，ABqのA，J=13.48Hz)，4.77(1H，d， ABq のB，J=13.48Hz)，3.62(1H，d，ABq のA，J=18Hz)，3.38(1H，d，ABqのB，J =18Hz)，2.02(3H，s)，1.54(9H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.2(s)，162.4(s) ，160.5(s)，157.8(s)，150.1(s)，139.0(s)，138.8(s)，128.3，128.0，127.9 ，127.5，126.9，125.0(s)，119.9(d)，82.9(s)，79.7(d)，62.8(t)，57.5(d)， 28.0(q)，27.9(t)，20.4(q)。C₂₉H₂₉NO₁Sについての分析値：Ｃ，65.05；Ｈ，5. 42；Ｎ，2.62。実験値：Ｃ，64.50；Ｈ，5.42；Ｎ，2.62。実施例９ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−アセチルメチレン〕セファロスポラネート（４ｈ）この化合物を実施例８についての化合物に記載の通りにして調製した（収率＝ 58％）。Ｒ_f=0.29（CH₂Cl₂中の２％ EtOAc）；mp 49-50℃；IR（CHCl₃）3000，1 770，1720 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，7.00(1H，s)，6.48(1H，s) ，5.50(1H，s)，5.00(1H，d，ABqのA，J=13.47Hz)，4.77(1H，d，ABq のB，J=13 .48Hz)，3.63(1H，d，ABq のA，J=18.75Hz)，3.38(1H，d，ABq のB，J=18.75Hz) 。2.39(3H，s)，2.02(3H，s)。¹³C NMR（CDCl₃）δ 195.8(s)，170.3(s)，160.6 (s)，158.5(s)，149.5(s)，139.3(s)，139.1(s)，128.5，127.8，127.1，126.9 ，126.3，125.6( s)，122.7(d)，79.8(d)，63.0(t)，58.0(d)，30.9(q)，28.0(t)，20.7(q)。C₂₆H₂₃ NO₆Sについての分析値：Ｃ，65.41，4.82，2.94。実験値：Ｃ，65.89；Ｈ，4. 87；Ｎ，3.11。実施例10 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ホルミルメチレン〕セファロスポラネート（４ｉ）この化合物は実施例８に記載の通りに調製した（収率＝46％）。Ｒ_f=0.37（CH₂ Cl₂中の２％ EtOAc）；mp 113-115℃；IR（CHCl₃）3050，1780，1730，1700 cm^-1 ；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.39(10H，m)，6.99(1H，s)，6.60(1H，d，J=6.17Hz)， 5.45(1H，s)，5.00(1H，d，ABqのA，J=13.51Hz)，4.75(1H，d，ABq のB，J=13.5 5Hz)，3.64(1H，d，ABq のA，J=18.59Hz)，3.41(1H，d，ABq のB，J=18.61Hz)， 2.00(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 188.2(d)，170.1(s)，160.3(s)，157.0(s)， 154.7(s)，138.9(s)，138.8(s)，128.4，128.1，128.0，127.6，126.9，126.7， 125.0(s)，123.5(d)，79.9(d)，62.4(t)，56.4(d)，28.1(t)，20.4(q)；[C₂₅H₂₁ NO₉SNa]^-、即ち[M+Na]^-についての高分解質量スペクトル、m/z 計算値 486.0987 、実験値 468.0981。実施例11 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ヒドロキシメチルメチレン〕セファロスポラネート（４ｊ）メタノール（10ml）及び酢酸（１ml）中の実施例10に記載のホルミルメチレンセファロスポラネート（0.75ｇ，1.62mmol）の溶液にNaCNBH₃(0.51ｇ，8.1mmol) を一度に加え、そして室温で30分撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、そしてその残渣をEtOAc（25ml）及び水（10ml）に溶かした。その水性層をEtOAc で抽出し（１×30ml）、そして合わせた有機層を水で洗い（１×30ml）、乾かし（ Na ₂ SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（0.71ｇ，94％）。Ｒ_f=0.3（CH₂Cl₂中10％ EtOAc）；mp 58-60℃；¹H NMR（C DCl₃）δ 7.39(10H，s)，7.01(1H，s)，6.51(1H，s)，5.29(1H，s)，4.94(1H，d ，ABqのA，J=13.16Hz)，4.71(1H，d，ABq のB，J=13.18Hz)，4.60(1H，d，ABq のA，J=20.83Hz)，4.42(1H，d，ABq のB，J=20.22Hz)，3.56(1H，d，ABq のA，J =18.37Hz)，3.33(1H，d，ABq のB，J=18.09Hz)，2.01(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃ ）δ 170.5(s)，161.2(s)，159.9(s)，139.0(s)，138.8(s)，137.4(s)，131.8(d )，128.3，128.0，127.9，127.6，127.4，126.8，122.2(s)，79.6(d)，63.0(t) ，60.0(t)，56.9(d)，28.0(t)，20.5(q)；[C₂₅H₂₃NO₆SNa]^-、即ち[M+Na]⁺についての高分解質量スペクトル、m/z 計算値 488.1144、実験値 488.1138。実施例12 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチレン〕セファロスポラネート（４ｋ）無水CH₂Cl₂（20ml）中のベンズヒドリル７−オキソセファロスポラネート(1.0 ｇ，2.3mmol)の溶液に−78℃においてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフェニル−ホスホラニリデン）アセトアミド(0.73ｇ，2.0mmol)を加えた。この混合物を−78℃で10分撹拌し、次いで０℃に温め、そして更に15分撹拌した。酢酸 (0.5ml)を加えて反応を停止させ、そしてその反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中で２％のEtOAc)により精製して淡黄色の固体として表題の化合物を得た（0.53ｇ，51％）。IR（CHCl₃）3050，1780，1730 cm^-1 ；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.35(10H，m)，7.06(1H，s)，7.00(1H，s)，5.56(1H，s) ，4.96(1H，d，ABqのA，J=13.40Hz)，4.75(1H，d，ABq のB，J=13.52Hz)，3.75( 3H，s )，3.64(1H，d，ABq のB，J=18.43Hz)，3.37(1H，d，ABq のB，J=18.97Hz)，3.2 8(3H，s)，2.01(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.4(s)，163.1(s)，160.8(s)， 158.5(s)，151.2(s)，139.2(s)，139.0(s)，128.5，128.4，128.1，128.0，127. 8，127.0，124.8(s)，115.6(d)，79.8(d)，63.0(t)，62.4(q)，58.0(d)，32.2(q )，28.1(t)，20.6(q)。実施例13 ベンズヒドリル７−〔（Ｅ）−ブロモエチレン〕セファロスポラネート（４ｌ）メタノール（20ml）及びTHF(10ml)中の７−（ジブロモメチレン）セファロスポラネート（1.19ｇ，２mmol）の溶液にNH₄Cl(8.56ｇ，16mmol)を一度に０℃で加えた。この混合物を５分撹拌した。Zn／Cu（5.20ｇ，８mmol）を一度に加え、そして更に室温で30分撹拌した。この溶媒を除去し、そしてその残渣をエーテルで抽出した（２×20ml）。得られるエーテルを水（１×20ml）及びブライン（１ ×10ml）で洗い、そして乾かし、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（CH₂ Cl₂）により精製し、白色固体を得た（0.86ｇ，83％の収率）。Ｒ_f=0.41（CH₂C l₂中）；mp 48-50℃；IR（CHCl₃）3025，1780，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.32(10H，m)，6.96(1H，s)，6.44(1H，s)，5.05(1H，s)，4.92(1H，d，ABqのA ，J=13.37Hz)，4.67(1H，d，ABq のB，J=13.36Hz)，3.46(1H，d，ABqのA，J=18. 31Hz)，3.26(1H，d，ABq のB，J=18.37Hz)，1.96(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.15(s)，160.60(s)，157.04(s)，141.77(s)，139.05(s)，138.86(s)，128.32 ，127.97，127.89，127.49，126.92，123.30(s)，107.94(d)，79.82(d)，62.90( t)，58.02(d)，27.68(t)，20.42(q)。C₂₄H₂₀NO₅SBrについての分析値：Ｃ，56.0 3；Ｈ，3.89；Ｎ，2.72。実験値：Ｃ，56.29；Ｈ，3.87；Ｎ，2.63。実施例14 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ｔ−ブチルメチレン〕セファロスポラネート（４ｍ）無水THF(50ml)中のCuCN(1.65ｇ，3.2mmol)の懸濁物に−78℃にてｔ−BuLi（3. 8ml，4.2mmol）を加えた。全ての固体が溶液に溶けるまで冷却槽を外した。このキュプレート溶液を−78℃に冷やし、そしてベンズヒドリル７−（Ｅ）−ブロモメチレンセファロスポラネートの溶液（1.65ｇ，3.2mmol；無水THF 15ml中）を −78℃にてキュプレート溶液に可能な限りすばやくカヌーレ挿入した。この溶液を−78℃で１分撹拌し、次いで飽和NH₄Cl 溶液（20ml）でクエンチさせた。反応混合物をエーテルで抽出した（50ml）。合わせた有機層を低温飽和NH₄Cl で洗い（２×10ml）、Na₂SO₄で乾かし、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（CH₂ Cl₂）により精製して白色固体（1.23ｇ，78％の収率）を得た。Ｒ_f=0.64（CH₂C l₂中）；mp 120-121℃；IR（CHCl₃）2950，1765，1730 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃） δ 7.35(10H，m)，7.00(1H，s)，6.00(1H，s)，4.93(1H，s)，4.93(1H，s)，4.8 6(1H，d，ABqのA，J=13.07Hz)，4.63(1H，d，ABq のB，J=13.05Hz)，3.48(1H，d ，ABq のA，J=18.30Hz)，3.28(1H，d，ABq のB，J=18.32Hz)，1.96(3H，s)，1.2 4(9H，s); ¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.30(s)，161.44(s)，158.31(s)，147.87(d) ，139.30(s)，139.08(s)，135.76(s)，128.31，128.02，127.80，127.03，121.0 1(s)，79.50(d)，63.10(t)，55.72(d)，34.43(s)，29.83(q)，27.86(t)，20.50( q)。C₂₈H₂₉NO₅Sについての分析値：Ｃ，68.43；Ｈ，5.91；Ｎ，2.85。実験値：Ｃ，67.98；Ｈ，5.90；Ｎ，2.72。実施例15 ベンズヒドリル７−〔ジブロモメチレン〕セファロスポラネート（５ａ） CH₂Cl₂（10ml）及びpH6.4 バッファー溶液（10ml）中の対応のスルフィド４ａ (0.3ｇ，0.5mmol)の溶液にｍ−CPBA(85％，0.35ｇ，2.0mmol)を一度に加えた。この混合物を室温で40分撹拌し、次いでエーテル（50ml）を加えた。層分離後、有機層を飽和NaHCO₃（３×30ml）で洗い、乾かし（NaSO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(2.5ｇ，79％)を得た。Ｒ_f=0.5 0（CH₂Cl₂中の２％ EtOAc）；mp 62-64℃；IR（CHCl₃）3030，1800，1740，1350 ，1130 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，6.95(1H，s)，5.20(1H，s)，5 .03(1H，d，ABqのA，J=14.18Hz)，4.68(1H，d，ABq のB，J=14.16Hz)，4.02(1H ，d，ABq のA，J=18.38Hz)，3.77(1H，d，ABq のB，J=18.40Hz)，2.02(3H，s)；¹³ C NMR（CDCl₃）δ 170.1(s)，159.6(s)，154.8(s)，138.8(s)，138.7(s)，135 .2(s)，128.6，128.3，127.5，127.1，126.4，125.5(s)，124.1(s)，98.2(s)，8 0.8(d)，73.0(d)，62.0(t)，52.1(t)，20.5(q)。C₂₄H₁₉NO SBrについての分析値：Ｃ，46.08；Ｈ，3.04；Ｎ，2.24；Br，25.60。実験値：Ｃ，46.29；Ｈ，3.09 ；Ｎ，2.13；Br，26.18。実施例16 ベンズヒドリル７−〔ジクロロメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｂ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｂから調製し、白色固体（収率＝81％）で得られた。Ｒ_f=0.38（CH₂Cl₂中２％ EtOAc）；mp 64-66℃；IR（CHCl₃）3050，1800，1740，1350，1140 cm^-1；¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.35(10H，m)，6.95(1H，s)，5.28(1H，s)，5.05(1H，d，AB qのA， J=14.14Hz)，4.65(1H，d，ABq のB，J=13.90Hz)，4.03(1H，d，ABq のA，J=18.0 8Hz)，3.80(1H，ABq のB，J=17.74Hz)，2.04(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170. 2(s)，159.6(s)，153.9(s)，138.6(s)，138.5(s)，134.3(s)，130.2(s)，128.9 ，128.6，128.3，127.6，127.3，127.1，124.3(s)，80.7(d)，70.7(d)，61.9(t) ，51.7(t)，20.5(q)。C₂₄H₁₉NO SClについての分析値：Ｃ，53.73；Ｈ，3.54；Ｎ，2.61。実験値：Ｃ，53.36；Ｈ，3.78；Ｎ，2.47。実施例17 ベンズヒドリル７−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕セファロスポラネートスルホン（５ｃ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｃ(0.51ｇ，1.0mmol)から調製し、白色固体(0.350ｇ；収率＝65％)で得られた。Ｒ_f=0.27（CH₂Cl₂中）；mp 194-196℃；IR（CHCl₃）2975，1775，1730，1 340，1125 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 8.00(2H，m)，7.41(13H，m)，7.03(1H，s) ，6.94(1H，s)，5.24(1H，s)，5.04(1H，d，ABqのA，J=13.91Hz)，4.70(1H，d， ABq のB，J=13.98Hz)，4.05(1H，d，ABq のA，J=17.96Hz)，3.77(1H，d，ABq の B，J=18.13Hz)，2.05(3H，s)。¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.3(s)，160.1(s)，157.7 (s)，138.9(s)，138.8(s)，138.5(d)，132.5，131.5，131.0，128.9，128.6，12 8.3，127.7，127.1，126.7，122.8(s)，80.4(d)，69.5(d)，62.1(t)，51.2(t)， 20.5(q)；[C₃₀H₂₅NO SNa]^-、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 56 6.1249、実験値 566.1248。実施例18 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ベンジリデン〕セファロスポラネートスルホン（５ｄ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｄ(0.68ｇ，1.3mmol)から調製し、白色固体（収率＝57％，0.410ｇ）で得られた。Ｒ_f=0.40（CH₂Cl₂中）。mp 61-63℃。IR（CHCl₃）3025，2925，1780，1 730，1340，1130 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.42(15H，m)，7.12(1H，s)，6.98( 1H，s)，5.53(1H，s)，4.95(1H，d，ABqのA，J=13.80Hz)，4.65(1H，d，ABq のB ，J=13.92Hz)，4.04(1H，d，ABq のA，J=18.33Hz)，3.77(1H，d，ABq のB，J=18 .50Hz)，1.96(3H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.1(s)，159.9(s)，159.7(s)，13 8.8(s)，138.7(s)，134.12(s)，131.6(d)，131.0，129.8，129.1，128.4，128.2 ，128.1，127.6，127.0，126.7，126.2，121.8(d)，80.3(d)，71.7(d)，691.9(t )，51.6(t)，20.3(q)；[C₃₀H₂₅NO₇SNa]^-、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m /z 計算値 566.1249、実験値 566.1262。実施例19 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−（２’−ピリジル）メチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｅ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｅ（0.45ｇ，0.88mmol）から調製し、白色固体（収率＝90％）で得られた。Ｒ_f=0.26（CH₂Cl₂中２％ EtOAc）；mp 120-122℃；IR（CHCl₃）2975，2950，1 780，1720，1340，1130cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 8.67(1H，d)，7.71(1H，t)，7 .40(13H，m)，7.00(1H，s)，5.91(1H，s)，5.14(1H，d，ABqのA，J=14.07Hz)，4 .80(1H，ABqのB，J=14.06Hz)，4.11(1H，d，ABq のA，J=17.58Hz)，3.78(1H，d ，ABq のB，J=17.58Hz)，2.05(3H，s)；[C₂₉H₂₄N₂O₇SNa]⁺、即ち[M+Na]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 567.1202、実験値 567.1198。実施例20 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｇ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｇから調製し、白色固体（収率＝73％）で得られた。Ｒ_f=0.68（CH₂Cl₂中５％ EtOAc）；mp 58-60℃。IR（CHCl₃）3025，1800，1730，1350，1160 cm^-1；¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，6.98(1H，s)，6.59(1H，s)，5.58(1H，s)，5 .14(1H，d，ABqのA，J=14.35Hz)，4.80(1H，d，ABq のB，J=14.35Hz)，4.12(1H ，d，ABq のA，J=17.58Hz)，3.77(1H，d，ABq のB，J=17.87Hz)，2.04（3H，s）。1.52(9H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.0(s)，161.5(s)，159.4(s)，157.1(s) ，142.3(s)，138.6(s)，138.5(s)，128.8，128.4，128.3，127.2，127.0，125.9 (s)，123.5(d)，83.8(s)，80.2(d)，71.6(d)，61.3(t)，52.8(t)，27.6(q)，20. 2(q)；[C₂₉H₂₉NO₉SNa]⁺、即ち[M+Na]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 590.1 461、実験値 590.1447。実施例21 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−アセチルメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｈ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｂから調製し、白色固体（収率＝79％）で得られた。Ｒ_f=0.66（CH₂Cl₂中 25％ EtOAc）；mp 176-178℃；IR（CHCl₃）3050，1800，1730，1350，1140 cm^-1 ；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.38(10H，m)，6.99(1H，s)，6.94(1H，s)，5.64(1H，s) ，5.13(1H，d，ABqのA，J=14.51Hz)，4.81(1H，d，ABq のB，J=14.41Hz)，4.12( 1H，d，ABq のA，J=17.91Hz)，3.80(1H，d，ABq のB，J=17.94Hz)，2.46(3H，s) ，2.07(3H，s)。¹³C NMR（CDCl₃）δ 1 94.7(s)，170.1(s)，159.5(s)，157.5(s)，141.2(s)，138.7(s)，138.6(s)，128 .6，128.3，127.5，127.1，126.8(s)，125.3(d)，80.5(d)，72.2(d)，61.7(t)， 53.1(t)，31.0(q)，20.5(q)；[C₂₆H₂₃NO₉SNa]^-、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 532.1042、実験値 532.1045。実施例22 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ヒドロキシメチルメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｊ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｊから調製し、白色固体（収率＝68％）で得られた。Ｒ_f=0.32（CH₂Cl₂中 25％ EtOAc）；mp 58-60℃；IR（CHCl₃）3050，1780，1730，1330，1130 cm^-1；¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，6.97(1H，s)，6.81(1H，s)，5.53(1H，s)，5 .05(1H，d，ABqのA，J=14.06Hz)，4.74(1H，d，ABq のB，J=14.06Hz)，4.61(1H ，d，ABq のA，J=19.04Hz)，3.98(1H，d，ABq のB，J=19.03Hz)，4.06(1H，d，A Bq のA，J=17.0Hz)，3.76(1H，d，ABqのB，J=17.80Hz)，2.04(3H，s)；¹³C NMR （CDCl₃）δ 170.4(s)，160.0(s)，158.6(s)，138.9(s)，138.8(s)，136.8(d)， 128.6，128.1，127.8，127.6，127.5，127.2，126.7，124.3(s)，80.8(d)，71.4 (d)，61.9(t)，60.7(t)，51.4(t)，20.6(q)；[C₂₅H₂₃NO₅SNa]^-、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 488.1144、実験値 488.1138。実施例23 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｋ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｋから調製し、白色固体（収率＝68％）で得られた。Ｒ_f=0.44（CH₂Cl₂中25％ EtOAc）；mp 81-82℃；IR（CHCl₃）3050，1800 ，1740，1360，1140 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36(10H，m)，7.28(1H，s)，6. 98(1H，s)，5.72(1H，s)，5.10(1H，d，ABqのA，J=14.06Hz)，4.82(1H，d，ABq のB，J=14.35Hz)，4.11(1H，d，ABq のA，J=16.70Hz)，3.78(1H，d，ABq のB，J =17.58Hz)，3.78(3H，s)，3.31(3H，s)，2.06(3H，s)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 170.1 (s)，162.1(s)，159.7(s)，157.8(s)，142.78(s)，138.9(s)，138.8(s)，128.7 ，128.4，127.7，127.4，127.1，126.9，125.7(s)，119.3(d)，80.3(d)，72.3(d )，62.5(q)，61.8(t)，52.9(t)，32.3(q)，20.5(q)；[C₂₇H₂₆N₂O₉SNa]^-、即ち[M +Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 577.1257、実験値 577.1247。実施例24 ベンズヒドリル７−〔（Ｅ）−ブロモメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｌ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｌから調製し、白色固体（収率＝71％）で得られた。Ｒ_f=0.43（CH₂Cl₂中２％ EtOAc）；mp 80-82℃；IR（CHCl₃）3030，1800，1730，1350，1130 cm^-1；¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.33(10H，m)，6.94(1H，s)，6.91(1H，s)，5.10(1H，s)，5 .00(1H，d，ABqのA，J=14.19Hz)，4.67(1H，d，ABq のB，J=14.17Hz)，3.97(1H ，ABqのA，J=18.06Hz)，3.69(1H，d，ABq のB，J=18.17Hz)，1.99(1H，s)；¹³C NMR（CDCl₃）δ 170.1(s)，159.7(s)，156.3(s)，138.7(s)，138.6(s)，134.0(s )，128.4，128.1，127.3，126.9，125.7，124.9(s)，112.5(d)，80.57(d)，70.9 (d)，61.8(t)，51.2(t)，20.4(q)。C₂₄H₂₆NO₇SBrについての分析値：Ｃ，52.75 ；Ｈ，3.66；Ｎ，2.56。実験値：Ｃ，52.78；Ｈ， 3.75；Ｎ，2.77。実施例25 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−ｔ−ブチルメチレン〕セファロスポラネートスルホン（５ｍ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のスルフィド４ｍから調製し、白色固体（収率＝84％）で得られた。Ｒ_f=0.48（CH₂Cl₂中２％ EtOAc）；mp 147-149℃；IR（CHCl₃）3050，3000，1785，1740，1340，113 0 cm^-1；¹H NMR（CDCl₃）δ 7.37(10H，m)，6.97(1H，s)，6.26(1H，d，J=1.0Hz )，5.01(1H，d，J=1.0Hz)，4.97(1H，d，ABqのA，J=13.86Hz)，4.65(1H，d，ABq のB，J=13.83Hz)，3.96(1H，d，ABq のA，J=18.27Hz)，3.82(1H，d，ABq のB， J=17.95)，2.01(3H，s)，1.29(9H，s); ¹³C NMR（d⁶−アセトン）δ 170.40(s) ，160.92(s)，158.49(s)，152.29(d)，140.44(s)，140.24(s)，128.89，128.63 ，128.00，127.58，126.43，124.24(s)，80.42(d)，69.70(d)，62.41(t)，51.15 (t)，35.40(s)，29.67(q)，20.33(q)；[C₂₈H₂₉NO₇SNa]^-、即ち[M+Na]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 546.1562、実験値 546.1551。実施例26 ７−〔ジブロモメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ａ）無水CH₂Cl₂（10ml）中のベンズヒドリル７−ジブロモメチレンセファロスポラネート４ａ(0.3ｇ，0.5mmol)の溶液にアニソール（0.54ml，５mmol）を−78℃において加えて、次いでAlCl₃溶液（1.25ml，1.25mmol）を一度に加えた。この混合物を−78℃で15分撹拌し、そしてNaHCO₃（0.42ｇ，５mmol）を含む撹拌冷水（ 30ml）にすばやく注ぎ、そしてEtOAc(30ml)を加えた。それを更に５分撹拌し、そしてセリート545 を用いて濾過した。水性層を分け、そして約２mlにまで真空濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製し、次いで凍結乾燥して桃色の固体(180mg，80％)を得た。Ｒ_f=0.62（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=252nm(5 0mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=14,434 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，17 30，1600，1390 cm^-1；¹H NMR（d⁶＝DMSO）δ 5.42(1H，s)，4.91(1H，d，ABq のA，J=12.15)，4.71(1H，d，ABq のB，J=11.89Hz)，3.50(1H，d，ABq のA，J=1 7.39Hz)，3.22(1H，d，ABq のB，J=17.72Hz)，1.99（3H，s）；[C₁₁H₉NO₅SBr₂Na₂ ]⁺、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 469.8285、実験値 469.82 77。実施例27 ７−〔ジクロロメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｂ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｂ(0.3ｇ，0.6mmol)から調製し、淡黄色綿状固体（収率＝62％）として得られた。Ｒ_f=0.66（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=242nm(50mMリン酸バッファー、 pH=7.2),ε=11,789 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1740，1600，1390 cm^-1；¹ H NMR（d⁶−DMSO）ε 5.52(1H，s)，4.93(1H，d，ABq のA，J=12.09Hz)，4.73( 1H，d，ABq のB，J=12.70Hz)，3.53(1H，d，ABq のA，J=17.65Hz)，3.27(1H，d ，ABq のB，J=17.62Hz)，1.99(3H，s)；[C₁₁H₉NO₅SCl₂Na]^-、即ち[M+H]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 359.9473、実験値 359.9476。実施例28 ７−〔（Ｚ）−（２’−ピリジル）メチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｃ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｃ（0.4ｇ，0.78mmol）から調製し、淡黄色綿状固体(142mg，5 2％)として得られた。Ｒ_f=0.56（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=296nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=11,257cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1720，1600 ，1390 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 8.64(1H，d)，7.83(1H，t)，7.63(1H，d) ，7.37(1H，t)，7.34(1H，s)，5.63(1H，s)，4.92(1H，d，ABq のA，J=11.43Hz) ，4.77(1H，d，ABq のB，J=12.30Hz)，3.56(1H，d，ABq のA，J=17.57Hz)，3.27 (1H，d，ABq のB，J=17.78Hz)，2.00(3H，s)；[C₁₆H₁₄N₂O₅SNa]⁺、即ち[M+H]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 369.0518、実験値 369.0506。実施例29 ７−〔（Ｚ）−メトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｆ）アニソール(1.1ml，15.3mmol)中のベンズヒドリル７−（Ｚ）−（メトキシカルボニルメチレン）セファロスポラネート４ｆ（0.25ｇ，0.51mmol）の溶液に０ ℃でトリフルオロ酢酸(4.6ml，59.7mmol)を加えた。この混合物を10分撹拌し、真空濃縮し、40mlのEtOAc に溶かし、次いで撹拌NaHCO₃溶液（30mlのH₂O 中 0.5 ｇ）にすばやく注いだ。その水性層を分け、２mlにまで真空濃縮し、そして更に逆相クロマトグラフィーにより精製し（水中の５％のEtOHでＲ_f＝0.84）、次いで凍結乾燥して淡黄色の綿状固体(158mg，89％)を得た。UV：λ_max=226nm(50mM リン酸バッファー、pH=7.2),ε=12,254 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730 ，1600，1400 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 6.47(1H，s)，5.54(1H，s)，4.93(1 H，d，ABq のA，J=11.71Hz)，4.79(1H，d，ABq のB，J=11.72Hz)，3.37(3H，s) ，3.58(1H，d，ABq のA，J=18.13Hz)，3.27(1H，d，ABq のB，J=17.58Hz)，2.01 (3H，s)；[C₁₃H₁₃NO₇SNa]⁺、即ち[M+H]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 350.0310、実験値 350.0310。実施例30 ７−〔（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｇ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｇ（0.3ｇ，0.56mmol）から調製し、黄色の綿状固体(176mg，81％)を得た。Ｒ_f=0.53（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=225nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2 ),ε=11,324 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1720，1600，1400 cm^-1；¹H NMR （d⁶−DMSO）δ 6.26(1H，s)，5.47(1H，s)，4.92(1H，d，ABq のA，J=12.00Hz) ，4.72(1H，d，ABq のB，J=12.13Hz)，3.56(1H，d，ABq のA，J=18.09Hz)，3.22 (1H，d，ABq のB，J=17.74Hz)，1.99(3H，s)，1.47(9H，s)；[C₁₆H₁₈NO₇SNa₂]^- 、即ち[M+Na]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 414.0600、実験値 414.0604 。実施例31 ７−〔（Ｚ）−アセチルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｈ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｈ（0.4ｇ，0.84mmol）から調製し、黄色の綿状固体(217mg，78％)を得た。Ｒ_f=0.8（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=235nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2) ,ε=9,031cm^-1.mol^-1.１；IR（KBr）2950，1750，1600，1390 cm^-1；¹H NMR（d⁶ −DMSO）δ 6.68(1H，s)，5.56(1H，s)，4.93(1H，d，ABq のA，J=12.02Hz)，4. 75(1H，d，ABq のB，J=11.20Hz)，3.56(1H，d，ABq のA，J=17.00Hz)，3.25(1H ，d，ABq のB，J=17.80Hz)，2.34(3H，s)，2.00(3H，s)；[C₁₃H₁₃NO₆SNa]^-、即ち[M+H]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 334.0361、実験値 334.0360。実施例32 ７−〔（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｊ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｊ（0.15ｇ，0.32mmol）から調製し、白色の綿状固体(110mg，81％)を得た。Ｒ_f=0.86（水中）；UV：λ_max=222nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=8,7 68cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1750，1600，1390 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO ）δ 6.32(1H，s)，5.27(1H，s)，4.90(1H，d，ABq のA，J=12.29Hz)，4.68(1H ，d，ABq のB，J=12.61Hz)，4.15(2H，s)，3.45(1H，d，ABq のA，J=17.46Hz)， 3.22(1H，d，ABq のB，J=16.80Hz)，1.97(3H，s)；[C₁₂H₁₃NO₆SNa]^-、即ち[M+H]⁺ 高分解質量スペクトル、m/z 計算値 322.0361、実験値 322.0348。実施例33 ７−〔（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｋ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｋから調製し、黄色の綿状固体（収率＝55％）を得た。Ｒ_f=0.81（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=231nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=11,300 cm^-1.m ol^-1．１；IR（KBr）2950，1720，1600，1390 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 6.8 4(1H，s)，5.44(1H，s)，4.89(1H，d，ABq のA，J=11.88Hz)，4.72(1H，d，ABq のB，J=11.90Hz)，3.72(3H，s)，3.51(1H，d，ABq のA，J=17.96Hz)，3.17(3H， s)，3.15(1H，d，ABq のB，J=17.54Hz)，1.98(3H，s）。実施例34 ７−〔（Ｅ）−ブロモメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｌ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｌ（0.4ｇ，0.78mmol）から調製し、白色綿状固体(192mg，67％)として得られた。Ｒ_f=0.77（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=243nm(50mMリン酸バッファー、 pH=7.2),ε=10,478 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730，1600，1390 cm^-1；¹ H NMR（d⁶−DMSO）δ 7.21(1H，s)，5.28(1H，s)，4.93(1H，d，ABq のA，J=11 .83Hz)，4.70(1H，d，ABq のB，J=11.76Hz)，3.48(1H，d，ABq のA，J=17.60Hz) ，3.21(1H，d，ABq のB，J=17.31Hz)，1.98(3H，s)；[C₁₁H₉NO₅SBrNa₂]^-、即ち[ M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 391.9178、実験値 391.9180。実施例35 ７−〔（Ｚ）−ｔ−ブチルメチレン〕セファロスポラニン酸のナトリウム塩（６ｍ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｍ(0.4ｇ，0.81mmol)から調製し、白色の綿状固体(105mg，37％)を得た。Ｒ_f =0.55（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=228nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2), ε=12,760 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730，1600，1390 cm^-1；¹H NMR（ d⁶−DMSO）δ 5.98(1H，s)，5.00(1H，s)，4.90(1H，d，ABq のA，J=11.56Hz)， 4.68(1H，d，ABq のB，J=11.78Hz)，3.43(1H，d，ABq のA，J=17.78Hz)，3.17(1 H，d，ABq のB，J=17.45Hz)，1.98(3H，s)，1.17(9H，s)；[C₁₅H₁₉NO₅SNa]^-、即ち[M+H]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 348.0877、実験値 348.0870。実施例36 ７−〔ジブロモメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ａ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ａ(0.3ｇ，0.5mmol)から調製し、白色綿状固体（収率＝62％）として得られた。Ｒ_f=0.83（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=260nm(50mMリン酸バッファー、pH =7.2),ε=12,535 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1740，1600，1390，1330，1 130 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 5.89(1H，s)，4.94(1H，d，ABq のA，J=12.27 Hz)，4.66(1H，d，ABq のB，J=12.43Hz)，4.12(1H，d，ABq のA，J=18.29Hz)，3 .84(1H，d，ABq のB，J=17.28Hz)，1.99(3H，s)；[C₁₃H₉NO₇SBr₂Na]⁺、即ち[M+H ]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 479.8361、実験値 479.8349。実施例37 ７−〔ジクロロメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｂ）この化合物は実施例15における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｂ(0.4ｇ，0.76mmol)から調製し、白色の綿状固体（収率＝50％）を得た。Ｒ_f=0.84（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=245nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2 ),ε=16,679 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730，1600，1390，1330，1130 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 5.99(1H，s)，4.93(1H，d，ABq のA，J=12.60Hz) ，4.64(1H，d，ABq のB，J=12.30Hz)，4.15(1H，d，ABq のA，J=17.57Hz)，3.90 (1H，d，ABq のB，J=18.16Hz)，1.97(3H，s)；[C₁₁H₈NO₇SCl₂Na₂]^-、即ち[M+Na]⁺ 高分解質量スペクトル、m/z 計算値 413.9191、実験値 413.9197。実施例38 ７−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｌ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｃ(300mg，0.55mmol)から調製し、白色の綿状固体(30mg，13％ )を得た。Ｒ_f=0.70（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=308nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=15,515 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1710，1600，1390，1 330，1130 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 8.05(2H，m)，7.47(3H，m)，6.93(1H， s)，5.72(1H，s)，4.95(1H，d，ABq のA，J=12.30Hz)，4.67(1H，d，ABq のB，J =12.19Hz)，4.12(1H，d，ABq のA，J=17.60Hz)，3.79(1H，d，ABq のB，J=17.63 Hz)，2.00(3H，s)；[C₁₇H₁₅NO₇SNa]^-、即ち[M+H]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 400.0463、実験値 400.0451。実施例39 ７−〔（Ｚ）−ベンジリデン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（６ｂ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｄ(250mg，0.46mmol)から調製し、白色綿状固体（77mg，42％の収率）として得られた。Ｒ_f=0.80（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=302(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=20,543 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1740，1600，1390，1 330，1130 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 7.79(2H，m)，7.44(4H，m)，6.34(1H， s)，4.95(1H，d，ABq のA，J=12.05Hz)，4.70(1H，d，ABq のB，J=11.75Hz)，4. 12(1H，d，ABq のA，J=17.73Hz)，3.88(1H，d，ABq のB，J=17.54Hz)，2.02(3H ，s)；[C₁₇H₁₅NO₇SNa]^-、即ち[M+H]⁺高分解質量スペクトル、m/z 計算値 400.04 63、実験値 400.0464。実施例40 ７−〔（Ｚ）−（２’−ピリジル）メチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｅ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｅ(0.3ｇ，0.56mmol)から調製し、黄色の綿状固体（収率＝67％）を得た。Ｒ_f=0.78（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=301nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2 ),ε=8,624cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1720，1600，1390，1330，1130 cm^-1 ；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 8.59(1H，d)，7.88(1H，t)，7.72(1H，d)，7.42(2H ，m)，6.22(1H，s)，4.92(1H，d，ABq のA，J=11.43Hz)，4.72(1H，ABq のB，J= 10.87Hz)，4.19(1H，d，ABq のA，J=17.58Hz)，3.77(1H，d，ABq のB，J=18.45H z)，2.00(3H，s)；[C₁₆H₁₃N₂O₇SNa₂]^-、即ち[M+Na]^-高分解質量スペクトル、m/z 計算値 423.0239、実験値 423.0227。実施例41 ７−〔（Ｚ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｇ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｇ(0.3ｇ，0.53mmol)から調製し、白色の綿状固体(163mg，73％)を得た。Ｒ_f =0.74（水中の５％ EtOH）UV ：λ_max=226nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2), ε=18,171cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1720，1600，1390，1330，1130 cm^- ¹ ；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 6.52(1H，s)，5.97(1H，s)，4.97(1H，d，ABq のA，J =12.36Hz)，4.72(1H，d，ABq のB，J=12.63Hz)，4.16(1H，d，ABq のA，J=12.63 Hz)，3.79(1H，d，ABq のB，J=18.21Hz)，1.99(3H，s)，1.45(9H，s)。[C₁₆H₁₉N O₉SNa]⁺、即ち[M+H]⁺分解質量スペクトル、m/z 計算値 424.0678、実験値 424.0 684。実施例42 ７−〔（Ｚ）−ヒドロキシメチルメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｊ）この化合物は実施例29における化合物について記載の通りにして対応のエステル５ｊ(0.2ｇ，0.4mmol)から調製し、白色の綿状固体(130mg，91.5％)を得た。Ｒ_f=0.90（水中）；λ_max=223nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=9,428cm^-1 .mol^-1．１；IR（KBr）2950，1750，1600，1390，1330，1130 cm^-1；1H NMR（d⁶ −DMSO）δ 6.54(1H，s)，5.74(1H，s)，4.89(1H，d，ABq のA，J=12.05Hz)，4. 66(1H，d，ABq のB，J=11.93Hz)，4.14(2H，s)，4.08(1H，d，ABq のA，J=19.29 Hz)，3.73(1H，d，ABq のB，J=18.25Hz)，1.99(3H，s)；[C₁₂H₁₃NO₉SNa]^-、即ち高分解質量スペクトル。m/z 計算値 354.0260、実験値 354.0274。実施例43 ７−（Ｅ）−〔ブロモメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｌ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル５１(0.3ｇ，0.55mmol)から調製し、白色綿状固体(128mg，58％)として得られた。Ｒ_f=0.88（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=246nm(50mMリン酸バッファー、pH =7.2),ε-10,856 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730，1600，1390，1330，1 130 cm^-1；¹H NMR（d⁶−DMSO）δ 7.44(1H，s)，5.79(1H，s)，4.96(1H，d，ABq のA，J=12.30Hz)，4.68(1H，d，ABq のA，J=12.28Hz)，4.03(1H，d，ABq のA， J=18.53Hz)，3.82(1H，d，ABq のB，J=17.69Hz)，2.00(3H，s)；[C₁₁H₁₀NO₇SBrN a]^-、即ち[M+H]⁺分解質量スペクトル、m/z 計算値 401.9256、実験値 401.9245 。実施例44 ７−〔（Ｚ）−ｔ−ブチルメチレン〕セファロスポラニン酸スルホンのナトリウム塩（７ｍ）この化合物は実施例26における化合物について記載の通りにして対応のエステル４ｂ(0.34ｇ，0.65mmol)から調製し、淡黄色綿状固体(2.0ｇ，82％)として得られた。Ｒ_f=0.79（水中の10％ EtOH）UV ：λ_max=228nm(50mMリン酸バッファー、pH=7.2),ε=14,215 cm^-1.mol^-1．１；IR（KBr）2950，1730，1600，1390，133 0，1130 cm^-1；1H NMR（d⁶−DMSO）δ 6.08(1H，s)，5.50(1H，s)，4.92(1H，d ，ABq のA，J=12.24Hz)，4.65(1H，d，ABq のB，J=12.26Hz)，4.06(1H，d，ABq のA，J=17.41Hz)，3.72(1H，d，ABq のB，J=17.76Hz)，1.99(3H，s)；[C₁₅H₁₈NO₇ SNa]⁺、即ち[M+H]^-分解質量スペクトル、m/z 計算値 380.0775、実験値 380.07 70。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（１）の化合物（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル；ｃ）ハロゲン；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1-10−アルキル；ｅ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｆ）Ｃ_2-10−アルカノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2-10−アルケン；ｈ）塩素、フッ素、臭素又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アルケン；ｉ）Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1-10−アルコキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1-10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1-10−アルキルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1-10−アルキル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール；ｎ）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_6- ₁₀ −アリール；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2- ₁₀ −複素環；並びにｐ）−COOH又は−COOY（ここでＹは薬理学的に許容されるカチオンである）より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）塩素又はフッ素；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M（ここでＭはａ）水素；ｂ）ハロゲン；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｅ）Ｃ_6-10−アリールオキシ；ｆ）Ｃ_6-10−アリール−Ｃ_1-10−アルコキシ；ｇ）メルカプト；ｈ）メチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたメルカプト；ｉ）Ｃ_2-10−アシルチオ；ｊ）Ｃ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｋ）−COOH、アミノフェニル、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｌ）第四級アンモニウム塩；ｍ）アミノ又はアミド；及びｎ）Ｃ_1-10−アルキル基類より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたアミノ又はアミド；より成る群から選ばれる）；より成る群から選ばれ；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン；より成る群から選ばれる）。２．ｎが０であり、Ｒ₂が水素であり、そしてＲ₁がｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、COMe及びＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノカルボニルより成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。３．ｎが０であり、Ｒ₂が水素であり、そしてＲ₁がCO₂−ｔ−Bu及びCHO より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。４．ｎが１であり、Ｒ₂が水素であり、そしてＲ₁がCO₂Me，CH₂OH及びｔ−ブチルより成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。５．ｎが１であり、Ｒ₂が水素であり、そしてＲ₁がフェニル、ピリジル及びCO₂ −ｔ−ブチルより成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。６．ｎが０であり、そしてＲ₁及びＲ₂が同一であり、そして臭素及び塩素より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。７．ｎが１であり、そしてＲ₁及びＲ₂が同一であり、そして臭素及び塩素より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。８．ｎが０であり、Ｒ₁が水素であり、そしてＲ₂が臭素である、請求項１記載の化合物。９．ｎが１であり、Ｒ₁が水素であり、そしてＲ₃がフェニル及び臭素より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 10．ｎが１であり、Ｒ₁がピリジルであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃が−CH₂OAc であり、そしてＲ₄がナトリウムである、請求項１記載の化合物。 11．次式（１）の化合物（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル；ｃ）ハロゲン；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1-10−アルキル；ｅ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｆ）Ｃ_2-10−アルカノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2-10−アルケン；ｈ）塩素、フッ素、臭素又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アルケン；ｉ）Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1-10−アルコキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1-10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1-10−アルキルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1-10−アルキル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール；ｎ）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_6-10−アリール；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2- ₁₀ −複素環；並びにｐ）−COOH又は−COOY（ここでＹは薬理学的に許容されるカチオンである）より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）塩素又はフッ素；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M（ここでＭはａ）水素；ｂ）ハロゲン；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｅ）Ｃ_6-10−アリールオキシ；ｆ）Ｃ_6-10−アリール−Ｃ_1-10−アルコキシ；ｇ）メルカプト；ｈ）メチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたメルカプト；ｉ）Ｃ_2-10−アシルチオ；ｊ）Ｃ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｋ）−COOH、アミノフェニル、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｌ）第四級アンモニウム塩；ｍ）アミノ又はアミド；及びｎ）Ｃ_1-10−アルキル基類より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたアミノ又はアミド；より成る群から選ばれる）；より成る群から選ばれ；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン；より成る群から選はれる）；と薬理学的に許容される担体とを含んで成る薬理組成物。 12．β−ラクタム抗生物質を更に含んで成る、請求項11記載の薬理組成物。 13．β−ラクタマーゼを阻害する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の少なくとも一種の次式（１）の化合物を投与することを含んで成る方法：（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル；ｃ）ハロゲン；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1-10−アルキル；ｅ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｆ）Ｃ_2-10−アルカノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2-10−アルケン；ｈ）塩素、フッ素、臭素又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アルケン；ｉ）Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1-10−アルコキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1-10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1-10−アルキルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1-10−アルキル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール；ｎ）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_6-10−アリール；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2- ₁₀ −複素環；並びにｐ）−COOH又は−COOY（ここでＹは薬理学的に許容されるカチオンである）より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）塩素又はフッ素；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M（ここでＭはａ）水素；ｂ）ハロゲン；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｅ）Ｃ_6-10−アリールオキシ；ｆ）Ｃ_6-10−アリール−Ｃ_1-10−アルコキシ；ｇ）メルカプト；ｈ）メチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたメルカプト；ｉ）Ｃ_2-10−アシルチオ；ｊ）Ｃ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｋ）−COOH、アミノフェニル、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｌ）第四級アンモニウム塩；ｍ）アミノ又はアミド；及びｎ）Ｃ_1-10−アルキル基類より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたアミノ又はアミド；より成る群から選ばれる）；より成る群から選ばれ；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン；より成る群から選ばれる）。 14．β−ラクタム抗生物質の生物活性を増強する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の次式（１）の化合物（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なるものであり、そしてａ）水素；ｂ）線形又は枝分れしたＣ_1-10−アルキル；ｃ）ハロゲン；ｄ）ヒドロキシ−Ｃ_1-10−アルキル；ｅ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｆ）Ｃ_2-10−アルカノイルオキシ；ｇ）Ｃ_2-10−アルケン；ｈ）塩素、フッ素、臭素又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アルケン；ｉ）Ｃ_1-10−アルコキシカルボニル；ｊ）Ｃ_1-10−アルコキシカルバミド；ｋ）Ｎ−Ｃ_1-10−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_1-10−アルキルアミノカルボニル；ｌ）ハロ−Ｃ_1-10−アルキル；ｍ）Ｃ_6-10−アリール；ｎ）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_6-10−アリール；ｏ）Ｏ，Ｎ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ_2- ₁₀ −複素環；並びにｐ）−COOH又は−COOY（ここでＹは薬理学的に許容されるカチオンである）より成る群から選ばれ；Ｒ₃は１）−COOH；２）塩素又はフッ素；３）トリフルオロメチル；４）−CHO ；及び５）−CH₂M（ここでＭはａ）水素；ｂ）ハロゲン；ｃ）ヒドロキシ；ｄ）Ｃ_1-10−アルコキシ；ｅ）Ｃ_6-10−アリールオキシ；ｆ）Ｃ_6-10−アリール−Ｃ、_1-10−アルコキシ；ｇ）メルカプト；ｈ）メチル、エチル又はフェニルより成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたメルカプト；ｉ）Ｃ_2-10−アシルチオ；ｊ）Ｃ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｋ）−COOH、アミノフェニル、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル、塩素、臭素又はフッ素より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたＣ_2-10−アシルオキシ又はカルバモイルオキシ；ｌ）第四級アンモニウム塩；ｍ）アミノ又はアミド；及びｎ）Ｃ_1-10−アルキル基類より成る群から選ばれる１又は複数の基で置換されたアミノ又はアミド；より成る群から選ばれる）；より成る群から選ばれ；Ｒ₄はａ）水素；及びｂ）薬理学的に許容されるカチオン；より成る群から選ばれる）；及び薬理学的に許容される担体を同時に投与することを含んで成る方法。