JPH10510511A - 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類 - Google Patents

成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類

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JPH10510511A JP8511175A JP51117596A JPH10510511A JP H10510511 A JPH10510511 A JP H10510511A JP 8511175 A JP8511175 A JP 8511175A JP 51117596 A JP51117596 A JP 51117596A JP H10510511 A JPH10510511 A JP H10510511A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表される化合物は、骨粗しょう症の治療および予防に有効な成長ホルモン放出ペプチド模擬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類 本発明は、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）模擬剤であり、骨粗しょう 症の治療および予防に有効なジペプチド化合物に関する。 発明の背景 成長ホルモンは、下垂体より分泌され、成長可能な身体のあらゆる組織の成長 を刺激する。また、成長ホルモンは、身体の代謝プロセスに及ぼす以下の基本的 な効果： １． 身体のあらゆる細胞における蛋白質合成の速度の増大； ２． 身体の細胞における炭水化物利用の速度の減少； ３． 遊離脂肪酸類の可動化(mobilization)および脂肪酸類のエネルギーのた めの利用の増大を有することが知られている。 成長ホルモン分泌の欠乏は、種々の医学的障害、例えば、小人症をもたらす可 能性がある。 現在では、大部分のヒト成長欠乏症は、下垂体成長ホルモンの放出を損なう視 床下部欠陥により、下垂体による成長ホルモンの生産における主要な欠陥の結果 ではないことが認識されている。その結果、合成的な成長ホルモン放出剤の開発 および脳における確立された神経伝達系を介して作用し、成長ホルモン放出を刺 激する薬剤の使用は、正常な血清成長ホルモンレベルの回復のための非常に高価 な成長ホルモン代替療法に対する変法と考えられている。Strobel and Thomas， Pharm．Rev．46，No．1，pg．1-34(1994)。 成長ホルモンを放出するためには、種々の方法が知られている。例えば、アル ギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカ ゴン、バソプレッシンのような化学薬品、および、インシュリン誘発低血糖症、 ならびに、睡眠および運動のような活動状態が、視床下部に何らかの作用をして 、恐らく、ソマトスタチン分泌を減少させるか、または、公知の分泌促進成長ホ ルモン放出因子（ＧＲＦ）または未知の内因性成長ホルモン放出ホルモンあるい はこれら全ての分泌を増大させることによって、下垂体より間接的に成長ホルモ ン を放出させる。 高レベルの成長ホルモンが所望される場合には、この問題は、概して、外因性 の成長ホルモンを与えるか、または、成長ホルモン生産および／または放出を刺 激する薬剤を投与することによって解決されていた。いずれの場合においても、 化合物のペプチジル性(peptidyl nature)により、それは、注射によって投与さ れる必要がある。最初、成長ホルモン源は、死体の下垂体分泌液の抽出物であっ た。これは、非常に高価な製品をもたらし、下垂体分泌液源に付随する病気が成 長ホルモンの受容者に伝染するかも知れないという危険性を有した。最近では、 組換え成長ホルモンが利用されるようになり、これによって、もはや病気の伝染 の危険性を有することがなくなったものの、注射によって与えるか、または、鼻 腔スプレーによって与える必要のある、なお、非常に高価な製品である。 ＧＲＦに類似のペプチジル化合物または米国特許 4,411,890のペプチドのよう な内因性成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も開発されている。これ らペプチド類は、成長ホルモンよりもかなり小さいにもかかわらず、なお、種々 のプロテアーゼに感受性である。大部分のペプチド類については、それらの経口 生物学的利用能のための潜在性は低い。 WO94/13696は、成長ホルモンの放出を促進するある種のスピロピペリジン類お よび同族体に係る。好ましい化合物は、以下に示す一般構造式を有する。 WO94/11012は、成長ホルモンの放出を促進するある種のジペプチド類に係る。 これらジペプチド類は、一般構造式： ［式中、Ｌは、基： である。］ を有する。 WO94/11012およびWO94/13696の化合物は、パラチロイドホルモンまたはビスホ スホネートと組み合わせて、骨粗しょう症の治療に有効であることが報告されて いる。 発明の概要 本発明は、式： ［式中、Ｚは、−ＣＯＣ★Ｒ1Ｒ2cＬＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ｌは、ＮＲ6、ＯまたはＣＨ2であり； Ｗは、水素；または、Ｘとの組合わにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a、Ｔ −Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された フェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｙは、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、アリー ル−Ｋ−、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｋ−またはチエニル−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−Ｋ−であり、各環は、Ｒ3a、Ｒ3bおよびＲ12より選択される１個〜 ３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、Ｋは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ ）mまたはＮＲ2aであり； Ｘは、ＯＲ2、Ｒ2、または、基： であるか、あるいは、Ｘは、Ｗとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a 、−Ｔ−Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置 換されたフェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルお よび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または、（Ｃ1〜Ｃ5） アルキル−Ｋ1−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1− （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1 −（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル｛ここで、Ｋ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）、Ｏ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ2＝ＣＲ2−または−Ｃ ≡Ｃ−であり、ここで、アリール基は、以下に定義する通りであり、Ｒ2および アルキル基は、１個〜５個のハロゲン類、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１個〜３個のＯＲ2a またはＣ（Ｏ）ＯＲ2aによってさらに置換されていてもよく、アリール基は、フ ェニル、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ハロフェニル、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個〜３個のハロゲン、１個〜２個のＯＲ2、メチレンジ オキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、１個〜２個のＣＦ3、ＯＣＦ3、ニトロ、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、 ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2アリールまたはＮ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2によ って、さらに、置換されていてもよい。｝であり； Ｒ2cは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、 Ｒ1と結合して、酸素、硫黄またはＮＲ2aを任意に含む（Ｃ3〜Ｃ8）環を形成し てもよく； Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜 Ｃ6）ハロゲン化アルキルであり； Ｒ2aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2bは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ハロゲン化アルキル、（ Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アルキルアリールまたはアリールであり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＨ3または ＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＨ3また はＣＦ3であり； Ｔは、結合であるか、または、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、 ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で独立に任意に置換され ていてもよい、フェニル、または、窒素、硫黄または酸素より独立に選択される １個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環ヘテロ環であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキ シ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカ ルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであってもよい。｝であるか；また は、Ｒ4およびＲ5は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌa は、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に 、１〜３であり、Ｒ2は、上記定義した通りである。｝を形成してもよく； Ｒ6は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2cと結合して、（Ｃ3〜Ｃ8 ）環を形成してもよく； Ｒ50は、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルより個々に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていても よい、４−モルホリノ、４−（１−メチルピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり； Ａ1は、結合、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキレニルまた は（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキレニルであり； Ａは、結合であるか、または、基： ｛ここで、ｘおよびｙは、独立に、０〜３であり； Ｚ1は、Ｎ−Ｒ2またはＯであるか；または、Ｚ1は、結合であり； Ｒ7およびＲ7aは、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチ ル、フェニル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、置換基は、イミダゾ リル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ2、Ｓ（Ｏ）mＲ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）である。）であるか；または、Ｒ7およびＲ7aは、Ｒ4およびＲ5 基の一方または双方と結合して、末端窒素とＲ7およびＲ7a基のアルキル部分と の間に、架橋が１個〜５個の炭素原子を含有するアルキレン架橋を形成するか； あるいは、Ｒ7およびＲ7a基は、結合して、３員環〜７員環を形成してもよい。 ｝であり； Ｒ9は、水素；または、各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3 より選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛こ こで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェ ニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9は、合わさって 、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m ま たはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成しても よく； Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、炭素、窒素であり、それらの１つはＡ1に結合し、Ｆ1 、Ｂ、ＤおよびＥの残りの各々は、Ｒaa、Ｒbbで任意に置換されていてもよい か；または、Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、Ａ1に結合しない場合には、硫黄、酸素ま たはカルボニルであってもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、飽和環または不飽和 環を形成してもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤまたはＥの１つは、任意に失われて、飽和ま たは不飽和５員環を与えてもよく； Ｒaaは、Ｈ；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル ；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ1〜Ｃ8）アル キルアリールより独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていて もよいフェニルであり； Ｒbbは、各々がハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル 、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）チオアルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロア ルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に選択される１個 〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり； Ｇ、Ｈ1、ＩおよびＪは、芳香族環、一部飽和された環または飽和された環を 形成する、炭素、窒素、硫黄または酸素原子であり；Ｇ、Ｈ1、ＩまたはＪの１ つは、任意に失われて、５員環を与えてもよく； アリールは、フェニル；ナフチル；酸素、硫黄および窒素より選択される１個 〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であるか；または、窒素、硫黄 または酸素の１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環からなり、フ ェニル環に縮合し、各アリール環がＲ3a、Ｒ3bおよびＲ12より選択される３個以 下の置換基で任意にかつ独立に置換されているビシクロ環システムであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｑは、０〜３である。］ で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類ならびに個々のジアステレ オマー類を提供する。 １つの態様において、本発明は、 Ｚが−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＮＨＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ａが−ＣＲ7Ｒ7a（ＣＨ2）y-であり；ｙが０〜３であり； Ｒ2cがＨまたはＣＨ3であり； Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ7aがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ4が水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；または、Ｒ4およびＲ7aが合 わさってアルキレン架橋を形成し； Ｒ5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換された（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 上記化合物群のうちで、好ましい類は、 Ｒ1が、１−インドリル−ＣＨ2−、２−インドリル−ＣＨ2−、３−インドリ ル−ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、１−ベンズイ ミダゾリル−ＣＨ2−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1〜 Ｃ4）アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、チ エニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および、フェニル−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ −ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2Ｏ−フェニル−ＣＨ2−、および、３−ベンゾチエ ニル−ＣＨ2−、または、１個〜３個の、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3ま たはＣＦ3置換基でアリール部分に置換された上記いずれかの基からなる群より 選択される化合物である。 この類のうちで、Ｒ1がＣ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ Ｈ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニルプロピル、 または、基： であり、Ｒ1のアリール部分がフッ素、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換されてい る化合物がなおさらに好ましい。 もう１つの態様において、本発明は、式： ［式中、ｎは、０または１であり；ｍは、１または２であり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｔは、結合、または、各々が１個〜３個の、Ｆ、ＣＨ3、Ｃｌ、ＯＲ8、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3またはＣＦ3で任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル 、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ ゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルより選択されるアリール基であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨ Ｃ（Ｏ）Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり ； Ｒ9は、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基によって任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル 、 フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、置換さ れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個 のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル ボニルまたはＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。｝であるか；または、Ｒ8 およびＲ9は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ （Ｒ2）2、オキソ、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、 １〜３である。｝を形成することができる。］ である式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、 ｍが１であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3aが水素、ＦまたはＣｌであり； Ｔが、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3およびＣＨ3より選択される １個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、チエニル、チアゾリル、オ キサゾリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり； Ｒ3bが水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨ（ＳＯ）2Ｒ9ま たはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9である式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、 ｍが１であり； Ｔが結合である式（ＩＩ）で表される化合物を提供し；この類のうち、 ｎが１であり； Ｒ3aおよびＲ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9，ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、水素；Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜 ３個の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニルであるか；または、 Ｒ9が、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置 換基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか；または、Ｒ8であり； Ｒ8が、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロま たは１個〜３個のヒドロキシであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8および Ｒ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2， Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。 ｝を形成することができる化合物が好ましい。 上記類のうち、なおさらに好ましい化合物は、 ｎが０であり； ｍが１であり； Ｒ3aが水素であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8 Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個 の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニルであるか；または、Ｒ9 が、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換 基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ8が、水素；各々が１個〜５個のハロまたは１個〜３個のヒドロキシで任意 に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであるか ；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、 Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独 立に、１〜３である。｝を形成することができる化合物である。 もう１つの態様において、本発明は、 ｎが１であり； ｍが１であり； Ｗが水素であり； Ｙが水素またはメチルであり； Ｍが−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ50が、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々に選択され る１個〜３個の置換基で任意に置換された、４−モルホリノ、４−（１−メチル ピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ り； アリールが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々 に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、ピリジル、チ エニル、ピリミジルまたはチアゾリルである、式（Ｉ）で表される化合物を提供 する。 もう１つの態様において、本発明は、 Ｗが水素であり； ｎおよびｍが１であり； Ｙが、フェニル−Ｋ−、ピリジル、ピリミジル、チエニル−Ｋ−またはチアゾ リル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、オキサゾリル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル−Ｋ−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｋ−｛ここで、Ｋは、Ｏで あるかまたは結合である。｝であり、上記アリール基の各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3 、ＯＣＨ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3およびＣＦ3より独立に選択される１個〜３個 の置換基で任意に置換されていてもよく； ＸがＲ2または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9であり； Ｒ9が、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アル キル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛こ こで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（ Ｃ1 〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニ ル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6） アルキルであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたは Ｎ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成することが できる、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、 Ｚが−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＮＨＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ａが−ＣＲ7Ｒ7a（ＣＨ2）y-であり；ｙが０〜３であり； Ｒ2cがＨまたはＣＨ3であり； Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ7aがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ4が水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；または、Ｒ4およびＲ7が合 わさってアルキレン架橋を形成し； Ｒ5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換された（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ1が１−インドリル−ＣＨ2−、２−インドリル−ＣＨ2−、３−インドリル −ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、１−ベンズイミ ダゾリル−ＣＨ2−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニ ル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および、フェニル −（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2Ｏ−フェニル−ＣＨ2 −、および、３−ベンゾチエニル−ＣＨ2−、または、１個〜３個の、Ｆ、Ｃｌ 、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3置換基でアリール部分に置換された上記 いずれかの基からなる群より選択され； Ｒ2cが水素であり；ｙ＝０であり；Ｒ7およびＲ7aがメチルであり、Ｒ4および Ｒ5が水素であり、Ｒ1がＣ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ Ｈ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニルプロピル、 または、基： であり、Ｒ1のアリール部分がフッ素、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換されてお り；ｎが０または１であり；ｍが０または１であり；Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ、Ｃ Ｈ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3より独立に選択される１個〜３ 個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、フ ェニル、フェニル−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−、ピリジル、ピリミジル、チエニ ル、チエニル−ＣＨ2−、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｘが、Ｈ、（ Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、または、１個〜５個のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキルであり；Ｗが水素である、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、 Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3で 任意に置換された、フェニル−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−またはフェニル−Ｏ −であり；ＸがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である、式（Ｉ）で表される化合物を提供 する。 もう１つの態様において、本発明は、 Ｚが−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＮＨＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ａが−ＣＲ7Ｒ7a（ＣＨ2）yであり；ｙが０〜３であり； Ｒ2cがＨまたはＣＨ3であり； Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ7aがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ4が水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；または、Ｒ4およびＲ7aが合 わさってアルキレン架橋を形成し； Ｒ5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換された（ Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ1が１−インドリル−ＣＨ2−；２−インドリル−ＣＨ2−；３−インドリル −ＣＨ2−；１−ナフチル−ＣＨ2−；２−ナフチル−ＣＨ2−；１−ベンズイミ ダゾリル−ＣＨ2−；２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−；フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキル−；２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；チエニ ル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニル−（ＣＨ2）n−Ｏ−ＣＨ2−｛ここで、ｎ は、０〜３である。｝；フェニル−ＣＨ2Ｏ−フェニル−ＣＨ2−；および、３− ベンゾチエニル−ＣＨ2−；または、１個〜３個の、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3またはＣＦ3置換基によりアリール部分で置換された上記いずれかの基 からなる群より選択され； Ｙが水素であり、Ｘが基： ［式中、ｎおよびｍは、１であり、Ａ1は、結合であり、Ｗは、水素である。 ］ であるか；または、Ｘが基： ［式中、Ｒ3aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であ り； Ｒ12は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であり； Ｒaaは、水素；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ル；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択された １個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；および、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ルアリールであり； Ｒbbは、水素；ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル；（Ｃ3〜 Ｃ8）シクロアルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に 選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8 ）アルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである。］ である、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 好ましい態様において、本発明は、 Ｚが、基： または ［式中、各ｎは、独立に、０または１であり； Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換された、１−ナフチル−Ｃ Ｈ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニルＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、基： または−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。］ で表される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 式（Ｉ）で表される好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−（ ２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル｝−エチル）イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−７−イル｝ベンズアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［７ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝− イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１− カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イ ソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］ −２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［４−（１ Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝− イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− ２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニルベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキ サゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−−１−（１Ｈ−インドル３−イ ルメチル｝−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−−２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ −インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モルホリ ン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ− イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−モルホリン −４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ チル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン １−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− １−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩である 。 さらに好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−ピペリ ジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［４−（ ４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジ ン−１−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−チ オフェン−２−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−プロピル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタレン−１−イル−１−［ ４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル）−エ チル｝−アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２ −（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩 酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）− １−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩である。 なおさらに好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−フ ェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ；または、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩で ある。 本発明は、また、 ヒトまたは動物における内因性の成長ホルモンのレベルを増大させるための方 法であって、そのようなヒトまたは動物に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物 を投与することを含む方法； ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増大させるの に有効な組成物であって、不活性担体と、有効量の式（Ｉ）で表される化合物と を含む組成物； ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増大させるの に有効な組成物であって、不活性担体と、ＧＨＲＰ−６、ヘキソレラン、ＧＨＲ Ｐ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）のような他の成長ホルモン分泌促進剤 または、その類縁体の１つ、あるいは、ＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２またはＢ −ＨＴ９２０と組み合わせて使用される有効量の式（Ｉ）で表される化合物とを 含む組成物；および、 骨粗しょう症の治療のための方法であって、骨粗しょう 症の患者に、アレンドロネートのようなビスホスホネートと、式（Ｉ）で表され る化合物との組み合わせを投与することを含む方法を提供する。 本発明は、さらに、 成長ホルモンによって治療または予防することのできる疾患または状態を治療 または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺 乳動物に、前記成長ホルモンの放出を促進するのに有効な量の式（Ｉ）で表され る化合物を投与することを含む方法を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、 肥満症、老齢に伴う欠陥、ならびに、エイズおよび癌に伴う悪液質を治療する のに有効な組成物および方法を提供する。 本化合物は、非経口、鼻腔または経口ルートによって投与することのできる、 種々の生理学的条件下で安定な成長ホルモンの放出を促進するための高度に置換 されたジペプチド類縁体である。 発明の詳細な説明 当業者であれば、本発明で列挙するある種の置換基が化合物中で相互にまたは ヘテロ原子と組合わさる時化学的な安定性を低下させるかも知れないことに気付 くであろう。化学的な安定性の低いそのような化合物は好ましくない。 概して、式（Ｉ）で表される化合物は、構造的に類似の化合物を製造するため に当化学分野で公知の方法を含む方法によって製造することができる。式（Ｉ） の化合物の製造のためのある種の方法は、本発明のさらなる特徴として提供され 、以下の反応スキームによって示される。 上記構造式および本明細書の全体を通して、以下の用語は、以下に示す意味を 有する： 上記記載したアルキル基は、直鎖または分岐鎖の立体配置において示した鎖長 を有するアルキル基を含み、二重結合または三重結合を任意に含有してもよいこ とを意味する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ キシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセ ニル等である。 上記記載したアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖の立体配置において示した鎖 長を有するアルコキシ基を含み、二重結合または三重結合を任意に含有してもよ いことを意味する。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ 、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニ ルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等である。 “ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭 素およびヨウ素を含むことを意味する。 “アリール”という用語は、フェニルおよびナフチル、および、１個〜３個の ヘテロ原子を有する芳香族５員環および６員環、または、窒素、硫黄または酸素 の１個〜３個のヘテロ原子を有する縮合５員環または６員環ビシクロ環を含むこ とを意味する。このようなヘテロ環式芳香族環の例は、ピリジン、チオフェン、 フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール 、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンズイミダ ゾール、チアゾール、ピリミジンおよびチアジアゾールである。 ある種の上記定義した用語は、上記式において一度より多く出現しているかも 知れないが、このような場合には、各用語は、他と独立に定義される。 本出願を通じて、以下の略号は、次の意味に使用される： ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン ＣＨＣｌ3 クロロホルム ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｈｅｘ ヘキサン ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＭＨｚ メガヘルツ ＭＳ 質量スペクトル ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＴＨ パラチロイドホルモン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＲＨ チロトロピン放出ホルモン 本発明の化合物は、全て、構造式（Ｉ）の上記基Ｚにアステリスクによって記 載したように少なくとも１つの不整中心を有する。分子上の種々の置換基の性質 に応じて、さらなる不整中心が分子上に存在してもよい。このような各不整中心 は、２つの光学異性体を生じ、それは、このような光学異性体の全てが分割され た純粋なまたは部分的に精製された光学異性体、そのラセミ混合物またはジアス テレオマー混合物として本発明の範囲内に含まれることを意味するものである。 アステリスクによって示した不整中心の場合、より活性で、かくして、より好ま しい異性体の絶対立体化学は式（ＩＡ）で示されることが判明している。この好 ましい絶対立体配置は、また、式（Ｉ）にも適用される。Ｒ2置換基が水素であ る場合、不整中心の空間的な立体配置は、Ｄ−アミノ酸のそれに相当する。大部 分の場合、これは、また、Ｒ−立体配置を示すが、これは、Ｒ−またはＳ−立体 化学帰属をするのに使用されるＲ1およびＲ2の原子団に従い変化する。 本化合物は、概して、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類、例えば、無機 酸および有機酸を使用して誘導される塩類の形で単離される。このような酸類の 例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン 酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。また、酸性 官能基、例えば、カルボキシを含有するある種の化合物は、対イオンがナトリウ ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等および有機塩基類から選 択されうるそれらの無機塩の形で単離することができる。 式（Ｉ）で表される成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン分泌が如何にし て下垂体レベルで制御されるかを理解するための独特の手段としてインビトロで 有効である。これは、成長ホルモン分泌に影響を及ぼすと考えられるかまたは公 知の多くの因子、例えば、年齢、性別、栄養摂取因子、グルコース、アミノ酸類 、脂肪酸類、ならびに、絶食および非絶食状態の評価における使用を含む。また 、本発明の化合物は、その他のホルモン類が如何に成長ホルモン放出活性を改良 するかを評価するのに使用することができる。例えば、ソマトスタチンが成長ホ ルモン放出を抑制することが既に立証されている。成長ホルモン放出に及ぼすそ れらの効果について研究するのに重要かつ必要なその他のホルモン類としては、 生 殖腺ホルモン類、例えば、テストステロン、エストラジオールおよびプロゲステ ロン；副腎ホルモン類、例えば、コルチソールおよびその他のコルチコイド、エ ピネフィリンおよびノルエピネフィリン；膵臓および胃腸管ホルモン類、例えば 、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン；血管作働性ペプチド、 例えば、ボンベシン、ニューロキニン類；および、チロイドホルモン類、例えば 、チロキシンおよびトリヨードチロニンが挙げられる。式（Ｉ）で表される化合 物は、また、成長ホルモン放出を改良するために、若干の下垂体ホルモン類、例 えば、成長ホルモンおよびエンドルフィンペプチド類の下垂体に及ぼす潜在性の 陰性または陽性フィードバック効果を調べるために使用することができる。成長 ホルモンの放出に影響を及ぼす細胞以下の機構を解明するためのこれら化合物の 使用は、特に科学的に重要である。 式（Ｉ）で表される化合物は、インビトロで成長ホルモンを放出するために、 ヒトを含め動物に投与することができる。例えば、本化合物は、商業的に重要な 動物、例えば、豚、牛、羊等に、それらの成長の速度および度合いを促進および 増大させるために、食餌の有効性を改良するために、および、このような動物の ミルク生産を増大するために投与することができる。また、これら化合物は、下 垂体が成長ホルモンを放出することが可能であるか直接測定するための診断手段 としてインビボでヒトに投与することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化 合物は、インビボで子供に投与することができる。このような投与の前および後 に採取される血清試料は、成長ホルモンについて分析することができる。これら 各試料における成長ホルモンの量を比較することは、患者の下垂体が成長ホルモ ンを放出する能力を直接測定するための手段となりうる。 したがって、本発明は、その範囲内に、活性成分としての式（Ｉ）で表される 化合物の少なくとも１つと、許容可能な担体による製剤とを含む薬学的組成物を 含む。任意であるが、薬学的組成物の活性成分は、式（Ｉ）で表される化合物の 少なくとも１つに加えて、同化を促進する薬剤、または、異なる活性を示すもう １つの組成、例えば、抗生物質成長許容剤または骨粗しょう症を治療するための 薬剤、あるいは、異化副作用を最小にするためのコルチコステロイドとの組み合 わせ、または、組み合わせが効能を高め、副作用を最小とする、その他の薬学的 に活性な物質との組み合わせを含むことができる。 成長促進および同化剤としては、ＴＲＨ、ＰＴＨ、ジエチルスチルブエステロ ール、エストロゲン類、β−アゴニスト類、テオフィリン、アナボリックステロ イド類、エンケファリン類、Ｅ系列プロスタグランジン類、米国特許No．3,239, 345に開示された化合物、例えば、ゼラノール、および、米国特許No．4,036,979 に開示された化合物、例えば、スルベノックス、または、米国特許No．4,411,89 0に開示されたペプチド類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明の成長ホルモン分泌促進剤のなおさらなる使用は、その他の成長ホルモ ン分泌促進剤、例えば、米国特許Nos．4,411,890および公報WO89/07110、WO89/0 7111に記載されている成長ホルモン放出ペプチド類ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１ およびＢ−ＨＴ９２０ならびにWO93/04081に記載されている新たに発見されたＧ ＨＲＰ−２、または、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称す） およびその類縁体、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む成長ホルモンおよ びその類縁体またはソマトメジン類、または、μ−アドレナリン作働性アゴニス ト類、例えば、クロニジン、または、セロトニン５ＨＴＩＤアゴニスト類、例え ば、スミトリプタン、あるいは、ソマトスタチンまたはその放出を抑制する薬剤 、例えば、フィソスチグミンおよびピリドスチグミンとの組み合わせである。 当業者に周知のように、成長ホルモンの公知および可能性のある使用は種々あ り、多数存在する。成長ホルモンの可能性のある使用を記載した、“Human Grow th Hormone”，Strobel and Thomas，Pharmacoogical Reviews 46，pg．1-34(19 94)参照。かくして、内因性成長ホルモンの放出を刺激するための本発明の化合 物の投与は、成長ホルモンそれ自体と同一の効果または用途を有することができ る。成長ホルモンのこれら種々の用途は、以下のようにまとめることができる。 ヒト成人において成長ホルモンの放出を刺激し；成長ホルモン欠乏成人を治療し ；グルココルチコイド類の異化副作用を予防し；骨粗しょう症を治療し；免疫系 を刺激し；創傷治癒を促進し；骨破損修復を促進し；成長遅延を治療し；急性ま たは慢性の腎臓欠陥または腎不全を治療し；成長ホルモン欠乏小児を含む生理学 的な短身長(physiological short stature)を治療し;慢性の病気に伴う短身長を 治療し;肥満症を治療し;プラダーヴィリ症候群およびチューマー症候群(Tumer's syndrome)に伴う成長遅延を治療し；火傷の患者の回復を促進し、入院を少なく するかまたは胃腸の手術のような大手術に従わせ；子宮内の成長遅延、骨格形成 異常症、副腎皮質冗進症およびクッシング症候群を治療し；ストレスにかかった 患者の成長ホルモンを置換し；骨軟骨形成異常症、ヌーナン症候群、睡眠障害、 アルツハイマー病、遅延性創傷治癒および心理略奪を治療し；肺機能不全および 人工呼吸装置依存症を治療し；大手術後の蛋白質異化応答を減衰させ；吸収不良 症候群を治療し、癌またはエイズのような慢性病による悪液質および蛋白質損失 を低下させ；ＴＰＮ[総非経口栄養(total parenteral nutrition)]についての患 者の体重増加および蛋白質付着成長を促進し；膵島細胞腺腫を含むインスリン過 剰症を治療し；排卵誘発を補助治療し、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を予防および 治療し；胸腺発現(thymic deveopment)を刺激し、胸腺機能の年齢に伴う低下を 予防し；慢性血液透析の患者に補助療法を施し；免疫抑圧患者を治療し、ワクチ ン接種に続く抗体応答を高め；虚弱成人(frail elderly)の、筋肉強度、授動、 皮膚厚さの維持、代謝恒常性、腎臓のヘメオスタシス(renal hemeostasis)を改 良し；骨芽細胞、骨再モデル化(bone remodeling)および軟骨成長を刺激し；末 梢および薬剤誘発神経障害、ギリアン−バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症、多 発性硬化症、脳血管性の発作および脱髄病(demyel inating diseases)のような 神経性疾患を治療し；コンパニオン動物の免疫系を刺激し、コンパニオン動物の 老化障害を治療し；家畜類の成長を促進し；羊の毛の成長を刺激することである 。 上記列挙した病気または治療上の兆候を治療するために努力して現在使用され ている化合物が多数存在することは当業者公知であろう。これら治療剤の組み合 わせ、その若干は、成長促進剤、同化作用およびこれら種々の治療剤の所望され る性質とともに上記記載した。これら組み合わせにおいて、治療剤および本発明 の成長ホルモン分泌促進剤は、これら化合物および分泌促進剤を単独で使用する 時有効な投与レベルの１〜１／１００倍の投与範囲で独立に存在させることがで きる。 骨の吸収を抑制し、骨粗しょう症を予防し、骨の破損の治癒を高めるための組 み合わせ療法は、ビスホスホネート類と本発明の成長ホルモン分泌促進剤との組 み合わせによって示すことができる。これら用途に対するビスホスホネート類の 使用は、例えば、Hamdy，N.A.T.，Role of Bisphosphonates in Metdbolic Bone Disease．Trends in Endocrinol．Metab.，1993，4，19-25に概説されている。 これら用途を有するビスホスホネート類としては、アレンドロネート、チルドロ ネート、ジメチル−ＡＰＤ、リセドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７５、 クロドロネート、パミドロネートおよびＢＭ−２１０９９５が挙げられる。これ らの効力によれば、ビスホスホネートの経口日投薬レベル０．１mg〜５gおよび 本発明の成長ホルモン分泌促進剤の日投薬レベル０．０１mg/kg体重〜２０mg/kg 体重が骨粗しょう症の有効な治療を達成するために患者に投与される。 培養したラットの下垂体細胞よりのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物は 、以下のプロトコールを使用して特定される。この試験は、また、投薬レベルを 決定するための標準と比較するのに有効である。細胞は、６週齢の雄ウイスター ラットの下垂体前葉より断頭術に従い単離される。組織は、微細に切り刻まれ、 ついで、１０Ｕ/mｌの細菌性プロテアーゼ(EC3.4.24.4，Sigma P-6141)のカルシ ウムまたはマグネシウムを含まないハンク(Hank)の平衡塩溶液を使用して、機械 的および酵素的分散に賦される。細胞懸濁液は、２４穴のコスター皿に１cm2当 たり５×１０4細胞を入れ、４．５g/lのグルコース、１０％の馬血清、２．５％ の胎児状態の牛血清、非必須アミノ酸類、１００Ｕ/mlのニスタチンおよび５０m g/mlの硫酸ゲンタマイシンを補給したダルベコの改良イーグル培地(Dulbecco's Modified Edgle Medium)(D-MEM)中で３日間培養する。 検定を開始する直前に、培養穴は、２回すすぎ、ついで、放出培地（２５ｍＭ のHepesで緩衝させ、ｐＨ７．４で０．５％の牛血清アルブミンを３７℃で含有 するD-MEM)中で３０分間平衡とする。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、ついで 、予め暖めた放出培地中で希釈する。検定は、各培養穴に１mlの（試験化合物を 含む）放出培地を加えることによって開始される。３７℃で１５分間インキュベ ーションを行い、ついで、培養培地を取り除くことによって終了し、培養培地は 、 ２０００×ｇで１５分間遠心分離して細胞内物質を取り出し、A.F.Parlow(Harbo r-UCLA Medical Center，Torrance，CA)によって供給されている試薬を使用し、 放射免疫分析法によってラットの成長ホルモンについて分析する。活性化合物は 、典型的には、３〜４倍の成長ホルモン放出を刺激する。 非ペプチジルＧＨ分泌促進剤は、以下の判定基準の１つ以上に基づき成長ホル モン放出ペプチドを模倣することが示される：ＧＨＲＨとともに加えた時のＧＨ 放出の相乗的な刺激、ＧＨＲＰ−６によってＧＨ分泌をさらに増大することがで きないこと、蛋白質キナーゼＣ抑制剤に対して鋭敏であること、および、ＧＨ含 有細胞における２相カルシウムフラックス(biphasic calcium fux)を選択的に刺 激すること。 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮 下注射、あるいは、移植）、鼻腔、腟、直腸、舌下、または、局所投与ルートに よって投与することができ、薬学的に許容可能な担体と配合して、各投与ルート に適した剤形を提供する。 経口投与のための固体の剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆 粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種 の不活性な薬学的に許容可能な担体、例えば、シュクロース、ラクトースまたは 澱粉と混合される。このような剤形は、また、通常の実施におけるように、その ような不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのよ うな滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、剤 形は、また、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、また、溶腸性の被覆を 有して製造することもできる。 経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能な乳化剤、溶液、懸濁 液、シロップ、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有する エリキシルが挙げられる。このような不活性希釈剤以外に、本組成物は、また、 湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および、甘味剤、芳香剤および香料のようなアジ ュバントを含んでもよい。 非経口投与のための本発明に従う製剤としては、滅菌水溶液または滅菌非水溶 液、懸濁液または乳化液が挙げられる。非水性溶剤またはビヒクルの例は、ポリ プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油の ような植物油、ゼラチン、および、エチルオレエートのような注射可能な有機エ ステル類である。このような剤形は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散 剤のようなアジュバント類を含有することができる。これらは、例えば、細菌保 持フィルターを介する濾過によったり、組成物中に滅菌剤を配合したり、組成物 を放射線照射したり、または、組成物を加熱することによって滅菌することがで きる。これらは、また、使用直前に滅菌水またはいずれかの滅菌注射可能な媒体 に溶解することのできる滅菌固体組成物の形で製造することもできる。 直腸または腟投与のための組成物は、好ましくは、活性物質以外に、コカバタ ーまたは座剤ワックスのような賦形剤を含有してもよい座剤である。 鼻腔または舌下投与のための組成物は、また、当分野周知の標準賦形剤で製造 することができる。 本発明の組成物中の活性成分の投薬量は変化させてもよいが；しかし、活性成 分の量は、適当な剤形が得られるようであることが必要である。選択される投薬 量は、投与ルートおよび治療期間について所望される治療上の効果に依存する。 成長ホルモンの有効な放出を達成するためには、概して、投薬レベル０．０００ １〜１００mg/kg体重が毎日患者および動物、例えば、哺乳類に投与される。 好ましい投薬範囲は、毎日、０．０１〜５．０mg/kg体重である。 以下の構造物が実施例において製造され、本書類で使用する命名法の例を示す 。（Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 実施例 ２６ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ− イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド 実施例 ８３ （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カ ルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イソ ブチルアミド 実施例 ３４ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 実施例 ４６ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピペリジ ン−１−イル−エチル｝−イソブチルアミド 実施例 １ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−［ ２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド 実施例 ２９ （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド 実施例 ９１ 本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造は、逐次または収斂する合成ルート で行うことができる。逐次方式における式（Ｉ）で表される化合物の製造を行う 合成は、以下の反応スキームで示される。 保護基Ｐが、例えば、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルまたはエトキシカ ルボニル基である多くの保護されたアミノ酸誘導体は、市販されている。その他 の保護アミノ酸誘導体は、文献記載の方法によって製造することができる。幾つ かの置換ピロリジン類、ピペリジン類およびテトラヒドロイソキノリン類は、市 販されており、多くのその他ピロリジン類、４−置換ピペリジン類および１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノリン類は、文献において公知である。種々のフ ェニルまたはヘテロアリール置換ピペリジン類および１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン類は、誘導されるフェニルおよびヘテロアリール中間体を使用 し、文献記載の方法に従い製造することができる。これとは別に、このような化 合物のフェニルまたはヘテロアリール環は、標準的な手段、例えば、ハロゲン化 、ニトロ化、スルホニル化等によって誘導することができる。 以下に示すスキームの多くは、保護基Ｐを含有する化合物を記載する。ベンジ ルオキシカルボニル基は、プロトン性溶剤、例えば、メタノール中、パラジウム または白金触媒の存在における水素での接触水素化を含む多くの方法によって取 り除くことができる。好ましい触媒は、パラジウムヒドロキシド担持炭素または パラジウム担持炭素である。１〜１０００psiの水素圧が使用でき；水素圧１０ 〜７０psiが好ましい。これとは別に、ベンジルオキシカルボニル基は、トラン スファー水素化(transfer hydrogenation)によって取り除くことができる。 ＢＯＣ保護基の除去は、補助溶剤、例えば、ジクロロメタンまたはメタノール の存在または不在における強酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用し 、約−３０〜７０℃の温度、好ましくは、約−５〜約３５℃の温度で行うことが できる。 アミン類のベンジルエステル類は、プロトン性溶剤、例えば、メタノール中で のパラジウム触媒の存在における水素での接触水素化を含む多数の方法によって 除去することができる。水素圧１〜１０００psiが使用でき；水素圧１０〜７０p siが好ましい。これらおよびその他の保護基の付加および除去は、T．Greeneに よってProtective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New Yor k，1981中で考察されている。 保護基Ｐが、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺ基である保護アミノ酸誘導体１は、 多くの場合、市販されている。その他のアミノ酸類は、文献記載の方法によって 製造することができる。 スキーム１に示したように、式２で表されるアミン類と、Ｐが適当な保護基で ある式１で表される保護アミノ酸類とのカップリングは、便宜上、不活性溶剤、 例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中、ＨＯＢＴの存在におけるカップリング 試薬、例えば、ＥＤＣまたはＤＣＣによって行われる。アミンが塩酸塩として存 在する場合には、反応混合物に、１当量の適当な塩基、例えば、トリエチルアミ ンを添加することが好ましい。これとは別に、カップリングは、不活性溶剤、例 えば、メタノール中、カップリング試薬、例えば、ＢＯＰで行うこともできる。 このようなカップリング反応は、概して、約−３０〜約８０℃、好ましくは、０ 〜約２５℃で行われる。ペプチド類をカップリングするために使用されるその他 の条件についての考察については、Houben-Weyl，Vol．XV，part II，E．Wunsch , Ed.，George Theime Verlag，1974，Stuttgartを参照。望ましくない副生成物 の分離および中間体の精製は、フラッシュクロマトグラフィーを使用し、シリカ ゲル上クロマトグラフィー[W．C．Still，M．Kahn and A．Mitra，J．Org．Chem . 43，2923，(1978)]、結晶化、または、すり潰し(trituration)によって達成さ れる。 式３で表される化合物の式４で表される中間体への変換は、上記記載したよう に、保護基Ｐの除去によって行うことができる。式４で表される中間体の式５で 表されるアミノ酸とのカップリングは、上記記載したように行うことができ、式 ６で表される中間体を与える。アミン６の脱保護化は、式７で表される化合物を 与える。 これとは別に、式７で表される化合物は、スキーム２に示したように、収斂ル ートによって製造することができる。式８で表される中間体エステル類は、Ｐが 適当な保護基であるアミノ酸１を塩基、例えば、炭酸カリウムで処理し、続いて 、適当な溶剤、例えば、ＤＭＦ中、アルキルハライド、例えば、ヨードメタンで 処理することによって製造することができる。アミンの脱保護化は、化合物８を 化合物９に変換する。これとは別に、式９で表される多くのアミノ酸類は、市販 されている。中間体１０は、化合物９をアミノ酸５とカップリングさせることに よって生成する。中間体１０のエステルは、当分野公知の多数の方法によって中 間体の酸１１に転化することができ；例えば、メチルおよびエチルエステル類は 、プ ロトン性溶剤、例えば、水性メタノールまたは水性ＴＨＦ中、約−２０〜約１２ ０℃の温度、好ましくは、約２０〜約７０℃の温度で、水酸化リチウムによって 加水分解することができる。また、ベンジル基の除去は、プロトン性溶剤、例え ば、メタノール中、白金またはパラジウム触媒の存在における水素化を含む多数 の還元的方法によって達成することができる。ついで、酸１１をアミン２にカッ プリングして、式６の中間体を与えることができる。式６の中間体の式７の化合 物への変換は、保護基Ｐの除去によって達成することができる。 Ｒ＝ＣＨ2ＣＯＯＲである式６で表される化合物は、スキーム２に概説した方 法のいずれかによって、式１３で表される中間体の酸に転化することができる。 酸１３のアミン１４７とのカップリングは、スキーム３に示したように、式１４ の中間体を生成する。式１４で表される化合物の式１５で表される化合物への変 換は、保護基Ｐの除去によって達成することができる。 スキーム４に示したように、式１８で表される化合物は、例えば、アルカリ金 属ボロハイドライド類およびシアノボロハイドライド類である適当な還元剤存在 で、式１６で表される２−ニトロベンズアルデヒドを式１７で表されるアミン類 で処理することによって製造することができる。好ましい還元剤は、ナトリウム シアノボロハイドライドである。ナトリウムボロハイドライドおよびナトリウム トリアセトキシボロハイドライドもまた使用することができる。還元的なアミノ 化についての概説は、R．F．Borch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)参照。 化合物１８のニトロ基は、プロトン性溶剤、例えば、メタノール中でのパラジウ ムのような触媒での水素化を含む多数の方法によって還元することができ、式１ ９で表される化合物を与える。ジアミンのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール （ＣＤＩ）またはその他のホスゲン等価体による環化は、式２０で表される化合 物を生成する。保護基の除去によって、化合物２０は化合物１２に変換される。 スキーム５に示すように、式２３の化合物は、ハイドライド還元剤、例えば、 ナトリウムボロハイドライドの存在において、Ｘ＝ＮまたはＣである式２１で表 される２−ニトロアニリンを式２２のＮ−保護ピペリドン類で処理することによ って製造することができる。これとは別に、式２３の中間体は、酸受容体、例え ば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在における溶剤、例えば、エタノ ールまたはＤＭＦ中で、保護４−アミノピペリジン１７と、Ｘ＝ＮまたはＣであ る式３０で表される化合物とを加熱することによって製造することができる。式 ２３のニトロ基は、溶剤、例えば、メタノール性ＨＣｌ中、パラジウムのような 触媒による水素化を含む多数の方法によって還元することができる。ＣＤＩまた はその他ホスゲン等価体による環化は、式２５のベンズイミダゾリノン類を生成 する。化合物２５の化合物２６への変換は、保護基Ｐの除去によって達成するこ とができる。 スキーム６に示したように、式２６のベンズイミダゾリノン類は、また、ハイ ドライド還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在において、 式２７で表される２−アントラニル酸類を式２２で表されるＮ−保護ピペリドン 類で処理することによって製造することができ、式２８で表される化合物を与え る。ついで、式２８の酸は、ジフェニルホスホリルアジドで処理することができ 、式２９で表されるアロイルアジドを与える。化合物２９をキシレン中で加熱す ると、式３０のベンズイミダゾリノン類を生成する。化合物３０の化合物２６へ の変換は、保護基Ｐの除去によって達成することができる。 式３３で表される化合物は、スキーム７に示すように、ハイドライド還元剤、 例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在において、Ｐが保護基、例え ば、ベンジルである式２２で表される４−ピペリドンを、式１４７で表される第 １級（Ｒ2＝Ｈ）または第２級アミンで処理することによって製造することがで きる。式３３で表される化合物は、従来の手段によって脱保護化されて式３４で 表される化合物を与えるか、または、Ｒ2a＝Ｈの場合、アミンは、不活性溶剤、 例えば、ジクロロメタン中、ＨＯＢＴの存在で、カップリング剤、例えば、ＥＤ Ｃを使用し、式３５で表されるカルボン酸とカップリングさせることができ、式 ３６で表される化合物を与えることができる。続く保護基の除去は、式３７で表 される化合物を生成する。これとは別に、化合物３３は、酸補捉剤の存在におい て、アリールまたはアルキルスルホニルクロライドで処理し、スルホンアミド３ ９を生成する。化合物３９の化合物４０への変換は、保護基の除去によって進行 する。 スキーム８に示したように、式４１で表されるピペリジノール類は、非プロト ン性溶剤、例えば、テトラフヒドロフランまたはジエチルエーテル中、温度０℃ 以下で、適当に保護した式２２で表される４−ピペリドンを式：ＹＬｉもしくは ＹＭｇＸまたはＹＺｎＸ［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］で表される有機金属 化合物で処理することによって製追することができる。ついで、式４１で表され る中間体は、脱保護化することができ、式４２で表される化合物を与える。 溶剤、例えば、ＴＨＦ中、メチルアリールアセテート４３および保護したビス （クロロエチル）アミン４４(Bercz and Ice; J．Pharm．Sci．1972 61 pp 1316 -1317)を２当量の塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで処理すると、 スキーム９に示すように、ピペリジンエステル４５を生成する。ついで、エステ ルは、温和な塩基性条件下で加水分解することができ、式４６で表される中間体 を与える。さらに、得られる酸は、式１４７で表されるアミンとカップリングさ せることができ、式４７で表される４，４’−ジ置換ピペリジン類を与える。ア ミンの脱保護化は、式４８で表される化合物を生成する。 スキーム１０に示したように、式５０で表される化合物は、水性エタノール中 、式２２で表される４−ピペリドンを当量のカリウムシアニドおよび第１級また は第２級アミン塩酸塩で処理することによって製造することができ、式４９で表 される中間体を与える。ついで、式４９で表される中間体は、脱保護化すること ができ、式５０で表される化合物を与える。 適当な溶剤、例えば、ＤＭＳＯ中、式５１で表されるアリールニトリルを中間 体４４と２当量の塩基、例えば、ナトリウムアミドで処理すると、式５２で表さ れる４，４’−ジ置換ピペリジン類を生成する。続くピペリジンアミンの脱保護 化は、スキーム１１に示したように、式５３で表される化合物を生ずる。 化合物５２のニトリル基は、リチウムアルミニウムハイドライドを含む多数の 方法によって還元することができ(March，J.，Advanced Org．Chem.; Reactions , Mechanisms，and Structure，John Wiey & Sons，New York，1985)、化合物５ ４の第１級アミンを与える。ついで、中間体５４は、スキーム１２に概略を示し たように、式３５で表される酸類とカップリングさせることができ、式５５で表 される化合物を与えることができる。続くピペリジンアミンの脱保護化は、式５ ６で表される化合物を与える。 ニトリル５２は、スキーム１３に記載したように、中間体５２を濃硫酸および 少量の水と１５０℃前後の温度に加熱し、続いて、その混合物をアルコール溶剤 中、１２５℃前後の温度に加熱することによって、エステルに転化することがで きる。ピペリジンアミン５７を脱保護化すると、式５８で表される化合物を生成 する。これとは別に、ニトリルは、文献公知の多数の方法を使用し、アミド１６ １に加水分解することができ(March，J.，Advanced Org．Chem.; Reactions，Me chanisms，and Structure，p．788，John Wiley & Sons，NeW York，1985);例え ば、アミドを濃硫酸中で１００〜１５０℃前後に加熱すると、ニトリルは、水性 アセトン中で過酸化水素および水酸化ナトリウムで処理する場合のように、アミ ドに転化される。化合物１６１の化合物１６２への変換は、保護基の除去によっ て進行する。 多くの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類および置換１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン類は、文献に記載された方法によって製造するこ とができる（R．Adams，Org．Reactions vol．VI; pp 74-206，John Wiley & So ns，New York，NY 1964）。スキーム１４に示したように、濃硫酸中、５℃以下 の温度で、式５９で表されるアミン、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリンを濃硫酸中硝酸カリウムと５０℃以下で処理すると、式６０で表され るニトロアミンを生成する。還流水性エタノール中、鉄粉末および塩化アンモニ ウムを使用し、ニトロ官能基を対応するアミンに還元することは、多くの適当な 文献記載の方法のうちの１つである(March，J.，p．1103-4，Advanced Org．Che m.; Reactions，Mechanisms，and Structure，John Wiley & Sons，New York，1 985参照。)。 スキーム１５に記載したように、化合物６３のβ−フェネチルアミドは、４− ブロモフェネチルアミン６２をギ酸エチルで処理することによって製造すること ができる。ビシュラー−ナピエラルスキーシクロデハイドレーションにおいて、 ポリリン酸および五酸化リンで中間体６３を処理すると、７−ブロモ−３，４− ジヒドロイソキノリン６４を生成する。化合物６４の塩酸塩の水中でのナトリウ ムボロハイドライド還元は、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン６５を生成する。スキーム１４に概略を示した方法に従えば、７−ブロモ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのニトロ化は、中間体６６を生成 する。テトラヒドロイソキノリンアミン６６を適当な保護基Ｐ、例えば、ｔ−ブ トキシカルボニルで保護することは、当業者公知の方法によって達成することが でき、式６７の中間体を生成する。ニトロ基の還元および脱ハロゲン化は、溶剤 、例えば、酢酸中、緩衝剤としての酢酸アンモニウムとともに触媒、例えば、パ ラジウムを使用する水素化によって達成することができ、式６８で表される化合 物を与える。 スキーム１６に示したように、式６８で表されるアミン類を式６９で表される イソシアネートで処理すると、式７０で表される尿素を与える。これとは別に、 アミン６８は、酸クロライドまたは酸で官能基化することができ、式７２で表さ れるアミドを与え、式３８のスルホニルクロライドは、スルホンアミド７４を与 え、式１５４で表されるケトンおよび還元剤は、式１５５で表されるアミンを与 える。生成するアミン類は、脱保護化することができ、それぞれ、中間体７１、 ７３、７５および１５６を与える。 ６−、７−および８−メトキシ置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン類の合成は、Sall and Grunewaldによって、J．Med．Chem．30，1987，pp．22 08-2216に記載されている。メトキシ基は、多数の方法によって除去することが でき；例えば、式７６で表される化合物を４８％ＨＢｒとともに還流すると、ス キーム１７に示したように、式７７で表される化合物を生成する。 適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、Ｐが適当な保護基である式７８で表 される化合物をピリジンおよびトリフリックアンハイドライド(triflic anhydri de)で処理すると、スキーム１８に示したように、式７９で示したトリフレート( triflate)を生成する。ついで、トリフレートは、アルコール溶剤、例えば、メ タノール中、塩基、例えば、トリエチルアミンと、リガンド、例えば、１，３− ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンとの存在で、一酸化炭素および触媒、例 えば、パラジウムアセテートでカルボニル化することができ、式８０で表される エステルを生成する。ついで、エステルは、多数の異なる方法によって加水分解 することができ、式８１で表される酸を与える。ついで、酸は、式１４７で表さ れるアミン類とカップリングさせることができ、式８２で表される化合物を与え る。続くアミンの脱保護化は、式８３で表される化合物を生成する。これとは別 に、式８０で表される化合物は、脱保護化することができ、中間体１６５を与え る。ついで、アミンは、式１１で表される酸類とカップリングさせることができ 、式１６６の化合物を与える。続くアミンの脱保護化は、中間体１６７を生成す る。エステルの加水分解は、化合物１６７を化合物１６８に変換する。 これとは別に、スキーム１９に示したように、式７９で表されるトリフレート は、トルエンおよび水性エタノール中、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在において、適当な求 核剤、例えば、アリールボロン酸またはアリールジンケート（式中、Ｍ＝金属） とのビアリールクロスカップリング反応を受け、式８４で表される中間体を与え る。イソキノリンアミンの脱保護化は、化合物８４を化合物８５に変換する。 スキーム２０に示したように、式８８で表されるボロン酸は、適当に保護した アニリン８７をｔ−ブチルリチウムおよびトリメチルボレートと−７８℃近傍の 温度で処理することによって製造することができる。ついで、中間体８８は、ス キーム１９に定義した条件を使用し、トリフレート７９とカップリングすること ができ、化合物８９を与える。ついで、アニリン保護基は、選択的に取り除くこ とができ、生成するアミン９０をイソシアネート６９および適当な塩基で処理す ると、式９１で表される尿素を与える。アミンの脱保護化は、化合物９１を化合 物９２に変換する。これとは別に、式９０で表されるアミンは、酸補捉剤の存在 でスルホニルクロライドでスルホニル化することができ、式９３で表される化合 物を与える。アミンの脱保護化は、化合物９３を化合物９４に変換する。不活性 溶剤、例えば、ＤＭＦ中、ＨＯＢＴの存在で、カップリング剤、例えば、ＥＤＣ を使用する化合物９０のカルボン酸３５によるアシル化は、式９５で表される化 合物を与える。アミンの脱保護化は、化合物９５を化合物９６に変換する。 スキーム２１に示したように、式９９で表されるフタルイミド類は、Ciganek et al．によって米国特許出願92/876542に記載されているように、４−アミノピ リジン類９７と、無水フタル酸とより製造することができる。９９で表されるピ リジン環は、溶剤、例えば、メタノール性ＨＣｌ中、白金触媒の存在で水素化す ることを含む多数の方法によって還元することができ、式１５７で表されるピペ リジン環を与える。これとは別に、ピリジン環のエタノール中でのベンジルブロ マイドによる第４級化は、第４級塩１００をもたらす。ついで、ピリジン環は、 氷酢酸またはメタノール中での白金触媒の存在での水素化を含む多数の方法によ って還元することができ、化合物１０１を与える。多くのその他の酸無水物は、 市販されており、当業者であれば、そのような化学をこれら化合物に応用するこ とができるであろう。 有機金属化合物、例えば、ＲＬｉまたはＲＭｇＸ［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒまた はＩ］の式１０１で表される化合物への付加、続く、加水分解は、式１０２で表 される化合物を生成する。ピペリジンアミンの脱保護化は、化合物１０２を化合 物１０３に変換する。 式１０１で表される化合物は、メタノール中のナトリウムボロハイドライドま たは非プロトン性溶剤、例えば、ＴＨＦ中のリチウムボロハイドライドのような ハイドライド還元剤で式１０４で表される化合物に転化することができる。フタ ルイミド類は、また、酢酸中、亜鉛で、１０４で表されるタイプの化合物に還元 することができる。ピペリジン環の脱保護化は、化合物１０４を化合物１０５に 変換する。 式１０４で表される化合物は、適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン中の ナトリウムハイドライドのような塩基またはアルコール溶剤、例えば、メタノー ル中のナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類の塩基で処理し、続い て、アルキル化剤を付加すると、式１０６で表される化合物を与える。これとは 別に、このような化合物は、酸、例えば、塩酸またはメタンスルホン酸の存在中 、約０〜１００℃の温度で、式１０４で表される化合物をアルコールで処理する ことによって製造することができる。ピペリジン環の脱保護化は、化合物１０６ を 化合物１０７に変換する。 酢酸中の亜鉛または塩酸の存在における酢酸中の錫で式１０１で表される化合 物または式１０４で表される化合物を処理すると、式１０８で表される中間体を 生成する。アミンの脱保護化は、化合物１０８を化合物１０９へと変換する。 化合物１１０を溶剤、例えば、ＴＨＦ中、１当量の塩基、例えば、カリウムｔ −ブトキシドで処理し、続いて、化合物１１１を付加し、その後、２当量の塩基 で処理すると、スキーム２２に示したように、式１１２で表される中間体を生成 する。化合物１１２の化合物１１３への転化は、エタノールおよび水性ＨＣｌの 混合物中での触媒、例えば、パラジウムによる水素化を含む多数の方法によって 達成することができる。これとは別に、式１１２で表されるエステルは、脱保護 化することができ、中間体の酸１５８を与える。酸１５８は、アミン１４７とカ ップリングすることができ、式１５９で表されるアミドを与える。化合物１５９ の化合物１６０への転化は、メタノール性ＨＣｌ中での触媒、例えば、白金によ る水素化を含む多数の方法によって達成することができる。 スキーム２３に示したように、式１１４で表される示差保護した３−アミノピ ロリジンは、３−アミノ位で選択的に脱保護され、中間体１１５を与える。つい で、アミンは、溶剤、例えば、ジクロロメタン中、酸補捉剤の存在でスルホニル クロライドでスルホニル化することができ、化合物１１６を与える。これとは別 に、アミンは、上記のように、酸３５とカップリングすることができ、化合物１ １７を与える。化合物１１６および化合物１１７のピロリジン窒素の脱保護化は 、それぞれ、化合物１１８および化合物１１９を生成する。 スキーム２５に示したように、式１２９で表されるイソインドリン類は、不活 性溶剤、例えば、四塩化炭素中、適当な臭素ラジカル源、例えば、Ｎ−ブロモコ ハク酸イミドと、適当なラジカル開始剤、例えば、ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビ ス（イソブチロニトリル）とを使用するラジカルブロミネーションによって製造 することができ、中間体１２７を生成する。ついで、ジブロマイドは、塩基、例 えば、炭酸ナトリウムを使用し、水性アセトン中、適当に保護した第１級アミン 、例えば、ベンジルアミンで処理することができ、式１２８で表される化合物を 与える。アミンを脱保護化およびニトロ還元し、化合物１２９を与えることは、 触媒、例えば、パラジウムを使用するプロトン性溶剤、例えば、エタノール中で の水素による水素化によって達成することができる。中間体１２９の酸１１との カップリングは、化合物１３０を与える。ついで、遊離アミンは、上記した方法 によって、アシル化またはスルホニル化することができ、化合物１３１および１ ３２を与える。化合物１３１の化合物１３３への変換および化合物１３２の化合 物１３４への変換は、保護基Ｐの除去によって達成することができる。 スキーム２６に示したように、Ｎ−保護４−ヒドロキシルピペリジン１４２は 、不活性溶剤、例えば、塩化メチレン中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存 在で、メタンスルホニルクロライドで処理することができ、式１４３で表される 中間体メシレートを与える。ついで、メシレートは、溶剤、例えば、ＤＭＦまた はジオキサン中、塩基、例えば、ナトリウムハイドライドを使用し、式１３５で 表されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで置換することができ（例えば、Carp ino et al.，Biorg． & Med．Chem．Lett．1994 4，pp 93-98およびその中の引 例参照）、化合物１４４を与える。アミンの脱保護化は、化合物１４４を化合物 １４５に変換する。 式１３６で表されるベンズイソオキサゾールは、Villabolos et al.によって 、J．Med．Chem．1994 37 pp2721-2724に記載されているようにして製造するこ とができる。アミン１３６は、スキーム２７に示したように、式３５で表される 酸類とカップリングさせることができ、中間体１３７を与える。ピペリジンアミ ンの脱保護化は、化合物１３８を与える。これとは別に、アミン１３６は、スル ホニル化することができ、化合物１３９を与える。アミンの脱保護化は、式１４ ０で表される化合物を生成する。 式１４６で表されるエステル類は、スキーム２８に示したように、不活性溶剤 、例えば、塩化メチレン中、カップリング剤、例えば、ＥＤＣの存在において、 式５で表される酸をヒドロキシコハク酸イミドで処理することによって製造する ことができる。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在で、溶剤、例 えば、ＤＭＦ中、式１で表されるアミノ酸によるエステルの処理は、化合物１１ を生成する。 式１４８で表される化合物の製造は、Blank et al.,によって、J．Med．Chem. 1980 23 pp837-840に記載されている。極性溶剤、例えば、アセトニトリルまた はアセトン中での式１４９で表されるフェノールおよび塩基、例えば、炭酸カリ ウムにより、スルホニルクロライド１４８を処理すると、式１５０で表される中 間体を生成する。アミンの脱保護化は、化合物１５０を化合物１５１に変換する 。これとは別に、スルホニルクロライドは、不活性溶剤、例えば、ジクロロメタ ン中、酸補捉剤、例えば、トリエチルアミンの存在で、アミン１４７で処理する ことができ、式１５２で表されるスルホンアミドを与える。テトラヒドロイソキ ノリンアミンの脱保護化は、化合物１５２を化合物１５３に変換する。 スキーム３０に示したように、溶剤、例えば、メタノール中、塩基、例えば、 メトキシドイオンで式１６９で表されるインドールを処理し、続いて、式１７０ で表されるケトンを付加すると、式１７１で表される中間体を生成する。化合物 １７１の化合物１７２への転化は、触媒、例えば、パラジウムを使用するプロト ン性溶剤、例えば、エタノールの存在における水素化を含む多数の還元法によっ て達成することができる。 スキーム３１に示したように、式２４で表されるアミンを３当量の酸無水物と ニート、１６０℃近傍または前後の温度で一晩処理し、続いて、過剰の酸無水物 を塩基、例えば、水酸化ナトリウムで分解すると、式１７４で表される化合物を 生成する。アミンの脱保護化は、化合物１７４を化合物１９０に変換する。 スキーム３２に示したように、式１７５で表されるジフェニルオキサジノンの ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在におけるシンナミルブロマイ ドによるアルキル化は、化合物１７６を生成し、これは、ついで、保護基を除去 し、ＰｄＣｌ2触媒上で水素化することによって、所望される（Ｄ）−２−アミ ノ−５−フェニルペンタン酸１７７に転化される。 式１７９で表される化合物は、スキーム３３に示したように、ピリジン中、式 １７８で表されるインドールをベンゾイルクロライドで処理することによって製 造することができる。続いて、溶剤、例えば、ジフェニルエーテル中、２１０℃ およびその近傍の温度で、ジベンジルアミンおよび触媒、例えば、パラジウム担 持炭素とともに、化合物１７９を加熱すると、式１８０で表される中間体を生成 する。インドール窒素は、適当な溶剤、例えば、Ｎ−メチルピロリジン中、塩基 、例えば、炭酸カリウムの存在で、臭化第１銅およびブロモベンゼンにより化合 物 １８０を、還流で、一晩、処理することによって、アルキル化することができ、 式１８１で表される中間体を与える。ピリジン窒素の第４級化は、溶剤、例えば 、ベンゼン中、還流温度で、ベンジルブロマイドにより化合物１８１を処理する ことによって達成することができ、式１９２で表される中間体を与える。メタノ ール中、過剰のナトリウムボロハイドライドによる化合物１９２の処理は、テト ラヒドロピリジン１８２を生成する。触媒、例えば、パラジウムを使用する溶剤 、例えば、エタノール中での水素による化合物１８２の水素化は、式１８３で表 されるピペリジンを生成する。 式１８５で表される化合物は、無水酢酸中、化合物１８４の混合物を数時間還 流することによって製造することができる。酸クロライドは、化合物１８５をチ オニルクロライドまたはオキサリルクロライドで処理することによって製造する ことができ、式１９１で表される中間体を与える。触媒としてのアルミニウムク ロライドの存在における化合物１９１によるｍ−ジフルオロベンゼンのフリーデ ル−クラフツアシル化は、化合物１８６を生成する。アセチル保護基の除去は、 濃ＨＣｌおよび氷酢酸の混合物中での化合物１８６の加熱によって達成すること ができ、式１８７で表される中間体を与える。ついで、オキシム１８８は、エタ ノール中、化合物１８７をトリエチルアミンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩と の数時間の還流によって製造することができる。オキシムを５０％ＮａＯＨ中で 還流すると、ベンゾイソオキサゾール１８９を生成する。 スキーム３５に示したように、式１９３で表される化合物は、溶剤、例えば、 過剰の硫酸ナトリウムを含有する酢酸中、ハイドライド還元剤、例えば、ナトリ ウムトリアセトキシボロハイドライドの存在における式２２で表されるＮ−保護 ピペリドン類による式１９４のアニリン類の処理によって製造することができる 。ルイス酸、例えば、ボロントリクロライドの存在における０℃またはその近傍 の温度においてクロロアセトニトリルで式１９３で表される化合物を処理し、続 いて、混合物を一晩還流し、ついで、溶液を１０％ＨＣｌで処理し、再度、０． ５時間還流すると、式１９５で表される中間体を生成する。溶剤、例えば、エタ ノール中、ナトリウムボロハイドライドによる化合物１９５の処理は、式１９６ で表されるインドールを生成する。アミンの脱保護化は、化合物１９６を化合物 １９７に変換する。 以下の実施例は、開示する本発明をさらに例示するためのものであり、本発明 を何ら制限するものではない。 一般的な実験法 カラムクロマトグラフィー用に、６０Å孔寸法のAmicon silica 30uMを使用し た。融点は、Buchi 510装置で測定し、補正していない。プロトンおよびカーボ ンＮＭＲは、Varian XL-300、Bruker AC-300またはBruker AC-250で２５℃で記 録した。化学シフトは、トリメチルシランより低磁場へのppmで表す。粒子ビー ム質量スペクトル（ＭＳ）は、化学的なイオン化源としてアンモニアを使用する Hewlett-Packard 5989A分光光度計で測定した。初期試料に対し、溶解クロロホ ルムまたはメタノールを使用した。液体の第２級イオン質量スペクトル（ＬＳＩ ＭＳ）は、ジチオエリスリトールおよびジチオスレイトールの１：５混合物に溶 解するかまたはチオグリセロールマトリックス中のセシウムイオン衝撃を使用し 、Kratos Concept-1S高分解能分光光度計で測定した。初期試料に対しては、溶 解クロロホルムまたはメタノールを使用した。報告するデータは、セシウムヨー ダイドに対して検量した３〜２０スキャンの合計である。ＴＬＣ分析は、E．Mer ck Kieselgel 60 F254プレートを使用し、（示した溶剤で溶離した後）ＵＶまた はヨウ素で見るか、あるいは、１５％エタノール性ホスホモリデン酸で染色する か、または、硫酸セリウム／アンモニウムモリブデートで染色し、ホットプレー ト上で加熱することによって行う。“濃縮(concentrated)”および“補助蒸発(c oevaporated)”という用語は、４０℃未満の浴温での回転式エバポレータでのウ オーターアスピレータ圧での溶剤の除去をいう。 一般的な処理法Ａ（ＥＤＣを使用するペプチドカップリング）：第１級アミン （１．０当量）（または第１級アミン塩酸塩および１．０〜１．３当量のトリエ チルアミン）のジクロロメタン０．２〜０．５Ｍ溶液を１．０〜１．２当量のカ ルボン酸カップリングパートナー、１．５〜１．８当量のヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（ＨＯＢＴ）、および、１．０〜１．２当量（カルボン酸の量に 化学量論的に等価な）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で逐次処理し、混合物を氷浴で一晩撹拌した（氷浴は 、 放置して暖められ、かくして、反応混合物は、典型的には、０〜２０℃に４〜６ 時間、２０〜２５℃に残る時間保持される）。混合物は、酢酸エチルまたは記載 したその他の溶剤で希釈され、得られる混合物は、１ＮのＮａＯＨで２回、１Ｎ のＨＣｌで２回（生成物が塩基性でなければ）、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、記載したように して精製した。カルボン酸成分は、第１級アミンまたは第１級アミンの塩酸塩と のカップリングにおいて、ジシクロヘキシルアミン塩として使用することができ たが；後者の場合には、トリエチルアミンは、使用しなかった。 一般的な処理法Ｂ（ＴＦＡを使用するｔ−Ｂｏｃ保護アミンの開裂）：冷トリ フルオロ酢酸（通常、０〜１０℃）をニートまたは最小体積のＣＨ2Ｃｌ2に溶解 したｔ−Ｂｏｃアミン（典型的には、アミン１mmol当たり１０ml）に加え、得ら れる溶液を０℃で０．２５〜２時間（ＴＬＣによって判定される出発物質のより 極性の生成物への完全なる消失に必要とされる時間）撹拌した。得られる溶液ま たは懸濁液は、濃縮し、残渣は、塩化メチレンを加えて数回補助蒸発させた。つ いで、残渣は、酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗 浄した。ついで、有機相は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、遊離のアミ ンを与え、これは、さらに精製することなく、または、記載したように精製して 、使用した。 一般的な処理法Ｃ（ｔ−Ｂｏｃ保護アミンおよびＨＣｌ塩交換体の開裂）：冷 トリフルオロ酢酸（通常、０〜１０℃）をｔ−Ｂｏｃアミン（典型的には、アミ ン１mmol当たり１０ml）に加え、得られる溶液を０℃で０．２５〜２時間（ＴＬ Ｃによって判定される出発物質のより極性の生成物への完全なる消失に必要とさ れる時間）撹拌した。得られる溶液または懸濁液は、濃縮し、残渣は、塩化メチ レンを加えて数回補助蒸発させ、ついで、減圧で乾燥した。トリフルオロ酢酸塩 は、（典型的には、塩１mmol当たり５ml）エタノールに溶解し、０℃に冷却した 。水性１ＮのＨＣｌまたはエーテル中１ＭのＨＣｌの２当量を冷却した溶液に加 え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ついで、混合物は、濃縮し、残渣は、エ タノールで数回補助蒸発させ、ついで、減圧乾燥した。大部分の場合に得られる オイ ルは、ジエチルエーテルですり潰し、固体とすることができた。 一般的な処理法Ｄ（エステル類の水酸化リチウム加水分解）：ＴＨＦに溶解し たエステルの０．２０〜０．５０Ｍ溶液に、ＴＨＦの２５％体積に等しい体積の 水に溶解した３．５当量の水酸化リチウム水和物を加えた。混合物は、室温で一 晩撹拌した。過剰のＴＨＦは、蒸発によって除去し、塩基性の水性混合物は、酢 酸エチルで３回抽出し、ついで、希酢酸または希塩酸でｐＨ４の酸性とした。生 成物は、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物は、ブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、所望の酸を与え、これは、さらに精製するこ となく使用するか、または、記載したように、すり潰して固体とした。 実施例 １ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド−塩酸塩 Ａ． ｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オ キソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ ル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４２０mg(１．９４mmol)のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベ ンジル−Ｄ−セリンと５７１mg(１．９４mmol)の４−（２−ケト−１−ベンズイ ミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマト グラフィー（１：１v/v ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、６３０mgの 化合物１Ａを与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.18-7.44(m，5H)，6.85-7.10(m，4H)，4 .16-4.84(m，6H)，3.60-3.74(m，2H)，2.73-2.90(m，1H)，2.25-2.67(m，2H)，1 .71-1.90(m，3H)，1.45-1.55(m，9H)。 Ｂ． （Ｒ）−１−［１−［２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル） −ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、６３０mg(１．２７mmol)の化合物１Ａよりの生成物 を脱保護化すると、５５０mgの化合物１Ｂを与えた。 Ｃ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ− ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４４mg(０．２２mmol)のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチ ルアラニンと７８mg（０．２０mmol）の化合物１Ｂとをカップリングさせ、生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１．５v/v ＥｔｏＡｃ：ヘキサン） により精製すると、２４mgの化合物１Ｃを与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)δ：9.25-9.40(d，1H)，6.78-7.41(m，9H)，4 .79-5.30(m，3H)，4.45-4.65(m，3H)，4.17-4.42(m，1H)，3.58-3.79(m，2H)，2 .62-3.45(m，2H)，2.19-2.47(m，2H)，1.75-1.98(m，3H)，1.38-1.55(m，15H)。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２ −［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 化合物１Ｃよりの生成物を一般的な処理法Ｃに従い脱保護化すると、１５mgの 標題化合物を白色の固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.39-7.41(m，7H)，6.93-7.15(m，4H)，5 .12-5.22(m，1H)，4.42-4.76(m，5H)，4.20-4.30(m，1H)，3.70-3.86(m，2H)，3 .28-3.25(m，1H)，2.22-2.49(m，1H)，1.75-1.92(m，2H)，1.53-1.61(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４８０（ＭＨ+）。 実施例 ２ ３−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 Ａ． （２−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７８mg(０．２０mmol)の化合物１Ｂと４８mg（０． ２２mmol）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸とをカップリ ングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１．５v/vＥｔｏＡ ｃ／ヘキサン）により精製すると、１０８mgの化合物２Ａを透明なオイルとして 与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)δ：7.19-7.38(m，5H)，6.79-7.17(m，5H)，5 .22-5.52(m，2H)，4.82-4.97(m，1H)，4.49-4.63(m，3H)，4.20-4.38(m，1H)，3 .60-3.72(m，2H)，3.03-3.32(m，1H)，2.50-2.82(m，3H)，2.11-2.49(m，3H)，1 .77-1.98(m，2H)，1.35-1.53(m，15H)。 Ｂ． ３−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジジルオキシメチル−２−オキソ− ２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、９４mg(０．１６mmol)の化合物２Ａを脱保護化する と、５８mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.20-7.44(m，6H)，6.88-7.24(m，4H)，5 .13-5.23(m，1H)，4.20-4.83(m，6H)，3.65-3.82(m，2H)，2.21-2.90(m，6H)，1 .78-1.91(m，2H)，1.32-1.40(bs，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3） 実施例 ３ （Ｒ）−３−ベンジルオキシ（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル −プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 １．８３g(６．２mmol)のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジルＤ−セリンの３５mlＤ ＭＦ液に、１．０２g（７．４mmol）の炭酸カリウムを加え、続いて、０．９２g （６．５mmol）のヨードメタンを加えた。混合物を窒素雰囲気下２４℃で一晩撹 拌した。反応混合物を２００mlの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わ せた有機物は、水で５回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮 した。ついで、粗製の（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノプロピオン酸メチルエステルを一般的な処理法Ｂに従い脱保護化し、０ ． ８４g（４．０２mmol）の得られた（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ− プロピオン酸メチルエステルを０．８１g（４．０２mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ− α−メチルアラニンとカップリングさせると、１．８０gの（Ｒ）−３−ベンジ ルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニ ルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを与えた。一般的な処理法Ｄに概説し た方法に従い、粗製の生成物を加水分解し、１．６０gの標題化合物をオイルと して回収し、これは、放置すると、凝固した。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ：7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H )，4.68(m，1H)，4.53(q，2H)，4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H)。 実施例 ４ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−３−［（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン 酸メチルエステル ４．９２g(１６．２mmol)のＮ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファンの１０ ０mlＤＭＦ液に、２．４６g（１７．８mmol）の炭酸カリウムを加え、続いて、 ２．４１g（１７．０mmol）のヨードメタンを加え、混合物を窒素雰囲気下２４ ℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わ せた有機物は、５００mlの水で５回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濃縮すると、４．６７gの白色固体を与えた。粗製の（Ｒ）−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピオン酸メチ ルエステルは、一般的な処理法Ｂに従い脱保護化すると、定量的な収率で、化合 物４Ａをオレンジ色のオイルとして与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸メチルエス テル 一般的な処理法Ａに従い、１．５５g（７．１mmol）の化合物４Ａを１．４４g （７．１mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンとカップリングさせると 、オイルを与え、これは、１０％、２０％、３０％、４０％および５０％の酢酸 エチル−ヘキサンの勾配を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製す ると、１．３２gの（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ チル−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン 酸メチルエステルを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 化合物４Ｂよりの生成物を一般的な処理法Ｄに記載した方法に従い加水分解す ると、１．０３gの化合物４Ｃをオレンジ色の発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ：7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H) ，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３９０（ＭＨ+）。 Ｄ． （１−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル） −ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カ ルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７５mg（０．１９mmol）の化合物４Ｃを３９mg（０ ．１８mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとカッ プリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：０．５v/vＣＨ Ｃｌ3：ＭｅＯＨ）により精製すると、９０mgの化合物４Ｄを白色の発泡体とし て与えた。 Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、９０mgの化合物４Ｄを脱保護化すると、７０mgの標 題化合物を黄色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）（回転異性体の１：１混合物）δ：8.80(bs ， 0.5H)，8.58(bs，0.5H)，8.48-8.52(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34 -7.40(m，1.5H)，6.93-7.12(m，7H)，6.65-6.71(m，1H)，4.70-4.88(m，1H)，4. 39-4.45(m，0.5H)，4.08-4.39(m，0.5H)，3.72-3.92(m，1H)，2.80-2.99(0.5H), 2.50-2.66(m，0.5H)，1.92-2.41(m，3H)，1.30-1.82(m，11H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４８９（ＭＨ+）。 実施例 ５ （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 Ａ． ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン 酸ｔ−ブチルエステル ４．７５g（２０．７mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −６−オール臭素酸塩（化合物７Ｄ参照）の１５０mlの１：１水：ジオキサン０ ℃液に、４．９５g（２２．７mmol）のジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび十 分な１ＮのＮａＯＨを加えて、溶液のｐＨを１０〜１０．５に維持した。３０分 後、氷浴を取り除き、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水 で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機 相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、５．２４g の粗製の生成物を与えた。生成物は、ヘキサン／エーテルより結晶させると、３ ．９９gの化合物５Ａを固体として与えた。 Ｂ． ６−（４−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ３．９７g（１５．９４mmol）の化合物５Ａの１３ml塩化メチレン液に、８． ２mlの(１０１．４mmol)のピリジンを加え、混合物を０℃に冷却した。ついで、 ３．１６mlのトリフリックアンハイドライドの２６ml塩化メチレン溶液を撹拌混 合物に２０分間かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、飽和 ブラインに注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を１ＮのＨＣｌで３回洗浄し 、各々、水およびブラインで１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮 す ると、６．０８gの化合物５Ｂをオイルとして与え、これは、放置して結晶とし た。 Ｃ． ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔ− ブチルエステル−６−メチルエステル ３８１mg(１．０mmol)の化合物５Ｂ、６mg（０．０３mmol）のパラジウムアセ テート、２５mg（０．０６mmol）の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ パン、０．２８ml（２．０mmol）のトリエチルアミンの４mlジメチルホルムアミ ド液および１．８mlのメタノール液を入れたパールボトルに、一酸化炭素を充填 して５psiとし、混合物を０．５時間撹拌した。ついで、混合物を６０℃に加熱 し、圧力を３０psiの一酸化炭素に増大し、混合物を一晩撹拌した。室温まで冷 却後、混合物をエーテルに溶解し、水で３回、ブラインで１回洗浄した。溶液を ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、３６５mgの化合物５Ｃをオイルとして与え た。 Ｄ． １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエ ステル 一般的な処理法Ｂに従い、５６３mg（１．９３mmol）の化合物５Ｃを脱保護化 すると、３７０mgの化合物５Ｄをオイルとして与えた。 Ｅ． （Ｒ）−２−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロピオニル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、３０３mg（１．５９mmol）の化合物５Ｄを６１７mg （１．５９mmol）の化合物４Ｃとカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー（１：１v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、８６６mg の化合物５Ｅを与えた。 Ｆ． （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、６０mg（０．１０７mmol）の化合物５Ｅを脱保護化 すると、４１mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)δ（回転異性体の１：１混合物）：7.79(d，0 .5H)，7.54-7.65(m，2.5H)，7.29(d，0.5H)，7.17(d，0.5H)，6.95-7.10(m，3.5 H)，6.61(d，0.5H)，5.28-5.30(m，1H)，4.61-4.70(d，0.5H)，4.42-4.51(m，1H )，4.10-4.19(d，0.5H)，3.87(d，3H)，3.54-3.12(m，1H)，3.17-3.34(m，3H), 2.53-2.74(m，1H)，2.36-2.51(m，0.5H)，2.08-2.21(m，0.5H)，1.56(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４６３（ＭＨ+）。 実施例 ６ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［７−（３−メチ ル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オ キソ−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン ４３．１g（３２４mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに １６０mlの濃硫酸を氷浴冷却しつつ加えた。内部温度を５℃以下に保ちつつ、硝 酸カリウム３５．２g（３４８mmol）を少量ずつ撹拌混合物に加えた。混合物を 周囲温度に７２時間放置し、ついで、アンモニア水溶液で塩基性とし、クロロホ ルムで４回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、暗 褐色のオイルを与えた。オイルを２４０mlのエタノールに溶解し、冷却しつつ、 混合物に４０mlの濃塩酸を加えた。沈殿物を濾過によって収集し、冷エタノール で洗浄すると、２５．０gの淡褐色の固体を与えた。粗製の物質を１ＮのＮａＯ Ｈと酢酸エチルとの間で分配させた。酢酸エチル層をブラインで１回洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4上で洗浄し、濃縮した。エーテル／ヘキサンより結晶させることによっ て、ジニトロ化したテトラヒドロイソキノリンを除去した。母液を濃縮すると、 ２．１９gの７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを与え た。 Ｂ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（７−ニトロ−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイ ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．５７mmol）の化合物６Ａと２２８mg （０．６０mmol）の化合物３とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー（９９：１v/vＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製すると、２２０m gの化合物６Ｂを白色発泡体として与えた。 Ｃ． ｛１−［２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイ ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２２２mg（０．４１mmol）の化合物６Ｂの２．５mlエタノールおよび１．５ml の水溶液に、１１０mg（１．９６mmol）の鉄粉末および１２mg（０．２２mmol） の塩化アンモニウムを加えた。混合物を４５分間還流し、反応混合物に、さらに １１０mgの鉄粉末および２４mgの塩化アンモニウムを加え、還流をもう１時間継 続した。celiteを介し、高温溶液を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解 し、水およびブラインで各１回ずつ洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。 生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー(９８：２v/vＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ)に より精製すると、１４７mgの化合物６Ｃを白色発泡体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１１（ＭＨ+）。 Ｄ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［７−（３−メチル− ウレイド）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ −エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル ６８mg（０．１３mmol）の化合物６Ｃの塩化メチレン溶液に、０．４０ml（６ ．６７mmol）のメチルイソシアネートを加え、混合物を、窒素下、２４℃で１７ 時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８ ：２v/vＣＨ3Ｃｌ：ＭｅＯＨ）により精製すると、５５mgの標題化合物を白色発 泡体として与えた。 Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［７−（３ −メチル−ウレイド）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］− ２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、５５mg（０．０９７mmol）の化合物６Ｄを脱保護化 すると、４１mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の２：１混合物）δ：8.37-8.52 (m，1H)，7.54(bs，0.67H)，7.41(bs，0.33H)，7.11-7.31(m，7H)，6.89-7.03(m ，2H)，5.52-5.60(m，0.67H)，5.42-5.50(m，0.33H)，4.64(bs，1H)，4.59(bs， 1H)，4.50(d，2H)，4.42(bs，1H)，3.61-3.90(m，4H)，2.62-2.77(m，4H)，1.55 -1.72(bs，2H)，1.32(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４６８（ＭＨ+）。 実施例 ７ ２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−｛６−［２−（３ −メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−イル｝−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド Ａ． フェニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２１．８g（１００mmol）のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネートの１リットル塩 化メチレン溶液に、１０．０g（１００mmol）のアニリンを加えた。混合物を２ ４℃で一晩撹拌し、ついで、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、希酢酸水溶液 で１０回、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで各々１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥し、濃縮すると、８．６gの化合物７Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロン酸 ８．００g（４１．４mmol）のフェニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの １０３mlテトラヒドロフランの−７８℃液に、５８．５ml（９９．５mmol）の１ ．７Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン液を滴下した。混合物を−２０℃まで暖 め、その温度で１時間撹拌し、その後、反応物を−７８℃まで冷却し、１２．２ ml（１０７．７mmol）のトリメチルボレートを滴下した。混合物を濃縮し、５０ ０mlのエーテルおよび１２５mlの１ＮのＨＣｌを加えた。混合物を２４℃で１０ 分間撹拌した。層を分離し、エーテル部分を水およびブラインで各々１回洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ ５０：５０v/vＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、４．４９gの化合物７ Ｂを発 泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ：9.16(s，1H)，8.85(d，1H)，7.37(t，1H) ，7.06(t，1H)，1.48(s，9H)。 Ｃ． ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン ２０．０g（１３２mmol）のβ−（ｍ−メトキシ）フェニルエチルアミンに、 ２０．４g（１４０mmol）の２０％ホルムアルデヒド溶液を加え、混合物を８５ ℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物は、ベンゼンで抽出した。有機相 を水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、２６ ．８gのオイルを与えた。得られたオイルに、２６．０gの２０％塩酸水溶液を加 え、混合物を８５℃に４５分間加熱した。混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性とし 、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥し、蒸発させた。粗製の生成物を、５％、１０％および２０％のメタノー ル−クロロホルム勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製す ると、８．００gの化合物７Ｃを与えた。 Ｄ． ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン 酸ベンジルエステル ８．００ｇ（４９mmol）の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリンの１９６mlの４８％臭化水素酸溶液を３時間還流した。ついで、混合物 を濃縮し、エタノールで数回補助蒸発させた。得られたスラリーを濾過し、減圧 下、乾燥すると、７．４３gの１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−オール臭化水素塩を固体として与えた。１１７mlの各ジオキサンおよび水に 溶解した７．３８gの粗製の臭化水素塩に、氷浴冷却しつつ、６．３４g（３５． ３mmol）のベンジルクロロホルメートを加えた。炭酸カリウムの１Ｍ溶液を、ｐ Ｈ１０が維持されるまで、緩やかに加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発 によって、過剰のジオキサンを蒸発によって取り除き、得られた水性混合物を１ ＮのＨＣｌで酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブ ラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１０．４gのオイルを与 え、これをエーテル／ヘキサンより結晶させると、７．０５gの化合物７Ｄを固 体として与えた。 Ｅ． ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒド ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル ４．００g（１４．１mmol）の化合物７Ｄの１１ml塩化メチレン溶液に、７． ０９g（８９．７mmol）のピリジンを加えた。混合物を氷浴内で冷却し、撹拌溶 液に２０分間かけて、４．７０g（１６．７mmol）のトリフリックアンハイドラ イドを加えた。一度、添加が完了したら、混合物は、０℃で３０分間撹拌した。 ついで、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。ついで、 エーテル相を１ＮのＨＣｌで３回、水およびブラインで各々１回ずつ洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、６−（トリフルオロ−メタンスルホニルオ キシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエス テルをオイルとして与え、これを放置すると、結晶化した。 ４．１０g（１０．３mmol）の粗製の６−（トリフルオロ−メタンスルホニル オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエ ステル、３．２５g（１３．７mmol）の化合物７Ｂ、１．０gのテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．７７g（２７．３mmol）の炭酸カ リウム、４５mlのトルエン、２８mlのエタノールおよび１８mlの水の混合物を９ ０℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水 溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、オイ ルを与え、これは、シリカゲルクロマトグラフィー（８５：１５v/vヘキサン： ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３．８０gの化合物７Ｅを与えた。 Ｆ． ６−（２−アミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン −２−カルボン酸ベンジルエステル 化合物７Ｅよりの生成物３．８０g（８．３mmol）を一般的な処理法Ｂに従い 脱保護化すると、２．６３gの化合物７Ｆをガラスとして与えた。 Ｇ． ６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル １．３６g（３．８mmol）の化合物７Ｆの４５ml塩化メチレンおよび０．４０３g （３．９９mmol）のトリエチルアミン溶液に、０．３７６g（１．２７mmol）の トリホスゲンの８ml塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を、室温で、５時間撹 拌した。混合物は、窒素で２５分間パージし、ついで、濃縮した。残渣を２１ml のメタノールに溶解し、１５．８mlの４０％メチルアミン水溶液を撹拌溶液に加 えた。混合物を、室温で、７２時間撹拌し、ついで、濃縮した。混合物を水で希 釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 し、濃縮すると、発泡体を与え、これを酢酸エチル／ヘキサンより結晶化すると 、０．７１１gの化合物７Ｇを白色固体として与えた。 Ｈ． １−メチル−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −６−イル）−フェニル］−尿素 ０．７０g（１．６９mmol）の化合物７Ｇの１０mlエタノール液に、０．３５ ０gの１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物を５５psiで１．５時間水素化し た。celiteを介する濾過によって、触媒を除き、混合物を濃縮した。化合物７Ｈ が定量的な収率で得られ、これは、精製することなく、以降の工程に使用した。 Ｉ． （１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−｛６−［２−（３−メチル− ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝ −２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１５０mg（０．５３mmol）の化合物７Ｈと１５７mg （０．５３mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンとをカップリン グさせた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０v/vＥｔＯＡｃ ：ヘキサン）により精製すると、２１１mgの化合物７１を発泡体として与えた。 Ｊ． １−｛２−［２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−フェニル｝−３−メチル −尿素 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、２０５mg（０．３６７mmol）の化合 物７１を脱保護化すると、１３２mgの化合物７Ｊを与えた。 Ｋ． ［１−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−｛６−「２−（３−メ チル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１３０mg（０．２８mmol）の化合物７Ｊと５８mg( ０．２８mmol)のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンとをカップリングさせ、 得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５：２５v/vＥｔＯＡｃ： ヘキサン）により精製すると、１４２mgの化合物７Ｋを発泡体として与えた。 Ｌ． ２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−｛６−［２ −（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、１４２mg（０．２２mmol）の化合物７Ｋを脱保護化 すると、９６mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００MHz）δ：8.32(m，1H)，7.86(m，1H)，7.01-7.45 (m，12H)，6.10-6.33(m，1H)，5.09-5.27(m，1H)，4.43-4.84(M，5H)，3.60-3.8 5(m，3H)，2.62-2.96(m，5H)，1.32(bs，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４４（ＭＨ+）。 実施例 ８ （Ｒ）−Ｎ−［３−（２−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニ ルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝− エチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イル］−ベンズアミド Ａ． Ｎ−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ベンゾ［ｄ］イソオ キサゾル−６−イル］−ベンズアミド ４−［２−（６−ベンゾイルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、Villabolos et al.,によりJ．Med．Chem．1994 37 p2721-24(example2h)に記載されている ようにして製造した。一般的な処理法Ｂに従い、２００mg（０．４４mmol）のこ の物質を、ついで、脱保護化すると、化合物８Ａを定量的な収率で与えた。 Ｂ． ［１−（２−｛４−［２−（６−ベンゾイルアミノ−ベンゾ［ｄ］イソキ サゾル−３−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（Ｒ）−ベン ジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル− カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、５５mg（０．１６mmol）の化合物８ Ａと６０mg（０．１６mmol）の化合物３とをカップリングさせ、生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（６０：４０v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製す ると、化合物８Ｂを発泡体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−Ｎ−［３−（２−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロ ピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−ピペリジン−４−イ ル｝−エチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イル］ベンズアミド 一般的な処理法Ｂに従い、２９mg（０．０４mmol）の化合物８Ｂを脱保護化す ると、２０mgの標題化合物を発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）δ：8.19-8.31 (m，2H)，8.09(m，1H)，7.93(d，2H)，7.38-7.52(m，5H)，7.20-7.38(m，4H)，5 .01-5.16(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，4.42-4.53(q，2H)，3.90-4.03(m，1H)，3 .54-3.68(m，2H)，2.84-3.01(m，3H)，2.37-2.70(m，6H)，1.49-1.88(s，5H)，1 .40(s，6H)。 実施例 ９ Ｎ−［２−（７−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−ア ミノ−イソブチルアミド Ａ． ｛１−［２−（７−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル− カルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７５mg（０．１５mmol）の化合物６Ｃおよび３６mg（０．４４mmol）のナトリ ウムアセテートの２ml塩化メチレン混合物に、１２ml(０．１６mmol)のメタンス ルホニルクロライドを加え、得られた混合物を２４℃で一晩撹拌した。混合物を ２０mlの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで３回、１ＮのＨＣｌおよびブラ インで各１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、５２mgの 化合物９Ａを透明なオイルとして与えた。 Ｂ． Ｎ−［２−（７−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］− ２−アミノ−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、５２mg（０．０９１mmol）の化合物９Ａを脱保護化 し、２６mgの標題化合物を透明なオイルとして得た。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の２：１混合物）δ：8.33(d，1 H)，7.65(s，0.67H)，7.56(s，0.33H)，7.15-7.38(m，7H)，6.99-7.19(m，1H), 5.10-5.23(m，1H)，4.65-4.72(m，2H)，4.42-4.50(m，2H)，3.55-3.87(m，5H), 2.65-2.82(m，2H)，2.16(s，3H)，1.34(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４５３（ＭＨ+）。 実施例 １０ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ− ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、１４mg（０．０５２mmol）の３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンと２１mg(０．０５５mmol)の化合物３ とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：０．７ ５v/vＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）により精製すると、２７mgの化合物１０Ａを透明な オイルとして与えた。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２ −［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、２７mg（０．０４５mmol）の化合物１０Ａを脱保護 化すると、２１mgの標題化合物を黄色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.20-7.41(m，6H)，7.03-7.20(m，2H)，6 .73-7.01(m，1H)，5.11-5.22(m，1H)，3.98-4.79(m，8H)，3.70-3.84(m，2H)，3 .10-3.26(m，1H)，2.61-2.90(m，1H)，1.85-2.32(m，2H)，1.55-1.78(m，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９４（ＭＨ+）。 実施例 １１ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［６−（２−メタ ンスルホニルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ６−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１ Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル ２４９mg（０．６９５mmol）の化合物７Ｆおよび８４mg（０．０８３mmol）の トリエチルアミンの３．５ml塩化メチレン液に、８７mg（０．７６５mmol）のメ タンスルホニルクロライドを加え、混合物を２４℃で一晩撹拌した。追加の１６ mgのトリエチルアミンおよび１８mgのメタンスルホニルクロライドを加え、混合 物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生 成物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１v/vヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ）により精製すると、２９１mgの化合物１１Ａをオイルとして与えた。 Ｂ． Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル） −フェニル］−メタンスルホンアミド ２８０mg（０．６４２mmol）の化合物１１Ａおよび１６０mgの１０％パラジウ ム担持炭素の２０mlエタノール混合物を５０psiで２時間水素化した。追加の１ ００mgの触媒を加え、水素化をさらに１．５時間継続した。celiteを介する濾過 により触媒を除き、溶液を濃縮すると、１２０mgの白色固体を与え、これをメタ ノール／ヘキサンより再結晶すると、６１mgの化合物１１Ｂを白色固体として与 えた。 Ｃ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［６−（２−メタンス ルホニルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、５５mg（０．１８mmol）の化合物１ １Ｂと６８mg（０．１８mmol）の化合物３とをカップリングさせ、生成物をシリ カゲルクロマトグラフィー（１：１v/vヘキサン：酢酸エチル）により精製する と、１５mgの化合物１１Ｃを発泡体として与えた。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［６−（２ −メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１５mg（０．０２mmol）の化合物１１Ｃを脱保護化 すると、１０mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の１：１混合物）δ：8.28(d, 1H)，7.14-7.52(m，12H)，5.14-5.37(m，1H)，4.69-4.82(m，3H)，4.46-4.56(m , 2H)，3.70-3.93(m，4H)，2.75-3.06(m，2H)，2.72(s，3H)，1.52(bs，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５６５（ＭＨ+）。 実施例 １２ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４ −（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝− イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモ イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、３０mg（０．１３mmol）の４−（Ｎ −プロピオニルアニリノ）−ピペリジンと４８mg（０．１３mmol）の化合物３と をカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１v/vヘキ サン：酢酸エチル）により精製すると、６７mgの化合物１２Ａをオイルとして与 えた。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２ −［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチ ル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、６７mg（０．１１mmol）の化合物１２Ａを脱保護化 すると、５０mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.11-7.47(m，12H)，5.00-5.10(m，1H) ，4.63-4.81(m，2H)，4.49-4.62(m，2H)，4.27-4.38(m，1H)，3.94-4.21(m，1H) ，3.45-3.68(m，2H)，2.99-3.23(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，1.81-2.00(m，4H) ，1.52(s，6H)，1.07-1.38(m，3H)，0.97(t，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９５（ＭＨ+）。 実施例 １３ （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ イソインドル−５−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドル− ２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］ −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、３３０mg（２．４６mmol）の化合物４３Ｃと９６０ mg（２．４６mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、１．１０gの化合物１ ３Ａを黄色固体として回収した。 Ｂ． （Ｒ）−｛１−［１−（５−ベンゾイルアミノ−１，３−ジヒドロ−イソ インドル−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカル バモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ３００mg（０．５９mmol）の化合物１３Ａ、９８mg（０．６９mmol）のベンゾ イルクロライドおよび８５mg（０．６９mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの ５ml塩化メチレン混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し 、１０％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各２回ずつ洗浄 した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、７５％酢酸エチル−ヘキサン〜１ ０ ０％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製すると、６０mgの化合物１３Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ −１Ｈ−イソインドル−５−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 ６０mg（０．１０mmol）の化合物１３Ｂの２mlエタノール液に、２mlの濃塩酸 を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、痕跡量のメタノール に溶解した。溶液より生成物が沈殿するまで、塩化メチレンを加えると、５０mg の化合物１３Ｃを白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：10.12(d，1H)，8.45(d，1H)，7.93(d， 2H)，7.49-7.72(m，7H)，7.04-7.35(m，5H)，4.98-5.08(m，1H)，4.65-4.81(m， 1H)，4.46-4.60(m，1H)，3.34-3.52(m，2H)，1.62(s，6H)。 ＬＳＩＭＳ−ＭＳ５３３（Ｍ+Ｎａ）。 実施例 １４ Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−４−フェニル−ピペリジン−１ −イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−ア ミノ−イソブチルアミド Ａ． （１−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ ルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、４６mｇ（０．２１mmol）のＮ−（ ４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミドと８５mg（０．２ ２mmol）の化合物３とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（９５：５v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、１１１mgの 化合物１４Ａを透明なオイルとして与えた。 Ｂ． Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−４−フェニル−ピペリジ ン−１−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝− ２−アミノ−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、１１０mg（０．１８mmol）の化合物１４Ａを脱保護 化すると、７２mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）δ：7.16-7.40 (m，10H)，5.92-6.03(t，0.5H)，5.61-5.68(t，0.5H)，4.93-5.04(m，1H)，4.43 -4.58(q，1H)，4.30-4.43(q，1H)，3.84-4.03(m，1H)，3.46-3.78(m，3H)，3.00 -3.42(m，6H)，1.87-2.17(m，2H)，1.83(d，3H)，1.61-1.82(m，1H)，1.28(d，3 H)，1.24(d，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９５（ＭＨ+）。 実施例 １５ （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ ノリン−７−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−（７−ベンゾイルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル カルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ５０mg（０．１０mmol）の化合物６Ｃの１ml塩化メティレン混合物に、１４mg （０．１４mmol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を０℃まで冷却し、１７ mg（０．１２mmol）のベンゾイルクロライドを加えた。撹拌混合物を１．５時間 かけて室温まで暖め、ついで、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し 、濃縮した。１００％クロロホルム、続いて、５％メタノール−クロロホルムを 使用し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶離した。４８ mgの化合物１５Ａが発泡体として回収された。 Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ− イソキノリン−７−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、４８mg（０．０８mmol）の化合物１５Ａを脱保護化 すると、４４mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.78-7.92(m，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7 .04-7.38(m，8H)，5.22-5.40(m，1H)，4.41-4.72(m，4H)，3.62-3.90(m，5H)，2 .71-2.90(m，2H)，1.60(bs，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１５（ＭＨ+）。 実施例 １６ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（１，３− ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−ピペリジン− １−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． ２−ピペリジン−４−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン塩酸 塩 １４８．０g（１．０mol）の無水フタル酸および１５mlのトリエチルアミンの １．５リットルキシレン混合物に、機械的に撹拌しつつ、１０８．０g（１．０m ol）の４−（アミノメチル）−ピリジンを緩やかに加えた。生成した固体を濾過 によって収集した。ついで、２３５g（０．８８mol）を溶融状態に１５分間加熱 することによって、Ｎ−ピリジン−４−イルメチルフタラミン酸を環化した。混 合物を幾分冷却し、２．５リットルのエタノールを暖かい反応混合物に加え、溶 液を濾過した。冷却すると、混合物は、結晶し、１８８．０gの２−ピリジン− ４−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（ｍｐ１６６〜１６７．５℃ ）を与えた。２３．８g（０．１mol）の２−ピリジン−４−イルメチル−イソイ ンドール−１，３−ジオンおよび１．３gの白金酸化物の４００mlメタノール性 ＨＣｌ液の混合物を、出発物質がＴＬＣによってもはや検知されなくなるまで、 還元した。celiteを介して混合物を濾過し、濃縮すると、２２．０gの２−ピペ リジン−４−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩を白色固体と して与えた。少量の試料をエタノールより再結晶すると、分析的に純粋な試料の 化合物１６Ａ（ｍｐ２４１〜２４２．５℃）を与えた。 Ｂ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（１，３−ジヒ ドロ−イソインドル−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ −エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、８３mg（０．２１mmol）の化合物３ と５３mg（０．２１mmol）の２−ピペリジン−４−イルメチル−イソインドル− １，３−ジオン塩酸塩とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィー（９５：５v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、１４mgの 化合物１６Ｂを透明なオイルとして与えた。 Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（１ ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−ピペリ ジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、１０mg（０．０１６mmol）の化合物１６Ｂを脱保護 化すると、７mgの標題化合物を透明なオイルとして与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(回転異性体の１：１混合物)δ：7.75-7.898m ，4H)，7.20-7.39(m，6H)，4.98-5.09(m，1H)，4.41-4.59(m，4H)，3.94-4.07(m ，1H)，3.60-3.78(m，2H)，3.57-3.60(d，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.57-2.748m ，1H)，2.00-2.12(bm，1H)，1.60-1.78(m，2H)，1.26-1.378m，8H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０７（ＭＨ+）。 実施例 １７ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モルホリ ン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド Ａ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モルホリン− ４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチ ルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２６mg（０．０６８mmol）のモルホリン−４−イル −（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン塩酸塩と２０mg（０．０ ６５mmol）の化合物３とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィー（９９：１v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、４２mgの 化合物１７Ａを透明なオイルとして与えた。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モ ルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オ キソ−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、４２mg（０．６６mmol）の化合物１７Ａを脱保護化 すると、２７mgの標題化合物を透明なオイルとして与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)δ：7.13-7.39(m，10H)，6.97-7.02(d，1H), 5.00-5.12(m，1H)，4.38-4.52(m，3H)，3.82-4.00(m，1H)，3.51-3.67(m，3H), 2.96-3.50(m，9H)，2.20-2.34(m，1H)，1.57-2.11(bm，3H)，1.29(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３７（ＭＨ+）。 実施例 １８ （Ｒ）−１’［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ベ ンジルオキシ−プロピオニル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボン 酸アミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（４’−カルバモイル −［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイ ル−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、２１mg（０．０５５mmol）の化合物 ３と１１mg(０．０５２mmol)の４−カルバモイル−４−ピペリジノピペリジンと をカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：０．７５ v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、２５mgの化合物１８Ａをガ ラスとして与えた。 Ｂ． （Ｒ）−１’−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ） −３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’− カルボン酸アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、２５mg（０．０４４mmol）の化合物１８Ａを脱保護 化すると、１９mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）δ：8.32(d, 0 .5H)，8.27(d，0.5H)，7.26-7.42(m，5H)，5.06-5.19(m，1H)，4.48-4.70(m， 3H)，4.21-4.34(m，1H)，3.64-3.79(m，3H)，3.38-3.50(m，1H)，2.91-3.18(m， 2H)，2.48-2.91(m，4H)，1.76-2.12(m，8H)，1.57(s，6H)． ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７４（ＭＨ+）。 実施例 １９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジフェニルアセチルアミノ−１，３−ジ ヒドロ−イソインドル−２−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル） −２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（５−ジフェニルアセチルアミノ−１，３−ジヒド ロ−イソインドル−２−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ３００mg（０．５９mmol）の化合物１３Ａ、１６０mg（０．６８mmol）のジフ ェニルアセチルクロライドおよび８３mg（０．６８mmol）の４−ジメチルアミノ ピリジンの５ml塩化メチレン混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホル ムで希釈し、１０％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各々 ２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。７５％酢酸エチル−ヘ キサン〜１００％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製すると、１５０mgの化合物１９Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジフェニルアセチルアミノ−１， ３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメ チル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １５０mg（０．２０mmol）の化合物１９Ｂの２mlエタノール液に、２mlの濃塩 酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、１４０mgの標 題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）δ：7.60(d，1H)， 7.52(s，0.5H)，7.41(s，0.5H)，7.21-7.34(m，12H)，6.93-7.13(m，4H)，5.13( s，1H)，4.92-5.00(m，1H)，4.06-4.18(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，4.01-4.19( m, 2H)，3.20-3.42(m，2H)，1.59(s，3H)，1.51(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）６００（ＭＨ+）。 実施例 ２０ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２７５mg（１．１０mmol）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１３４mg（１．３３mmol）のトリエ チルアミンの６ml塩化メチレンの０℃混合物に、２３３mg（１．２mmol）のトル エンスルホニルクロライドを一度に加えた。混合物を室温まで暖め、一晩撹拌し た。さらに６２mg（０．６１mmol）のトリエチルアミンおよび１０５mg（０．５ ５mmol）のトルエンスルホニルクロライドを加え、撹拌をさらに４時間継続した 。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部分を１ＮのＮａＯＨお よびブラインで各々２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（１：３v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、２７ ４mgの化合物２０Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． ４−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル）−ベンゼンスルホンアミド 一般的な処理法Ｂに従い、２５３mg（０．６３mmol）の化合物２０Ａを脱保護 化すると、１７５mgの化合物２０Ｂを発泡体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（トル エン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ −ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、８４mg（０．２７８mmol）の化合物２０Ｂを１０８ mg（０．２７８mmol）の化合物４Ｃとカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（７０：３０v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、 １１４mgの化合物２０Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［ ６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１１４mg（０．１７mmol）の化合物２０Ｃを脱保護 化すると、６８mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の混合物）δ：8.41(d，0.5H), 8.33(d，0.5H)，8.15(bs，0.5H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53(bs，0.5H), 6.51-7.31(m，8.5H)，6.07(d，0.5H)，5.13-5.32(m，1H)，4.38-4.61(q，1H)， 4.04-4.19(m，1H)，3.77-4.04(m，1H)，2.98-3.44(m，3H)，2.46-2.62(m，5H)， 1.30(bs，6H)。 実施例 ２１ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［４− （２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エ チル｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−（１−カルボキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル）− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １．００g（６．０５mmol）のＤ−フェニルアラニン、１．９８g（６．０５mm ol）の化合物７７Ａおよび１．８４g（１８．２mmol）のトリエチルアミンの１ ０mlおよび４０mlのジオキサン混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をクロ ロホルムで希釈し、酢酸でｐＨ４の酸性とした。層を分離し、有機部分をブライ ンで３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、２．１６gの化合物２１Ａ を白色固体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル− ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、８０mg（０．２９mmol）の化合物５０Ｄと１０９mg の化合物９６Ａとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、１４０mgの化合物 ２１Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ベンジル−２−オキソ−２− ［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル ］−エチル｝−アミド塩酸塩 １４０mg（０．２２mol）の化合物２１Ｂの５mlエタノール溶液に、５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノ ール／酢酸エチルより結晶させると、１０７mgの標題化合物を白色固体として与 えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００mHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.32( m，0.5H)，7.66-7.89(m，8.5H)，7.19-7.40(m，5H)，5.13-5.21(m，0.33H)，5.0 2-5.10(m，0.67H)，4.15-4.27(m，0.33H)，4.03-4.14(m，0.67H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３６（ＭＨ+）。 実施例 ２２ Ｎ−［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｒ ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−アミノ−イソブチルア ミド塩酸塩 一般的な処理法Ａに従い、３．１５mg（１３．１mmol）の４−アセチル−４− フェニルピペリジン塩酸塩と５．０mg（１３．１mmol）の化合物３とをカップリ ングさせると、｛１−［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１− イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチルカルバモイル］ −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。一般的な 処理法Ｃに従い、粗製の生成物を脱保護化すると、５．０９mgの標題化合物を与 えた。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０８（ＭＨ+）。 実施例 ２３ （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ベ ンジルオキシ−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エ チルエステル塩酸塩 Ａ． ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 １０．０g（４５mmol）の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩、１０g の硫酸および２．５mlの水混合物を１５０℃に１時間加熱した。混合物を１１０ ℃まで冷却し、１０mlのエタノールを加えた。ついで、エタノールを留去した。 エタノール添加／蒸留をさらに４回繰り返した。最後の添加に続き、混合物を１ ２５℃に加熱し、室温まで冷却し、氷に注いだ。１０％ＮａＯＨで混合物を塩基 性とし、エーテルで２回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮す ると、２．３gの黄色オイルを与えた。２．０gの遊離塩基の１００mlエーテル溶 液をＨＣｌで飽和させたエーテル溶液で処理した。白色の沈殿物を濾過し、Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンより再結晶すると、１．７３gの化合物２３Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボ ン酸エチルエステル塩酸塩 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、３．５５mg（１３．１mmol）の化合 物２３Ａと５．０mg（１３．１mmol）の化合物３とをカップリングさせると、１ −［３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−プロピオニルアミノ）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４− カルボン酸エチルエステルを与えた。ついで、一般的な処理法Ｃに従い、粗製の 生成物を脱保護化すると、６．９７mgの標題化合物を固体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９６（ＭＨ+）。 実施例 ２４ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−ヒドロキシ −４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２− オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ５０．０g（０．３２５mol）の４−ピペリドン水和物塩酸塩および１８１．９ g（１．８２mol）の炭酸水素カリウムの７５０mlＥｔＯＡｃ液および７５mlの水 の混合物に、４９ml（０．３４３mol）のベンジルクロロホルメートを、撹拌し つつ、１０分間かけて加えた。混合物を２４℃で２．５時間撹拌し、ついで、水 で希釈した。層を分離し、水性部分を５００mlの酢酸エチルで抽出した。合わせ た有機抽出物は、水およびブラインで各々１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、 濃縮すると、８１．４１gの化合物２４Ａを黄色オイルとして与えた。さらに精 製することなく、粗製の生成物を使用した。 Ｂ． ４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル−ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル １．２５g（５１．４mmol）のマグネシウムの１０mlエーテル液に、４−ブロ モベンゾトリフルオライドの１０mlエーテル溶液を加えた。添加が完了した後、 直ちに、反応が開始した。混合物を２４℃で１．５時間撹拌し、ついで、０℃に 冷却した。１０．０g（４２．８７mmol）の化合物２４Ａの５０mlエーテル溶液 を加え、混合物を室温まで暖め、１７時間撹拌した。１５０mlの塩化アンモニウ ム飽和水溶液を加えることによって、反応混合物をクエンチした。有機層を分離 し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物は、水およびブラインで各 々１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルクロ マトグラフィー（３：７v/vＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、１２． ４８gの化合物２４Ｂをオレンジ色オイルとして与え、これは、放置すると、凝 固した。 Ｃ． ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール １２．３g（３２．４mmol）の化合物２４Ｂの１５０mlエタノール液に、１． ４gの１０％パラジウム担持炭素を加えた。混合物をパールシェーカー上、４８p siで２．５時間水素化した。celiteを介して溶液を濾過し、濃縮した。得られた 固体をエーテル／ヘキサンですり潰すと、４．９８gの化合物２４Ｃを白色固体 として与えた。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−ヒド ロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］ −２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ａに従い、３．２２mg（１３．１mmol）の化合物２４Ｃと５mg （１３．１mmol）の化合物３とをカップリングさせると、（１−｛１−（Ｒ）− ベンジルオキシメチル−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル −フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝− １−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。一般的な処 理法Ｃに従い、粗製の生成物を脱保護化すると、７．３５mgの標題化合物を与え た。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４６６（ＭＨ+）。 実施例 ２５ （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ベ ンジルオキシ−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルア ミド塩酸塩 Ａ． ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル ６６．４g（０．５０mol）のイソニペコチン酸(isonipecotic acid)および１ ４５ml（０．５０mol）のトリエチルアミンの６００ml塩化メチレンスラリーに 、７２ml（０．５０mol）のベンジルクロロホルメートの２００mlトルエン溶液 を１０℃で加えた。スラリーを室温まで暖め、１７時間撹拌後、１リットルの１ ０％炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水性部分をエーテルで１回 抽出し、ついで、ｐＨ３の酸性とした。その後、水性部分を塩化メチレンで抽出 した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、３ ５．２gの標題化合物をオイルとして与え、これは、さらに精製することなく使 用した。 Ｂ． ４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル ３．８２g（１４．３mmol）の化合物２５Ａに、１．２ml（１５．７mmol）の チオニルクロライドの１滴のＤＭＦを含有する５０ml塩化メチレンを加えた。ス ラリーを蒸気浴で１０分間還流すると、透明な溶液を与えた。混合物を濃縮し、 得られたオイルを３０mlのＴＨＦに溶解し、３．５４g（３５．８mmol）のシク ロヘキシルアミンの２０mlＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を２４℃で０．５ 時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を濃縮し、ついで、塩化メチレンに溶解し た。有機溶液を水、１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラ インで各々１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、３．４６gの化合物２ ５Ｂを固体として与えた。 Ｃ． ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド ３．４６g(１０mmol)の化合物２５Ｂに、３０mlのメタノールを加え、混合物 を２０％ＮａＯＨ中で８時間還流した。メタノールを除去し、水相を塩化メチレ ンで抽出した。酢酸で水溶液をｐＨ５の酸性とし、塩化メチレンで抽出した。合 わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１．８１gの標題化合物 をオフホワイトの固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキ シルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ａに従い、２．７６mg（１３．１mmol）の化合物２５Ｃと５mg （１３．１mmol）の化合物３とをカップリングさせると、｛１−［１−（Ｒ）− ベンジルオキシメチル−２−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン− １−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カル バミン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。一般的な処理法Ｃに従い、粗製の生成物 を脱保護化すると、６．６０mgの標題化合物を与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７３（ＭＨ+）。 実施例 ２６ （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ７５６mg（１．３５mmol）の化合物５Ｅの１０．８mlＴＨＦ液に、９７mg（４ ．０４mmol）の水酸化リチウムの２．７ml水溶液を加えた。混合物を室温で１７ 時 間撹拌した。混合物を濃縮し、１００mlの水に溶解した。水溶液を塩化メチレン で２回抽出し、酢酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物 をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、６３２mgの化合 物２６Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−｛１−［６−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカ ルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 一般的な処理法Ａに従い、６０mg（０．１１mmol）の化合物２６Ａと１３．４ mg（０．１６mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカップリングさせ、生成物をシリ カゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製すると、４７mgの 化合物２６Ｂを発泡体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、４７mg(０．０８１mmol)の化合物２６Ｂを脱保護化 すると、３９mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(回転異性体の混合物)（部分的）δ：8.32(d ，1H)，7.53-7.64(m，1.5H)，7.40-7.50(m，1.5H)，7.30(d，0.5H)，6.91-7.18( m，4H)，6.61(d，0.5H)，5.14-5.32(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.39-4.54(m ，1H)，4.07-4.18(d，0.5H)，3.80-3.91(m，0.5H)，3.54-3.16(m，0.5H)，1.57( s, 6H)，1.06-1.27(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７６（ＭＨ+）。 実施例 ２７ （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（６−フェニ ルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）− エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ ル ６０mg（０．１１mmol）の化合物２６Ａの０．６ml塩化メチレン液に、１１． ４mg（０．１１２mmol）のトリエチルアミンを加えた。混合物を０℃に冷却し、 １３．５mg（０．１１２mmol）のピバロイルクロライドを一度に加えた。混合物 を０℃で１．５時間撹拌し、ついで、１０mg（０．１０７mmol）のアニリンを加 え、混合物を室温まで暖め、１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、 １ＮのＮａＯＨおよびブラインで２回洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１v/v酢酸エチル：ヘ キサン）により精製すると、３９mgの化合物２７Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、３７mg（０．０６mmol）の化合物２ ７Ａを脱保護化すると、３２mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(回転異性体の混合物)（部分的）δ：7.53-7. 79(m，6H)，7.37-7.42(m，3H)，6.95-7.22(m，5.5H)，6.67(d，0.5H)，5.29-5.3 2(m，1H)，4.63-4.79(m，0.5H)，4.43-4.59(m，1H)，4.09-4.19(m，0.5H)，3.78 -3.92(m，0.5H)，3.39-3.63(m，2.5H)，1.59(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２４（ＭＨ+）。 実施例 ２８ （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、４０mg（０．０７３mmol）の化合物２６Ａを脱保護 化すると、２５mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.788 d，0.5H)，7.52-7.68(m，2.5H)，7.39(d，0.5H)，7.23(d，0.5H)，6.95-7.19(m, 3.5H)，6.58(d，0.5H)，5.17-5.31(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.42-4.53(q , 1H)，4.09-4.20(d，1H)，1.58(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４９（ＭＨ+）。 実施例 ２９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−［ ２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−［１−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−［２− （３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−Ｈ−イソキノリン −２−カルボニル｝−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミ ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７２mg（０．２６mmol）の化合物７Ｈと１００mg（ ０．２６mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、１００％クロロホルムを使 用し、続いて、２％メタノール−クロロホルムを使用し、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製すると、１３０mgの化合物２９Ａを発泡体として与 えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛ ６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− イソキノリン−２−カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１３０mg（０．２０mmol）の化合物２９Ａを脱保護 化すると、１２０mgの標題化合物を淡褐色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の１：１混合物）δ：7.57-7. 72(m，2H)，6.99-7.37(m，10.5H)，6.68(d，0.5H)，5.18-5.32(m，1H)，4.37-4. 75(m，2H)，3.58-3.81(m，0.5H)，3.53-3.68(m，0.5H)，3.17-3.32(m，2H)，2.6 2-2.80(m，4H)，2.41-2.60(m，0.5H)，2.14-2.39(m，0.5H)，1.58(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５２（ＭＨ+）。 実施例 ３０ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［３ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝− イソブチルアミドトリフルオロアセテート Ａ． ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステル １９．０g(１０２mmol)の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン および１４．２８g（１１７mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの１１５ml塩 化メチレン０℃混合物に、２０．０g（１１７mmol）のベンジルクロロホルメー トを滴下した。混合物を２４℃まで暖め、一晩撹拌した。混合物をクロロホルム で希釈し、１０％ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、ブライ ンで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、化合物３０Ａを 定量的な収率で与えた。粗製の物質は、さらに精製することなく使用した。 Ｂ． ３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ アセテート ９．４g（２９．３mmol）の０℃の化合物３０Ａに、１００mlのトリフルオロ 酢酸を加え、混合物を２４℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル／ ヘキサンより３回補助蒸発させると、１１．０gの化合物３０Ｂをオレンジ色の オイルとして与えた。 Ｃ． ３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル ２．０g（６．０mmol）の化合物３０Ｂ、０．８４g（６．９mmol）の４−ジメ チルアミノピリジンおよび０．６１ｇ（６．０mmol）のトリエチルアミンの１０ ml塩化メチレン混合物に、１．３２g（６．９mmol）のトルエンスルホニルクロ ライドを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、１０％ ＨＣｌ、炭酸水素塩飽和水溶液およびブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濃縮した。３５％酢酸エチル−ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配 溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化 合 物３０Ｃ（７００mg）を白色固体として与えた。 Ｄ． ４−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホンアミド ０．７０g（１．９mmol）の化合物３０Ｃの２０mlエタノール液に、０．４０g の１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物をパールシェーカー上、４５psiで １７時間水素化した。エタノール：水：水酸化アンモニウムの（９：１：１）混 合物１１０mlで混合物を希釈し、２０分間撹拌した。celiteを介して溶液を濾過 し、濃縮すると、３００mgの化合物３０Ｄを黄色固体として与えた。 Ｅ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［３−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−エチルカルバモ イル｝−１−メチル−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミ ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９４mg（０．３９mmol）の化合物３０Ｄと１００mg （０．２６mmol）の化合物３とをカップリングさせ、５０％酢酸エチル−ヘキサ ンないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用して、残渣をシリカゲルクロマト グラフィーにより精製すると、１００mgの化合物３０Ｅを与えた。 Ｆ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２ −［３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−エチ ル｝−イソブチルアミドトリフルオロアセテート １００mg（０．１６mmol）の化合物３０Ｅに、２mlのトリフルオロ酢酸を０℃ で加え、混合物を２４℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルお よびヘキサンで各々１回補助蒸発させた。生成物を塩化メチレン／ヘキサンより 沈殿させ、濾過によって収集し、減圧下、乾燥すると、９５mgの標題化合物を与 えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ（回転異性体）7.75-7.84(m，2H)，7.29-7. 50(m，7H)，4.76-4.93(m，1H)，4.57(d，2H)，3.69-3.80(m，5H)，3.39-3.65(m, 2.5H)，3.22-3.31(m，0.5H)，2.45(m，3H)，1.62(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０３（ＭＨ+）。 実施例 ３１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カ ルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、６０mg（０．１５４mmol）の化合物４Ｃと２６mg（ ０．１５４mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとをカップリン グさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０：６０v/v酢酸エチル： ヘキサン）により精製すると、７１mgの化合物３１Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、５７mg（０．１０６mmol）の化合物 ３１を脱保護化すると、４９mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）δ：8.32-(d，1H)，7 .56(d，1H)，7.32(d，0.5H)，6.96-7.22(m，7H)，6.61(d，5H)，5.17-5.32(m，1 H)，4.61-4.73(d，0.5H)，4.45-4.58(d，0.5H)，4.29-4.41(d，0.5H)，3.96-4.0 5(d，0.5H)，3.37-3.72(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，2.54-2.74(m，1H)，2.39-2 .55(m，0.5H)，2.11-2.25(m，0.5H)，1.49-1.62(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４０５（ＭＨ+）。 実施例 ３２ （Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド トリフルオロアセテート Ａ． ３−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ２．００g（６．０mmol）の化合物３０Ｂ、０．８４g(６．９mmol)の４−ジメ チルアミノピリジンおよび０．６１０g（６．９mmol）のトリエチルアミンの １０ml塩化メチレン混合物に、０．９７g（６．９mmol）のベンゾイルクロライ ドを加え、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１ ０％ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で２回、および、ブラインで １回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル クロマトグラフィー（７５：２５v/v酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると 、６９０mgの化合物３２Ａを与えた。 Ｂ． Ｎ−ピロリジン−３−イルベンズアミド ０．６９g（２．１mmol）の化合物３２Ａの２０mlエタノール液に、０．３０g の１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物をパールシェーカー上、４５psiで 、１７時間水素化した。混合物をエタノール：水：水酸化アンモニウムの（９： １：１）混合物１１０mlで希釈し、１５分間撹拌した。celiteを介して溶液を濾 過し、濃縮すると、２６５mgの化合物３２Ｂを与えた。 Ｃ． ｛１−［２−（３−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１−（ Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル −エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．５２mmol）の化合物３２Ｂと７５mg （０．２０mmol）の化合物３とをカップリングさせ、７５％酢酸エチル−ヘキサ ンないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用して、残渣をシリカゲルクロマト グラフィーにより精製すると、５０mgの化合物３２Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズ アミドトリフルオロアセテート ５０mg（０．１０mmol）の０℃の化合物３２Ｃに、２mlのトリフルオロ酢酸を 加えた。反応混合物を２４℃で４時間撹拌し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ヘプ タンおよび酢酸エチル／ヘキサンで補助蒸発させた。ヘキサンを添加することに よって、残渣をクロロホルムで希釈すると、２２mgの標題化合物を固体として与 えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.86-7.99(m，2H)，7.46-7.65(m，3H), 7.23-7.45(m，5H)，4.52-4.74(m，3H)，3.39-4.26(m，7H)，1.59(bs，6H)。 ＬＳＩＭＳ−ＭＳ４５３（ＭＨ+）。 実施例３３ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５− ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ５．０g（２４．６mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンの１３．５m l塩化メチレンスラリーに、３．４０g（２９．６mmol）のＮ−ヒドロキシコハク 酸イミドと５．６５g（２９．６mmol）のＥＤＣとを加えた。スラリーを室温で １７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム飽和 水溶液およびブラインで各々２回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１v/v酢酸エチル：ヘキサン）によ り精製すると、５．２gの化合物３３Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． −２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル アミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 １００mg(０．３３mmol)の化合物３３Ａ、６２mg（０．２７８mmol）の５−フ ルオロ−ＤＬ−トリプトファンおよび７９mg（０．６１１mmol）のジイソプロピ ルエチルアミンの１．０mlＤＭＦ混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物 を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。その酢酸エチルに等体積のヘキサンを 加え、混合物を水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾 燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１v/vＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ）により精製すると、５２mgの化合物３３Ｂを与えた。 Ｃ． −（１−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチ ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４４mg（０．１１mmol）の化合物３３Ｂと２３．５ mg（０．１１mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸 エチル）により精製すると、３９mgの化合物３３Ｃを非晶質固体として与えた。 Ｄ． −２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメ チル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミ ダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−エチル｝−イソブチルアミド塩 酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、３９mg（０．０６４mmol）の化合物３３Ｃを脱保護 化すると、３２mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（部分的）（ジアステレオマーの１：１混合 物）δ:8.36(d，1H)，7.03-7.39(m，7.5H)，6.89(t，1H)，6.76(d，0.5H)，5.14 -5.35(m，1H)，4.59-4.71(m，1H)，4.23-4.46(m，1H)，3.94-4.11(m，1H)，2.45 -2.72(m，2H)，1.50-1.64(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０７（ＭＨ+）。 実施例 ３４ （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１− カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イ ソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−｛１−（１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジ ン−１−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイ ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４５mg（０．１１６mmol）の化合物４Ｃと２７mg（ ０．１２４mmol）のＮ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドと をカップリングさせ、１％〜５％メタノール−塩化メチレン勾配を使用して、生 成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６３mgの化合物３４Ａ を与えた。 Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン −１−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミ ノ−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、６３mg（０．１０７mmol）の化合物３４Ａを脱保護 化すると、３３mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の１：１混合物）δ：7.31-7. 62(m，4H)，6.89-7.23(m，5H)，5.11-5.20(t，1H)，4.99-5.19(t，1H)，4.40-4. 63(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，3.02-3.17(t，2H)，2.90-3.01(t，0.5H)，2.50- 2.60(t，0.5H)，2.32-2.41(m，1H)，1.64-1.82(m，1H)，1.69(s，3H)，1.32(s, 6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９０（ＭＨ+）。 実施例 ３５ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２ −［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキ ソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル −エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、６０５mg（１．９２mmol）のＢＯＣ−Ｄ−３−２− （ナフチル）アラニンと４１７mg（１．９２mmol）の４−（２−ケト−１−ベン ズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、８９０mgの化合物３５Ａ を固体として与え、これは、さらに精製することなく、使用した。 Ｂ． １−［１−（２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）− ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、８３０mg（１．６１mmol）の化合物３５Ａを脱保護 化すると、５８２mgの化合物３５Ｂを淡褐色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、５７０mg（１．３８mmol）の化合物３５Ｂと２６６ mg（１．３１mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンとをカップリングさ せ、１％〜３％のメタノール−塩化メチレン勾配を使用して、シリカゲルクロマ トグラフィーした後、６３mgの３５Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキ ソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル −ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、６２０mg（１．０３mmol）の化合物３５Ｃを脱保護 化すると、４０４mgの標題化合物を明るい黄色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ:7.73-7 .87(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.19-7.28(m，0.5H)，6.91-7.05(m，3H)，6.74 -6.79(d，0.5H)，5.26-5.48(m，1H)，4.67-4.71(m，1H)，4.33-4.50(m，1H)，4. 10-4.32(m，1H)，3.12-3.39(m，2H)，1.55-1.61(d，3H)，1.38(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５００（ＭＨ+）。 実施例 ３６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（７−ニトロ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７５０mg（４．２１mmol）の化合物６Ａと１．６４ g（４．２１mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（３０：７０v/vＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、 １．５０gの化合物３６Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−｛１−［１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ８００mg（１．４６mmol）の化合物３６Ａの１０mlメタノール液に、３００mg の１０％水酸化パラジウム担持炭素を加え、混合物を５０psiで１７時間水素化 した。celiteを介して、混合物を濾過し、濃縮すると、７００mgの化合物３６Ｂ を褐色粉末として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（トル エン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ −ブチルエステル ７１mg（０．１４mmol）の化合物３６Ｂの１０ml塩化メチレン０℃液に、１７ mg（０．１６５mmol）のトリエチルアミンを加え、続いて、２９mg（０．１５mm ol）のトルエンスルホニルクロライドを加えた。混合物を３時間かけて室温まで 暖めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、ブラインで １回洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（１：２v/vＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、９０mgの 化合物３６Ｃを発泡体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［ ７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、５０mg（０．７４mmol）の化合物３６Ｃを脱保護化 すると、２０mgの標題化合物を白色粉末として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５７４（ＭＨ+）。 実施例 ３７ （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ベンズアミド Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−（７−ベンゾイルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ８６g（０．１７mmol）の化合物３６Ｂの１０ml塩化メチレン０℃液に、２０m g（０．２０mmol）のトリエチルアミンおよび２６mg（０．１８mmol）のベンゾ イルクロライドを加えた。混合物を２時間かけて室温まで暖め、酢酸エチルで希 釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で 乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１v/vVＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）により精製すると、９５mgの化合物３７Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル）−１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−ベンズアミド 一般的な処理法Ｂに従い、９５mg（０．１５mmol）の化合物３７Ａを脱保護化 すると、６５mgの標題化合物を与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２４（ＭＨ+）。 実施例 ３８ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（２−シク ロプロピル−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル） −ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． ４−（２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂピ リジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ ジンを、文献記載の方法に従い、製造した（製造のためには、Carpino et al.， Bioorg．& Med．Chem．Lett．4，pp．93-98 1994(ref．13)参照）。６２５mg（ ２．４mmol）のトリフェニルホスフィンの１０mlトルエン液に、４６０mg（２． ０mmol）のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を１５分間撹 拌した。４３０mg（２．３mmol）の２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３２５mg（１．６２mmol）の４−ヒ ドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの混合物を撹拌溶液 に加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲ ル クロマトグラフィー（５０：５０v/vヘキサン：酢酸エチル）により精製すると 、１５０mgの化合物３８Ａを与えた。 Ｂ． ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３−ピペリジン−４−イル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 一般的な処理法Ｂに従い、１５０mg（０．３９mmol）の化合物３８Ａを脱保護 化すると、６０mgの化合物３８Ｂを与えた。 Ｃ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（２−シクロプ ロピル−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチ ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、６０mg（０．２２mmol）の化合物３８Ｂを８４mg（ ０．２２mmol）の化合物３とカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（９：１v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、１３７mgの化 合物３８Ｃを与えた。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（２ −シクロプロピル−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３− イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、３７mgの化合物３８Ｃを脱保護化すると、２５mgの 標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ:7.29-7.37(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，6. 87-6.89(s，1H)，5.13-5.21(m，1H)，4.92-5.03(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4. 50-4.67(m，3H)，4.71-4.89(m，1H)，3.66-3.77(m，2H)，2.73-2.92(m，3H)，2. 51(s，5H)，2.43(s，1H)，2.10-2.30(m，1H)，1.86-2.94(m，2H)，1.32(d，6H), 1.02-1.26(m，4H)。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３３（ＭＨ+）。 実施例 ３９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、５３mg（０．２４mmol）の４−フェニル−ピペリジ ン−４−シアノ塩酸塩と９２mg（０．２４mmol）の化合物４Ｃとをカップリング させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１v/v酢酸エチル：ヘキサ ン）により精製すると、１２４mgの化合物３９Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジ ン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、１０５mg（０．１９mmol）の化合物３９Ｃを脱保護 化すると、８２mgの標題化合物を発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０mHz）（回転異性体の６０：４０混合物）δ：8.1 3-8.34(m，2H)，7.75(d，0.6H)，7.68(d，0.4H)，7.28-7.41(m，4H)，7.08-7.27 (m，3H)，6.94-7.01(m，1H)，5.13-5.33(m，1H)，4.62-4.78(m，1H)，3.73-3.90 (m，1H)，3.20-3.31(m，2H)，2.64-2.93(m，2H)，1.66-2.43(bm，6H)，1.43(s， 6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４５８（ＭＨ+）。 実施例 ４０ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］ −２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［４−（モル ホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキ ソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエ ステル 一般的な処理法Ａに従い、２７mg（０．０８７mmol）のモルホリン−４−イル −（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノン塩酸塩と３２mg（０．０ ８１mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、５０％酢酸エチル−ヘキサンな いし１００％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製すると、２４mgの化合物４０Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１− イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、３６mgの化合物４０Ａを脱保護化す ると、１７mgの標題化合物を黄色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体）δ：7.52-7.67(m，1H)，6.9 9-7.40(m，8H)，6.87(d，1H)，5.07-5.21(m，1H)，4.03-4.30(m，1H)，3.52-3.6 8(m，1H)，2.74-3.39(m，13H)，1.94-2.18(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，1.58-1. 66(m，1H)，1.30-1.47(d，6H)，1.25-1.30(m，2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４６（ＭＨ+）。 実施例 ４１ １−アミノ−シクロペンタンカルボン酸｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテー ト Ａ． １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸 １．６６g（１２．８８mmol）の１−アミノ−１−シクロペンタン−カルボン 酸の１２．５mlの２ＮのＮａＯＨ液に、２８３mg（１３．０mmol）のジ−ｔ−ブ チルジカーボネートを加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。１０％のＨＣｌ で混合物を酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１．７１gの化合物４１Ａを与 えた。 Ｂ． （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ ル エステル 一般的な処理法Ａに従い、２０mg（０．０５mmol）の化合物１Ｂと１１．６mg （０．０５mmol）の化合物４１Ａとをカップリングさせ、２３mgの化合物４１Ｂ を回収した。粗製の物質は、さらに精製することなく、以降の工程に使用した。 Ｃ． １−アミノ−シクロペンタンカルボン酸｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ チル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドトリフルオロア セテート ２３mg（０．０４mmol）の化合物４１Ｂに、２mlのトリフルオロ酢酸を０℃で 加えた。氷浴を除き、混合物を２．５時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し 、濃縮した。残渣をヘプタンより１回補助蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、生 成物をヘキサンで沈殿させると、１０mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.29-7.45(m，7H)，7.06-7.28(m，4H)，5 .17-5.36(m，1H)，4.04-4.31(m，4H)，4.19-4.38(m，1H)，3.72-3.87(m，2H)，2 .25-2.44(m，3H)，1.80-2.12(m，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０６（ＭＨ+）。 実施例 ４２ ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−ジフェニル アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミドトリフルオロアセテート Ａ． ３−ジフェニルアセチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル ２．４０mg（７．１９mmol）の化合物３０Ｂ、１．１０g（９．０２mmol）の４ −ジメチルアミノピリジンおよび０．７３g（７．１９mmol）のトリエチルアミ ンの１０ml塩化メチレン混合物に、１．９１(８．２６mmol)のジフェニルアセチ ルクロライドを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希 釈し、１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各々２回 ずつ洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、２．４３gの化合 物４２Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． ２，２−ジフェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド ２．４０g（５．８mmol）の化合物４２Ａの４０mlエタノール液に、１．２０g の１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物を４５psiで１７時間水素化した。c eliteを介して、反応混合物を濾過し、濃縮すると、１．６７gの化合物４２Ｂを 黄色オイルとして与えた。 Ｃ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−ジフェニルアセ チルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１ −メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１５０mg（０．５３mmol）の化合物４２Ｂと２００ mg(０．５３mmol)の化合物３とをカップリングさせ、５０％酢酸エチル−ヘキサ ンないし１００％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製すると、１００mgの化合物４２Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３−ジフ ェニルアセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミドトリフルオロアセテート １００mg（０．１６mmol）の化合物４２Ｃに、３mlのトリフルオロ酢酸を０℃ で加えた。氷浴を除き、混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濃縮した 。残渣をヘプタンで１回補助蒸発した。残渣にヘキサンおよびクロロホルムを加 え、沈殿した生成物を濾過によって収集した。５５mgの標題化合物を固体として 回収した。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(部分的)δ：7.22-7.408m，15H)，4.95-5.00( m，1H)，4.38-4.57(m，3H)，1.60(s，6H)。 ＬＳＩＭＳ−ＭＳ５４３（ＭＨ+）。 実施例 ４３ （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−ベンジルオキシ−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル −５−イル｝−ベンズアミドトリフルオロアセテート Ａ． １，２−ビス−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン ８．００g（５３．０mmol）の４−ニトロ−ｏ−キシレンの８０ml四塩化炭素 液に、１８．８g（１０６mmol）のＮ−ブロモコハク酸イミドを加え、続いて、 １００mg（０．６０mmol）の２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え 、混合物を一晩還流した。沈殿した固体を濾過によって取り除き、四塩化炭素で 洗浄し、濾液を濃縮すると、１５．４gの化合物４３Ａを黄色オイルとして与え た。粗製の生成物は、さらに精製することなく、以降の工程に使用した。 Ｂ． ２−ベンジル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール １５．４g（５０．５mmol）の化合物４３Ａと３５．４g（４３０mmol）の炭酸 ナトリウムとの１６０mlアセトンおよび３５ml水の混合物に、５．６８g（５３m mol）のベンジルアミンの１０mlアセトン液を３時間かけて加えた。ついで、混 合物を室温で１７時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除き、濾液を濃縮 した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌで３回洗浄した。合わせたＨＣ ｌ洗浄液を炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた 有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（１５：８５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製す ると、２．５５gの化合物４３Ｂを黄色固体として与えた。 Ｃ． ５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール １．５０g（５．９mmol）の化合物４３Ｂの５０mlエタノール液に、１．２５g の１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物を４０℃、５psiで、１７時間水素 化した。celiteを介して混合物を濾過し、濃縮すると、６００mgの化合物４３Ｃ を淡紫色固体として与えた。 Ｄ． ｛１−［２−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル −１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１ −メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、３００mg（２．２mmol）の化合物４３Ｃと８５０mg （２．２mmol）の化合物３とをカップリングさせると、９５０mgの化合物４３Ｄ を黄色固体として与えた。粗製の生成物は、さらに精製することなく、使用した 。 Ｅ． ｛１−［２−（５−ベンゾイルアミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドル −２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバ モイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ３００mg（０．６０mmol）の化合物４３Ｄおよび８５mg（０．６９mmol）の４ −ジメチルアミノピリジンの５ml塩化メチレン混合物に、９８mg（０．６９mmol ）のベンゾイルクロライドを加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合 物をクロロホルムで希釈し、１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液お よびブラインで各々２回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物 をシリカゲルクロマトグラフィー（８７：１３v/v酢酸エチル：ヘキサン）によ り精製すると、１２０mgの標題化合物を白色固体として与えた。 Ｆ． （Ｒ）−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ） −３−ベンジルオキシプロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル −５−イル｝−ベンズアミドトリフルオロアセート １２０mg（０．２０mmol）の化合物４３Ｄに、３mlのトリフルオロ酢酸を０℃ で加えた。氷浴を除き、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、濃縮した。ヘキサンおよびクロロホルムを添加すると、生成物が結晶した 。沈殿物を濾過すると、５０mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.82-8.00(d，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7 .00-7.17(m，4H)，7.37-7.42(m，6H)，5.08-5.32(m，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4 .75-4.80(d，2H)，4.61(s，2H)，3.82-3.90(m，2H)，1.62(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０１（ＭＨ+）。 実施例 ４４ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキ ソ−２−［４−（２−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］ −エチル｝−イソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル ２．００g（５．３８mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシン および０．８１９g（５．９２mmol）の炭酸カリウムの３０mlＤＭＦ混合物に、 ０．８０２g（５．６５mmol）のヨードメタンを加え、混合物を室温で１７時間 撹拌した。混合物を１５０mlの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物 を水で４回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、２ ．２７gの化合物４４Ａを黄色オイルとして与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオ ン酸メチルエステル 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、２．２７g（５．４mmol）の化合物 ４４Ａを脱保護化すると、１．００gの化合物４４Ｂを黄色オイルとして与えた 。 Ｃ． （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチル エステル 一般的な処理法Ａに従い、１．００g（３．５mmol）の化合物４４Ｂと０．７ ２g（３．９mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンとをカップリングさ せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５：７５v/v酢酸エチル：ヘキ サン）により精製すると、１．００gの化合物４４Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸 一般的な処理法Ｄに概説した方法に従い、１．００g（２．２mmol）の化合物 ４４Ｃを加水分解すると、１．００gの化合物４４Ｄを与えた。 Ｅ． （Ｒ）−（１−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ− ２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カル バミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１５０mg（０．３４mmol）の化合物４４Ｄと７５mg （０．３４mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと をカップリングさせ、（７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキサン）〜（５：９５v/v メタノール：酢酸エチル）の勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製すると、１００mgの化合物４４Ｅを白色固体として与えた。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２ −オキソ−２−［４−（２−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１− イル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、１００mg（０．１５mmol）の化合物４４Ｅを脱保護 化すると、６０mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(回転異性体)δ7.26-7.52(m，6H)，6.91-7.22 (m，7H)，5.04-5.18(m，2H)，4.96-5.01(m，1H)，4.60-4.81(m，1H)，4.36-4.60 (m，1H)，3.95-4.14(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，2.45-2.80(m，2H)，2.08-2.40 (m，1H)，1.69-1.92(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.28-1.40(m，8H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５６（ＭＨ+）。 実施例 ４５ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル）−３−オキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイ ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−イソブチ ルアミド Ａ． （Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−酪酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２．３３g（７．２１mmol）のＮ−ａ−ｔ−ＢＯＣ −Ｄ−アスパルチック−ｂ−ベンジルエステルと１．４９g（６．８６mmol）の ４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ 、２％〜４％のメタノール−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２．５６gの化合物４５Ａを与え た。 Ｂ． （Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸ベンジ ルエステル 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、２．４９g（４．７８mmol）の化合 物４５Ａを脱保護化すると、１．７７gの化合物４５Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベ ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１．６０g（３．８mmol）の化合物４５Ｂと０．７ ７g（３．８mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンとをカップリングさ せ、２％〜４％のメタノール−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２．４６gの化合物４５Ｃを与 えた。 Ｄ． （Ｒ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−４−オキソ−４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベ ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸 ２．４４g（４．０mmol）の化合物４５Ｃの４０mlエタノール液に、２５０mg の１０％パラジウム担持炭素を加え、混合物を５０psiで２時間水素化した。cel iteを介して、混合物を濾過し、濃縮すると、２．００gの化合物４５Ｄを与えた 。 Ｅ． （Ｒ）−（１−｛３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ ル）−３−オキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピルカルバモイル｝− メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、８０mg（０．１９mmol）の化合物４５Ｄと２２mg（ ０．２０mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとをカップリング させ、２％〜４％のメタノール−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物を シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５２mgの化合物４５Ｅを与え た。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル）−３−オキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベ ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−イ ソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、４５mg（０．０７mmol）の化合物４ ５Ｅを脱保護化すると、２２mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：7.54-7.62(m，0.5H)，7.20-7.32(m，0.5H)，7.10-7.21(m，4H)，7.01-7.19(m, 3H)，5.33-5.49(m，1H)，3.67-3.92(m，2H)，2.58-3.01(m，5H)，1.74-1.89(m, 2H)，1.39-1.42(m，8H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３３（ＭＨ+）。 実施例 ４６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］ −エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル 一般的な処理法Ａに従い、７１mg（０．２４mmol）の（４−フェニル−ピペリ ジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン塩酸塩と９４mg（０．２４ mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、溶離するために１００％酢酸エチル を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１４２ mgの化合物４６Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペ リジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１３３mg（０．２１mmol）の化合物４６Ａを脱保護 化すると、１１９mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.52-7.63(m，1H)，7.00-7.37(m，8H), 6.80-6.91(m，1H)，5.02-5.26(m，1H)，3.99-4.27(m，1H)，3.04-3.72(m，6H), 2.61-3.02(m，3H)，1.44-2.28(m，13H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３０（ＭＨ+）。 実施例 ４７ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ［４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−４Ｈ−ピリジン−１−イル］−フ ェニル−メタノン ２３．４g（０．２０mol）のインドールの２５０mlピリジン溶液に、機械的に 撹拌しつつ、２３．２ml（０．２０mol）のベンゾイルクロライドを加え、混合 物を４８時間撹拌した。１００mlの水で希釈後、６ＮのＨＣｌで酸性とし、混合 物をエーテルで２回抽出し、そのエーテルを６ＮのＨＣｌで１回洗浄した。Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥し、celiteを介して濾過すると、オイルを与え、これをメタノー ルですり潰すと、１８．４gの化合物４７Ａを淡黄色固体として与えた。 Ｂ． ３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール １２．０g（０．０４mol）の化合物４７Ａ、０．６gの１０％パラジウム担持 炭素、８mlのジベンジルアミンおよび７０mlのジフェニルエーテルの混合物を２ １０℃に７．５時間加熱した。冷却すると、溶液よりオフホワイトの針状結晶が 沈殿し、これら針状結晶を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を５０mlの１Ｎの ＨＣｌに懸濁させ、エーテルで１回洗浄した。celiteを介して、水溶液を濾過し 、濃縮した。残渣に、１０mlの５ＮのＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過し、 水で洗浄すると、４．０２gの化合物４７Ｂを与えた。 Ｃ． １−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール ４．０g（２０．６mmol）の化合物４７Ｂ、５．９１g（２０．６mmol）の臭化 第１銅、２．８４g（２０．６mmol）の炭酸カリウムの４０mlＮ−メチルピロリ ジン混合物に、９．１ml（８６．５mmol）のブロモベンゼンを加え、混合物を１ ９０℃に２０時間加熱した。室温まで冷却後、celiteを介して、混合物を濾過し 、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。溶液を再濾過し、５Ｎの水酸化ア ンモニウム溶液で、水層にもはや青色が現れなくなるまで、洗浄した。有機部分 を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、３． ３g の化合物４７Ｃを明るい褐色固体として与えた。 Ｄ． ３−（１−ベンジル−ピリジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イン ドールブロマイド ２．７g（１０．０mmol）の化合物４７Ｃと１．１８ml（１０．０mmol）のベ ンジルブロマイドとの５０mlベンゼン混合物を蒸気浴上で３時間加熱した。室温 まで冷却後、沈殿した黄色固体を濾過によって取り除き、ベンゼンで洗浄すると 、３．０３gの化合物４７Ｄを与えた。 Ｅ． ３−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イ ル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール ３．０g（６．８mmol）の化合物４７Ｄの１００mlメタノール液に、１８．５g （４９０mmol）のナトリウムボロハイドライドを４０分間かけて加えた。混合物 を室温で１時間撹拌し、ついで、蒸気浴上で１．５時間加熱した。室温まで冷却 後、混合物を水とエーテルとで希釈し、下層が曇るまで、炭酸カリウムを加えた 。混合物を濾過し、エーテル相をＭｇＳＯ4および炭酸カリウム上で乾燥した。 濾過および濃縮すると、２．１３gの化合物４７Ｅを黄色オイルとして与えた。 Ｆ． １−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩 １．７g（６．２１mmol）の化合物４７Ｅおよび１．０gの１０％パラジウム担 持炭素の２００mlエタノール混合物を５０℃で５時間水素化した。０．７８mlの 濃ＨＣｌを加え、水素化を５０℃でさらに１７時間継続した。celiteを介して、 混合物を濾過し、濃縮すると、１．２６gの化合物４７Ｆを淡褐色固体として与 えた。 Ｇ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１− イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７０mg（０．２１mmol）の化合物４７Ｆと８３mgの 化合物４Ｃとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６ ５：３５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、９０mgの化合物４７Ｇ を白色固体として与えた。 Ｈ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリ ジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ９０mg（０．１４mmol）の化合物４７Ｇの４mlエタノール溶液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロロホルム／ ヘキサンより残渣を結晶させると、７２mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）δ（部分的）：7.34- 7.74(m，8H)，7.01-7.29(m，6H)，6.78(s，1H)，5.22-5.39(m，1H)，4.45-4.69( m，1H)，3.93-4.06(m，1H)，1.68(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４８（ＭＨ+）。 実施例 ４８ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イ ンドール ナトリウムが完全に溶解するまで、撹拌しつつ、５０mlのメタノールを３．４ ５g（１５０mmol）のナトリウム金属で処理した。メトキシド溶液に、３．００g （２５．６mmol）のインドールおよび１０．２３g（６６．６mmol）の４−ピペ リドン１水和物塩酸塩を加えた。混合物を１６時間還流し、ついで、濃縮した。 残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出し 、合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると 、２．８５gの化合物４８Ａを黄色固体として与えた。 Ｂ． ３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール ４００mg（２．０mmol）の化合物４８Ａの１００mlエタノール混合物を４５ps iで１７時間水素化した。celiteを介して、混合物を濾過し、濃縮すると、４０ ０mgの化合物４８Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［４− （１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．５０mmol）の化合物４８Ｂと１９５ mg（０．５０mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、７５％酢酸エチル−ヘ キサンないし８７．５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離を使用して、生成物を シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２２０mgの化合物４８Ｃを白 色固体として与えた。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［４ −（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチ ル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ２２０mg（０．３９mmol）の化合物４８Ｃの３mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、濃縮した。メタノールと 少量のの塩化メチレンとを加え、混合物を濃縮すると、２００mgの標題化合物を 白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：8.32-8.45(m，1H)，7.53-7.69(m，1H)，7.30-7.43(m，3H)，6.94-7.29(m，6H) , 5.23-5.37(m，1H)，4.46-4.63(m，1H)，3.90-4.04(m，1H)，1.62-1.68(m，6H) 。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７１（ＭＨ+）。 実施例 ４９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− ２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カ ルボン酸ｔ−ブチルエステル ３２５mg（３．００mmol）の２−メチルベンズイミダゾールの１２mlＤＭＳＯ 液に、１００mg（３．００mmol）のナトリウムハイドライド（６０％オイル分散 液）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に１５分間加熱 し、ついで、室温まで冷却した。５２０mg（３．００mmol）の４−メタンスルホ ニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(Yoon et al.，WO 9204342)の３mlＤＭＳＯ溶液をイミダゾール溶液に加え、混合物を室温で１２時 間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および ブラインで２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５v/vクロロホルム：メタノール）によ り精製すると、８９mgの化合物４９Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． ２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールトリ フルオロアセテート ８９mg（０．２８mmol）の０℃の化合物４９Ａに、３mlのトリフルオロ酢酸を 加え、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、濃縮すると、９２mgの 化合物４９Ｂを黄色シロップとして与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［４− （２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２− オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９０mg（０．４２mmol）の化合物４９Ｂと１６３mg （０．４２mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、（７５：２５v/v酢酸エ チル：ヘキサン）を使用し、続いて、（９５：５v/vＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）を 使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製すると、１２６mg の化合物４９Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ ル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １２６mg（０．２１mmol）の化合物４９Ｃの６mlエタノール液に、６mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で８０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を少量の メタノールに再溶解させた。溶液より生成物が沈殿するまで、酢酸エチルを加え 、沈殿物を濾過により収集すると、８５mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：7.53-7.81(m，4H)，7.19-7.40(m，2H)，7.10-7.19(m，3H)，2.91(s，1.5H)，2 .81(s，1.5H)，1.59-1.68(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４８７（ＭＨ+）。 実施例 ５０ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−ニトロ−フェニル）− アミン ２２．０g（１１６mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１６．３ １g（１１６mmol）の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン、１９．１７g（１１６ mmol）のカリウムヨーダイドおよび１６．００g(１１６mmol)の炭酸カリウムの ２００mlＤＭＳＯ混合物を１５０℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで 希釈し、水で４回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する と、粗製の生成物を与え、これは、シリカゲルクロマトグラフィー（３０：７０ v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、１０％酢酸エチル−ヘキサンより結 晶させると、２７．０gの化合物５０Ａを黄色結晶として与えた。 Ｂ． Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジア ミン １０．０g（３２．２mmol）の化合物５０Ａおよび１．００gの１０％パラジウ ム担持炭素の５０mlエタノール混合物を５０psiで３時間水素化した。celiteを 介して、混合物を濾過し、濃縮すると、９．００gの化合物５０Ｂを暗色固体と して与えた。 Ｃ． １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾール １．００g（３．５６mmol）の化合物５０Ｂおよび１．８９g（１７．８mmol） のベンズアルデヒドの４mlニトロベンゼン混合物を１１０℃に１６時間加熱した 。 混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：７０v/v酢酸エチル：ヘキサン ）により精製すると、５５０mgの化合物５０Ｃを黄色発泡体として与えた。 Ｄ． ２−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ５４０mg（１．４７mmol）の化合物５０Ｃの２ml塩化メチレンの−１０℃液に 、２９４mg（２．０６mmol）のα−クロロエチルクロロホルメートを加え、混合 物を２０分間撹拌し、ついで濃縮した。残渣を４mlのメタノールに溶解し、１時 間還流した。混合物を濃縮すると、４００mgの化合物５０Ｄを与えた。 Ｅ． （Ｒ）−（１−｛１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２− ［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル ］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエ ステル 一般的な処理法Ａに従い、７０mg（０．２５mmol）の化合物５０Ｄと９８mg（ ０．２５mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、５０％酢酸−ヘキサンない し１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製し、３０mgの化合物５０Ｅを白色固体として得た。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ リジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ３０mg（０．０４６mmol）の化合物５０Ｅの２mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを、撹拌しつつ、緩やかに加えた。混合物を室温で７５分間撹拌し、ついで 、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンより結晶させると、２２mgの標題化合物を白 色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：8.29-(d，0.5H)，7.63-7.80(m，8.5H)，7.26-7.54(m，2.5H)，6.98-7.18(m，2 .5H)，5.29-5.40(m，0.5H)，5.00-5.10(m，0.5H)，4.48-4.78(m，2H)，2.36-2.6 1(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４９（ＭＨ+）。 実施例 ５１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキ サゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドル−３−イ ルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸 １２９．２g（１．００mmol）のイソニペコチン酸(isonicopetic acid)および ４００mlの無水酢酸の混合物を２．５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、 １７時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下 乾燥すると、１５０．１gの化合物５１Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． １−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルクロライド ２５０mlのチオニルクロライドに、５０．０g（２９２mmol）の化合物５１Ａ を、機械的に撹拌しつつ、加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、２００mlの 石油エーテルを加えた。沈殿した固体を濾過によって収集し、冷石油エーテルで 洗浄した。減圧下、固体を乾燥すると、５３．９７gの化合物５１Ｂを与えた。 Ｃ． １−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル ］−エタノン ７５．０g（５６２mmol）の塩化アルミニウムの９５mlｍ−ジフルオロベンゼ ン懸濁液に、化合物５１Ｂを１０分間かけて加えた。混合物を窒素下３時間還流 し、室温まで冷却後、混合物を緩やかに氷に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽 出し、合わせた有機物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾 燥すると、６３．２１gの化合物５１Ｃを黄色固体として与えた。 Ｄ． （２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩 酸塩 １０．０g（３７．４mmol）の化合物５１Ｃの各４０ml濃ＨＣｌおよび氷酢酸 混合物を７時間還流した。追加の２０mlの濃ＨＣｌを反応混合物に加え、還流を さらに６時間継続した。混合物を濃縮し、残渣を２−プロパノールですり潰すと 、８．０gの化合物５１Ｄを白色固体として与えた。 Ｅ． （２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンオ キシム １０．０g（３８．２１mmol）の化合物５１Ｄ、２．６６g（３８．２mmol）の ヒドロキシルアミン塩酸塩および４．６ml（３３．０ml）のトリエチルアミンの １５０mlエタノール混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、２．５時間還流し た。還流の間に、生成物は、溶液より沈殿し始めた。室温まで冷却後、濾過する と、６．７gの化合物５１Ｅを与えた。 Ｆ． ６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー ル １０．０g（４１．６２mmol）の化合物５１Ｅおよび２５０mlの５０％ＮａＯ Ｈ混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、混合物をトルエンで希釈し、水お よびブラインで各々１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると 、残渣を与え、これは、酢酸エチルおよび石油エーテルですり潰すと、０．５６ gの化合物５１Ｆを固体として与えた。 Ｇ． （Ｒ）−｛１−［２−（４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ ル−３−イル］−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１１mg（０．０４５mmol）の化合物５１Ｆと１８mg （０．０４５mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（９５：５v/vＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製すると、１ ６mgの化合物５１Ｇを白色固体として与えた。 Ｈ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イ ソオキサゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドル− ３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １６mg（０．０２７mmol）の化合物５１Ｇの２mlエタノール室温液に、２mlの 濃ＨＣｌを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル ／ヘキサンより結晶させると、１１mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(回転異性体の１：１混合物)（部分的）δ：8 .21-8.29(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，6.90-7.21(m，5H), 5 .07-5.24(m．1H)，4.43-4.49(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，2.58-2.74(m，2H), 1.44-1.53(d，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９２（ＭＨ+）。 実施例 ５２ （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩 Ａ． ４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエス テル ４２．８４g（１１４mmol）の４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４− メチルベンゼンスルホネートの２５０mlジオキサンおよび５０mlの水懸濁液に、 ２００mlの１ＮのＮａＯＨを加え、均一になるまで、混合物を撹拌した。撹拌混 合物に、２７．３g（１２５mmol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを１５分間 かけて加えた。さらに２００mlの１ＮのＮａＯＨを加え、ｐＨ１０〜１１になる まで、混合物を撹拌した。室温でさらに１７時間撹拌を継続し、ついで、溶液を ３５０mlの水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。水層を氷酢酸でｐＨ ４〜５に酸性とし、ついで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水で ３回およびブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、透明 なオイルを与え、これをジエチルエーテルですり潰すと、３２．３gの化合物５ ２Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． ４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステルｔ− ブチルエステル １４．３９g（４７mmol）の化合物５２Ａの２００mlＤＭＦ液に、７．２g（５ ２mmol）の炭酸カリウムを加え、続いて、８．２２g(４８mmol)のベンジルブロ マイドを加えた。混合物を窒素下室温で１７時間撹拌した。反応混合物を６００ mlの酢酸エチルで希釈し、水で５回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で 乾燥し、濃縮すると、１５．９５gの化合物５２Ｂを透明なオイルとして与え、 これは、放置すると、結晶を与えた。 Ｃ． ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオ ロアセテート ４．５g（１１．４mmol）の０℃の化合物５２Ｂに、５０mlの冷トリフルオロ 酢酸を加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、５．１０gの 化合物５２Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−１−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］− ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１．０９g（２．８mmol）の化合物４Ｃと８８５mg （３．０mmol）の化合物５２Ｃとをカップリングさせ、０％〜３％メタノール− 塩化メチレンの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに より精製した。１．０４gの化合物５２ｄが明るいピンクの固体として単離され た。 Ｅ． （Ｒ）−１−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］− ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸 １．０g（１．５mmol）の化合物５２Ｄおよび２００mgの２０％水酸化パラジ ウム担持炭素の３０mlメタノール混合物を５０psiで１７時間水素化した。celit eを介して、混合物を濾過し、濃縮すると、７７２mgの化合物５２Ｅをオレンジ 色固体として与えた。 Ｆ． （Ｒ）−｛１−［２−［４−（４−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）− ４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチ ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル ６６mg（０．１１４mmol）の化合物５２Ｅ、９．４mg(０．１０５mmol)の４− アミノ−１−ブタノールおよび２７mg（０．２１０mmol）のジイソプロピルエチ ルアミンの１．５ml塩化メチレン混合物に、５６mg（０．１２６mmol）のベンゾ トリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート（ＢＯＰ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮す ると、残渣を与え、これは、酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで２回、ブラ インで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え 、０％〜５％メタノール−塩化メチレン勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。５０mgの化合物５２Ｆが白色固体として 単離された。 Ｇ． （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジ ン−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、４４mg（０．０６８mmol）の化合物５２Ｆを脱保護 化すると、３０mgの標題化合物を明るいピンクの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ:7.52-7 .61(m，1H)，7.08-7.49(m，4H)，7.09-7.20(m，2H)，6.97-7.08(m，3H)，5.19-5 .24(m，1H)，3.39-3.51(m，3H)，2.90-3.27(m，5H)，1.50-1.61(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４８（ＭＨ+）。 実施例 ５３ （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（４−カルバモイル−４−フェニル−ピペリジン− １−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカ ルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２５５mg（０．４４mmol）の化合物５２Ｅ、１１８mg（２．２１mmol）の塩化 アンモニウムおよび４００mg（３．０９mmol）のジイソプロピルエチルアミンの ４ml塩化メチレンの混合物に、２３５mg（０．５３mmol）のＢＯＰを加え、混合 物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。 有機部分を１ＮのＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、５０％酢酸エチル−ヘキサン ないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用してシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、１２８mgの化合物５３Ａが白色固体として単離された。 Ｂ． （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジ ン−４−カルボン酸アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１１８mg（０．２０mmol）の化合物５３Ａを脱保護 化すると、９０mgの標題化合物をピンクの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.52- 7.63(m，1H)，7.19-7.47(m，4H)，6.98-7.17(m，5H)，5.13-5.25(m，1H)，3.82- 4.21(m，1H)，3.98-3.27(m，3H)，1.50-1.65(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７６（ＭＨ+）。 実施例 ５４ （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸エチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（４−エチルカルバモイル−４−フェニル−ピペリ ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エ チルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２５５mg（０．４４mmol）の化合物５２Ｅ、１８０mg（２．２１mmol）のエチ ルアミン塩酸塩および４００mg（３．０９mmol）のジイソプロピルエチルアミン の４ml塩化メチレン混合物に、２３５mg（０．５３mmol）のＢＯＰを加え、混合 物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ ＮのＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮す ると、粗製の生成物を与え、これは、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１v/ v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、１６７mgの化合物５４Ａを白色の 発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジ ン−４−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、１６７mg（０．２８mmol）の化合物５４Ａを脱保護 化すると、１３２mgの標題化合物をピンクの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.5 0-7.65(m，1H)，6.95-7.32(m，9H)，5.07-5.22(m，1H)，4.11-4.22(m，1H)，3.5 6-3.67(m，1H)，2.88-3.30(m，5H)，2.61-2.79(m，1H)，1.52-1.61(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０４（ＭＨ+）。 実施例 ５５ （Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛１−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド Ａ． （Ｒ）−（１−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン− １−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチ ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２０mg（０．０５mmol）の化合物１Ｂと２０mg（０ ．１０mmol）の１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸 (Kienzler et al.，Helv．Chim．Acta(1992)，75(4)pp 1078-84)とをカップリン グさせ、４５％酢酸エチル−ヘキサンないし１００％酢酸エチルないし２％メタ ノール−酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製すると、１０mgの化合物５５Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛１−ベンジルオキシメ チル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドトリフルオロア セテート １０mg（０．０１７mmol）の０℃の化合物５５Ａに、２mlの冷トリフルオロ酢 酸を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、ヘプタンで希釈 し、再度、濃縮した。塩化メチレン／ヘキサンより生成物を結晶させると、７mg の化合物５５Ｂを固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）δ：7.19-7.40(m，5H )，6.89-7.12(m，4H)，5.16-5.24(m，1H)，4.45-4.78(m，4H)，4.17-4.30(d，1H )，3.64-3.81(m，2H)，3.15-3.30(m，1H)，2.72-2.99(m，1H)，2.50-2.67(m，0. 5H)，2.37-2.45(m，1.5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.50-1.74(m，2H)，1.26-1.45(m , 2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７８（ＭＨ+）。 実施例 ５６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ リジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩 酸塩 Ａ． （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３−ニトロ−ピリジン−２ −イル）−アミン １．６６g（１０．５mmol）の２−クロロ−３−ニトロピリジン、２．００g（ １０．５mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１．７４g（１０．５m mol）のカリウムヨーダイドおよび１．４４g（１０．５mmol）の炭酸カリウムの １０mlＤＭＳＯ液の混合物を１００℃に１７時間加熱した。室温まで冷却後、混 合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗 浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１．２５gの化合物５６Ａを与えた 。 Ｂ． Ｎ−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ピリジン−２，３− ジアミン １．２５g（４．１６mmol）の化合物５６Ａおよび２００mgの１０％パラジウ ム担持炭素の１５０mlエタノールおよび５０mlの酢酸エチル混合物を５０psiで ３時間水素化した。celiteを介して、混合物を濾過し、濃縮すると、１．０７g の化合物５６Ｂを与えた。 Ｃ． ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン １．０７g（３．７４mmol）の化合物５６Ｂ、２．４３g（１５．０mmol）のＮ ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよび７６０mg（７．５２mmol）のトリエチル アミンの１０mlエチレングリコールジメチルエーテル混合物を８０℃に１７時間 加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え 、これは、７５％酢酸エチル−ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を 使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２７０mgの化合物５ ６Ｃを与えた。 Ｄ． ３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ ピリジン−２−オン ２７０mg（６．８８mmol）の化合物５６Ｃの１mlの１，２−ジクロロエタン０ ℃溶液に、２８６mg（２．０mmol）のα−クロロエチルクロロホルメートを加え た。氷浴を除き、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１０mlのメ タノールに溶解し、６０℃に３時間加熱した。混合物を２ＮのＮａＯＨおよびブ ラインで希釈し、クロロホルムで５回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濃縮すると、７０mgの化合物５６Ｄを与えた。 Ｅ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ ン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル −エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７０mg（０．３２mmol）の化合物５６Ｄと１２５mg （０．３２mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、７０％酢酸エチル−ヘキ サンの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 すると、１００mgの化合物５６Ｅを与えた。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルア ミド塩酸塩 １００mg（０．２８mmol）の化合物５６Ｅの３mlエタノールの０℃液に、１． ５mlの濃ＨＣｌを加え、氷浴を除き、混合物を２時間撹拌した。混合物をエタノ ールより数回濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、沈殿した固体を 濾過により収集すると、５２mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.97- 8.06(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.09-7.21(m，3H)，5.22- 5.33(m，1H)，4.49-4.74(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９０（ＭＨ+）。 実施例 ５７ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ −インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド Ａ． （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−クロロ−２−ニトロ− フェニル）−アミン １０．０g（５３．０mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、１０． ０g（５３．０mmol）の２，５−ジクロロニトロベンゼン、８．８０g（５３．０ mmol）のカリウムヨーダイドおよび７．３０g（５３mmol）の炭酸カリウムの６ ０mlＤＭＳＯ混合物を１４０℃に４８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で５回、ブラインで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮 した。残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサンですり潰すと、８．３gの化合物５７ Ａを赤色固体として与えた。 Ｂ． Ｎ１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−ベンゼン −１，２−ジアミン ８．３０g（２６．２８mmol）の化合物５７Ａを４５psiで３時間水素化した。 celiteを介して、混合物を濾過し、濃縮した。１００％酢酸エチルないし１０％ ジエチルアミン−酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製すると、６．４１gの標題化合物を与えた。 Ｃ． １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−クロロ−１，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン １．００g（３．５０mmol）の化合物５７Ｂ、２．８４g（１７．５mmol）のＮ ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよび７６４mg（７．０mmol）のトリエチル アミンの３mlエチレングリコールジメチルエーテル混合物を９２℃に５時間加熱 した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５：２５v/ v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、６８０mgの化合物５７Ｃをピンク の固体として与えた。 Ｄ． ５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−２−オン ６８０mg（２．１８mmol）の化合物５７Ｃの３ml塩化メチレンの−１０℃溶液 に、４６８mg（３．２７mmol）のα−クロロエチルクロロホルメートを加え、混 合物を４０分間撹拌した。濃縮すると、１０mlのメタノール中で溶解残渣を与え 、暖めて、１時間還流した。混合物を濃縮し、５０mlのクロロホルムを残渣に加 え、続いて、９０mgの水酸化ナトリウムの１０ml溶液を加えた。混合物を１５分 間撹拌した。層を分離し、有機部分をブラインで１回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で 乾燥し、濃縮すると、５１０mgの化合物５７Ｄをピンクの固体として与えた。 Ｅ． （Ｒ）−｛１−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒド ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−イ ンドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル− エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４０mg（０．１６mmol）の化合物５７Ｄと６２mg（ ０．１６mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、５０％酢酸エチル−ヘキサ ン、続いて、５％メタノール−塩化メチレンで溶離するシリカゲルクロマトグラ フィーにより生成物を精製すると、３１mgの化合物５７Ｅを白色固体として与え た。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２， ３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル−ピペリジン−１−イル］−１−（ １Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド ３１mg（０．０５mmol）の化合物５７Ｅの３mlエタノール混合物に、３mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で８０分間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル ／ヘキサンより残渣を結晶させると、２６mgの標題化合物を白色固体として与え た。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)(回転異性体の混合物)（部分的）δ：8.19-8. 30(m，1H)，7.42-7.64(m，1H)，6.94-7.37(m，8H)，5.05-5.30(m，1H)，4.12-4. 54(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２３，５２５（ＭＨ+）。 実施例 ５８ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［７ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド Ａ． （Ｒ）−（１−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキソリン− ２−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ− ブチルエステル ４２mg（０．８４６mmol）の化合物６Ｃおよび１０．３mg（０．１０２mmol） のトリエチルアミンの５ml塩化メチレンの０℃混合物に、１８mg（０．９３mmol ）のトルエンスルホニルクロライドを加え、混合物を室温まで暖め、一晩撹拌し た。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで各１回洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ ６０：４０v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、１９mgの化合物５８ Ａを発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２ −［７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ キノリン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｃに従い、１９mg（０．０２９mmol）の化合物５８Ａを脱保護 化すると、１２mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：7.46-7.67(m，2H)，6.79-7.29(m，11H)，5.06-5.21(m，1H)，2.29-2.32(d，3H ) ，1.48-1.60(bs，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５６５（ＭＨ+）。 実施例 ５９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２ −オキソ−２［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１− イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン １９３mg（０．６４mmol）のＤ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニントリフ ルオロアセテート、１８０mg（０．５３mmol）の化合物３３Ａおよび２１９mg（ １．７０mmol）のジイソプロピルエチルアミンの１０mlＤＭＦ混合物を室温で一 晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで希釈した。水相を 酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１００ ％クロロホルムで、続いて、５％メタノール−クロロホルムで、続いて、（９： １：０．１v/v/vのクロロホルム：メタノール：酢酸）で溶離すると、１１０mg の化合物５９Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−（１−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル） −カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、５８mg（０．２７mmol）の４−（２−ケト−１−ベ ンズイミダゾリニル）ピペリジンと１０５mg（０．２７mmol）の化合物５９Ａと をカップリングさせ、２０％ヘキサン−酢酸エチルないし１００％酢酸エチルの 勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 ９５mgの化合物５９Ｂを発泡体として単離した。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチ ル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾ ル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、８５mg（０．１４mmol）の化合物５９Ｂを脱保護化 すると、５５mgの標題化合物をオフホワイトの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：7.83-7.99-(m，2H)，7.30-7.48(m，3H)，7.20-7.28(m，0.5H)，7.51-7.26(m， 3H)，6.86-6.92(m，0.5H)，5.29-5.45(m，1H)，4.57-4.71(m，1H)，4.29-4.44(m , 1H)，3.96-4.09(m，1H)，2.20-2.83(m，3H)，1.55-1.64(d，3H)，1.44-1.51(d , 3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０６（ＭＨ+）。 実施例 ６０ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキ ソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン ５００mg（２．８mmol）の化合物６Ａおよび５００mgの１０％パラジウム担持 炭素の混合物を４５psiで一晩水素化した。celiteを介して、混合物を濾過し、 濃縮すると、３５０mgの化合物６０Ａを白色固体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−｛１−［２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−イル）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、３００mg（０．６８mmol）の化合物４４Ｄと１００ mg（０．６８mmol）の化合物６０Ａとをカップリングさせ、生成物をシリカゲル クロマトグラフィー（７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると 、２３０mgの化合物６０Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−オキソ− ２−［７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カル バミン酸ｔ−ブチルエステル ２２０mg（０．３９mmol）の化合物６０Ｂ、８５mg（０．４４mmol）のｐ−ト ルエンスルホニルクロライドおよび５５mg（０．４４mmol）の４−ジメチルアミ ノピリジンの５ml塩化メチレン混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホ ルムで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブライン の各々で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与 え、これは、シリカゲルクロマトグラフィー（７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキ サン）により精製すると、２００mgの化合物６０Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２ −オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １５０mg（０．２１mmol）の化合物６０Ｃの３mlエタノール溶液に、２mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン ／ヘキサンより残渣を結晶させると、１１２mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の１：１混合物）（部分的）δ ：7.64(d，2H)，7.17-7.39(m，7H)，7.04-7.10(m，1H)，6.79-6.92(m，5H)，4.9 0-5.12(m，2H)，4.29-4.57(m，1.5H)，4.11-4.20(m，0.5H)，2.82-2.97(m，2H) ，2.34(d，3H)，1.46-1.52(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）６４１（ＭＨ+）。 実施例 ６１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ キノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］− イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチ ル］−イソブチルアミド２塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、２９mg（０．０５６mmol）の化合物３６Ｂを脱保護 化すると、１４mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)(回転異性体の１：１混合物)（部分的）δ ：7.51-7.60(m，1H)，7.24-7.31(d，0.5H)，6.91-7.18(m，6.5H)，5.14-5.33(m ，1H)，4.42-4.68(m，1.5H)，4.12-4.23(m，0.5H)，2.53-2.75(m，1H)，2.35-2. 51(m，0.5H)，2.08-2.22(m，0.5H)，1.52-1.63(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４２０（ＭＨ+）。 実施例 ６２ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベン ゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ブ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−オキソ−５，６−ジフェニル−３−（３−フェニル−アリル）−モル ホリン−４−カルボン酸 １３．８g（７０．０mmol）のシンナミルブロマイドおよび４．９４g（１４． ０mmol）のｔ−ブチル−（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−６−オキソ−２，３−ジフェ ニル−４−モルホリンカルボキシレートの３５０ml無水ＴＨＦ−７８℃溶液に、 ２８ml（２８mmol）の１ＭのナトリウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ液 を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、ついで、７５０mlの酢酸エチ ルに注いだ。混合物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する と、黄色オイルを与えた。このオイルを１５０mlのヘキサン中で一晩撹拌し、つ いで、沈殿した固体を濾過によって収集すると、３．２gの化合物６２Ａを白色 固体として与えた。 Ｂ． ５，６−ジフェニル−３−（３−フェニル−アリル）−モルホリン−２− オン 一般的な処理法Ｂに従い、２．９７g(６．３３mmol)の化合物６２Ａを脱保護 化すると、オレンジ色のオイルを与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ １０：９０v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、８８０mgの化合物６ ２Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． ２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−フェニル− ペンタン酸 ４４０mg（１．１９mmol）の化合物６２Ｂおよび１２０mgのパラジウムクロラ イドの２０mlエタノールおよび１０mlＴＨＦ混合物を４５psiで１６時間水素化 した。celiteを介して、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をエーテルですり潰すと 、２４０mgの化合物６２Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−５−フェニル−ペンタン酸 ２０３mg（１．０５mmol）の化合物３３Ａ、３７８mg（１．２６mmol）の化合 物６２Ｃおよび４３４mg（３．３６mmol）のジイソプロピルエチルアミンの２ml ＤＭＦ混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌで２ 回抽出した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。プールした有機抽出物を水で３ 回、ブラインで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。８０ ％クロロホルム−ヘキサンを使用し、続いて、１００％クロロホルムを使用し、 さらに続いて、１０％メタノール−クロロホルムを使用して、残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製すると、１２７mgの化合物６２Ｄを与えた。 Ｅ． （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒド ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェ ニル−ブチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４５mg（０．１２mmol）の化合物６２Ｄと２６mg（ ０．１２mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとを カップリングさせ、１００％塩化メチレンないし３％メタノール−塩化メチレン の勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、 ３９mgの化合物６２Ｅを黄色発泡体として与えた。 Ｆ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ −ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニ ルブチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、３６mg（０．０６２mmol）の化合物６２Ｅを脱保護 化すると、２８mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.03- 7.36(m，9H)，4.62-4.73(m，1H)，4.43-4.59(m，1H)，3.97-4.19(m，1H)，2.52 -2.87(m，3H)，1.60(s，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５７８（ＭＨ+）。 実施例 ６３ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルア ミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 １．００g（４．５８mmol）の１−メチル−ｄｌ−トリプトファン、１．６５ （５．５mmol）の化合物３３Ａおよび１．３０g（１０．０mmol）のジイソプロ ピルエチルアミンの２mlＤＭＦ混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エ チルで希釈し、１０％ＨＣｌおよびブラインで各々１回洗浄した。溶液をＭｇＳ Ｏ4上で乾燥し、濃縮し、２％〜５％メタノール−塩化メチレンの勾配を使用し て、生成物を精製すると、１７３mgの化合物６３Ａを与えた。 Ｂ． （１−メチル−１−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチ ル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−カルバミ ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１７３mg（０．４２mmol）の化合物６３Ａと１３１ mg（０．４２mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン とをカップリングさせ、１００％の酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィー により生成物を精製すると、２１０mgの化合物６３Ｂを与えた。 Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチル ）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾ ル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、２０９mg（０．３５mmol）の化合物６３Ｂを脱保護 化すると、１６６mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）（ジア ステレオマーの１：１混合物）δ：7.67(d，0.5H)，7.55(d，0.5H)，7.31-7.39( m，1H)，6.99-7.26(m，6.5H)，6.74(d，0.5H)，5.12-5.33(m，1H)，3.78(s，3H) , 1.49-1.63(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０３（ＭＨ+）。 実施例 ６４ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２ −［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミドトリフルオロアセテート Ａ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸 ５００mg（１．５２mmol）のＤ−３−（１’−ナフチル）アラニン、５４７mg （１．８２mmol）の化合物３３Ａおよび０．８０ml（４．５６mmol）のジイソプ ロピルアミンの５mlＤＭＦ混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残 渣を塩化メチレンで希釈した。有機部分を水で１回、１ＮのＨＣｌで２回、ブラ インで１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（０．１：５：９５v/v酢酸：メタノール：塩化メチレン ）により精製すると、４８４mgの化合物６４Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．２５mmol）の化合物６４Ａと５０mg （０．２３mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン とをカップリングさせ、１００％塩化メチレン〜４％メタノール−塩化メチレン の勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、 ９７mgの化合物６４Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキ ソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル ） −ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミドトリフルオロアセテー ト ９１mg（０．１５mmol）の化合物６４Ｂの０℃液に、２mlの冷ＴＦＡを加え、 混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、各々塩化メチレンお よびトルエンより２回補助蒸発すると、９９mgの標題化合物を白色粉末として与 えた。1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ ：8.22(d，0.5H)，8.17(d，0.5H)，7.79-7.94(m，2H)，7.39-7.67(m，4H)，7.01 -7.26(m，3.5H)，6.75(d，0.5H)，5.42-5.51(m，1H)，5.29-5.40(m，1H)，4.54- 4.67(m，1H)，4.19-4.37(m，2H)，3.51-3.82(m，3H)，2.29-2.72(m，3H)，1.49- 1.68(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５００（ＭＨ+）。 実施例 ６５ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（ モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−（１−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（モル ホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カル ボニル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブ チルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、１２１mg（０．２２mmol）の化合物 ２６Ａと１９mg（０．３３mmol）のモルホリンとをカップリングさせ、１４０mg の化合物６５Ａを黄色オイルとして与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［ ６−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン −２−カルボニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ８６mg（０．１４mmol）の化合物６５Ａの６mlエタノール液に、２．０mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、６８ mgの標題化合物を淡褐色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.5 1-7.61(m，1H)，6.92-7.30(m，6.5H)，6.58(d，0.5H)，5.14-5.39(m，1H)，4.56 -4.66(d，0.5H)，4.41-4.50(d，1H)，4.09-4.18(d，0.5H)。 実施例 ６６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］− ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド ２塩酸塩 Ａ． １−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ ピリジン−２−オン ４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンおよび４−アミノ−１−ベンジルピペリジ ンを出発物質として使用し、実施例５６に示したと同一のルートによって化合物 ６６Ａを製造した。４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンは、３．００g（２３． ８mmol）の４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを１０mlのオキシ塩化リンに加 え、混合物を１３０℃に３時間加熱することによって製造した。混合物を氷水に 注ぎ、２ＮのＮａＯＨで中和し、１時間放置した。混合物を酢酸エチルで抽出し 、合わせた有機物をブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮すると、２．９２ gの４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル −エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９０mg（０．２９mmol）の化合物６６Ａと１１３mg （０．２９mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、１％メタノール−塩化メ チレンないし５％メタノール−塩化メチレン、続いて、５％メタノールプラス１ ％酢酸−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製すると、８０mgの化合物６６Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル −エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２塩酸塩 ８０mg（０．１４mmol）の化合物６６Ｂの３mlエタノール液に、３mlの濃ＨＣ ｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、エタノー ルで３回補助蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンより残渣を結晶させると、６０ mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.41- 8.57(m，2H)，7.87(d，0.5H)，7.58(d，0.5H)，7.21-7.39(m，2H)，7.07-7.13(m ，3H)，5.24-5.34(m，0.5H)，5.12-5.20(m，1H)，4.60-4.71(m，1H)，1,.52-1.6 7(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９１（ＭＨ+）。 実施例 ６７ ２−アミノ−Ｎ−｛１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−２−［４− （２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸トリフル オロアセテート １．５０g（４．４mmol）のＢＯＣ−Ｄ−４，４’−フェニルアラニンの０℃ 液に、２５mlの冷ＴＦＡを加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、つ いで、残渣にヘプタンを加え、混合物を再度濃縮し、減圧下、乾燥すると、１． ５９gの化合物６７Ａを淡赤色固体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 １．５９g（４．４mmol）の化合物６７Ａ、１．５９g（５．３mmol）の化合物 ３３Ａおよび１．８２g（１４．１mmol）のジイソプロピルエチルアミンの５０m lＤＭＦ混合物を０℃で６日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ ＨＣｌで２回、水で１回およびブラインで２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で 乾燥し、濾過し、濃縮し、１００％酢酸エチルないし１０％メタノール−酢酸エ チルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する と、９００mgの化合物６７Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−２−［ ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリ ジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２５０mg（０．５９mmol）の化合物６７Ｂと１２７ mg（０．０５９mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリ ジンとをカップリングさせると、２７０mgの化合物６７Ｃを白色固体として与え 、これは、精製することなく、次の工程で使用した。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキ ソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ２７０mg（０．４３mmol）の化合物６７Ｃの３mlエタノール液に、３mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を ヘキサン／エタノールですり潰すと、２００mgの標題化合物を白色固体として与 えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.5 2-7.70(m，4H)，7.28-7.51(m，6H)，6.91--7.11(m，3H)，5.25-5.33(m，1H)，4. 67-4.80(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，1.53-1.66(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２７（ＭＨ+）。 実施例 ６８ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（７−ス ルファモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−エ チル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（７−スルフ ァモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−エチル カ ルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸アミドの製造 は、Pendleton et al.によって，J．Pharmacol．Exp．Ther.，208(1979)p24に記 載されている。一般的な処理法Ａに従い、８３mg（０．３９mmol）の１，２，３ ，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸アミドと１５０mg（０．３ ９mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィー（１９：１v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、２０６mg の化合物６８Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（ ７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル ）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １４４mg（０．２５mmol）の化合物６８Ａの１２mlエタノール液に、４mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、１１ ８mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.48- 7.53(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，6.92-7.13(m，4H)，5.11-5.25(m，1H)，4.41- 4.62(m，2H)，4.11-4.22(d，0.5H)，3.75-3.86(m，1H)，3.50-3.63(m，1H)，2.5 3-2.72(m，1H)，2.26-2.42(m，0.5H)，2.06-2.19(m，0.5H)，1.57(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１９（ＭＨ+）。 実施例 ６９ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルア ミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 １５０mg（０．５０mmol）の化合物３３Ａ、１００mg（０．４５mmol）の６− フルオロトリプトファンおよび１２８mg（１．０mmol）のジイソプロピルエチル アミンの混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ１の酸性と し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物抽出物を水で４回 、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１５４mgの化合 物６９Ａを与えた。 Ｂ． （１−｛１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２− オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１− イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７９mg（０．１９４mmol）の化合物６９Ａと４２mg （０．１９４mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジ ンとをカップリングさせ、１％メタノール−塩化メチレンないし３％メタノール −塩化メチレンの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製すると、８４mgの化合物６９Ｂを白色発泡体として与えた。 Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチ ル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸 塩 一般的な処理法Ｃに従い、７８mg（０．１２９mmol）の化合物６９Ｂを脱保護 化すると、５４mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）（ジアス テレオマーの１：１混合物）δ：7.56-7.62(m，0.5H)，7.46-7.53(m，0.5H)，7. 01-7.26(m，6H)，6.70-6.88(m，1H)，5.17-5.37(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，4. 25-4.41(m，1H)，3.94-4.12(m，1H)，3.04-3.24(m，2H)，2.45-2.62(m，2H)，1. 48-1.65(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１９（ＭＨ+） 実施例 ７０ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−（ ４−インドル−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イ ソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−フェニル−アミン １０．９g（５７．６mmol）の１−ベンジル−４−ピペリジン、１００．０g（ ５７６mmol）の硫酸ナトリウムおよび１７５mlの酢酸の窒素下混合物に、７．０ ０g（７４．９mmol）のアニリンをシリンジによって加え、混合物を室温で１５ 分間撹拌した。撹拌溶液に、６１．０g（２８８mmol）のナトリウムトリアセト キシボロハイドライドを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を 氷に注ぎ、２ＮのＮａＯＨで中和してｐＨ７．５とした。混合物をクロロホルム で４回抽出し、有機物をブラインで１回洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し 、濃縮した。残渣をエーテルですり潰すと、４．２gの化合物７０Ａを白色固体 として与えた。 Ｂ． １−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］ −２−クロロ−エタノン塩酸塩 ２．５０g（９．４mmol）の化合物７０Ａおよび４０mlのジクロロエタンを０ ℃で入れたフレームドライフラスコに、１１．３ml（１１．３mmol）の１Ｍのボ ロントリクロライドの塩化メチレン液を５分間かけて加え、続いて、１．２ml（ １８．８mmol）のクロロアセトニトリルを３分間かけて加えた。混合物を室温ま で暖め、１０分間撹拌した。混合物を一晩還流し、ついで、室温まで冷却した。 氷を撹拌溶液に加え、続いて、１０mlの１０％ＨＣｌを加え、混合物を１００℃ まで０．５時間かけて加熱した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。 有機部分をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１．５０gの化合物７０Ｂを与え た。 Ｃ． １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ０℃で１１mlのエタノールに溶解した１．５０g（４．０mmol）の化合物７０ Ｂに、２．０ml（４．０mmol）の２ＮのＮａＯＨを加え、混合物を１０分間撹拌 した。ナトリウムボロハイドライド８０mg（２．１mmol）を撹拌溶液に加え、混 合物を０℃で１時間撹拌した。溶液に氷を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽 出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、残渣を１，４− ジオキサンに溶解し、２時間還流した。室温まで冷却後、氷および炭酸ナトリウ ム飽和水溶液を反応混合物に加え、溶液を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた 有機物を水で２回洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０v/vヘキサン：酢酸エチル）により 精製すると、３５０mgの化合物７０Ｃを白色発泡体として与えた。 Ｄ． ４−インドル−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル ３５０mg（１．２mmol）の化合物７０Ｃの４０mlジクロロエタン還流溶液に、 ０．２８ml（３．６mmol）のエチルクロロホルメートを加え、混合物を２．５時 間還流した。混合物を濃縮すると、３３０mgの化合物７０Ｄを黄色固体として与 えた。 Ｅ． １−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール ３２５mg（１．２mmol）の化合物７０Ｄ、４４０mg（１５．７mmol）の水酸化 ナトリウム、１mlの水および２mlのエチレングリコールの混合物を１５０℃に１ ７時間加熱した。室温まで冷却後、氷および濃ＨＣｌを混合物に加え、溶液を３ ０分間撹拌した。氷および炭酸ナトリウム飽和水溶液を、溶液が塩基性になるま で、混合物に加えた。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水 で２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１５０mgの化合物 ７０Ｅを無色のオイルとして与えた。 Ｆ． （Ｒ）−｛１−（１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−（４− インドル−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイ ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１５０mg（０．７５mmol）の化合物７０Ｅと、２９ １mg（０．７５mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせると、２６０mgの化合 物７０Ｆを白色固体として与えた。 Ｇ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−（４−インドル−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル −イソブチルアミド塩酸塩 ２５０mg（０．４４mmol）の化合物７０Ｆの５mlエタノール液に、３mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣にエタノー ルおよびヘキサンを加えた。沈殿したオフホワイトの固体を濾過し、乾燥すると 、 １０mgの標題化合物を与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４７３（ＭＨ+）。 実施例 ７１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル ］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド２塩酸塩 Ａ． ２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ］ピリジン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび２−クロロ−３−ニトロ−ピリジ ンを出発物質として使用して、実施例５０に概説した方法に従い、化合物７１Ａ を製造した。 Ｂ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−［４−（２−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カル バミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９０mg（０．３２mmol）の化合物７１Ａと１６１mg （０．４１mmol）の化合物４Ｃとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロ マトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製すると、４５mgの化合物７１ Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド２塩酸塩 ４５mg（０．０６９mmol）の化合物７１Ｂの２mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エタノールで２ 回補助蒸発させた。残渣に、生成物が結晶するまで酢酸エチルおよびヘキサンを 加えた。濾過により固体を収集すると、２０mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.7 4(d，0.5H)，8.56(d，0.5H)，8.06-8.23(m，1H)，7.43-7.79(m，8H)，7.18-7.28 (m，2H)，6.87-7.02(m，3H)，5.14-5.28(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.93-4.08 (m，1H)，1.37-1.49(d，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５１（ＭＨ+）。 実施例 ７２ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピペ リジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （１−｛６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ −２−｛４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１ −イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブ チルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１０１mg（０．２５mmol）の化合物６９Ａと７０mg （０．２５mmol）の化合物５０Ｄとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（９０：１０v/vクロロホルム：メタノール）により精製する と、８４mgの化合物７２Ａを与えた。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチ ル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンズイミダゾル−１−イル） −ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、７６mg（０．１１４mmol）の化合物７２Ａを脱保護 化すると、５８mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）（ジアス テレオマーの１：１混合物）δ：8.21-8.30(m，0.5H)，7.65-7.88(m，8.5H)，7. 44-7.51(m，0.5H)，7.27-7.33(m，1H)，6.99-7.14(m，1.5H)，6.72-6.95(m，1H) ，5.27-5.35(m，0.5H)，5.02-5.10(m，0.5H)，4.52-4.79(m，2H)，2.34-2.69(m ，2H)，1.94-2.16(m，2H)，1.51-1.71(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５６８（ＭＨ+）。 実施例 ７３ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−フェニル−１−［４−（２−フェニル−ベンゾ イミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝−イソブチ ルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−（１−メチル−１−（４−フェニル−１−［４−（２−フェニル −ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ブチルカル バモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１１２mg（０．３０mmol）の化合物６２Ｄと８４mg （０．３０mmol）の化合物５０Ｄとをカップリングさせ、１％〜１０％メタノー ル−塩化メチレンの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製すると、５５mgの化合物７３Ａを白色発泡体として与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−フェニル−１−［４−（２−フェニル− ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝−イ ソブチルアミド塩酸塩 ５０mg（０．０８mmol）の化合物７３Ａの１mlエタノール液に、０．５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノー ルより２回補助蒸発させた。残渣をエーテルで２回すり潰すと、３８mgの標題化 合物を黄色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.78- 7.98(m，0.5H)，7.54-7.74(m，6.5H)，7.29-7.42(m，2H)，7.02-7.29(m，5H)，4 .58-4.80(m，2H)，3.80-4.17(m，1H)，1.56-1.71(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３８（ＭＨ+）。 実施例 ７４ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（ ７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−エチル｝−イ ソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−（１−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［６−（７− スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−エチルカルバモイ ル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１２１mg（０．２２mmol）の化合物２６Ａと４７mg （０．２２mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホ ン酸とをカップリングさせると、１６５mgの化合物７４Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［ ６−（７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カル ボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−エチル ｝−イソブチルアミド塩酸塩 １０７mg（０．１４mmol）の化合物７４Ａの８mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらに１mlの濃ＨＣｌを加え 、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、エタノールで数回補 助蒸発させると、６１mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.57- 7.80(m，2H)，7.43-7.62(m，1.5H)，6.96-7.41(m，7.5H)，1.51-1.67(d，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）６４３（ＭＨ+） 実施例 ７５ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル ）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダソ ル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． ｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［４−（２−オキソ−２，３ −ジヒドロ−ベンゾイミダソル−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル｝−カ ルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２．８２g（１３．０mmol）の４−（２−ケト−ベ ンズイミダソリニル）−ピペリジンと３．９５g（１３．０mmol）のＮ−ｔ−Ｂ ＯＣ−Ｄ−トリプトファンとをカップリングさせ、生成物をエーテルですり潰す と、２．５gの化合物７５Ａを与えた。 Ｂ． １−｛１−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニ ル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−２−オ ン 一般的な処理法Ｂに従い、２．５０g（４．９７mmol）の化合物７５Ａを脱保 護化すると、１．７０gの化合物７５Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−４−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ− ２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル １５０mg（０．３７２mmol）のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ− ブチルエステル、８７mg（０．２１６mmol）の化合物７５Ｂおよび９６mg（０． ７４４mmol）のジイソプロピルエチルアミンの４ml塩化メチレン溶液に、１９７ mg（０．４４６mmol）のＢＯＰ試薬を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応 混合物を２０mlの酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸および炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液で各々２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると 、白色の発泡体を与え、１００％塩化メチレン、続いて、１％メタノール−塩化 メチレンの勾配を使用して、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す ると、５２mgの化合物７５Ｃを透明なオイルとして与えた。 Ｄ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インドル−３−イル メチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイ ミダソル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 ２０mg（０．０３２mmol）の化合物７５Ｃの２mlエタノール液に、１mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、エタノールより２ 回、塩化メチレンより１回、エーテルより２回補助蒸発させると、標題化合物を 白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.1 9(d，0.5H)，7.63-7.69(m，0.5H)，7.55-7.61(m，0.5H)，7.30-7.39(m，1.5H)， 7.00-7.31(m，5.5H)，5.26-5.37(m，0.5H)，5.01-5.24(m，0.5H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１６（ＭＨ+）。 実施例 ７６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチ ル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ソル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミドトリ フルオロアセテート Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（２−メ チル−１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 １．００g（４．５８mmol）の２−Ｄ−メチルトリプトファンの３７mlジオキ サンおよび９．２mlの水溶液に、１．４ml（１０．０mmol）のトリエチルアミン および１．５１g（５．０８mmol）の化合物３３Ａを加え、混合物を室温で一晩 撹拌した。混合物を濃縮して過剰のジオキサンを除き、酢酸でｐＨ５の酸性とし た。水相を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機物を水で２回、ブラインで １回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（９８：２：０．１v/v/vＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：酢酸）によ り精製すると、１．９８gの化合物７６Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３− イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベン ゾイミダソル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝− カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１０７mg（０．４９mmol）の４−（２−ケト−１− ベンズイミダソリニル）−ピペリジンと２００mg（０．４９mmol）の化合物７６ Ａとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９４：６v/ vＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製すると、１．８７gの化合物７６Ｂを与えた 。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イ ルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ イミダソル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ ドトリフルオロアセテート １８７mg（０．３１mmol）の化合物７６Ｂの０℃液に、２mlの冷ＴＦＡを加え 、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンより１回、ト ル エンより２回補助蒸発させると、１８０mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.3 2(d，0.5H)，7.50-7.57(m，0.5H)，7.44(d，0.5H)，5.23-5.35(m，0.5H)，5.18- 5.20(m，0.5H)，2.42(s，1.5H)，2.32(s，1.5H)，1.58-1.66(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０３（ＭＨ+）。 実施例 ７７ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル ）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダソル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ｔ−ブチルエステル２，５−ジオキソ −ピロリジン−１−イル １５．０g（６５．４mmol）のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔ− ブチルエステルに、１５０mlの塩化メチレンおよび２０mlのＤＭＦを加えた。撹 拌溶液に９．３０g（７８．５mmol）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを加え、 続いて、１５．０g（７８．５mmol）のＤＥＣを加え、混合物を室温で一晩撹拌 した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸で２回、炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液で４回、および、水およびブラインで各々１回洗浄した。溶 液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、２０．４gの化合物７７Ａを白色固体と して与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−［１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エ チルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２．０４g（６．２８mmol）の化合物７７Ａ、２．００g（６．２８mmol）のＤ −トリプトファントリフルオロアセテートおよび１．１６g（１１．５mmol）の トリエチルアミンの１２０mlジオキサンおよび３０ml水の混合物を室温で１７時 間撹拌した。反応混合物を濃縮して過剰のジオキサンを除き、ついで、水で希釈 した。水性部分をクロロホルムで４回抽出し、濃縮した。粗製の生成物を（９： １v/vＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）、続いて（３６：４：１v/v/vＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ ：酢酸）によってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．８７g の化合物７７Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−４−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ− ２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダソル−１−イル）−ピペリジン−１− イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．３６mmol）の化合物５０Ｄと１５０ mg（０．３６mmol）の化合物７７Ｂとをカップリングさせ、７５％酢酸エチル− ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、１４４mgの化合物７７Ｃを白色固体として単 離した。 Ｄ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（１Ｈ−インドル−３−イル メチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダソル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 １４４mg（０．２１mmol）の化合物７７Ｃの２mlエタノール液に、４mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ついで、エタノ ールより数回補助蒸発させた。メタノール／酢酸エチルより残渣を結晶させ、沈 殿した生成物を濾過によって収集すると、１４０mgの標題化合物を白色固体とし て与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５７６（ＭＨ+） 実施例 ７８ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−１−イル−メチル−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． ４−（１−カルボキシ−２−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２００mg（０．６０７mmol）のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブ チルエステルの５mlジオキサンおよび１．２mlの水混合物に、０．１８６ml（１ ．３３mmol）のトリエチルアミンおよび１９８mg（０．６０７mmol）のＤ−３− （１’−ナフチル）アラニンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮により 、過 剰の溶剤を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸でｐＨ５の酸性とした。溶液を塩化 メチレンで３回抽出し、合わせた有機物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。 有機部分をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９ ６：４：０．１v/v/v塩化メチレン：メタノール：酢酸）により精製すると、１ ３２mgの化合物７８Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１３２mg（０．３２mmol）の化合物７８Ａと７０mg （０．３２mmol）の４−（２−ケト−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジンとを カップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９６：４v/v塩化 メチレン：メタノール）により精製すると、１３２mgの化合物７８Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−１−イル−メチ ル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾ ル−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 ２．５mlのエタノールに溶解した１３２mg（０．２１mmol）の化合物７８Ｂに 、０．２５mlの濃ＨＣｌを０℃で加えた。氷浴を除き、溶液を１時間撹拌した。 メタノールより、ついで、塩化メチレンより、混合物を補助蒸発させると、１０ ２mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.2 3(d，0.5H)，8.18(d，0.5H)，7.79-7.92(m，2H)，7.46-7.68(m，3H)，7.37-7.44 (m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.02-7.13(m，2.5H)，6.73-(d，0.5H)，5.38-5.48 (m，0.5H)，5.26-5.36(m，0.5H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２７（ＭＨ+）。 実施例 ７９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン − ２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２ ２，２−トリフルオロ−１−［７−（モルホリン−４−スルホニル） −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン ２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７ −スルホニルクロライドは、PendletonによりJ．Pharmacol．Exp．Ther.，208（ 1979）p24に概説された方法に従い製造することができる。２５０mg（０．７６m mol）の２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ リン−７−スルホニルクロライド、８６mg（０．９９mmol）のモルホリンおよび ０．３mlの無水ピリジンの１０mlアセトン混合物を１時間還流した。混合物を濃 縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で１回洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：４v/vヘキ サン：酢酸エチル）より精製すると、２８９mgの７９Ａを与えた。 Ｂ． ７−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− イソキノリン ２１８mg（０．５８mmol）の化合物７９Ａおよび９０mg（０．６５mmol）の炭 酸カリウムの１０mlメタノール混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１８：２：１v/v/v酢酸エチル：メタ ノール：トリエチルアミン）により精製すると、１６３mgの化合物７９Ｂを与え た。 Ｃ． （Ｒ）−（１−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［７− （モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ −イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１３６mg（０．３５mmol）の化合物４Ｃと１００mg （０．３５mmol）の化合物７９Ｂとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（３９：１v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると 、１９４mgの化合物７９Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−［７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １４１mg（０．２２mmol）の化合物７９Ｃの１２mlエタノール液に、５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、１２ ３mgの標題化合物をオフホワイトの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.9 8-8.07(bs，1H)，7.43-7.61(m，2.5H)，6.91-7.37(m，5H)，5.14-5.29(m，1H)， 4.48-4.70(m，1H)，3.66-3.78(m，4H)，3.29-3.46(m，4H)，2.84-3.07(m，7H)， 1.56-1.67(m，6H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５４（ＭＨ+）。 実施例 ８０ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル］ −アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−（１−カルボキシ−２−ナフタレン−２−イル−エチルカル バモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ３．０８g（９．４mmol）の化合物７７Ａ、２．０３g（９．４mmol）のＤ−３ −（２−ナフチル）−アラニンおよび２．９g（２８．７mmol）のトリエチルア ミンの４０mlジオキサンおよび１０mlの水混合物を室温で７２時間撹拌した。濃 縮により、過剰のジオキサンを除き、残る水溶液を２００mlの水で希釈し、１０ ％のクエン酸でｐＨ５の酸性とした。水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。合 わせた有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水性抽出物より オレンジ色のオイルを分離し、１０％酢酸で酸性とした。水性部分を酢酸エチル で３回抽出し、合わせた有機物を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮すると、３．７gの黄色オイルを与え、これを２００mlのエー テルに取った。白色結晶質の固体が溶液より沈殿し、濾過により収集すると、３ ．３１gの化合物８０Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル −１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペ リジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９５mg（０．２２mmol）の化合物８０Ａと２９．６ mg（０．２２mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとをカップリ ングさせ、得られたオイルを酢酸エチル／ヘキサンですり潰すと、７０mgの化合 物８０Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ− イソキノリン−２−イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エ チル］−アミド塩酸塩 ７０mg（０．１３mmol）の化合物８０Ｂの６mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣ ｌを室温で加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン より２回補助蒸発させると、５０mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.62- 7.80(m，4H)，7.34-7.48(m，3H)，7.05-7.19(m，1.5H)，6.82-7.00(m，2.5H)，5 .18-5.21(m，1H)，4.51-4.73(m，1.5H)，4.29-4.39(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４２（ＭＨ+）。 実施例 ８１ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（２−シクロプロピル−ベン ゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イ ルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール ５３０mg(１．９０mmol)の化合物５０Ｂおよび６５１mg（７．５６mmol）のシ クロプロパンカルボン酸の混合物を１６０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却 後、１０mlのエタノールを反応混合物に加え、続いて、２ＮのＮａＯＨの９０ml エタノール液を緩やかに加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、濃縮 した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラ インで各々１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、７５％酢酸エ チル−ヘキサンないし１００％酢酸エチルの溶離勾配を使用して、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、３４０mgの化合物８１Ａを与え た。 Ｂ． ２−シクロプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール塩酸塩 ３４０mg（１．０３mmol）の化合物８１Ａの３ml塩化メチレン−１０℃液に、 ２２０mg（１．５４mmol）のα−クロロエチルクロロホルメートを加え、混合物 を−１０℃で５０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、 ７０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、減圧で乾燥すると、２３０mgの化合 物８１Ｂを明るい紫色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−４−｛２−［４−（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オ キソ−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、８０mg（０．２９mmol）の化合物８１Ｂと１２３mg （０．２９mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、 ５０mgの化合物８１Ｃを赤色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（２−シクロプロピル −ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン− ２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 ４２mg（０．０６５mmol）の化合物８１Ｃの２mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮すると、４０mgの 標題化合物を白色固体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５０（ＭＨ+）。 実施例 ８２ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（ ２ −フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル カルバモイル｝−ピペリジン−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、９５mg（０．３４mmol）の化合物５０Ｄと１００mg （０．２３mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせ、５５％酢酸エチル−ヘ キサンないし１００％酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製すると、９７mgの化合物８２Ａを白色固体として与 えた。 Ｂ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル −２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピ ペリジン−１−イル］−エチル］−アミド塩酸塩 化合物８２Ａの４mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で ２時間撹拌した。混合物を濃縮すると、７０mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.7 7-8.00(m，12H)，7.32-7.77(m，4H)，5.18-5.38(m，1H)，4.68-4.89(m，2H)，4. 10-4.36(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５８７（ＭＨ+)。 実施例 ８３ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ− イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−［２−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２ −イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４７mg（０．３５mmol）の化合物４３Ｃと１５０mg （０．３５mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせると、１５０mgの化合物 ８３Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［５ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２ −イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス テル １５０mg（０．２８mmol）の化合物８３Ａ、６１mg（０．３２mmol）のｐ−ト ルエンスルホニルクロライドおよび３９mg（０．３２mmol）の４−ジメチルアミ ノピリジンの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１ ０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで各々２回洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。７５％酢酸エチル−ヘキサンないし２％メ タノール−酢酸エチルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製すると、５０mgの化合物８３Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル −２−オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒ ドロ−イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 ５０mg（０．０７mmol）の化合物８３Ｂの４mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣ ｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエタノール ／ヘキサンより結晶させると、２５mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.56( d，1H)，7.72-7.89(m，5H)，7.57-7.68(m，2H)，7.39-7.52(m，5H)，7.24-7.31( m，2H)，6.91-7.16(m，3H)，4.49-4.73(m，2H)，4.36-4.47(m，1H)，2.47-2.68( m，2H)，2.39(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５９８（ＭＨ+）。 実施例 ８４ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（５−ベンゾイルアミノ−１，３− ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イ ル）−エチル］−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−［１−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール− ２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４０mg（０．３０mmol）の化合物４３Ｃと１２５mg （０．３０mmol）の化合物７７Ｂとをカップリングさせると、１７０mgの化合物 ８４Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−４−［１−（５−ベンゾイルアミノ−１，３−ジヒドロ−イソイ ンドール−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカル バモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １７０mg（０．３２mmol）の化合物８４Ｂ、５２mg（０．３７mmol）のベンゾ イルクロライドおよび４５mg（０．３７mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの １５ml塩化メチレン混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで 希釈し、１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各々２ 回洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。９０％酢酸エチル− ヘキサンないし２％メタノール−酢酸エチルの溶離勾配を使用して、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１００mgの化合物８４Ｂを与え た。 Ｃ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（５−ベンゾイルアミノ−１ ，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル− ３−イル）−エチル］−アミド塩酸塩 １００mg(０．１６mmol)の化合物８４Ｂのエタノール液に、２mlの濃ＨＣｌを 加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をエタノールで希釈し、濃縮した 。残渣をエタノール／ヘキサンより結晶させると、５０mgの標題化合物を与えた 。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.9 1-7.99(m，2H)，7.48-7.70(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，4.68-4.80(m，1H)，4.4 5-4.59(m，1H)，4.03-4.16(dd，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.59-2.76(m，1H)，1. 76-2.10(m，4H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３７（ＭＨ+）。 実施例 ８５ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１− イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４ −（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２２５mg（０．５３mmol）の化合物８０Ａと１１７ mg（０．５４mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジ ンとをカップリングさせ、１％〜３％メタノール−塩化メチレンの溶離勾配を使 用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１７８mgの 化合物８５Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル −２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル −１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 １６５mg（０．２６mmol）の化合物８５Ａの３mlエタノール液に、１．５mlの 濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮すると、１１７ mgの標題化合物を固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.7 0-7.89(m，4H)，7.37-7.50(m，3H)，7.22-7.29(m，0.5H)，6.90-7.04(m，3H)，6 .68(d，0.5H)，5.25-5.36(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，4.38-4;50(m，1H)，4.11 -4.32(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２７（ＭＨ+）。 実施例 ８６ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（７−エチルスルファモイル−３， ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル −３−イル）−エチル］−アミド塩酸塩 Ａ． ２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ ン−７−スルホン酸 ２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ７−スルホニルクロライドは、Pendletonet.al.,によりJ．Pharmacol．Exp．The r.，208（1979）p24に概説された方法に従い製造した。２９５mg（０．９０mmol ）の２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −７−スルホニルクロライド、９５mg（１．１７mmol）のエチルアミン塩酸塩お よび０．３ml（２．１５mmol）のトリエチルアミンの１０mlアセトン混合物を１ ．５時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマト グラフィー（６：４v/vヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、２８３mgの 化合物８６Ａを与えた。 Ｂ． １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸エチルア ミド ２２５mg（０．６７mmol）の化合物８６Ａおよび１０４mg（０．７５mmol）の 炭酸カリウムの１０mlのメタノールおよび０．５mlの水性液を室温で３時間撹拌 した。混合物を濃縮すると、３３５mgの化合物８６Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−４−［１−（７−エチルスルファモイル−３，４−ジヒドロ−１ −Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）− エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１４５mg（０．３５mmol）の化合物８６Ｂと８５mg （０．３５mmol）の化合物７７Ｂとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク ロマトグラフィー（３９：１v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると 、６８mgの化合物８６Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（７−エチルスルファモイル −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−イ ンドル−３−イル）−エチル］−アミド塩酸塩 ６８mg（０．１１mmol）の化合物８６Ｃの６mlエタノール液に、２．５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物ゑを室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、６ ２mgの標題化合物を淡褐色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.9 6-8.02(bs，0.5H)，7.62-7.53(m，0.5H)，7.52-7.61(m，2H)，6.91-7.37(m，5H) , 5.09-5.20(m，1H)，4.42-4.70(m，1H)，1.00-1.11(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３８（ＭＨ+）。 実施例 ８７ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−エチルスルファモイル−３，４−ジヒド ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル ）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−（７−エチルスルファモイル−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）− エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ ル 一般的な処理法Ａに従い、１３６mg（０．３５mmol）の化合物４Ｃと８５mg（ ０．３５mmol）の化合物８６Ｂとをカップリングさせ、（３９：１v/vクロロホ ルム：メタノール）、続いて、（９：１v/vクロロホルム：メタノール）のシリ カゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、７３mgの化合物８７Ａを 与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−エチルスルファモイル−３，４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３ −イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ６２mg（０．１０mmol）の化合物８７Ａの６mlエタノール液に、２．５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で５時間撹拌し、ついで、濃縮すると、５６mgの標 題化合物をオフホワイトの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.28- 8.41(bs，0.5H)，7.42-7.59(m，2H)，6.85-7.07(m，5H)，5.19-5.25(m，1H)，4. 39-4.68(m，2H)，2.71-2.87(m，2H)，1.40-1.63(m，6H)，0.92-1.06(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１３（ＭＨ+）。 実施例 ８８ （Ｒ）−２−｛３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−［（ピペリジン−４− カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イ ソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 Ａ． ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔ− ブチルエステル １．２０g（４．１mmol）の化合物５Ｃの３６mlメタノール液に、０．６２g（ ４．５mmol）の炭酸カリウムを加え、混合物を還流で７時間加熱した。生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（９：１クロロホルム：メタノール）により精製 すると、１．４９gの化合物８８Ａを与えた。 Ｂ． ６−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、６５０mg（２．３４mmol）の化合物８８Ａと１９１ mg（２．３４mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカップリングさせ、（３９：１v/ vクロロホルム：メタノール）、続いて、（１：１v/v酢酸エチル：メタノール） でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５６６mgの化合物８８Ｂを 与えた。 Ｃ． １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸エチルア ミド塩酸塩 ４９３mg（１．６２mmol）の化合物８８Ｂの３０mlエタノール液に、１２．５ mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、３ ８４mgの化合物８８Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−４−［１−（６−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチ ルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、９９mg（０．４１mmol）の化合物８８Ｃと１７０mg (０．４１mmol)の化合物７７Ｂとをカップリングさせ、（３９：１v/vクロロホ ルム：メタノール）、続いて、（９：１v/vクロロホルム：メタノール）でシリ カゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、１０７mgの化合物８８Ｄ を与えた。 Ｅ． （Ｒ）−２−｛３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−［ピペリジン− ４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 ６６mg（０．１１mmol）の化合物８８Ｄの６mlエタノール液に、２．５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、５６mgの 標題化合物をオフホワイトの固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.52- 7.60(m，1.5H)，7.38-7.45(m，1H)，7.24(d，0.5H)，5.11-5.24(m，1H)，4.40-4 .69(m，1.5H)，4.04-4.13(m，0.5H)，1.13-1.24(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５０２（ＭＨ+）。 実施例 ８９ （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピペリジン−４−カルボニ ル）−アミノ−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 Ａ． ４−［２−（６−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチルカ ルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、９６mg（０．４０mmol）の８８Ｃと１７０mg（０． ４０mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマト グラフィー（３９：１v/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、８８m gの化合物８９Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピペリジン−４−カ ルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ キノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 ６１mg（０．１０mmol）の化合物８９Ｂの６mlエタノール液に、２．５mlの濃 ＨＣｌを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、５８ mgの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.46- 7.76(m，4.5H)，7.09-7.43(m，5.5H)，5.08-5.32(m，1H)，1.09-1.24(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１３（ＭＨ+）。 実施例９０ （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−イルメチル− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ９２mg（０．１７mmol）の化合物３５Ｄの２mlメタノール溶液に、１２７mgの 粉末３Ａシーブ、１２mg（０．４０mmol）の３７％w/wホルムアルデヒド、２７m g（０．４３mmol）のナトリウムシアノボロハイドライドおよび１０３mg（１． ７２mmol）の酢酸を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、ついで、celiteを 介して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで３回、 水で１回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得ら れたオイルをすり潰すと、３９mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.68- 7.89(m，4H)，7.42-7.54(m，4H)，6.90-7.08(m，3H)，5.32-5.47(m，1H)，4.68- 4.77(m，1H)，4.33-4.51(m，1H)，4.16-4.28(m，1H)，2.64(d，3H)，2.34(d，3H )。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２９（ＭＨ+）。 実施例 ９１ （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 メチルエステル ９．６５g（３０．３mmol）の化合物４Ａの４０mlエタノール液に、２０mlの 濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を 酢酸エチルで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、ブライ ンで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、５．１２gの化合物９１Ａ を黄色オイルとして与えた。 Ｂ． （Ｒ）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリ ルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸 一般的な処理法Ａに従い、２．０１g（９．２mmol）の化合物９１Ａと２．０ ０g（９．２mmol）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸とを カップリングさせて、Ｒ−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−ブチルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオン酸メチル エステルを与えた。一般的な処理法Ｄに従い、粗製のエステルを加水分解すると 、３．５３gの化合物９１Ｂを白色固体として与えた。 Ｃ． （Ｒ）−（２−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［４−（２− フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エ チルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエ ステル 一般的な処理法Ａに従い、３５０mg（１．３mmol）の化合物９１Ｂと５１０mg （１．３mmol）の化合物５０Ｄとをカップリングさせ、６０％酢酸エチル−ヘキ サンないし１００％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマト グラフィーにより精製すると、１８０mgの化合物９１Ｃを与えた。 Ｄ． （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ リジン−１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 １００mg（０．２７mmol）の化合物９１Ｃの３mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エタノール／ヘ キサンより沈殿させると、１２５mgの標題化合物を白色固体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ， ＮＨ3）５６４（ＭＨ+）。 実施例 ９２ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− １−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）− ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル １．００g（４．６mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル−ピ ペリジンおよび１．００g（４．６mmol）の４−ジメチルアミノピリジンの２０m l塩化メチレン０℃混合物に、８０mlのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの８０ml 塩化メチレン液を３０分間かけて滴下した。混合物を室温まで暖め、一晩撹拌し た。混合物を１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各 々３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。５０％酢酸エチル−ヘキサン ないし１００％酢酸エチルの溶離勾配を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製すると、１．１６gの化合物９２Ａを与えた。 Ｂ． ４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル ３９０mg（１．２mmol）の化合物９２Ａの３mlＤＭＦ液に、４７mg（１．２mm ol）のナトリウムハイドライド（鉱油中６０％分散液）を加え、続いて、５２０ mg（３．７mmol）のヨードメタンを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。混 合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をブラインで２回洗浄し、濃縮する と、４００mgの化合物９２Ｂを与えた。 Ｃ． １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミ ダゾル−２−オン塩酸塩 ４００mg（１．２mmol）の化合物９２Ｂの６mlエタノール液に、３mlの濃ＨＣ ｌを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、３３０mg の化合物９２Ｃを白色固体として与えた。 Ｄ． （Ｒ）−４−｛２−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ −ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン− ２−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１００mg（０．３７mmol）の化合物９２Ｃと１５９ mg（０．３７mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせ、１００％酢酸エチル ないし４％メタノール−酢酸エチルの溶離勾配を使用して、生成物をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製すると、１２０mgの化合物９２Ｄを与えた。 Ｅ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−２−オ キソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ ル］−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 １２０mg（０．１９mmol）の化合物９２Ｄの５mlエタノール液に、２mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をエタノールで希釈し 、濃縮し、残渣をエタノール／ヘキサンより結晶させると、４５mgの標題化合物 を与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.7 9-7.99(m，4H)，7.43-7.78(m，3.5H)，7.30-7.39(m，0.5)，7.01-7.19(m，3H)， 5.26-5.39(m，1H)，4.68-4.79(m，1H)，4.41-4.60(m，1H)，4.13-4.32(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４０（ＭＨ+）。 実施例 ９３ （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピペリジン−４−カルボニ ル）−アミノ］−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール− ５−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 Ａ． ３，４−ジメチル−安息香酸エチルエステル １０．００g（６６．６mmol）の３，４−ジメチル安息香酸および３mlの濃硫 酸の２００mlエタノール液混合物を５０℃で２時間加熱し、６５℃で６時間加熱 した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液およびブラインで各々２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥 し、濃縮すると、１２．０gの化合物９３Ａを与えた。 Ｂ． ３，４−ビス−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル １２．０g（６７．３mmol）の化合物９３Ａ、２６．１０g（１４６．６mmol） のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび１３０mg（０．７９mmol）の２，２’−アゾ ビス（イソブチルニトリル）の１３０ml四塩化炭素混合物を１７時間加熱還流し た。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濃縮すると、２２．０gの化合物９３Ｂ を黄色オイルとして与えた。 Ｃ． ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステ ル ２２．０g（６５．４mmol）の化合物９３Ｂの１５０mlベンゼン液に、７．８ ７g（７３．４mmol）のベンジルアミンおよび１５．２７g（１５１mmol）のトリ エチルアミンの５０mlベンゼン溶液を３０分間かけて滴下し、ついで、混合物を １８時間還流した。室温に２４時間放置後、混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液および水で各々１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し 、濃縮した。粗製の２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール− ５−カルボン酸エチルエステルを１００mlのエタノールおよび２０mlの水に溶解 し、２．００gの１０％パラジウム担持炭素を加えた。混合物を４５psiで１８時 間水素化し、濾過し、濃縮し、１００％酢酸エチル〜１０％ジエチルアミン−酢 酸エチルの溶離勾配を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製すると、２２０mgの化合物９３Ｃを与えた。 Ｄ． ２−｛２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル ）−アミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ −１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２００mg（１．０５mmol）の化合物９３Ｃと４４６ mg（１．０５mmol）の化合物８０Ａとをカップリングさせると、４６０mgの化合 物９３Ｄを褐色固体として与えた。 Ｅ． （Ｒ）−２−｛２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カ ルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル｝−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 １．０５mlの２ＮのＮａＯＨを含有する４１０mg（０．６８mmol）の化合物９ ３Ｄの５０mlエタノール液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロ ロホルムと１０％ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、水性部分をクロロホル ムで２回抽出した。合わせた有機物を濃縮すると、３５０mgの化合物９３Ｅを与 えた。 Ｆ． ４−［２−（５−エチルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソインドル −２−イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモ イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、３５０mg（０．６１mmol）の化合物９３Ｅと５０mg （０．６１mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカップリングさせ、１００％酢酸エ チルないし４％メタノール−酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製すると、４０mgの化合物９３Ｆを与えた。 Ｇ． （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピペリジン−４−カ ルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド ール−５−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 ４０mg（０．０７mmol）の化合物９３Ｆの５mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣ ｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエタノール ／ヘキサンより結晶させると、１６mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.6 3(d，1H)，7.71-7.90(m，6H)，7.39-7.65(m，4H)，5.01-5.20(m，2H)，4.67-4.9 3(q，2H)，4.48-4.59(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４９９（ＭＨ+）。 実施例 ９４ （Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イル メチル−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２ −イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 ４０mg（０．０６mmol）の化合物８２Ｂの４mlメタノール液に、４０ml（０． ６４mmol）の酢酸、０．１６ml（０．１６mmol）の１Ｍのナトリウムシアノボロ ハイドライドＴＨＦ液、１２ml（０．１５mmol）のホルムアルデヒドおよび４０ mgの化合物３Ａモレキュラーシーブを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。 混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２ＮのＮａＯＨで２回、ブライン で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。固体をエタノール／ヘキサン より結晶させると、２４mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：7.81- 7.98(m，4H)，7.40-7.76(m，10H)，7.27-7.39(m，2H)，5.24-5.38(m，1H)，2.37 (s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）６００（ＭＨ+）。 実施例 ９５ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［４−（２−フェ ニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イ ソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸 ５００mg（３．０３mmol）のＤ−フェニルアラニンおよび９１０mg（３．０３ mmol）の化合物３３Ａの１０ml水および４０mlのジオキサン混合物に、１．２６ ml（９．０８mmol）のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し 、ついで、３０℃に１６時間加熱した。混合物をクロロホルムで希釈し、水性部 分を酢酸でｐＨ４の酸性とした。層を分離し、有機相をブラインで３回洗浄し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、４８８mgの化合物９５Ａを与えた。 Ｂ． （Ｒ）−（１−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル −ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイ ル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７６mg（０．２２mmol）の化合物９５Ａと６０mg（ ０．２２mmol）の化合物５０Ｄとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロ マトグラフィー（７５：２５v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、１ ２０mgの化合物９５Ｂを与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−［４−（２ −フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル ｝−イソブチルアミド塩酸塩 １２０mg（０．２０mmol）の化合物９５Ｂの５mlエタノール液に、５mlの濃Ｈ Ｃｌを加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をエタノールで希釈し、 濃縮し、残渣をメタノール／ヘキサンより結晶させると、６５mgの標題化合物を 白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)（回転異性体の混合物）（部分的）δ：8.24( d，0.5H)，7.64-7.90(m，8.5H)，7.21-7.43(m，5H)，5.17-5.27(m，0.33H)，5.0 2-5.09(m，0.67H)，4.18-4.26(m，0.33H)，3.94-4.06(m，0.67H)，1.71(s，2H), 1.56(s，3H)，1.48(s，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５１０（ＭＨ+）。 実施例 ９６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）− １−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］−プロピオン 酸 １gのＤ−２−メチルトリプトファン（４．６mmol）および１．５１g（５mmol ）の化合物３３Ａの９．２ml水および５７mlのジオキサン混合物に、１．４ml（ １０mmol）のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合 物をクロロホルムで希釈し、水性部分を酢酸でｐＨ４の酸性とした。層を分離し 、有機相をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１．９g の化合物９６Ａを与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（部分的）δ：2.4(s，3H)，3.2(dd，2H)，4. 6(m，1H)，6.9(m，2H)，7.18(m，1H)，7.35(bd，1H)，7.45(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４０４（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−｛１−メチル−１−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−イル ）−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチルカルバモイル ］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、２５０mg（０．６２mmol）の化合物９６Ａを１０９ mg（０．６８mmol）の４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、 １４０mgの化合物９６Ｂを褐色オイルとして与えた。 Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イ ル）−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩 １４０mgの化合物９６Ｂの４mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣｌを加え、混合 物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、活性炭処理およびピンクの固体を エーテルですり潰した後、８５mgの標題化合物を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（回転異性体の混合物）δ：1.65(6H)，2.35( s，3H)，3.8(bd，1H)，4.45(bd，1H)，5.7(m，1H)，6.8(d，2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４７（ＭＨ+）。 実施例 ９７ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）− ２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチ ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、１２２mg（０．０３mmol）の化合物４Ｃを５０mg（ ０．０２８mmol）の４−ベンジルピペリジンとカップリングさせ、生成物をシリ カゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、１ ４５mgの化合物９６Ａを褐色オイルとして与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)（部分的）δ：1.4(15H)，3.1(t，2H)，3.55( bd，1H)，4.3(bd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４７（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カル ボニル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］イソブチルアミド塩酸 塩 １３５mgの化合物９６Ａの３mlエタノール液に、１mlの濃ＨＣｌを加え、混合 物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮すると、９５mgの標題化合物を与えた 。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)(部分的)δ：1．6H1(6H)，3.7(bd，1H)，4.3( bd，1H)，5.1(m，1H)，7.4(d，1H)，7.55(d，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４７（ＭＨ+）。 実施例 ９８ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−フェニ ルピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． １−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ− ２−［４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メ チル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用し、４−フェニル−ピペリジン（１５０mg，０．９３ mmol）を化合物４Ｃ（３６２mg，０．９３mmol）とカップリングさせ、５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用して、生成物を シリカゲル上で精製すると、５３０mgの白色固体を与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)（回転異性体の混合物）：δ：8.15(s，1H), 8.05(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.25(m，14H)，6.80(d，2H)，5.26(m ，2H)，5.0(bs，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，2H)，3.18(m，4H)，2.4(m，4H)，1 .68(s，6H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.50(s，18H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５３４（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−（４− フェニルピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 工程Ａよりの生成物を一般的な処理法Ｃに従い脱保護化すると、４３０mgの標 題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz)δ：7.55(m，1H)，7.32(m，1H)，7.05(m，7H) ，6.75(d，H)，5.18(m，1H)，5.18(m，1H)，4.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.12(m ，2H)，2.4(m，2H)，1.55(s，12H)，1.4(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４３４（ＭＨ+）。 実施例 ９９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩 Ａ． （１−｛１−（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル ）−２−オキソ２−［４−フェニルピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイ ル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用して、４−フェニルピペリジン（２０mg，０．１２３ mmol）を化合物３３Ｂ（５０mg，０．１２３mmol）とカップリングさせ、７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して、生成物をシリ カゲル上で精製すると、６０mgの化合物９９Ａを白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：8.55(m，1H)，7.45(m，6H)，7.0(m，1H )，6.9(d，1H)，5.3(m，1H)，5.1(m，1H)，4.7(m，1H)，3.78(d，1H)，3.2(m，2 H)，2.5(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，9H)，1.35(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５２（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３− イル）−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩 ９９Ａよりの生成物（６０mg）を一般的な処理法Ｃに従い脱保護化すると、標 題化合物の塩酸塩を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ｄ4−ＭｅＯＨ，３００MHz）δ：7.25(m，7H)，6.85(m，2H)，5.2(m , 1H)，4.5(m，1H)，3.9(d，1H)，3.1(m，1H)，2.94(t，1H)，2.5(m，2H)，1.59 (s，12H)，1.45(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４５２（ＭＨ+）。 実施例 １００ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ［１−（Ｒ）−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４００mg（１．２８mmol）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｓ− ベンジル−Ｄ−システインと２０６mg（１．２８mmol）の４−フェニルピペリジ ンとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１v/v ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により精製すると、５７２mgの化合物１００Ａを与えた 。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：7.37-7.13(m，10H)，5.49(dd，1H)，4. 81(dd，1H)，4.73(d，1H)，3.91-3.71(m，3H)，3.14-2.92(m，1H)，2.80-2.55(m , 4H)，1.91-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４５６（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−１−（４−フェニル− ピペリジン−イル）−プロパン−１−オン 一般的な処理法Ｂに従い、５１４mg（１．１３mmol）の化合物Ａよりの生成物 を脱保護化すると、４４５mgの化合物１００Ｂを与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.44-7.14(m，10H)，4.60(d，1H)，4.4 8(dd，1H)，3.89(d，1H)，3.87(s，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.21-3.01(m，1H), 2.96-2.73(m，4H)，1.88-1.73(m，2H)，1.67-1.34(m，2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３５５（ＭＨ+）。 Ｃ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルスルファニルメチル−２−オキソ−２−（ ４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル− エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、７８mg（０．３８mmol）のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−ａ−メ チルアラニンと１５０mg（０．３８mmol）の化合物１００Ｂとをカップリングさ せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１v/vＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ）により精製すると、２１２mgの化合物１００Ｃを与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：7.37-7.04(m，10H)，5.06(dd，1H)，4. 96(s，1H)，4.70(d，1H)，3.85-3.69(m，3H)，3.11-2.88(m，1H)，2.85-2.77(m, 1H)，2.74-2.58(m，3H)，1.89-1.74(m，3H)，1.63-1.54(m，2H)，1.50(s，3H), 1.49(s，3H)，1.42(s，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４０（ＮＨ+）。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルスルファニルメチル−２−オキ ソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミ ド塩酸塩 １００Ｃよりの生成物（１５３mg，０．２８mmol）を４mlのエタノールに溶解 し、２mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、 ＭｅＯＨで３Ｘおよび塩化メチレンで２Ｘ共沸させると、１２４mgの標題化合物 を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.37-7.19(m，10H)，4.97-4.95(m，2H) , 4.58(d，1H)，3.81-3.78(m，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.86-2.66(m，4H)，1.8 2-1.74(m，2H)，1.63(s，3H)，1.60(d，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４０（ＭＨ+）。 実施例 １０１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル］−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−メチル−１−［４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−ブチルカルバモイル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエ ステル 一般的な処理法Ａを使用して、化合物６２Ｄよりの生成物（１１６mg，０．３ ０７mmol）を４−フェニルピペリジン（４９mg，０．３０７mmol）とカップリン グさせると、１３５mgの化合物１０１Ａをオイルとして与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２２（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−−（４−フェニル−ピペリジ ン−１−カルボニル）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 化合物１０１Ａよりの生成物（１０９mg，０．２０９mmol）を一般的な処理法 Ｃに従い、脱保護化し、０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2ないし１００％ＭｅＯＨの勾 配を使用して、生成物をシリカゲル(chromatatron)により精製した。生成物を減 圧で濃縮し、５mlのＭｅＯＨに溶解し、０．２mlの０．９８ＮのＨＣｌを加えた 。溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、メタノールで３Ｘ、塩化メチレンで２ Ｘ共沸させ、乾燥すると、６３mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ｄ4−ＭｅＯＨ，３００MHz）（部分的）δ：7.2(m，10H)，4.6(m，1 H)，4.05(m，1H)，3.19(m，1H)，2.78(m，4H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４２２（ＭＨ+）。 実施例 １０２ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル−ピペリ ジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−［１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル ｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４−フェニルピペリジン（２３７mg，１．４７mmol ）を５５９mg（１．４７mmol）の実施例３よりの生成物とカップリングさせた。 ０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2ないし１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配を使用して、 シリカゲル上で精製すると、５００mgのオイルを与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５２４（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １０２Ａよりの生成物（４８０mg，０．９１７mmol）を１２mlのエタノールに 溶解し、６mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮 し、ＭｅＯＨで３Ｘ、塩化メチレンで２Ｘ共沸させると、３６９mgの標題化合物 を白色発泡体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ｄ4−ＭｅＯＨ，３００MHz）δ：7.25(m，9H)，7.05(d，1H)，5.15( t，1H)，4.6(bd，1H)，3.75(m，2H)，3.18(m，1H)，2.8(m，2H)，1.6(m，11H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４２４（ＭＨ+）。 実施例 １０３ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（４ −フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸 塩 Ａ． （Ｒ）−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（４−フェニル −ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、５３４mgの（Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン− ３−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を４−フェニルピ ペリジン（２６８mg）とカップリングさせると、７００mgの化合物１０３Ａを無 色の発泡体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４６５（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（４ −フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン 実施例１０３Ａよりの生成物（７４０mg，１．５９mmol）を１２mlのエタノー ルに溶解し、６mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を 濃縮し、ＭｅＯＨで３Ｘ、塩化メチレンで２Ｘ共沸すると、５２８mgの化合物１ ０３Ｂを白色固体として与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３６５（ＭＨ+）。 Ｃ． ｛１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝ −カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用し、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ａ−メチルアラニン（１１８mg ，０．５８１mmol）を１０３Ｂよりの生成物（２３３mg，０．５８１mmol）とカ ップリングさせると、１００mgの化合物１０３Ｃをオイルとして与えた。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５５０（ＭＨ+）。 Ｄ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１ −（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミ ド塩酸塩 化合物１０３Ｃよりの生成物（９５mg，０．１７３mmol）を４mlのエタノール に溶解し、２mlの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃 縮し、ＭｅＯＨで３Ｘ、塩化メチレンで２Ｘ共沸すると、標題化合物を明るい黄 色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００MHz）（部分的）δ：7.9(m，3H)，7.41(m，3H)， 7.19(m，4H)，6.9(d，1H)，5.35(m，1H)，4.55(m，1H)，3.9(bt，1H)，3.45(m， 1H)，2.95(m，1H)，2.65(bt，1H)，2.49(m，2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４５０（ＭＨ+）。 実施例 １０４ （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ナフタレン−１−イル−１−［４− （フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−アミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−４−｛２−ナフタレン−１−イル−１−［４−（フェニル−プロ ピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチルカルバモイル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（ＣＨ2Ｃｌ2に代わり溶剤をＤＭＦに置換す る）に従い、５４mg（０．２３mmol）の４−（Ｎ−プロピオニルアニリノ）−ピ ペリジンと９９mg（０．２３mmol）の化合物７８Ａとをカップリングさせると、 １６５mgの化合物１０４Ａを淡黄色オイルとして与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）（部分的）δ：8.25-8.21(m，1H)，7.74-7. 71(m，1H)，7.50-7.08(m，H)，6.92-6.69(m，3H)，5.20-5.12(m，1H)，4.50-4.3 2(m，2H)，4.18-4.02(m，2H)，3.09-2.85(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.30-2.0 8(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.41(s，9H)，0.92-0.84(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）６４１（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタレン−１−イル−１− ［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］− エチル｝−アミド塩酸塩 １６５mg（０．２３mmol）の化合物１０４Ａを２mlのＨＣｌ飽和ジオキサンで １７時間処理した。減圧で濃縮し、１：５ＭｅＯＨ−トルエンより３回濃縮する と、１０８mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz，部分的）δ：8.13-8.08(m，1H)，7.88-6.85 (m，11H)，5.27-5.19(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，0.93-0.88(m，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４１（ＭＨ+）。 実施例 １０５ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−｛１−メチル−１−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カ ルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（ＣＨ2Ｃｌ2に代わり溶剤をＤＭＦに置換す る）に従い、８８mg（０．５５mmol）の４−フェニル−ピペリジンと２１９mg（ ０．５５mmol）の化合物６４Ａとをカップリングさせ、得られた生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（２：１〜１：１〜１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によ り精製すると、１８３mgの化合物１０５Ａを白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５０MHz)δ：8.46-8.40(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7 .65-7.59(m，1H)，7.51-7.14(m，7H)，6.83-6.82(m，1H)，5.52-5.47(m，1H)，5 .05(br s，1H)，4.65-4.53(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.34-3.06(m，2H)，2.7 1-2.63(m，1H)，2.46-2.18(m，2H)，1.91-1.63(m，2H)，1.58(s，3H)，1.53(s, 3H)，1.48(s，9H)，1.29-1.26(m，2H)，0.83-0.75(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４４（ＭＨ+）。 Ｂ． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フェ ニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １２０mg（０．２２mmol）の化合物１０５Ａを２mlのＨＣｌ飽和ジオキサンで １７時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、１：５ＭｅＯＨ−トルエンより３回 濃縮すると、６０mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz,部分的）δ:8.24-8.12(m，1H)，7.91-7.83(m ，2H)，7.57-7.40(m，3H)，7.26-7.10(m，5H)，6.81(d,J=7.3，1H)，5.42-5.38( m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，3.68-3.48(m，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.48-2.39( m，2H)，1.63(s，6H)，0.98-0.91(m，1H)，0.71-0.54(m，1H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４４（ＭＨ+）。 実施例 １０６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２ −（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩 酸塩 Ａ． ４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ４０３mg（２．０mmol）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペ リジン、１８８mg（２．０mmol）のフェノールおよび５２５mg（２．０mmol）の トリフェニルホスフィンの５０mlＴＨＦ溶液に、０．３１５mlのジエチルアゾジ カルボキシレートを加えた。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。減圧で濃縮 し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を介して 精製すると、３６６mgの標題化合物を無色のオイルとして与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：7.31-7.21(m，2H)，6.97-6.83(m，3H) ，4.49-4.44(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.05-1.91(m，2H) ，1.81-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）２７８（ＭＨ+）。 Ｂ． ４−フェノキシピペリジン ３５５mg（１．２８mmol）の化合物１０６Ａを５mlのＨＣｌ飽和ジオキサンで １６時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、エーテルですり潰すと、１９６mgの 化合物１０６Ｂを白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ:7.31-7.26(m，2H)，7.00-6.93(m，3H)， 4.72-4.68(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)， 2.07-1.99(m，2H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）１７８（ＭＨ+）。 Ｃ． （Ｒ）−｛１−メチル−１−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オ キソ−２−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル］ −エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（ＣＨ2Ｃｌ2に代わり溶剤をＤＭＦに置換す る）に従い、５７mg（０．３２mmol）の化合物１０６Ｂと１１７mg（０．２９mm ol）の化合物６４Ａとをカップリングさせ、得られた生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１２６mgの標 題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：8.46-8.37(m，1H)，7.87-7.76(m，2H) ，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.17(m，4H)，6.93-6.89(m，1H) ，6.76-6.69(m，2H)，5.38-5.35(m，1H)，4.99(br s，1H)，3.78-3.72(m，2H)， 1.64(s，3H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５６０（ＭＨ+）。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ−２− （４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド １３５mgの化合物１０６Ｃの２mlエタノール液に、２mlの濃ＨＣｌを加え、混合 物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトルで共沸し、エーテル ですり潰し、濾過し、乾燥すると、５７mgの標題化合物を白色固体として与えた 。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４６０（ＭＨ+）。 実施例 １０７ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル−エチル］−イソブチ ルアミド塩酸塩 Ａ． ４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １．５３g(７．６８mmol)のＢＯＣ−ピペリドンおよび１３．４g（７７mmol） の硫酸ナトリウムの２８ml酢酸液を０．７８ml（８．６mmol）のアニリンで処理 した。１０分後、８．２g（３９mmol）のナトリウムトリアセトキシボロハイド ライドを加えた。４５分後、溶液を氷に注ぎ、固体のナトリウムボロハイドライ ド（約４５g）を少量ずつ加えることによって中和した。得られた溶液を５部の ＣＨＣｌ3で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し 、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１〜５：１〜２：１ヘキサン −ＥｔＯＡｃ）を介して精製すると、１．７０３gの標題化合物を白色固体とし て与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz）δ：7.19-7.13(m，2H)，6.73-6.58(m，3H) ，4.11-4.02(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.10-2.02(m，2H) ，1.48(s，9H)，1.42-1.28(m，2H)。 Ｂ． フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン １２４mg（０．４５mmol）の化合物１０７Ａを３mlのＨＣｌ飽和ジオキサンで １５時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、１：５ＭｅＯＨ−トルエンより３回 濃縮すると、１０５mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz）δ：7.66-7.52(m，5H)，3.97-3.86(m，1H) ，3.62-3.50(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.15-1.98(m，2H) 。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）１７７（ＭＨ+）。 Ｃ． ｛１−［１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−（ ４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル］−１−メ チル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（ＣＨ2Ｃｌ2に代わり溶剤をＤＭＦに置換す る）に従い、１００mg（０．４０mmol）の化合物１０７Ｂと１３４mg（０．３６ mmol）の化合物６４Ａとをカップリングさせ、得られた生成物をシリカゲルクロ マトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると、２０５mg の化合物１０７Ｃを白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０MHz，部分的）δ：8.22-8.14(m，1H)，7.71-7.60 (m，1H)，7.39-7.06(m，7H)，6.60-6.52(m，1H)，6.52-6.44(m，2H)，5.27-5.19 (m，1H)，4.93(br s，1H)，4.38-4.24(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.30-3.08(m ，3H)，2.68-2.50(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(2，9H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）５４８（ＭＨ+）。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オキ ソ−２−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチ ルアミド １９７mg(０．３６mmol)の化合物１０７Ｃを２mlのＨＣｌ飽和ジオキサンで１ ５時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、１：５ＭｅＯＨ−トルエンより３回濃 縮すると、１４１mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２５０MHz，部分的）δ：7.5-7.30(m，8H)，7.15-6.97( m，4H)，5.23-5.f2(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.00-3.82(m，1H)，3.24-3.12( m，2H)，1.59(s，3H)，1.48(s，3H)。 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）４４８（ＭＨ+）。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年２月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式： ［式中、Ｚは、−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＬＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ｌは、ＮＲ6、ＯまたはＣＨ2であり； Ｗは、水素；または、Ｘとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a、 Ｔ−Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換され たフェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｙは、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、アリー ル−Ｋ−、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｋ−またはチエニル−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−Ｋ−であり、各環は、Ｒ3a、Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される １個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、Ｋは、結合、Ｏ、 Ｓ（Ｏ）mまたはＮＲ2aであり； Ｘは、ＯＲ2、Ｒ2、または、基： であるか、あるいは、Ｘは、Ｗとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a 、−Ｔ−Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置 換されたフェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルお よび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または、（Ｃ1〜Ｃ5） アルキル−Ｋ1−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ0〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1− （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1 −（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル｛ここで、Ｋ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）、Ｏ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ2＝ＣＲ2−または−Ｃ ≡Ｃ−であり、ここで、アリール基は、以下に定義する通りであり、Ｒ2および アルキル基は、１個〜５個のハロゲン類、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１個〜３個のＯＲ2a またはＣ（Ｏ）ＯＲ2aによってさらに置換されていてもよく、アリール基は、フ ェニル、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ハロフェニル、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個〜３個のハロゲン、１個〜２個のＯＲ2、メチレンジ オキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、１個〜２個のＣＦ2、ＯＣＦ3、ニトロ、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、 ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2アリールまたはＮ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2によ って、さらに、独立に置換されていてもよい。｝であり； Ｒ2cは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、 Ｒ1と結合して、酸素、硫黄またはＮＲ2aを任意に含む（Ｃ3〜Ｃ8）環を形成し てもよく； Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ1〜 Ｃ6）ハロゲン化アルキルであり； Ｒ2aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2bは、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜8）ハロゲン化アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ8）シクロアルキル、アルキルアリールまたはアリールであり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3また はＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3また はＣＦ3であり； Ｔは、結合であるか、または、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、 ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で独立に任意に置換され ていてもよい、窒素、硫黄または酸素より独立に選択される１個〜３個のヘテロ 原子を含有するフェニルまたは５員環もしくは６員環ヘテロ環であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、独立に、１個〜５個のハロ、１個〜３個の ヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル コキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであってもよい。｝である か；または、Ｒ4およびＲ5は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛こ こで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、 独立に、１〜３であり、Ｒ2は、上記定義した通りである。｝を形成してもよく ； Ｒ6は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2cと結合して、（Ｃ3〜Ｃ8 ）環を形成してもよく； Ｒ50は、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルより個々に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていても よい、４−モルホリノ、４−（１−メチルピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり； Ａ1は、結合、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキレニルまた は（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキレニルであり； Ａは、結合であるか、または、基： ｛ここで、ｘおよびｙは、独立に、０〜３であり； Ｚ1は、Ｎ−Ｒ2またはＯであるか；または、Ｚ1は、結合であり； Ｒ7およびＲ7aは、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチ ル、フェニル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、置換基は、イミダゾ リル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ2、Ｓ（Ｏ）mＲ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）である。）であるか；または、Ｒ7およびＲ7aは、Ｒ4およびＲ5 基の一方または双方と結合して、末端窒素とＲ7およびＲ7a基のアルキル部分と の間に、架橋が１個〜５個の炭素原子を含有するアルキレン架橋を形成するか； あるいは、Ｒ7およびＲ7a基は、結合して、３員環〜７員環を形成する。｝であ り； Ｒ9は、水素；または、各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3 より選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛こ こで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェ ニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9は、合わさって 、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m またはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成して も よく； Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、炭素、窒素であり、それらの１つはＡ1に結合し、Ｆ1 、Ｂ，ＤおよびＥの残りの各々は、Ｒaa、Ｒbbで任意に置換されていてもよい か；または、Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、Ａ1に結合しない場合には、硫黄、酸素ま たはカルボニルであってもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、飽和環または不飽和 環を形成してもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤまたはＥの１つは、任意に失われて、飽和ま たは不飽和５員環を与えてもよく； Ｒaaは、Ｈ；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル ；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ1〜Ｃ8）アル キルより独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフ ェニルであり； Ｒbbは、各々がハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル 、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）チオアルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロア ルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に選択される１個 〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり； Ｇ、Ｈ1、ＩおよびＪは、芳香族環、一部飽和された環または飽和された環を 形成する、炭素、窒素、硫黄または酸素原子であり；Ｇ、Ｈ1、ＩまたはＪの１ つは、任意に失われて、５員環を与えてもよく； アリールは、フェニル；ナフチル；酸素、硫黄および窒素より独立に選択され る１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であるか；または、窒素 、硫黄または酸素より独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環 または６員環からなり、フェニル環に縮合し、各アリール環がＲ3a、Ｒ3bおよび Ｒ12より選択される３個以下の置換基で任意にかつ独立に置換されているビシク ロ環システムであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｑは、０〜３である。］ で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類ならびに個々のジアステレ オマー。 ２． Ｚが−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＮＨＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ａが−ＣＲ7Ｒ7a（ＣＨ2）y-であり；ｙが０〜３であり； Ｒ2cがＨまたはＣＨ3であり； Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ7aがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ4が水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；または、Ｒ4およびＲ7が合 わさってアルキレン架橋を形成し； Ｒ5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換された（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ1が、１−インドリル−ＣＨ2−、２−インドリル−ＣＨ2−、３−イン ドリル−ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、１−ベン ズイミダゾリル−ＣＨ2−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、 フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および、フ ェニル−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2Ｏ−フェニル− ＣＨ2−、および、３−ベンゾチエニル−ＣＨ2−、または、１個〜３個の、Ｆ、 Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3置換基でアリール部分に置換された 上記いずれかの基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。 ４． Ｒ2cが水素であり；ｙ＝０であり；Ｒ7およびＲ7aがメチルであり、Ｒ4お よびＲ5が水素であり、Ｒ1がＣ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ −ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニルプロピ ル、または、基： であり、Ｒ1のアリール部分がフッ素、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換されてい る、請求項３に記載の化合物。 ５． 式： ［式中、ｎは、０または１であり；ｍは、１または２であり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｔは、結合、または、各々が１個〜３個の、Ｆ、ＣＨ3、Ｃｌ、ＯＲ8、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3またはＣＦ3で任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル 、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ ゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルより選択されるアリール基であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ （Ｏ）Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ9は、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基によって任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル 、 フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、置換さ れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個 のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル ボニルまたはＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。｝であるか；または、Ｒ8 およびＲ9は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ （Ｒ2）2、オキソ、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、 １〜３である。｝を形成することができる。］ で表される、請求項３に記載の化合物。 ６． ｍが１であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3aが水素、ＦまたはＣｌであり； Ｔが、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3およびＣＨ3より選択される １個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり； Ｒ3bが水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨ（ＳＯ）2Ｒ9ま たはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9である、請求項５に記載の化合物。 ７． ｍが１であり； Ｔが結合である、請求項５に記載の化合物。 ８． ｎが１であり； Ｒ3aおよびＲ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9，ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、水素；Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜 ３個の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニル；または、Ｒ9が、 Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で 任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または、Ｒ8であり； Ｒ8が、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロま たは１個〜３個のヒドロキシであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8および Ｒ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2， Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。 ｝を形成することができる、請求項７に記載の化合物。 ９． ｎが０であり； ｍが１であり； Ｒ3aが水素であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8 Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個 の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニル；または、Ｒ9が、Ｆ、 ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で任意 に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ8が、水素；各々が１個〜５個のハロまたは１個〜３個のヒドロキシで任意 に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）ジクロアルキルであるか ；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、 Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独 立に、１〜３である。｝を形成することができる、請求項７に記載の化合物。 １０． ｎが１であり； ｍが１であり； Ｗが水素であり； Ｙが水素またはメチルであり； Ｍが−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ50が、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々に選択され る１個〜３個の置換基で任意に置換された、４−モルホリノ、４−（１−メチル ピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ り； アリールが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々 に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、ピリジル、チ エニル、ピリミジルまたはチアゾリルである、請求項３に記載の化合物。 １１． Ｗが水素であり； ｎおよびｍが１であり； Ｙが、フェニル−Ｋ−、ピリジル、ピリミジル、チエニル−Ｋ−またはチアゾ リル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、オキサゾリル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル−Ｋ−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｋ−｛ここで、Ｋは、Ｏ、 ＮＲ2aであるかまたは結合である。｝であり、上記アリール基の各々は、Ｆ、Ｃ ｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より独立に選択される１個〜３個の置 換基で任意に置換されており； ＸがＲ2または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9であり； Ｒ9が、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アル キル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換されたアルキル｛ここで、置換基 は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10） アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノ キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで あってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa （ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，オキソ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2 ）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成することができる、 請求項３に記載の化合物。 １２． ｎが０または１であり；ｍが０または１であり；Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ 、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3より独立に選択される１個 〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル 、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−、ピリジル、ピリミジル、チ エニル、チエニル−ＣＨ2−、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｘが、Ｈ 、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、または、１個〜５個のフッ素原子で置換された（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキルであり；Ｗが水素である、請求項４に記載の化合物。 １３． Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣ Ｆ3で任意に置換された、フェニル−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−またはフェニ ル−Ｏ−であり；ＸがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である、請求項１２に記載の化合物 。 １４． Ｙが水素であり、Ｘが基： ［式中、ｎおよびｍは、１であり、Ａ1は、結合であり、Ｗは、水素である。 ］ である、請求項３に記載の化合物。 １５． Ｘが基： ［式中、Ｒ3aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であ り； Ｒ12は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であり； Ｒaaは、水素；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ル；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択される １個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；および、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ルアリールであり； Ｒbbは、水素；ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8 ）シクロアルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に選択 される１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである。］ である、請求項１４に記載の化合物。 １６． Ｇ、Ｈ1、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １７． Ｇが窒素であり； Ｈ1、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １８． Ｈ1が窒素であり； Ｇ、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １９． Ｉが窒素であり； Ｇ、Ｈ1およびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 ２０． Ｊが窒素であり； Ｇ、Ｈ1およびＩが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 ２１． Ｚが、基： である、請求項３に記載の化合物。 ２２． Ｚが、基： である、請求項１２に記載の化合物。 ２３． Ｚが、基： ［式中、各ｎは、独立に、０または１である。］ である、請求項３に記載の化合物。 ２４． Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換された、基： である、請求項２２に記載の化合物。 ２５． Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換された、基： である、請求項２３に記載の化合物。 ２６． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２２に記載の化合物。 ２７． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２３に記載の化合物。 ２８． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２１に記載の化合物。 ２９． Ｚが、基： である、請求項５に記載の化合物。 ３０． ｎが１である、請求項２９に記載の化合物。 ３１． ｎが０である、請求項２９に記載の化合物。 ３２． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１− ［６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−（ ２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル｝−エチル）イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−７−イル｝ベンズアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［７ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ− イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩からなる群より選択される 、請求項５に記載の化合物。 ３３． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− ２−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１− カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イ ソブチルアミド；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタレン−１−イル−１−［４− （フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−アミド塩酸塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。 ３４． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル） −２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モルホリ ン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩からなる群より選択さ れる、請求項１１に記載の化合物。 ３５． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− ２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− ２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル）−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキ サゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドル−３−イ ルメチル）−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン −３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ −インドル−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−３−メチルブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− −１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩から なる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。 ３６． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル −ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［４−（ ４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジ ン−１−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−チ オフェン−２−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−プロピル］−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）− １−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩からなる群より選択され る、請求項１２に記載の化合物。 ３７． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１− （４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミ ド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ（４ −フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩か らなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 209/44 209/44 217/02 217/02 217/24 217/24 401/04 ２０９ 401/04 ２０９ ２１１ ２１１ ２３５ ２３５ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２１１ ２１１ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ ２３５ ２３５ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ Ｃ０７Ｋ 5/02 Ｃ０７Ｋ 5/02 5/078 5/078 (72)発明者 レフカー，ブルース・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，イーグル・リッジ・ド ライブ 21 (72)発明者 ラガン，ジョン・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ラーク・レーン １

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ｚは、−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＬＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ｌは、ＮＲ6、ＯまたはＣＨ2であり； Ｗは、水素；または、Ｘとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a、 Ｔ−Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換され たフェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｙは、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、アリー ル−Ｋ−、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｋ−またはチエニル−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−Ｋ−であり、各環は、Ｒ3a，Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される １個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、Ｋは、結合、Ｏ、 Ｓ（Ｏ）mまたはＮＲ2aであり； Ｘは、ＯＲ2、Ｒ2、または、基： であるか、あるいは、Ｘは、Ｗとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、Ｒ3a 、−Ｔ−Ｒ3bおよびＲ12より独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置 換されたフェニル環を形成するベンゾ縮合であり； Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルお よび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または、（Ｃ1〜Ｃ5） アルキル−Ｋ1−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ0〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1− （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル−Ｋ1 −（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル｛ここで、Ｋ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ） 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）、Ｏ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ2＝ＣＲ2−または−Ｃ ≡Ｃ−であり、ここで、アリール基は、以下に定義する通りであり、Ｒ2および アルキル基は、１個〜５個のハロゲン類、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１個〜３個のＯＲ2a またはＣ（Ｏ）ＯＲ2aによってさらに置換されていてもよく、アリール基は、フ ェニル、フェノキシ、アリールアルキルオキシ、ハロフェニル、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１個〜３個のハロゲン、１個〜２個のＯＲ2、メチレンジ オキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、１個〜２個のＣＦ3、ＯＣＦ3、ニトロ、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、 ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2アリールまたはＮ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2によ って、さらに、独立に置換されていてもよい。｝であり； Ｒ2cは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、 Ｒ1と結合して、酸素、硫黄またはＮＲ2aを任意に含む（Ｃ3〜Ｃ8）環を形成し てもよく； Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；（Ｃ1〜 Ｃ6）ハロゲン化アルキルであり； Ｒ2aは、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2bは、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ハロゲン化アルキル、（ Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、アルキルアリールまたはアリールであり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3また はＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3また はＣＦ3であり； Ｔは、結合であるか、または、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、 ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で独立に任意に置換され ていてもよい、窒素、硫黄または酸素より独立に選択される１個〜３個のヘテロ 原子を含有するフェニルまたは５員環もしくは６員環ヘテロ環であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ2ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜 Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、独立に、１個〜５個のハロ、１個〜３個の ヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル コキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであってもよい。｝である か；または、Ｒ4およびＲ5は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛こ こで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、 独立に、１〜３であり、Ｒ2は、上記定義した通りである。｝を形成してもよく ； Ｒ6は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2cと結合して、（Ｃ3〜Ｃ8 ）環を形成してもよく； Ｒ50は、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルより個々に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていても よい、４−モルホリノ、４−（１−メチルピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり； Ａ1は、結合、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキレニルまた は（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキレニルであり； Ａは、結合であるか、または、基： ｛ここで、ｘおよびｙは、独立に、０〜３であり； Ｚ1は、Ｎ−Ｒ2またはＯであるか；または、Ｚ1は、結合であり； Ｒ7およびＲ7aは、独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチ ル、フェニル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここで、置換基は、イミダゾ リル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ2、Ｓ（Ｏ）mＲ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）である。）であるか；または、Ｒ7およびＲ7aは、Ｒ4およびＲ5 基の一方または双方と結合して、末端窒素とＲ7およびＲ7a基のアルキル部分と の間に、架橋が１個〜５個の炭素原子を含有するアルキレン架橋を形成するか； あるいは、Ｒ7およびＲ7a基は、結合して、３員環〜７員環を形成する。｝であ り； Ｒ9は、水素；または、各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3 より選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛こ こで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（ Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェ ニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9は、合わさって 、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m またはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成して も よく； Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、炭素、窒素であり、それらの１つはＡ1に結合し、Ｆ1 、Ｂ、ＤおよびＥの残りの各々は、Ｒaa、Ｒbbで任意に置換されていてもよい か；または、Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、Ａ1に結合しない場合には、硫黄、酸素ま たはカルボニルであってもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤおよびＥは、飽和環または不飽和 環を形成してもよく；Ｆ1、Ｂ、ＤまたはＥの１つは、任意に失われて、飽和ま たは不飽和５員環を与えてもよく； Ｒaaは、Ｈ；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル ；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3および（Ｃ1〜Ｃ8）アル キルより独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフ ェニルであり； Ｒbbは、各々がハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル 、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）チオアルキル；（Ｃ3〜Ｃ8）シクロア ルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に選択される１個 〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり； Ｇ、Ｈ1、ＩおよびＪは、芳香族環、一部飽和された環または飽和された環を 形成する、炭素、窒素、硫黄または酸素原子であり；Ｇ、Ｈ1、ＩまたはＪの１ つは、任意に失われて、５員環を与えてもよく； アリールは、フェニル；ナフチル；酸素、硫黄および窒素より独立に選択され る１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であるか；または、窒素 、硫黄または酸素より独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環 または６員環からなり、フェニル環に縮合し、各アリール環がＲ3a、Ｒ3bおよび Ｒ12より選択される３個以下の置換基で任意にかつ独立に置換されているビシク ロ環システムであり； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｑは、０〜３である。］ で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類ならびに個々のジアステレ オマー。 ２． Ｚが−ＣＯＣＲ1Ｒ2cＮＨＣＯＡＮＲ4Ｒ5であり； Ａが−ＣＲ7Ｒ7a（ＣＨ2）y-であり；ｙが０〜３であり； Ｒ2cがＨまたはＣＨ3であり； Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ7aがＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ4が水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか；または、Ｒ4、およびＲ7が 合わさってアルキレン架橋を形成し； Ｒ5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換された（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ1が、１−インドリル−ＣＨ2−、２−インドリル−ＣＨ2−、３−イン ドリル−ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、１−ベン ズイミダゾリル−ＣＨ2−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ2−、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、 フェニル−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および、フ ェニル−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2Ｏ−フェニル− ＣＨ2−、および、３−ベンゾチエニル−ＣＨ2−、または、１個〜３個の、Ｆ、 Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3置換基でアリール部分に置換された 上記いずれかの基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。 ４． Ｒ2cが水素であり；ｙ＝０であり；Ｒ7およびＲ7aがメチルであり、Ｒ4お よびＲ5が水素であり、Ｒ1がＣ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−Ｓ −ＣＨ2−、１−ナフチル−ＣＨ2−、２−ナフチル−ＣＨ2−、フェニルプロピ ル、または、基： であり、Ｒ1のアリール部分がフッ素、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換されてい る、請求項３に記載の化合物。 ５． 式： ［式中、ｎは、０または１であり；ｍは、１または２であり； Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｒ12は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＣＦ3であり； Ｔは、結合、または、各々が１個〜３個の、Ｆ、ＣＨ3、Ｃｌ、ＯＲ8、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3またはＣＦ3で任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル 、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ ゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルより選択されるアリール基であり； Ｒ3bは、水素、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ （Ｏ）Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ9は、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基によって任意に置換された、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル 、 フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、置換さ れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個 のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカル ボニルまたはＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。｝であるか；または、Ｒ8 およびＲ9は、合わさって、−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ （Ｒ2）2、オキソ、Ｓ（Ｏ）2またはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、 １〜３である。｝を形成することができる。］ で表される、請求項３に記載の化合物。 ６． ｍが１であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3aが水素、ＦまたはＣｌであり； Ｔが、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3およびＣＨ3より選択される １個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり； Ｒ3bが水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨ（ＳＯ）2Ｒ9ま たはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9である、請求項５に記載の化合物。 ７． ｍが１であり； Ｔが結合である、請求項５に記載の化合物。 ８． ｎが１であり； Ｒ3aおよびＲ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9，ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル、ＮＨＳＯ2Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、水素；Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜 ３個の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニル；または、Ｒ9が、 Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で 任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または、Ｒ8であり； Ｒ8が、水素；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロま たは１個〜３個のヒドロキシであってもよい。｝であるか；または、Ｒ8および Ｒ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2， Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。 ｝を形成することができる、請求項７に記載の化合物。 ９． ｎが０であり； ｍが１であり； Ｒ3aが水素であり； Ｒ12が水素であり； Ｒ3bがＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8 Ｒ9、ＮＨＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＯＲ8であり； Ｒ9が、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個 の置換基で任意に置換された、フェニルまたはチエニル；または、Ｒ9が、Ｆ、 ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選択される１個〜３個の置換基で任意 に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｒ8が、水素；各々が１個〜５個のハロまたは１個〜３個のヒドロキシで任意 に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであるか ；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa（ＣＨ2）s−｛ここで、 Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，Ｏ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2）であり、ｒおよびｓは、独 立に、１〜３である。｝を形成することができる、請求項７に記載の化合物。 １０． ｎが１であり； ｍが１であり； Ｗが水素であり； Ｙが水素またはメチルであり； Ｍが−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ50が、各々がＦ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々に選択され る１個〜３個の置換基で任意に置換された、４−モルホリノ、４−（１−メチル ピペラジニル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ り； アリールが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より個々 に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニル、ピリジル、チ エニル、ピリミジルまたはチアゾリルである、請求項３に記載の化合物。 １１． Ｗが水素であり； ｎおよびｍが１であり； Ｙが、フェニル−Ｋ−、ピリジル、ピリミジル、チエニル−Ｋ−またはチアゾ リル、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル、オキサゾリル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4） アルキル−Ｋ−、チエニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−Ｋ−｛ここで、Ｋは、Ｏ、 ＮＲ2aであるかまたは結合である。｝であり、上記アリール基の各々は、Ｆ、Ｃ ｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より独立に選択される１個〜３個の置 換基で任意に置換されており； ＸがＲ2または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9であり； Ｒ9が、水素；各々がＣｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＦ3より選 択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アル キル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； Ｒ8が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換されたアルキル｛ここで、置換基 は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ10） アルカノイルオキシ、１個〜３個の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル、フェノ キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで あってもよい。｝であるか；または、Ｒ8およびＲ9が合わさって−（ＣＨ2）rＬa （ＣＨ2）s−｛ここで、Ｌaは、Ｃ（Ｒ2）2，オキソ、Ｓ（Ｏ）mまたはＮ（Ｒ2 ）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成することができる、 請求項３に記載の化合物。 １２． ｎが０または１であり；ｍが０または１であり；Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ 、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣＦ3より独立に選択される１個 〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル 、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−、ピリジル、ピリミジル、チ エニル、チエニル−ＣＨ2−、チアゾリルまたはオキサゾリルであり；Ｘが、Ｈ 、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、または、１個〜５個のフッ素原子で置換された（Ｃ1 〜Ｃ4）アルキルであり；Ｗが水素である、請求項４に記載の化合物。 １３． Ｙが、各々がＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2ＨおよびＣ Ｆ3で任意に置換された、フェニル−ＣＨ2−、チエニル−ＣＨ2−またはフェニ ル−Ｏ−であり；ＸがＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である、請求項１２に記載の化合物 。 １４． Ｙが水素であり、Ｘが基： ［式中、ｎおよびｍは、１であり、Ａ1は、結合であり、Ｗは、水素である。 ］ である、請求項３に記載の化合物。 １５． Ｘが基： ［式中、Ｒ3aは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であ り； Ｒ12は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3であり； Ｒaaは、水素；１個〜３個のハロゲンで任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ ル；または、ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択される １個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；および、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ルアリールであり； Ｒbbは、水素；ハロゲン、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3より独立に選択さ れる１個〜３個の置換基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ8 ）シクロアルキル；ハロ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＦ3より独立に選択 される１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル；または、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである。］ である、請求項１４に記載の化合物。 １６． Ｇ、Ｈ1、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １７． Ｇが窒素であり； Ｈ1、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １８． Ｈ1が窒素であり； Ｇ、ＩおよびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 １９． Ｉが窒素であり； Ｇ、Ｈ1およびＪが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 ２０． Ｊが窒素であり； Ｇ、Ｈ1およびＩが炭素である、請求項１５に記載の化合物。 ２１． Ｚが、基： である、請求項３に記載の化合物。 ２２． Ｚが、基： である、請求項１２に記載の化合物。 ２３． Ｚが、基： ［式中、各ｎは、独立に、０または１である。］ である、請求項３に記載の化合物。 ２４． Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換された、基： である、請求項２２に記載の化合物。 ２５． Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3で任意に置換された、基： である、請求項２３に記載の化合物。 ２６． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２２に記載の化合物。 ２７． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２３に記載の化合物。 ２８． Ｒ1が−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、１−ナフチル −ＣＨ2−または２−ナフチル−ＣＨ2−である、請求項２１に記載の化合物。 ２９． Ｚが、基： である、請求項５に記載の化合物。 ３０． ｎが１である、請求項２９に記載の化合物。 ３１． ｎが０である、請求項２９に記載の化合物。 ３２． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１− ［６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−｛６−（ ２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−カルボニル｝−エチル）イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［７−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）− ３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−イソキノリン−７−イル｝ベンズアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［７ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ− イソインドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩からなる群より選択される 、請求項５に記載の化合物。 ３３． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− ２−［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１− カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イ ソブチルアミド；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタレン−１−イル−１−［４− （フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−アミド塩酸塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。 ３４． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル） −２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［４−（モルホリ ン−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（ １Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩からなる群より選択さ れる、請求項１１に記載の化合物。 ３５． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− ２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）− ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イル ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−［ ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− ２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキ サゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−インドル−３−イ ルメチル）−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン −３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ −インドル−３−イルメチル］−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）− ２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル− １−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１ −イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２− オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジ ン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−２−オ キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−エチル｝−３−メチルブチルアミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３−メチル−２−オキソ− ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］− −１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩から なる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。 ３６． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（４−フェニル −ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−フ ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−［４−（ ４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル ｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジ ン−１−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エ チル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル） −１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル−１−（４−フェニル− ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（４−チ オフェン−２−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−プロピル］−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）− １−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩；および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペリジン− １−カルボニル）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩からなる群より選択され る、請求項１２に記載の化合物。 ３７． （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１− （４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミ ド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチル−２−オキソ（４ −フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩か らなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。 ３８． ヒトまたは動物における内因性の成長ホルモンのレベルを増大させるた めの方法であって、そのようなヒトまたは動物に、有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することを含む方法。 ３９． ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増大さ せるのに有効な組成物であって、不活性な担体と有効量の請求項１に記載の化合 物を含む組成物。 ４０． ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増大さ せるのに有効な組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物と、ＧＨＲＰ −６、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ −１もしくはＩＧＦ−２またはＢ−ＨＴ９２０より選択される成長ホルモン分泌 促進剤とを含む組成物。 ４１． 骨粗しょう症を治療または予防する方法であって、そのような治療また は予防を必要とする哺乳動物に、骨粗しょう症を治療または予防するのに有効な 量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 ４２． 成長ホルモンによって治療または予防することのできる疾患または状態 を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要と する哺乳動物に、前記成長ホルモンの放出を促進するのに有効な量の請求項１に 記載の化合物を投与することを含む方法。 ４３． 骨粗しょう症の治療のための方法であって、骨粗しょう症の患者に、ア レンドロネートのようなビスホスホネート化合物と、請求項１に記載の化合物と の組み合わせを投与することを含む方法。
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