JPH10510513A

JPH10510513A - 新規ベンゾオキサゾール類

Info

Publication number: JPH10510513A
Application number: JP8513498A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．カヴァラ，デイヴィッド; チェーシン，マーク; ホファー，ペーター; ドルビー，ロイド
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 1994-10-12
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 1998-10-13
Anticipated expiration: 2015-10-11
Also published as: JP3219412B2; ZA958563B; IL115563A0; US5665737B1; US5665737A; IL115563A; IL135366A0; JP2000080087A; TW419470B; JP3520226B2

Abstract

(57)【要約】効果的なＰＤＥIV阻害剤である新規化合物を開示する。この化合物はテオフィリンまたはロリプラムに比較して、改善されたＰＤＥIV阻害性を有し、例えばＰＤＥIII 阻害に関して改善された選択性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ベンゾオキサゾール類発明の背景喘息は、多数の炎症および免疫細胞、痙攣原物質(spasmogen)、炎症伝達物質、サイトカイン並びに成長因子の協奏作用が関与する複合病である。最近の診療では、喘息の治療において、４種の主要なクラスの化合物が使用されてきた。すなわち、気管支拡張薬（例えばβ−アドレナリン受容体作動薬）、抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）、予防的抗アレルギー剤（例えばクロモリンナトリウム）および気管支拡張と抗炎症の両活性を有していると見られるキサンチン（例えばテオフィリン）である。テオフィリンは喘息の治療において第１に選択されてきた好ましい薬剤である。この薬剤はその直接的な気管支拡張作用について大きく宣伝されてきたが、現在ではテオフィリンの治療上の価値は抗炎症活性に由来するものでもあることが信じられている。その作用機構は不明のままである。しかし、数種の細胞活性が抗喘息性としての活性において重要であると信じられている。これには環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害、アデノシン受容体拮抗作用、カテコールアミン放出への刺激、およびサプレッサーＴリンパ球の数および活性を増大させる能力が含まれる。実際にはこれらのすべてが活性に寄与する可能性があるが、ＰＤＥ阻害のみが抗炎症と気管支拡張の両方の成分の原因となり得る。しかし、テオフィリンは狭い治療指数、および広範囲にわたる、問題があるとされる不利な副作用を有することが知られている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は抗喘息剤のための分子標的としてかなり注目されるようになった。環状3',5'-アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状3',5'-グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、多数のホルモン、神経伝達物質およびオータコイドに対する細胞の機能性応答を仲介する、第２のメッセンジャーとして知られている。喘息の病態生理学において鍵となる細胞中のホスホジエステラーゼ阻害、およびそれによる細胞内アデノシン3',5'-一リン酸（ｃＡＭＰ）またはグアノシン3',5'-一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加の結果として、少なくとも２つの治療上重要な効果を得ることができる。それらは平滑筋弛緩（その結果として気管支拡張）および抗炎症活性である。細胞内の分布が異なる多数の別個のＰＤＥイソ酵素があることが知られるようになった。１つのイソ酵素あるいは別のイソ酵素に対して高度の選択性を有する各種の阻害剤が合成されるようになった。イソ酵素−選択的阻害剤の構造−活性の関連性（ＳＡＲ）が、例えばTheodore J.Torphy らの論文、“Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of As thma”,Drug News & Perspectives,6(4)May 1993,pages 203-214 に詳細に論じられている。ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対する感受性、および各種の化合物による選択的阻害性にしたがって、５つのファミリーに分類することができる。ＰＤＥ IはＣａ²⁺／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥIIはｃＧＭＰに刺激され、そして心臓および副腎中に見られる。ＰＤＥII I はｃＧＭＰに阻害され、そしてこの酵素の阻害は陽性の変力性活性を作り出す。ＰＤＥIVはｃＡＭＰ特異的で、その阻害は気道弛緩、抗炎症活性および抗うつ活性をもたらす。ＰＤＥ Vは血管平滑筋中のｃＧＭＰ含量を調節するのに重要であるものと見られ、したがってＰＤＥ V阻害剤は心血管活性を有すると考えられる。構造と活性の関連性の多数の研究から誘導された、ＰＤＥIII 阻害をもたらす化合物はあるが、ＰＤＥIVの阻害剤の構造クラスの数は比較的限定されている。下記構造式：を有するロリプラム(rolipram)および下記構造式：を有するRo-20-1724の類似体について研究されてきた。ロリプラムは当初、抗うつ性活性を理由として研究されたが、ＰＤＥIV酵素を選択的に阻害することが示されたため、それ以来この化合物はＰＤＥ酵素のサブタイプを分類するための標準剤となった。これらはＰＤＥIV阻害剤として考慮に値する治療的可能性があるものと見られる。抗うつ作用を示唆する当初の研究の他に、ロリプラムは特に喘息における抗炎症効果について研究されてきた。In v itroにおいて、ロリプラム、Ro-20-1724およびその他のＰＤＥIV阻害剤は（１）マスト細胞、好塩基球、単球および好酸球中の媒介物の合成／放出；（２）好中球および好酸球中のレスピラトリーバースト、化学走性および脱顆粒；および（３）リンパ球中のマイトジェン依存性成長および分化、を阻害することが示された（The PDEIV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes,John A.Lowe, III,et al.,Drugs of the Future 1992,17(9):799-807）。ＰＤＥIVは喘息において、好酸球、好中球、Ｔリンパ球、マクロファージおよび内皮細胞を含む全主要炎症細胞中に存在する。その阻害は細胞の活性化のダウンレギュレーションを引き起こし、そして気管および気管支の平滑筋細胞を弛緩させる。他方、心筋中に存在するＰＤＥIII の阻害は、心収縮性の力および速度の両方の増加の原因となる。これらは抗炎症剤としては望ましくない副作用である。非選択的ＰＤＥ阻害剤であるテオフィリンはＰＤＥIII およびＰＤＥIVの両方を阻害し、その結果望ましい抗喘息作用と望ましくない心血管刺激の両方をもたらす。ＰＤＥイソ酵素間のこの周知の差異から、テオフィリン治療に関連する副作用の多くを伴わずに抗炎症および気管支拡張を兼ね備えることの利便性が明らかである。多くの西欧国における最近の10年間にわたる喘息の罹患率および死亡率の増加において、この疾患の炎症の性質およびステロイドの吸入の有効性に臨床上の重点がおかれてきた。気管支拡張および抗炎症の両方の特性を有する薬剤の開発は最も有益であると考えられる。選択的ＰＤＥIV阻害剤が、テオフィリンよりも副作用が少なく、より効果的であることは明白である。この仮説に対して臨床上の確認が示されている。したがって、より選択的で改善されたＰＤＥIV阻害を有する新規な化合物を発見する試みがなされてきた。発明の目的および要約したがって、本発明の第１の目的は、ＰＤＥIV阻害剤として効果的な新規化合物を提供することである。本発明の別の目的は、効果的なＰＤＥIV阻害剤として作用し、ＰＤＥIII 阻害性が低い新規化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、ロリプラムまたは他の既知の化合物に比較して優れたＰＤＥIV阻害効果を有する新規化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、既知の化合物に比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上のＰＤＥIV阻害効果を有し、そしてその阻害効果についてより著しく強い選択性を示す新規化合物を提供することである。本発明のまた別の目的は、ＰＤＥIV阻害を必要とする患者の治療方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、腫瘍壊死因子を含むサイトカイン類の生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病状態を治療するための新規化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、本発明の新規化合物の合成方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、ヒト免疫不全ウイルスに起因する疾患およびサイトカイン類の生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病状態からなる群から選択された疾病状態にある哺乳類を治療する方法を提供することである。上記およびその他の目的を考慮に入れて、本発明は主として下記式：［式中、ＸはＯまたはであり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ₂ ＯＱＺ₂，ＯＣＯＱＺ₂，ＮＨＱＺ₂またはＮＨＣＯＱＺ₂ ｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基であり；Ｚ₂は水素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ₂，Ｎ(ＱＨ)₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)₂，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＨ＝ＮＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＱＨ，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテロアリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ₂，ＮＨ₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ( ＱＨ)₂，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)₂でさらに置換されている）である。｝から選択され；Ｒ₃は、非置換アリール若しくはヘテロアリール、またはＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ (ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＨＯ −アルキル、Ｒ₅若しくはＲ₆｛Ｒ₅およびＲ₆は以下に詳細に定義する非置換または置換アルキル基である｝からなる群からそれぞれ選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテロアリールであり；Ｚ₁は、結合、−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ(ＣＨ₃) −および−Ｃ(ＣＨ₃)₂−から選択される連結基であり；ただしＺ₁Ｒ₃は3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではなく；Ｒ₄は水素またはハロゲンである。］で表される化合物を含む。用語“低級アルキル”は、本発明の目的において、炭素原子数１−３の直鎖または分枝鎖ラジカルと定義される。本発明の好ましい様相の１つとして、式（Ｉ）の組成は約10μM 以下のＰＤＥ IVＩＣ₅₀を有するベンゾオキサゾールを基礎とする化合物である。詳細な説明本発明の化合物は、添付する実施例において示されるように、ヒトおよびその他の哺乳類におけるＰＤＥIVの仲介または阻害について効果的である。さらにこれらの化合物は、ＰＤＥIII 阻害によって引き起こされる望ましくない心血管刺激を実質的に伴わずに気管支拡張性と抗炎症性の両方を有する、選択的ＰＤＥIV 阻害剤である。これらの化合物の多くは、テオフィリンに比較して、実質的に等しいかまたはそれ以上のＰＤＥIV阻害効果を有する。さらに本発明は、本発明の化合物の有効量を、アレルギーおよび炎症性疾患の治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、これらの治療方法に関する。また、本発明は、本発明の上記の化合物の有効量を、ＰＤＥIV阻害を必要としている哺乳類に投与することを含む、哺乳類、特にヒトのＰＤＥIV活性の酵素または触媒活性の仲介または阻害方法に関する。本発明の化合物は、生理学的に有害な過剰の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾病状態の治療などの、ヒトおよびその他の哺乳類のその他の疾病状態の治療における使用を発見し得る。ＴＮＦは単球、マクロファージおよびＴリンパ球を活性化する。この活性化は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染ならびにＴＮＦおよびＴＮＦによってモジュレートされるその他のサイトカインの産生に関連するその他の疾病状態の進行に関係してきた。したがって、本発明の組成物の有効量を、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー性疾患、鼻炎ならびにサイトカイン、炎症性サイトカインおよびケモカイン(chemokine)の生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病状態に罹患している哺乳類に投与することができる。ある好ましい態様において、本発明の化合物は以下の式：［式中、ＸはＯまたはＳ；および好ましくはＯであり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ₂ ，ＯＱＺ₂，ＯＣＯＱＺ₂，ＮＨＱＺ₂またはＮＨＣＯＱＺ₂ ｛ここで、Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基であり；Ｚ₂は水素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ₂，Ｎ(ＱＨ)₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)₂，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＨ＝ＮＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＱＨ，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテロアリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ₂，ＮＨ₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ( ＱＨ)₂，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)₂でさらに置換されている）である。｝から選択され；Ｒ₃は、非置換アリール、ヘテロアリール、またはＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ( ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＨＯ−アルキル、Ｒ₅若しくはＲ₆からなる群からそれぞれ選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテロアリールであり；Ｚ₁は、結合、−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ(ＣＨ₃) −およびＣ(ＣＨ₃)₂−から選択される連結基であり；ただしＺ₁Ｒ₃は3,5-ジ-ｔ-ブチル-4 -ヒドロキシ−フェニルではなく；Ｒ₄は水素またはハロゲンであり；Ｒ₅は炭素原子数１−12の分枝鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり；そして、Ｒ₅は、１以上のハロゲンまたは炭素原子数１−６のアルキルで置換されていてもよい、炭素原子数１−12のシクロアルキル基であり、好ましくは非置換または下記の構造式：｛ここで、Ｒ₇は水素あるいは非置換または１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基である。｝で示されるＲ₇で置換されていてもよいシクロペンチルである。］で表される化合物を含む。ある好ましい態様において、Ｒ₄は塩素などのハロゲンであり、Ｒ₁またはＲ₂ の一方が水素であり、そしてＸは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。別の好ましい態様において、Ｚ₁は結合、−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−および− ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される連結基である。Ｒ₁およびＲ₂の一方または両方がＱＺ₂である発明の様相において、Ｑは好ましくはアルケニレンまたはアルキニレン基である。適当なアルケニレン基として、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれ、適当なアルキニル基として−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−が含まれる。さらに本発明の別の様相として、Ｑがアルキレン基のものが含まれる。限定するわけではないが、適当な基として−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−が含まれる。本発明のこの様相の中で、ここに含まれるＺ₂は好ましくは2-ピリジンまたは2 -チアゾール基である。Ｒ₃として、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビクロロおよびビフルオロフェニル、クロロ−フルオロフェニルなどの非置換または置換フェニル基が含まれる。本発明の別の様相において、3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t- ブチル-4- アセトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニルおよび3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルなどのＲ₃基が含まれる。本発明の別の様相の中で、ＸがＯまたはＳ、好ましくはＯであり、そしてＺ₁ が- ＣＨ₂-の場合、Ｒ₃は下記式：［式中、Ｒ₅は炭素原子数１−12の分枝鎖または直鎖アルキル基、好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、そして、Ｒ₆は、１以上のハロゲンまたは炭素原子数３−６のシクロアルキル、好ましくは下記の構造式：｛ここで、Ｒ₇は水素あるいは非置換または１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基で置換された約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基である。｝で示されるＲで置換されていてもよいシクロペンチル、で置換されていてもよい、炭素原子数１−12のアルキル基であり；Ｒ₈は水素、低級アルキルまたはハロゲンである。］で示される。本発明のさらに別の様相において、Ｒ₃はシクロフェニルまたはジ-ｔ-ブチル −ヒドロキシベンジルなどの部分を含む。本発明のある好ましい化合物として以下の物質が含まれる。 (Ｉ) 7-アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)- ベンゾオキサゾール； (II) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； (III) 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； (IV) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル )-ベンゾオキサゾール； (V) 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； (VI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； (VII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； (VIII)4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)ベンゾオキサゾール； (IX) 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル) ベンゾオキサゾル-7- イル)ブタン- 2- オン； (X) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)ベンゾオキサゾールヒドロクロライド； (XI) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および (XII) 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール。本発明の別の好ましい様相において、本発明による化合物は約10μM 以下の、より好ましくはロリプラムよりも低いＰＤＥIVのＩＣ₅₀を有している。これらの分子の代表的なものの合成に関する記載を実施例に示す。実施例中に特定して示されないが本発明の範囲内に含まれるその他の分子の合成は、示された手法を使用し、当業者にとって既知の変更を加えて、実施される。本発明の化合物はきわめて効果的なＰＤＥIV阻害剤であることがわかったが、事実上その阻害は、およそ 350μM でＰＤＥIVの50％阻害を示すテオフィリンよりも有意に、しかも驚くほど強い。その上、実施例１において調製した化合物についてＰＤＥIVの50％阻害（ＩＣ₅₀）が得られる濃度は 0.6μM であるが、同一の検定を実施した場合のロリプラムについてのＩＣ₅₀は 2.8μM であった。従来から、ロリプラムについてのＩＣ₅₀は 3.5μM と考えられている。いずれにせよ、本発明の化合物がロリプラム（またはテオフィリン）と比較して、ＰＤＥIV阻害剤として数倍効果的であることが明らかである。実施例１の化合物のＰＤＥIII 阻害は 10μMにおいてわずか20％であるが、本発明の化合物がＰＤＥIV阻害剤として高度に選択的であることは明らかである。したがって、ＰＤＥIV阻害を必要とする者のだれにでも、本発明の化合物を投与することができる。投与は、経口、局所、坐薬、吸入若しくは吹送、または非経口でよい。本発明は、妥当な場合には前記の化合物の製薬上許容されるすべての塩をも包含する。当業者は、各種の既知の方法を介して化合物に適当な酸を反応させることによって、本請求の範囲の化合物の酸添加塩が調製されることを認識するはずである。また、各種の既知の方法を介して本発明の化合物に適当な塩基を反応させることによって、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が調製される。錠剤、ゲルキャップ(gelcap)、カプセル、キャップレット(caplet)、顆粒、トローチおよび混合散剤などの固体剤型、並びに乳剤、液剤および懸濁剤などの液体剤型を含む各種の経口投与剤型を使用することができる。本発明の化合物は単独で投与することができ、また当業者に知られた各種の製薬上許容される担体および賦形剤を組み合わせることもできる。例えば、それらとして、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物を経口錠剤中に組み込む場合、これらの錠剤は圧縮錠、磨砕錠、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、多重圧縮錠または多重層錠とすることができる。液体投与剤型には、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および芳香剤を含有する、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非沸騰顆粒から再構成される液剤および／または懸濁剤が含まれる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合は、例えば等張性殺菌液剤の形態を用いることができる。また、本発明の化合物を吸入させる場合は、ドライエアゾール中に製剤化するか、または水性若しくは部分的水性液剤に製剤化することができる。さらに、本発明の化合物を経口投与剤型中に組み込む場合、その投与剤型によって化合物の消化管内での即時放出が提供されるか、あるいは消化管を通過中に制御されたおよび／または持続した放出が提供されるように設計される。非常に多様な制御されたおよび／または持続した放出製剤が当業者によく知られており、本発明の製剤に関連した使用が企図される。制御されたおよび／または持続した放出は、例えば、経口投与剤の被覆によって、あるいは本発明の化合物（類）を制御されたおよび／または持続した放出をするマトリックス中に組み込むことによって、提供される。経口投与剤の製剤のために使用される、製薬上許容される担体および賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Asso ciation(1986)に記載されており、本明細書中に参考として組み込まれる。固体の経口投与剤を製造するための手法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Fo rms:Tablets (Lieberman,Lachman and Schwartz,編集 )第２版、Marcel Dekker I nc.発行、に記載されており、本明細書中に参考として組み込まれる。錠剤（圧縮および成型）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸剤を製造するための手法および組成物もまた、Remington's Pharmaceutical Sciences (ArthurO sol編集)，1553-1593(1980)に記載されており、本明細書中に参考として組み込まれる。液体経口投与剤を製造するための手法および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems ,(Lieberman,Rieger and Banker,編集)、Marce l Dekker,Inc.発行、に記載されており、本明細書中に参考として組み込まれる。本発明の化合物が注入（例えば連続インフュージョンまたはボーラス注射）による非経口用に組み込まれる場合、非経口投与製剤は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態とすることができ、このような製剤がさらに安定剤、懸濁化剤、分散剤などの製薬上必要な添加剤を含んでもよい。本発明の化合物を注入用製剤として再構成するための粉末剤とすることもできる。本発明の化合物の投与量が依存する要因は多数あるが、中でも治療すべき苦痛、症状の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、何らかの有害な副作用の存在、および使用する特定の化合物である。本発明のＰＤＥIV阻害性化合物は、以下の実施例に示す手法によって、そのＰＤＥIV阻害効果を試験することができる。実施例において、この化合物のウシ気管の平滑筋から単離したＰＤＥIVを阻害する能力が示される。好ましい実施態様の説明以下の実施例は本発明の様々な側面を説明するものであって、いかなる意味においても請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ 7- アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンズアルデヒドジメチルホルムアミド（0.25 l）中の 3- ヒドロキシ-4- メトキシベンズアルデヒド（40 g，0.26 mol）、炭酸カリウム（40 g，0.29 mol）および臭化シクロペンチル（32 ml，0.31 mol）の混合物をアルゴン雰囲気下で100℃で加熱した。４時間後、さらに臭化シクロペンチル（8.5 ml，0.08 mol）を添加し、４時間加熱を続けた。混合物を冷却した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水した（炭酸カリウム）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン／エーテル２：１溶出によって精製し、淡黄色の油状物を得た（52 g，89％）［〜0.02 mmHg で蒸留してもよい］。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃に関する元素分析計算値；Ｃ 70.89，Ｈ 7.32 ，実測値；Ｃ 70.71，Ｈ 7.33。 (b) 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコールエタノール 40 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンズアルデヒド（38 g，0.17 mol）溶液および水素化ホウ素ナトリウム（1.63 g，0.043 mol ）を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによると、この時間で反応が完結した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをエバポレートして、次のステップに適合する3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルアルコール（37 g，98％）を得た。 (c) 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロライドメチレンクロライド 1ｌ中の上記のように製造した3-シクロペンチルオキシ-4 - メトキシベンジルアルコール（112 g，0.50 mol）溶液を濃ＨＣｌ（110 ml，1 .2 mol）とともに室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによると、この時間で反応が完結した。層を分離し、メチレンクロライド溶液を水で２回洗浄し、減圧下でエバポレートし、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロライド（119 g, 100％）を得た。 (d) 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセトニトリル 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジルクロライド(119 g，0.49 mol), メチレンクロライド 120 ml，ＫＣＮ（70.7 g，1.09 mol），ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（35 g，0.015 mol ）および水（120 ml）の混合物を室温で48時間激しく撹拌した。ＨＰＬＣによると、この時間で反応が完結した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、層を分離した。メチレンクロライド溶液を水で数回抽出した後エバポレートして、つぎの反応で使用するのに十分な純度の3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセトニトリル（109 g，9 5％）を得た。 (e) 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸エタノール 1330 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセトニトリル（109 g，0.43 mol）溶液およびＮａＯＨ（51 g，1.3 mol ）を還流下で48時間加熱した。反応混合物からエタノール（500 ml）を蒸発させて、残渣を水で希釈し、Norit A （11 g）とともに 2分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃ＨＣｌでｐＨｌに酸性化した。混合物をエーテルで抽出し、減圧下でエーテルをエバポレートして、粗3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸 120 gを得た。この粗酸を温トルエン（400 ml）に溶解し、No rit A 10.5 gとともに１時間撹拌した。木炭を濾別し、トルエン溶液をヘプタン（400 ml）で希釈した。冷却した溶液を濾過することによって、純3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸、mp 79-80℃、72 ｇ（67％）を得た。 (f) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロロアニリンメチレンクロライド 40 ml中の 1,1'-カルボニルジイミダゾール（7.1 g，0.0 44 mol）のスラリーを撹拌しながら、これにメチレンクロライド 20 ml中の3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸（10 g，0.040 mol ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、この溶液を、メチレンクロライド（75 ml ）中の2-ヒドロキシ-5- クロロアニリン（6.0 g，0.042 mol）溶液に添加した。一晩撹拌した後、水を添加し、撹拌を続けた。層を分離し、メチレンクロライド層を100 ml の水、希塩酸水溶液、および水で洗浄した。メチレンクロライドをエバポレートして、固体のアミドを得た。これにメタノール（20 ml ）を添加して磨砕し、濾過して、N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロロアニリン、mp 151-152℃、10.7 g（71％）を得た。 (g) N-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-アリルオキシ-5- クロロアニリンエタノール（600 ml）中のN-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-5- クロロアニリン（78 g，0.21 mol）溶液およびメタノール（213 ml）中の 1 NＮａＯＨを撹拌しながら、これにアリルクロライド（ 23.3 g，0.31 mol）を添加した。混合物を還流下で８時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルをエバポレートし、残渣をメタノールから結晶化させ、表題の化合物、mp 75-76.5℃、56.4 g（65％）を得た。 (h) 7- アリル-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)- ベンゾオキサゾールジフェニルエーテル 200 ml 中のN-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルアセチル)-2-アリルオキシ-5- クロロアニリン（38.1 g，0.092 mol ）溶液を窒素下180°で８時間加熱した。それより長い加熱では収量が減少した。反応混合物を石油エーテル 500 ml で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル 500 gを充填したカラムにかけ、石油エーテルで、続いてメチレンクロライドで溶出させた。画分 800 ml を採取した。画分9-14からの物質の重量は 3 0 g （理論値の80％）だった。この物質をヘキサンから再結晶させて、表題の物質、mp 43-44℃、19 g（52％）を得た。これはＨＰＬＣによると純度98.3％以上だった。ＨＰＬＣ条件 Alltech Altimaカラム、Ｃ18，5ミクロン、250×4.6 mmを使用したＨＰＬＣによって、反応をモニターした。溶媒；メタノール／水（85：15），1 ml／分,254 nm ，保持時間；21分。実施例２ 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル )-エチニル)-ベンゾオキサゾール (a) 2- ブロモ-4- クロロ-6- ニトロ−フェノール酢酸（110 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ−フェノール（99.24 g，480 mmol）溶液および無水酢酸（125 ml）を -10℃に冷却した。１時間以内に、-10〜 -5℃ で撹拌しながら、100％硝酸（33 ml ）および酢酸（40 ml ）を含有する溶液を添加した。混合物を0〜5℃でさらに 1.5時間撹拌し、その後懸濁液を水 700 ml 中の氷 300 g上に注ぎ、さらに 0.5時間撹拌した。固体を採取し、洗浄し、脱水して、表題の化合物（mp 121-2℃）、97.12 g （80.1％）を得た。 (b) 6- アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール酢酸エチル（160 ml）中の2-ブロモ-4- クロロ-6- ニトロ−フェノール（16.2 7 g，64.4 mmol）溶液をラニーニッケル（6 g ）を使用して室温で水素化した。水素の取り込み（約4.8 l ）が完結した後、濾過によってニッケルを除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、次のステップに適合する表題の化合物、14.19g （99.0％）を得た。 (c) N,O- ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ -2- ブロモ-4- クロロ−フェノール撹拌した6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール（17.45 g，78.4 mmol）のエーテル溶液（123 ml）に、水（173 ml）および炭酸ナトリウム（33.24 g，3 10 mmol）を添加した。15分後、3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェニルアセチルクロライド（47.60 g，93.1％，156.8 mmol）（対応する酸からチオニルクロライドを使用して調製）を -5°〜0℃で添加し、冷却せずにさらに 1.5時間撹拌を続けた。水相をｐＨ８に調節し、層を分離した。有機層を 1N ＨＣｌ（10 0 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下でエバポレートして、次のステップに適合する表題の化合物、5 8.1 g（103.6％）を得た。 (d) 2- ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノールメタノール（400 ml）中のN,O-ジ-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール（58.1 g，89.8 mmol ）溶液および炭酸カリウム（24.78 g，180 mmol）を室温で10分間撹拌した。減圧下でメタノールを除去し、残渣を 2N ＨＣｌ（180 ml，360 mmol）で処理し、酢酸エチル（300 ml）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下でエバポレートして、残渣を石油エーテル中に懸濁させた。沈殿を採取して、次のステップに適合する表題の化合物、37.44 g （88.9％）を得た。 (e) 7- ブロモ-5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾールトルエン中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−フェニルアセチル- アミノ)-フェノール（35.67 g，76.1 mmol）およびオキシ塩化リン（41.8 ml，457 mmol）溶液を還流下で１時間加熱した。揮発成分を減圧除去し、トルエン（2×50 ml）を使用した共沸蒸留によって、オキシ塩化リンの残量を除去した。残渣をアセトン（50 ml ）およびエーテル（100 ml）中にとり、水（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）で処理した。有機溶媒を減圧除去し、沈殿を採取して、粗ベンゾオキサゾール、33.36 g （93.6％）を得た。この粗ベンゾオキサゾールをジクロロメタン（100 ml）に溶解し、濾過し、濾液をメタノール（100 ml）で希釈した。蒸留によってジクロロメタンを除去し、生成した結晶を採取し、洗浄し、減圧下で脱水して、表題の化合物（mp 133 -6℃）、28.86 g （80.9％）を得た。 (f) 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル− ベンゾオキサゾールトリエチルアミン（60 ml ）中の7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4 - ヒドロキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール（13.50 g，30 mmol）、トリメチルシリルアセチレン（4.41 g，6.36 ml，45 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（105 mg，150μmol）およびヨウ化銅(I)（5 .75 mg，30μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（375 ml）で希釈し、過剰のトリエチルアミンを減圧除去した。濾過によって固体物を除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、粗トリメチルシリルアセチレン誘導体、14.00 g （100 ％）を得た。メタノール（140 ml）中の粗トリメチルシリルアセチレン誘導体（14 g）懸濁液および炭酸カリウム（ 6.20 g，45 mmol）を窒素下、室温で10分撹拌し、2 N ＨＣｌ（45 ml，90 mmol）を徐々に添加し、生じた懸濁液を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン（200 ml）中にとり、濾過によって塩を除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、粗5-クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7- エチニル−ベンゾオキサゾール、12.21 g （102.8 ％）を得た。この粗エチニル −ベンゾオキサゾールをジクロロメタン（40 ml ）に溶解させ、シリカゲル 60 g を通して濾過した。生成物をメタノールから再結晶化し、表題の化合物（mp 1 52-5℃）、8.10 g（68.2％）を得た。濾液から、二次生成物、1.31 g（11.0％）をも得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₂に関する元素分析計算値；Ｃ 72.81 Ｈ 6.62 Ｎ 3.54 Ｏ 8.10 測定値；Ｃ 72.26 Ｈ 6.60 Ｎ 3.72 Ｏ 8.07 (g) 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾールトリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモピリジン（0.66 ml，98％，6.6 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 mg，30μmol）およびヨウ化銅(I)（1.2 mg, 6μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で 1.5時間加熱した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（100 ml）に溶解させた。この有機物を水（50 ml ），１N ＨＣｌ（100 ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 ml）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下でエバポレートして、粗ピリジルエチニルベンゾオキサゾール、2.96 g（104.2 ％）を得た。この粗ベンゾオキサゾールをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン）によって精製し、生成物をメタノールから結晶化し、熱水に懸濁させた。生成した結晶を採取し、洗浄し、脱水して、表題の化合物（mp 138-9℃）、1.49 g（52.5％）を得た。Ｃ₂₉Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂に関する元素分析計算値；Ｃ 73.64 Ｈ 6.18 Ｎ 5.92 Ｏ 6.76 測定値；Ｃ 73.62 Ｈ 5.97 Ｎ 5.91 Ｏ 6.93 実施例３ 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾールトリエチルアミン（12 ml ）中の 5- クロロ-2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ−ベンジル)-7-エチニル−ベンゾオキサゾール（2.38 g，6.0 mmol）、2-ブロモチアゾール（1.13 ml，95％，12 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロライド（21.1 mg，30μmol）およびヨウ化銅(I)（1.2 mg, 6μmol）の懸濁液をアルゴン下、90℃で 3時間加熱した。トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をエーテル（70 ml ）および水（30 ml ）に溶解させた。有機物を水１N ＨＣｌ（30 ml ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30 ml ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下でエバポレートして、粗チアゾリルエチニルベンゾオキサゾール、2.86 g（100 ％）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン）によって精製した。生成物をメタノールから結晶化および再結晶化し、表題の化合物（mp 137-41 ℃）、1.43 g （50.4 ％）を得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓに関する元素分析計算値；Ｃ 67.70 Ｈ 5.68 Ｎ 5.85 Ｏ 6.68 測定値；Ｃ 67.62 Ｈ 5.40 Ｎ 5.65 Ｏ 6.76 実施例４ 7- ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール (a) N,O- ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノールエーテル 300 ml および水 360 ml 中の 2- アミノ-3- ブロモ-5- クロロフェノール（調製直後） 19.6 g の２相溶液に、エーテル 240 ml 中の 3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニルアセチルクロライド 48.7 gの溶液を0-5 ℃で10分以内に添加した。15℃で１時間後、エーテルを減圧除去し、茶色がかった固体を採取し、水で洗浄し、脱水して、粗アミドエステル、58.95 g を得た。 (b) 2- ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシーフェニル −アセチルアミノ)-フェノール水 6.15 mlおよびイソプロパノール 490 ml 中の水酸化カリウム 9.59 g の２相溶液に、イソプロパノール 200 ml 中のN,O-ジ-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニルアセチル)-6-アミノ-2- ブロモ-4- クロロ−フェノール 58 .7 gの懸濁液を10℃において添加した。15分後、実際にすべての固体が溶解した。45分後、水 200 ml を添加し、懸濁液を 1N ＨＣｌ 85 mlでｐＨ 7にした。イソプロパノールを減圧除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液 50 mlを添加して、ｐＨを約 8とした。45分後、固体を採取し、重炭酸塩および水で中性になるまで洗浄し、脱水して、粗アミド 43.2 g を得た。濾液を酸性化して、3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル酢酸 16.87 gを回収した。粗アミドをジクロロメタン 200 ml に懸濁させ、固体を採取して、表題の化合物 31.30 gを得た。 (c) 7- ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−ベンジル )-ベンゾオキサゾールトルエン 400 ml 中の2-ブロモ-4- クロロ-6-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−フェニル−アセチルアミノ)-フェノール 32.9 g （72.4 mmol ）の懸濁液および酸塩化リン 39.7 ml（434 mmol）を 1.5時間還流させた。何らかの固体物質を濾別し、濾液を減圧下でエバポレートして乾燥した。蜂蜜状の残渣を重炭酸ナトリウム溶液 200 ml に１時間懸濁させた。固体を採取し、洗浄し、25℃で脱水して、粗ベンゾオキサゾール 22.53 g（71.2％）を得た。この粗物質をジクロロメタン 100 ml に溶解し、シリカゲル 60 g を通して濾過した。メタノールから結晶化して、純ベンゾオキサゾール（mp 90-1 ℃）19.4 6 g （61.9％）を得た。実施例５ 7- ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシベンジル)ベンゾオキサゾール 3,4-ジメトキシ−フェニルアセチルクロライドおよび2-アミノ-3- ブロモ-5- クロロフェノールを使用して、実施例４と同様の操作法によって、表題の化合物を得た（mp 123-124℃）。実施例６２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール（ａ）２−アミノ−６−ニトロフェノール２，６−ジニトロフェノール（５ｇ）、アンモニア（３ｍｌ）、及び塩化アンモニウム（１４．３０ｇ）を水（３０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃まで加熱した。硫化ナトリウム九水和物（２４．１９ｇ）の水（２３ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物を７０℃において２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２ＮＨＣｌで酸性（ｐＨ３．２）にして、褐色の沈殿を濾別した。濾液をクロロホルム（６×７５ｍｌ）で抽出し、その有機抽出物を上述の沈殿と混ぜて減圧下でエバポレートすることによって暗褐色の固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン）によって精製し、褐色の固体として標題の化合物（２．８６ｇ，６８％）を得た。（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアセトアミド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸（１．００ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得られた溶液を、２− アミノ−６−ニトロフェノール（７２３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ攪拌しながら添加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ）、１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ₄を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートすることによってオレンジ色の固体として標題の化合物（１．０５ｇ，６８％）を得た。（ｃ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−７−ニトロベンゾオキサゾールＮ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニルアセトアミド（２．０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（５００ｍｇ）のキシレン（１４０ｍｌ）溶液を、窒素下で還流させながら一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（１００ｍｌ）で希釈するとともに、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ₄）するとともに、減圧下でエバポレートしてオレンジ色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン；エタノール；アンモニア（５０：１：０．１））で精製して、オレンジ色の固体（ｍｐ９５〜９８．５℃）として標題の化合物（１．１０７ｇ，５８％）を得た。実施例７２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ− ベンゾオキサゾール（ａ）２−アミノレゾルシノール２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ）及び酸化白金（ＩＶ）（３５６ｍｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に懸濁させ、室温において１００p.s.i.で４時間水素化した。この反応混合物をシーライトで濾過し、濾過ケークをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄するとともに、濾液を合わせて、減圧下でエバポレートすることによって褐色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、エバポレートにより乾固させて、褐色の固体として標題の化合物（３．８３ｇ，９５％）を得た。 δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），６．２０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．８５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＡｒＯＨ）（ｂ）Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニルアセトアミド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸（２．４９ｇ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ、室温においてアルゴン下で２時間攪拌した。得られた溶液を、２ −アミノレゾルシノール（１．６２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液へ攪拌しながら添加し、この混合物を室温においてアルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ）、１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＣａＳＯ₄を用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートすることによってベージュ色の固体として標題の化合物（２．１２２ｇ，６０％）を得た。（ｃ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾールＮ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルアセトアミド（２．１０ｇ）及びｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（５３２ｍｇ）のキシレン（１００ｍｌ）溶液を、窒素下で一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、水（１００ｍｌ）で希釈するとともに、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ₄）するとともに、減圧下でエバポレートして淡褐色の固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン；メタノール（５０：１））で精製して、白色の固体（ｍｐ１７２〜１８１℃）として標題の化合物（１．０２７ｇ，５１％）を得た。実施例８４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）− ベンゾオキサゾール（ａ）４−アセトキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−ベンゾオキサゾール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（２００ｍｇ）及び塩化アセチル（８４μｌ）のピリジン（６ｍｌ）溶液を、室温において窒素下で３時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、減圧下でエバポレートして黄色の固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン；メタノール（５０：１））で精製し、エーテル／石油エーテルから結晶化させて白色の結晶質固体（ｍｐ６５〜６７℃）として標題の化合物（１１９ｍｇ，５３％）を得た。Ｒｆ（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン；メタノール（５０：１））０．６３実施例９４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル）ブタン−２−オン（ａ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１ −ブチニル）−ベンゾオキサゾール１５．９８ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール及び５．４８ｍｌ（６９．９ｍｍｏｌ）の（±）−３−ブチン−２−オールを、４７ｍｌのトリエチルアミン、１６３．５ｍｇ（２３３μｍｏｌ）のビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）二塩化物、及び８．９ｍｇ（４６．６２３μｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）が含まれる４７ｍｌのトルエン中で、９０−５℃において６時間加熱した。反応液を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして乾固させ、残渣を１５０ｍｌのジクロロメタン中へ加え、５０ｍｌの１ＮＨＣｌで２回抽出するとともに、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、１２０ｇのシリカゲルの入ったカラムで濾過した。標題化合物（１１．１１ｇ）を、灰白色の固体として回収した。ジ−イソプロピルエーテルから再結晶させた試料は、ｍｐ１２９−３１℃であった。（ｂ）５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾール１１．１０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−ベンゾオキサゾールを、２２０ｍｌの酢酸エチル中で、３．７ｇの中性ラネー（Ｒａｎｅｙ） -ニッケルを触媒として水素化した。２．５時間後、Ｈ₂の消費が終わったところで、ニッケルを濾別した。溶剤は減圧下で除去し、残渣は０℃においてジ−イソプロピルエーテルから結晶化させて、８．３３ｇ（７４．２％）の標題化合物（ｍｐ８５−７℃）を生成させた。第二回収物は０．４７ｇ（４．２％）であった。（ｃ）４−（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール− ７−イル）ブタン−２−オン７．５４ｍｌのキリアニ（Ｋｉｌｉａｎｉ）溶液（３０．２ｍｍｏｌのＯを含有）を、８．８０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシブチル）−ベンゾオキサゾールのアセトン（９０ｍｌ）溶液へ、−５〜０℃において６分間にわたって添加した。２．５時間後、５ｍｌのメタノール及び５０ｍｌの水を添加した。アセトンを減圧下で除去し、０．１Ｎ硫酸で懸濁した固体を回収して洗浄し、色がなくなったら、更に水で洗浄してから乾燥させて８．６８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を３５ｍｌのジクロロメタンへ溶解させ、２６０ｇのシリカゲルを介して濾過した。最初の画分１００ｍｇは廃棄し、次に５．９４ｇを回収してジ−イソプロピルエーテルから結晶化させることによって５．７６ｇ（６５．８％）の標題化合物（ｍｐｌ０９−１０℃）を得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃｌ₂ＮＯ₂に対する元素分析計算値：Ｃ６１．０９Ｈ３．９２Ｎ４．１９Ｏ９．５７実測値：Ｃ６１．２１Ｈ４．２４Ｎ４．１６Ｏ９．８６実施例１０２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−４−（２−ピリジルメトキシ）−ベンゾオキサゾール塩酸塩炭酸カリウム（３．１２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、塩化２−ピリジルメチル（０．６２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ）を含有するアセトニトリル（４０ｍｌ）中へ、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（０．９９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を懸濁させた。得られた混合物を還流下で攪拌しながら一晩加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（１５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＣａＳＯ₄）するとともに、減圧下でエバポレートして褐色の油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン（５０：１））で精製して、標題化合物の遊離塩基を無色の油（０．７７２ｇ，６２％）として得た。生成物をエーテル（５０ｍｌ）へ溶解させ、得られた溶液へ、塩酸溶液（１Ｍエーテル溶液）を添加した。生じた無色の沈殿を濾過して回収し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄するとともに、室温において減圧下でＰ₂Ｏ₅ を用いて乾燥させることによって標題化合物（０．７４７ｇ，５５％）を無色の粉末（ｍｐ１２１−１２５℃）として得た。実施例１１ＰＤＥＩＶ、ＰＤＥＩＩＩ、及びＰＤＥＶ阻害活性に対するプロトコルは、以下の通りとする：ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコルＩＩＩ型ＰＤＥは、Ｗａｓｈｅｒ，Ｒ．Ｅ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：７８７，１９８６に既に記載されているものと類似の手順を使用してヒト血小板から単離する。概略は次のようになる。１〜２単位の血小板を等容量の緩衝液（２０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ，ｐＨ７．５。２ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び５ｍＭＮａ₂ＥＤＴＡを含有する）中に懸濁させる。この緩衝液中にはまた、タンパク質分解酵素阻害剤フェニルメチル−スルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を最終濃度２００ μＭとなるように含有させる。この懸濁液をポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を使用して均質化し、生じたホモジネートを１００，０００×ｇで６０分間遠心分離する。この処理及びこれ以降の処理は、０〜４℃で行う。つぎに、この上澄み液を４層ガーゼを介して濾過し、予め緩衝液Ｂ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５。１ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び２００μＭＰＭＳＦを含有する）を用いて平衡状態が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリル（Ｔｒｉｓａｃｒｙｌ）Ｍカラムへ流し込む。試料を流し込んだ後、カラム容積（ｂｅｄｖｏｌｕｍｅ）の数倍量の緩衝液Ｂでカラムを洗浄し、その後、２種のＮａＣｌ直線濃度勾配展開液（０．０５−０．１５Ｍ，合計３００ｍｌ；０．１５−０．４０Ｍ，合計２００ｍｌ）を連続的に用いて、異なる形態のＰＤＥをカラムから溶離させる。５ｍｌの画分を回収して、サイクリックＡＭＰ及びサイクリックＧＭＰＰＤＥ活性を定量する。ＰＤＥＩＩＩ活性を有する画分をプールして、４Ｌの緩衝液Ｂを用いて一晩透析する。次に透析したＰＤＥＩＩＩを最初の体積の１０％まで濃縮し、エチレングリコールモノエチルエーテルで５０％まで希釈してから−２０℃で保存する。典型的には、４週間までは活性の損失がほとんどないか、又は全くない状態でＰＤＥＩＩＩを保存できる。ＩＩＩ型ＰＤＥ活性の測定酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.10:69,1979に記載されているように、［³Ｈ］−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによって評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭＰの濃度は０．２μＭであり、この値はＫ_m値に近い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がインキュベーション中に加水分解される割合を１５％以下となるようにする。試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害される。ＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素単離プロトコルＩＶ型ＰＤＥは、Silver,P.J.et al.,Eur.J.Pharmacol.150:85,1988(1)に既に記載されているものと類似の手順を使用してウシの気管平滑筋から単離する。概略は次のようになる。ウシの気管から採取した平滑筋を、１０ｍＭトリス−アセテート（ｐＨ７．５）、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び２，０００単位／ｍｌアプロチニンを含有する１０倍容量の抽出用緩衝液中でポリトロンを使用して、刻んで均質化する。この処理及びこれ以降の処理は０ −４℃で行う。生じたホモジネートを超音波処理し、次に、４８，０００×ｇで３０分間遠心分離する。得られた上澄み液を、予め酢酸ナトリウム及びジチオスレイトールによって平衡状態が保たれているＤＥＡＥ−トリスアクリルＭカラムへ流し込む。試料を流し込んだ後、酢酸ナトリウム／ジチオスレイトールでカラムを洗浄し、その後、トリス−ＨＣｌ／ＮａＣｌ直線濃度勾配展開液を用いて、異なる形態のＰＤＥをカラムから溶離させる。ＩＶ型ＰＤＥを含有する画分を回収し、透析してから、最初の体積の１４％まで濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで５０％まで希釈してから−２０℃で保存する。ＩＶ型ＰＤＥ活性の測定酵素活性は、Thompson,W.J.et al.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.10:69,1979に記載されているように、［³Ｈ］−サイクリックＡＭＰの加水分解を測定することによって評価する。このアッセイで使用するサイクリックＡＭＰの濃度は０．２μＭであり、この値はＫ_m値に近い。タンパク質濃度を調節して、対象となる基質がインキュベーション中に加水分解される割合を１５％以下となるようにする。試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシドに溶解する（最終濃度２．５％）。この濃度のジメチルスルホキシドでは、酵素活性がおよそ１０％阻害される。実施例１２上記の手順に従って、実施例１−１０の化合物及びロリプラムのＰＤＥＩＩＩ、ＰＤＥＩＶ阻害を試験し、比較した。その結果は以下の表Ｉに示す。実施例１３７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）− ベンゾオキサゾール塩酸塩（ａ）７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール実施例６の手順を利用して得られた２−（（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシ）ベンジル）−７−ニトロベンゾオキサゾール（０．５３７ｇ，０．００１５ｍｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）中へ懸濁させた。ラネーニッケル（０．６１２ｇの水中スラリー）を添加し、この混合物を攪拌しながら５０℃まで加熱した。ヒドラジン水和物（５ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を滴下した。滴下が完了したら、反応混合物を室温で攪拌した。１７時間後、反応混合物をシーライトを用いて濾過し、残渣をエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートし、ここで生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，クロロホルム／酢酸エチル２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって標題化合物を淡黄色ガムとして得た（０．３０９ｇ，０．０００９１ｍｏｌ，６３％）。（ｂ）７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール塩酸塩７−（アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル） −ベンゾオキサゾール（０．５２１ｇ，０．００１６ｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）へ溶解させた。塩化水素（１Ｍ溶液３ｍｌ）を添加し、得られた白色沈殿を濾過によって回収するとともに、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄して、減圧下で五酸化リンを作用させて標題化合物（０．４７３ｇ，０．００１３ｍｏｌ，８２％）を白色固体（ｍｐ１２７．０−１２８．５℃，補正）として得た。実施例１４２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−４−メトキシ −ベンゾオキサゾール２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（０．７０１ｇ，０．００２１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３５１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍｌ）中に懸濁させた。硫酸ジメチル（０．１９４ｍｌ，０．００２ｌｍｏｌ）を添加し、この混合物を加熱して還流させた。１７時間後、アンモニア（濃厚溶液０．４ｍｌ， ρ＝０．８８ｋｇｄｍ^-3）を添加し、加熱を続けた。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下でエバポレートした。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。この有機層を合わせて、水酸化ナトリウム（３Ｍ溶液６０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄するとともに、硫酸カルシウムを使用して脱水し、減圧下でエバポレートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア５００：９：１ｖ／ｖ／ｖ）及びエタノール／水からの再結晶によって精製し、標題化合物（０．２７８ｇ，０．０００７９ｍｏｌ，３８％）を白色結晶質固体（ｍｐ５９．４−６１．２℃，補正）として得た。実施例１５２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−（ニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキサゾール７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル） −ベンゾオキサゾール（０．４９８ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液へ、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．４０２ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で５分間攪拌し、次に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を添加して攪拌を続けた。１時間後、メタノール（５ｍｌ）を添加して攪拌を続けた。１６時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／メタノール，２０：１ｖ／ｖ）で精製することによって褐色固体（０．３９０ｇ）を得た。この固体をジクロロメタン／エーテル（２：１ｖ／ｖ混合物１５ｍｌ）中へ溶解させ、塩化水素（１Ｍエーテル溶液３ｍｌ）を添加した。ガムを生じた。このガムを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液５０ｍｌ）へ分配させた。ジクロロメタン層を硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（０．２１３ｇ，０．０００５ｍｏｌ，３７％）を白色粉末（ｍｐ１６３．４−１６５．６℃，補正）として得た。実施例１６２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキサゾール塩酸塩（ａ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７− （イソニコチノイルアミノ）−ベンゾオキサゾールジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を含有する、７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．４９６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液へ、塩化イソニコチノイル塩酸塩（０．４０４ｇ，０．００２３ｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁した固体を若干含有するこの混合物を室温で攪拌した。１時間後、メタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を減圧下でエバポレートして、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）へ分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして、プロトン−ＮＭＲによる判定で約３％ピリジンｗ／ｗを含有するほとんど無色の油として、標題化合物（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ，７４％）を得た。（ｂ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７− （イソニコチノイル−アミノ）−ベンゾオキサゾール塩酸塩２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−（イソニコチノイルアミノ）−ベンゾオキサゾール（０．４８ｇ，０．００１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）へ溶解させた。塩化水素（１ｍエーテル溶液５ｍｌ）を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収し、室温において減圧下で五酸化リンを作用させて標題化合物（０．４８９ｇ，０．００１０ｍｏｌ，９４％）を黄色固体（ｍｐ１５１．２−１５５．１℃，補正）として得た。実施例１７２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−（２−ピリジン−カルボニルアミノ）−ベンゾオキサゾール１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４５ｇ，０．００８９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、室温においてアルゴン下でピコリン酸（０．７３７ｇ，０．００６０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液へ添加した。この混合物を攪拌すると、懸濁した固体は溶解した。２時間後、この溶液を、７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（１．００６ｇ，０．００３０ｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ添加し、この混合物を室温で攪拌した。６日後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２×３０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和溶液２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油（ｐｅｔｒｏｌ）／酢酸エチル２：１ｖ／ｖ）で精製することによって標題化合物（０．２６９ｇ，０．０００６ｍｏｌ，２０％）を灰白色の固体（ｍｐ１１９．４−１２２．３℃，補正）として得た。実施例１８７−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール７−アミノ−２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル） −ベンゾオキサゾール（０．６８５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピリジン（約０．０５ｇ）を含有するピリジン（１０ｍｌ）に溶解させた。クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍｌ，０．５６ｇ，０．００３３ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で攪拌した。５．５時間後、水（１０ｍｌ）及び塩酸（１０Ｍ溶液５ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートするとともに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，揮発油／酢酸エチル３：１ｖ／ｖ）で精製することによって標題化合物（０．７８１ｇ，０．００１７ｍｏｌ，８２％）を淡褐色固体（ｍｐ１０９．７−１１２．２℃，補正）として得た。実施例１９２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７−ブロモ− ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−６−ニトロフェノールｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．６ｍｌ）をトルエン（５０ｍｌ）へ添加して− ２０℃まで冷却した。臭素（１．７ｍｌ，５．４ｇ，０．００３４ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）へ添加した溶液を滴下し、この混合物を−７２℃まで冷却した。２−ニトロフェノール（５．０６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）へ加えた溶液を、０．２５時間にわたって添加し、添加が完了した後、この混合物を室温まで温めた。１８時間後、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、水（１５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水するとともに、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／ジクロロメタン２：１ｖ／ｖ）で精製することによって、１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロモ− ６−ニトロフェノールを含有する高結晶質黄色固体（２．０５ｇ，純度８２％，０．００７７ｍｏｌ，２１％）として標題化合物を得た。 δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）２−ブロモ−６−ニトロフェノール７．００（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１１．１（１Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−ＯＨ） δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）２，４−ジ−ブロモ−６−ニトロフェノール８．１２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）（ｂ）６−アミノ−２−ブロモフェノール２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１．５０６ｇ，０．００５７ｍｏｌ，１８％ｗ／ｗの２，４−ジ−ブロモ−６−ニトロフェノールを含有する）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム（３．０５ｇ，８５％，０．０１５ｍｏｌ）を、エタノール／水（５：１ｖ／ｖ混合液５０ｍｌ）中で還流させながら加熱した。２時間後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートするとともに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物及び６−アミノ−２，４−ジ−ブロモフェノール（１Ｈ−ＮＭＲによる判定で７６：２４ｗ／ｗ混合物０．６００ｇ）を得た。６−アミノ−２−ブロモフェノールの収率は４３％であった。 δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）６−アミノ−２−ブロモフェノール約５．３（２Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ₂），６．５１（１Ｈ，ｔ，４−Ｈ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−Ｈ） δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）６−アミノ−２，４−ジ−ブロモフェノール６．７３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）（ｃ）２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノール３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸（２．９９７ｇ，０．００１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１９ｇ，０．０１４ｍｏｌ）のスラリーへ添加し、この混合物を室温で攪拌した。２時間後、この溶液の一部分（１１ｍｌ）を、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−２− ジ−ブロモフェノール（０．４５ｇ，０．００２４ｍｍｏｌ）及び６−アミノ− ２，６−ジ−ブロモフェノール（０．１４ｇ，０．０００５ｍｏｌ）を含有する混合物０．５９ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液へ滴下し、この混合物を室温で攪拌した。６４時間後、この混合物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、水性洗液をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物及び６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル） −２，４−ジ−ブロモ−アセトアミド−フェノール（０．６９３ｇ）の４：１ｗ／ｗ（¹Ｈ−ＮＭＲによる判定）混合物を粘稠黄色油として得た。６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル）−２，４−ジ− ブロモ−アセトアミド−フェノール中の３−Ｈ及び５−Ｈに直接帰属できる２つのピークが観測される。 δ_H（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）（ｄ）２−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル）−７− ブロモ−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル）アセトアミド−フェノール（０．６９３ｇ，８０％，０．００１３ｍｏｌ）を、トリエンスルホン酸ピリジニウム（０．１２４ｇ，０．０００５ｍｏｌ）を含有するキシレン（２５ｍｌ）中で還流させながら加熱した。２２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（２×４０ｍｌ）及びブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カリシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．２８７ｇ，０．０００７１ｍｏｌ，５４％）を淡褐色固体（ｍｐ４８．３−５１．４℃，補正）を得た。実施例２０２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）ピペリジンピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）のエタノール（体積の記録なし）液を、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。この混合物を室温まで温め、２，６−ジ−イソプロピルフェノール（７．２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）を添加した。この混合物は、最初は無色であったが、室温で攪拌を続けると緑色に変わった。１時間後、この反応混合物を加熱して還流させた。更に３時間後、反応混合物を水（４５０ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩酸）、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層（３００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和してｐＨ７とした（濃水酸化ナトリウム）。層を分離し、水層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。中性エーテル抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（１２．０６ｇ，０．０４４ｍｏｌ，１１０％）を、薄桃色の油（放置すると固化した）として得た。（ｂ）（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニルアセトニトリルＮ−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）ピペリジン（５．４６ｇ，０．０２０ｍｏｌ）をエーテル（１５０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメタン（３．８ｍｌ，８．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で攪拌した。４２時間後、密な白色沈殿を生じた。これを濾過して除き、減圧下で乾燥させた。得られた白色固体（６．０３ｇ）をイソプロパノール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）中に懸濁させた。シアン化カリウム（１．８４ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で５時間、次に、室温で１６時間、続いて還流下で更に２時間攪拌した。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水（２×７５ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして緑色の油（３．４０５ｇ）を得て、これをフラッュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／酢酸エチル９：１ｖ／ｖ）で精製して標題化合物（３．２６ｇ，０．０１５ｍｏｌ，７６％，Ｒ_f０．１３）を得た。（ｃ）（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニル酢酸（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）フェニルアセトニトリル（２．８６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）をエタノール／水（４：１ｖ／ｖ混合液４０ｍｌ）へ溶解させ、還流下で加熱した。２４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）へ注ぐとともに、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で放置した。１６時間後、この混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル（１５０ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出した。酸性のエーテル抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（２．１０ｇ，０．００８９ｍｏｌ，６８％）を淡褐色油（減圧下でゆっくりと結晶化した）として得た。（ｄ）２−アミノレゾルシノール２−ニトロレゾルシノール（４．９９５ｇ，０．０３２ｍｏｌ）をエタノール（９０ｍｌ）中に懸濁させた。酸化白金（ＩＶ）（０．３５６ｇ）を添加して、この混合物を水素雰囲気下（ｐＨ₂１００ｐｓｉ）で振とうさせた。２．７５時間後（ｐＨ₂９０ｐｓｉ）、この反応混合物をセライトを介して濾過した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて３０℃において減圧下でエバポレートした。最初は淡黄色であったこの溶液は、蒸発中にかなり暗色化した。得られた褐色固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、再度蒸発を行って乾燥させた。収量３．８３ｇ（０．０３１ｍｏｌ，９５％） δ_c（６３ＭＨｚ；ｄ₆ＤＭＳＯ）１０６．７（プロトン化した芳香族Ｃ），１１５．７（プロトン化した芳香族Ｃ），１２３．８（第四級芳香族Ｃ），１４４．９（第四級芳香族Ｃ）（ｅ）２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド）−レゾルシノール（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２．０８ｇ，０．００９ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７４ｇ，０．０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌しながら添加し、この混合物を室温で攪拌した。２時間後、この混合物を２−アミノレゾルシノール（１．５２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液へ添加し、この混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混合物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、水性洗液を酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（１．７ｇ，０．００５０ｍｏｌ，５６％）を得た。（ｆ）２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−４ −ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド）レゾルシノール（１．７ｇ，０．００５０ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．４４０ｇ，０．００１８ｍｏｌ）を、キシレン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈して、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／エタノール／アンモニア７５０：１８：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．８３０ｇ，０．００２６ｍｏｌ，５２％）を淡褐色固体（ｍｐ１４３．５−１４９．９℃，補正）として得た。実施例２１２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）ピペリジンピペリジン（４．５ｍｌ，３．９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）液を、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液３ｍｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液へ、０℃において攪拌しながら添加した。この混合物を室温まで温め、２，６−ジメチルフェノール（４．９８ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）液を添加した。１．５時間後、この反応混合物を加熱して還流させた。更に４時間後、反応混合物を水（５００ｍｌ）へ注いで、ｐＨ１の酸性とし（濃塩酸）、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル層（３００ｍｌ）の下で、激しく攪拌しながら水層を中和してｐＨ７とした（濃厚水酸化ナトリウム）。層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。中性エーテル抽出物を合わせて、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（９．２８ｇ，０．０４２ｍｏｌ，１０４％）を、桃色の固体として得た。（ｂ）（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニルアセトニトリルＮ−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）ピペリジン（９．２ｇ，０．０４２ｍｏｌ）をエーテル（７０ｍｌ）に溶解させた。ヨードメタン（５．４ｍｌ，１２．３ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で放置した。１８時間後、濃厚なガムが生じた。上澄み液を除去し、ガムをエーテルで洗浄して、イソプロパノール／水（１０：１ｖ／ｖ混合液１００ｍｌ）中に懸濁させた。シアン化カリウム（５．４８ｇ，０．０８４ｍｏｌ）を添加して、この混合物を還流下で１．５時間、次に、室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ，３×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水（４００ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートして標題化合物（５．７２ｇ，０．０３５ｍｏｌ，８２％）を得た。（ｃ）（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニル酢酸（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）フェニルアセトニトリル（５．７２ｇ，０．０３５ｍｏｌ）をエタノール／水（４：１ｖ／ｖ混合液１００ｍ）へ溶解させた。水酸化ナトリウム（１１．１１ｇ，０．２８ｍｏｌ）を添加し、この混合物を加熱して還流させた。２４時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）へ注ぎ、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、エーテル（２００ｍｌ，２×１５０ｍｌ）で抽出した。酸性のエーテル抽出物を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ，２×１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出した。水層を合わせて、濃塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、４℃で放置した。生じた沈殿を濾過によって単離し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下に放置して標題化合物（３．５４ｇ，０．０２０ｍｏｌ，５５％）を淡褐色固体として得た。（ｄ）２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド）レゾルシノール（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．５０ｇ，０．０１９ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．２１ｇ，０．０２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液へアルゴン下で攪拌しながら０．２５時間にわたって添加し、この混合物を室温で攪拌した。２．５時間後、この混合物を２−アミノレゾルシノール（４．２ｇ，０．０３４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液へ０．７５時間にわたって添加し、この混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混合物を水（１００ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（２× １００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸カルシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／メタノール，５０：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（２．２０ｇ，０．００７７ｍｏｌ，３９％）を得た。（ｅ）２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール２−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド）レゾルシノール（２．２ｇ，０．００７７ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５８０ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を、キシレン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、加熱して還流させた。１７時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して、水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／メタノール２５：１ｖ／ｖ，５０：１ｖ／ｖ，１００：１ｖ／ｖ，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．４００ｇ，０．００１５ｍｏｌ，１９％）をオフホワイト色固体（ｍｐ２０２．９ −２１２．９℃，補正）として得た。実施例２２２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−７−（２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（５．０３ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．６８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液へ０．２５時間にわたって攪拌しながら滴下した。２時間後、この溶液を、６ −アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェノール（３．６０ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフェノール（０．７０ｇ，０．００３ｍｏｌ）とを含有する混合物４．３０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液へ０．５時間にわたって滴下した。１８時間後、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）及び水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン）で精製して、２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド −フェノールと２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（６．９０ｇ）との４：１ｗ／ｗ（¹ＨＮＭＲにより判定）混合物を、薄桃色の固体として得た。 δ＝７．５１ｐｐｍ（ｄ）のシグナルは、２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５− ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アセチルアミド−フェノールに帰属可能であった。（ｂ）７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（６．９０ｇ，８０％，０．０１３ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３７ｇ，０．００５５ｍｏｌ）をキシレン（１６５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して還流させた。１７時間後、この反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン／揮発油２：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（４．９０ｇ，０．００１５ｍｏｌ，９２％）をオフホワイト色固体として得た。（ｃ）２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−７− （２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジル） −ベンゾオキサゾール（１．００２ｇ，０．００２４ｍｏｌ、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．３２０ｍｌ，．３２６ｇ，０．００３２ｍｏｌ）の混合物を含むトリエチルアミン（６ｍｌ中へ、アルゴンを吹き込んだ。０．７５時間後、ビス（トリフェニルホスフィ）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０４５ｇ，０．００００６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで更に５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱した。１．５時間後、両方の出発原料と共に、新しい生成物をＴＬＣ（ＳｉＯ₂，揮発油／ジエチルエーテル１：１ｖ／ｖ）によって観測した。２時間後（０．１００ｍｌ，０．１０２ｇ，０．００９９ｍｏｌ）及び４．５時間後（０．２００ｍｌ，０．２０４ｇ，０．００２０ｍｏｌ）に、２−エチニルピリジンを更に添加した。変化しなくなったことをＴＬＣで観測した。また、４．５時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０２ｇ，０．００００３ｍｏｌ）をも添加し、この混合物を９０℃において更に３時間、室温において更に１６時間攪拌した。変化しなくなったことをＴＬＣで観測した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物（０．２２５ｇ，０．０００５１ｍｏｌ，２１％）をカーキ色の乾燥泡沫として得た。実施例２３２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−７−（２− （２−ピリジル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール（ａ）２−ブロモ−６（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（６．２８ｇ，０．０２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．５０ｇ，０．０４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液へ攪拌しながら添加した。１時間後、６−アミノ−２−ブロモフェノール（６−アミノ−２−ジ−ブロモフェノール（３．３５ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と６−アミノ−２，６−ジ−ブロモフェノール（０．６５ｇ，０．００２４ｍｏｌ）とを含有する混合物４．０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で攪拌した。２０時間後、この混合物を１Ｍ塩酸（２×８０ｍｌ）で洗浄して、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ，エーテル，及びジクロロメタン／メタノール２０：１ｖ／ｖ）で精製して、２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノールと２，４−ジ−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（５．７０ｇ）との１７：３ｗ／ｗ（¹Ｈ-ＮＭＲにより判定）混合物を、黄色の固体として得た。 δ＝７．３６（ｄ）ｐｐｍ及び７．７７（ｄ）の２つのシグナルは、２，４−ジ −ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）−アセチルアミド−フェノールに帰属可能である。（ｂ）７−ブロモ−２−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾオキサゾール２−ブロモ−６−（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミド−フェノール（２．９７ｇ，８５％，０．０６５ｍｏｌ）及びｐ− トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．６１２ｇ，０．００２４ｍｏｌ）をキシレン（８５ｍｌ）に懸濁させ、加熱して還流させた。１６時間後、この反応混合物を冷却し、水（１４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（７０ｍｌ）及びブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（１．４４ｇ，０．００３９ｍｏｌ，６０％）を黄色固体として得た。（ｃ）２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−７ −（２−（２−ピリジル）−エチニル）−ベンゾオキサゾール７−ブロモ−２−（（３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシ）ベンジル）−ベンゾオキサゾール（０．７８５ｇ，０．００２０ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）、及び２−エチニルピリジン（０．４００ｍｌ，０．４０８ｇ，０．００４０ｍｏｌ）の混合物を含むトリエチルアミン（１２ｍｌ）中へ、アルゴンを吹き込んだ。０．５時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０７４ｇ，０．０００１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで更に５分間フラッシングして、次に９０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，揮発油／エーテル１：１ｖ／ｖ）で精製し、エーテルから結晶化させて標題化合物（０．３１８ｇ，０．０００７８ｍｏｌ，３８％）を緑色結晶質固体（ｍｐ１４５．４−１４８．８℃）として得た。実施例２４実施例１１及び１２に記載した手順に従って、実施例１３〜２３の化合物についてＰＤＥＩＩＩ及びＰＤＥＩＶ阻害を計算して、ロリプラムと比較した。その結果は以下の表ＩＩにＩＣ₅₀として表されている。最初のグループの試験化合物の場合と同じように、本発明のこれらの化合物もまた、高レベルのＰＤＥ−ＩＶ阻害を示すと同時に、比較的低レベルのＰＤＥ− ＩＩＩ阻害を示す。実施例２５２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−５−クロロ−７−アリルベンゾオキサゾール（１０．０ｇ，０．０２６ｍｏｌｅ）と、四酸化オスミウムをグライムに溶解させた１％溶液（２９ｍｌ，０．００１ｍｏｌ）と、３００ｍｌのエーテルとの混合物を、５分間攪拌した。過ヨウ素酸（１４ｇ，０．０６ｍｏｌ）を３００ｍｌの水に溶解させた溶液をすべて一度に添加し、この混合物を２４時間攪拌した。エーテル層を分離し、水相を更に１００ｍｌのエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、４×７５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム、続いて１００ｍｌの水で洗浄した。エーテル層を脱水し、減圧下でエバポレートして、１２ｇの褐色の油を得た。この粗生成物を、ヘキサンと塩化メチレンとの５０：５０混合物に溶解させ、１００ｇシリカゲル入りフラッシュクロマトグラフィーカラムへ流し込んだ。５０：５０ヘキサン／塩化メチレン、続いて純粋な塩化メチレンで溶離させて、８．７ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、エーテル−ヘキサンのブレンドを用いて磨砕し、結晶化させた。この固体を濾過し、４．９ｇの淡黄色の結晶を得た。エーテル−ヘキサン溶剤をエバポレートした後に残った残渣（３．８ｇ）を、３０％塩化メチレン含有ヘキサン液へ溶解させ、４０ｇのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３０％ヘキサン／塩化メチレン３００ｍｌを用いた溶離では、０．３５ｇの油が得られたが、生成物は含まれていなかった。４５０ｍｌの塩化メチレンを用いたフラッシュカラムの溶離により、２．０ｇの粗アルデヒドを得た。この物質を上記のように摩砕し、１．３５ｇの純粋なアルデヒドを得た。２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナールの全収率は６２％であった。この物質の少量サンプルをエーテル−ヘキサンから再結晶させて得られたオフホワイト色の固体はｍｐ６６−６８℃であった。実施例２６２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナールオキシムヒドロキシルアミン塩酸塩のサンプル（２．６０ｇ，０．０３７５ｍｏｌ）を６ｍｌの水に溶解させ、水酸化ナトリウム（１．５ｇ，０．０３７５ｍｏｌ）を添加した。温かくなったこの反応混合物を、１０ｍｌのメタノールで希釈した。２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナールのサンプル（１．０ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させて、上記の溶液へ添加し、この反応混合物を蒸気浴上で１０分間加温した。この溶液をフリーザ中で冷却させた後、固体のオキシムを結晶化させて濾過した。この固体の乾燥重量は０．６８ｇであった。上で得られた濾液を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。この溶剤をエバポレートして、更に０．３７ｇの淡黄色のオキシムを得た。反応混合液から最初に結晶化した物質を、１２ｍｌのメタノールから再結晶させて、０．３６ｇの２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナールオキシム（ｍｐ１４９− １５１℃）を得た。実施例２７２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロ−７− （２−ヒドロキシエチル）ベンゾオキサゾール水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を、２−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール（１．０ｇ，０．００２５ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液へ、攪拌しながら添加した。攪拌を１時間続けた。水（１５ｍｌ）を添加して、この反応混合物を２×５０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）で一度洗浄してから脱水し、エバポレートして１．１ｇの淡黄色結晶を得た。この固体の少量サンプルをエーテル−ヘキサンの混合物から再結晶させ、標題化合物を白色固体（ｍｐ７４−７６℃）として得た。実施例２８２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロ−７− （２−ヒドロキシエチル）ベンゾオキサゾールカルバメート２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロ−７ −（２−ヒドロキシエチル）ベンゾオキサゾール（０．６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（０．２ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を、４ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で攪拌し、次に、トリフルオロ酢酸（０．３４ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌したところ、最初の固体は溶解し、新しい固体の形成が始まった。翌日、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。水層を分離し、２×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合わせて、５０ｍｌの水で洗浄して脱水し、エバポレートして０．６ｇの白色結晶質固体を得た。この物質を６ｍｌのトルエンから再結晶させて０．３ｇの標題化合物を白色結晶（ｍｐ９７−９８℃）として得た。実施例２９２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナール（２．０ｇ，０．００５ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液を、１Ｎジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬２０ｍｌで処理し、室温で１時間攪拌した。過剰のジョーンズ試薬は５０ｍｌの２−プロパノールの添加により分解し、低沸点溶剤は減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、水性残渣を２×７５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。脱水後、この酢酸エチルをエバポレートして２．１ｇの褐色泡沫を得た。この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させて、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、０．５％ＣＨ₃ＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）で溶離させた後、０．７２ｇの標題の酸を黄色の泡沫として得た。この泡沫を３ｍｌのＣＨ₃ ＯＨに溶解させ、フリーザの温度において１時間で結晶化させた。濾過後、全量０．２７ｇの黄色の標題化合物（ｍｐ１３１−１３３℃）を単離した。実施例３０２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−アセトアミド１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，０．００１９ｍｏｌ）の溶液を、１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−酢酸（１．１４ｇ，０．００２７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液へ添加した。１時間攪拌した後、この反応混合物を２ｍｌの濃ＮＨ₄ＯＨで処理し、更に３．５時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残った物質をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。脱水及びこのＣＨ₂Ｃｌ₂の蒸発の後、結晶質固体（０．６ｇ）を単離した。この固体を２０ｍｌのＣＨ₃ＯＨから再結晶させて、０．３ｇの標題化合物（ｍｐ１６２−１６４℃）を得た。実施例３１２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロベンゾオキサゾール−７−エタナールオキシムカルバメート２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−クロロ−７ −エタナールオキシム（０．６０ｇ，０．００１５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．１９ｇ，０．００３ｍｏｌ）、及び５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の懸濁液を室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（０．３４ｇ，０．００３ｍｏｌ）を添加した。トリフルオロ酢酸の微量残分を１ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ですすいで反応用フラスコヘ入れ、反応液を一晩攪拌した。翌日、５０ｍｌの水及び５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加して、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離した。水性層を２×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出してから廃棄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合わせて、５０ｍｌの水で洗浄し、脱水し、エバポレートして０．８０ｇの黄色固体を得た。この物質を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−５％ＣＨ₃ＯＨ含有ＣＨ₂ Ｃｌ₂で溶離させて、０．５ｇの標題化合物を得た。５ｍｌの酢酸エチルから再結晶させた後、０．１５ｇの標題化合物（ｍｐ１６１−１６２℃）を単離した。実施例３２２−（３−クロロフェニル−７−アミノベンゾオキサゾール（ａ）Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１１ｇ，０．００６８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、攪拌しながら３−クロロ安息香酸（１．０２ｇ，０．００６５ｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌した後、２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン（１．００ｇ，０．００６５ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。翌日、水（１００ｍｌ）を添加して、この水性懸濁液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、２×５０ｍｌの水で洗浄して、脱水し、エバポレートして１．９２ｇの黄色固体を得た。この物質を１５０ｍｌのメタノールから再結晶させ、脱水して１．８０ｇの標題化合物を得た。（ｂ）２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキサゾールＮ−（３−クロロベンゾイル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロアニリン（４．５ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３０ｇ）及び５０ｍｌのジフェニルエーテルの懸濁液を、攪拌しながら１９０℃において１時間加熱した。この暗色反応混合物を１００ｍｌＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、次に水で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂をエバポレートし、ヘキサンを加えたところ、褐色の固体が分離した。この暗色固体を濾過し、７５％ＣＨ₂Ｃｌ₂含有ヘキサンに溶解させるとともに、洗浄してシリカゲルカラムへ注ぐ。この溶剤で溶離して、３．３ｇの標題化合物を得た。この物質をメタノールから再結晶させて２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキサゾールを得ることが可能であるが、クロマトグラフィーで得られるものでも十分な純度があり、それ以上精製せずに次の工程で使用することができる。（ｃ）２−（３−クロロフェニル）−７−アミノベンゾオキサゾール２−（３−クロロフェニル）−７−ニトロベンゾオキサゾール（３．３ｇ，０．０１２ｍｏｌ）及びラネーニッケルの５０％分散物５ｇのエタノール（１３０ｍｌ）懸濁液を、蒸気浴上で５０℃まで加熱した。反応温度を５０℃に保ったまま、２３ｍｌの無水ヒドラジン、１５ｍｌの水及び２０ｍｌのエタノールの混合物を添加した（３０分）。蒸気浴を取り去り、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。ラネーニッケルをセライトで濾過して除き、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で水性エタノール溶液を濃縮した。残渣に、水（１００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）を添加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離した。水性層を１５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合わせて、２×１００ｍｌの水で洗浄し、脱水及び蒸発を行って２．９０ｇの黄色固体を得た。この物質を３００ｍｌのエタノールに溶解させ、濾過した。濾液を１００ｍｌまで濃縮し、フリーザ温度で結晶化させて標題化合物をオフホイト色の固体（ｍｐ１４３−１４４℃ ，１．９７ｇ）として得た。母液の蒸発、再結晶及びＣＨ₂Ｃｌ₂とヘキサンとの５０：５０混合物を溶離剤として使用するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、更に０．４２ｇの標題化合物を得た。実施例３３２−（３−クロロフェニル）−７−（２−ピリジルメチルアミノ）ベンゾオキサゾール２−（３−クロロフェニル）−７−アミノ−ベンゾオキサゾール（１．１０ｇ，０．００４５ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液へ、１ＮＨＣｌメタノール溶液２．５ｍｌを攪拌しながら添加した。この懸濁液へ、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４３ｇ，０．００４０ｍｏｌ）、続いてシアノ化水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ，０．００５１ｍｏｌ）を添加し、１ＮＨＣｌメタノール溶液を使用してｐＨを６とした。１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを１０とし、反応液を３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水で洗浄し、脱水及び蒸発を行って、１．３ｇの黄色固体を得た。５０：５０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを行ってこの固体を精製したところ、出発物質０．２５ｇが回収され、次いで溶離溶剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を使用したところ、生成物０．９０ｇが得られた。この固体を、１００ｍｌのヘキサンから再結晶させ、０．７８ｇの標題化合物（ｍｐ１１５−１１６℃）を得た。実施例34 2-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(3-ピリジルメチルアミノ) ベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-アミノベンゾオキサゾール(0.98g、0.0029mol)を15mlのメタノールに懸濁させ、撹拌しながら2.5mlの1N HClメタノール溶液を加えた。この懸濁液にピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0 .37g、3.5mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、0.0046mol)を加え、1N HClメタノール溶液を用いてpHを6に調整した。３時間後に、1N 水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを10にして、反応混合物をCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を分離し、水層を2×50mlのCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を合わせて水で洗浄し、脱水して、エバポレートし、1.09gの黄色のオイルを得て、これをエーテルで摩砕して結晶化した。濾過により0.5gの表題の化合物の白色結晶を分離し、濾液を濃縮した。濾液はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、CH₂Cl₂ で溶出すると0.2gの出発物質を回収した。次いで1%のメタノール/CH₂CH₂溶液で溶出して0.32gの表題の化合物の結晶を得た。この物質をエーテル-ヘキサン混合物から再結晶して表題の化合物の灰白色の結晶、mp90-92℃を得た。実施例35 2-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-(2-イミダゾリルメチルアミノ)ベンゾオキサゾール実施例33と同様の方法により、2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-7-アミノベンゾオキサゾール(1.3g、0.0038mol)、イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(0.54g、0.0056mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、 0.0060mol)を用いて反応をおこない、黄色のオイルを得た。このオイルをヘキサンとエーテルの50:50混合物で摩砕して、得られた固体生成物(0.5g)を濾過により分離した。この固体をエタノール(1g/14ml)から再結晶して表題の化合物を白色の結晶、mp179-180℃として得た。実施例36 2-(3- クロロフェニル)-7-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノ) ベンゾオキサゾール実施例33と同様の方法により、2-(3-クロロフェニル)-7-アミノベンゾオキサゾール(1.00g、0.0041mol)、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.08g、0.0049mol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.41g、0.0065mol)および35mlのメタノールを用いて反応をおこない、白色の結晶性固体を単離した。この粗生成物(1.4g)を200mlのメタノールから再結晶して表題の化合物(1.1g)、m p133-134℃を得た。実施例37 2- ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール (a) N- フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリンフェニル酢酸(20g、0.15mol)のジクロロメタン(120ml)溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(25g、0.15mol)で処理した。１時間後、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリンのジクロロメタン溶液を加えた。混合物を一晩撹拌し、通常の方法で処理して、31.2gの表題の化合物を結晶性固体として得た。 (b) N- フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-クロロアニリン N-フェニルアセチル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(31.2g、0.12mol)から、炭酸カリウム(33.2g、0.24mol)の存在下、臭化アリル(15.7g、0.13mol)のN,N-ジメチルアセトアミド(85ml)溶液を用いて通常の方法により処理することにより、 N-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-クロロアニリンを合成した。粗生成物をエタノールから再結晶して表題の化合物を白色固体(23.5g、65%)として得た。 (c) 2- ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール上で得られたN-フェニルアセチル-2-アリルオキシ-5-クロロアニリン(23.5g、 0.078mol)を180℃で３時間加熱した。生成物は次の過程での使用に好適な、ほとんど純粋な表題の化合物であった。 (d) 2- ベンジル-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-ベンジル-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(2.2g、8mmol)のTHF(12ml) 溶液をジイソアミルボラン(1.13g、8mmol)のTHF溶液に加えた。21時間室温で撹拌して反応させた後、3N水酸化ナトリウム溶液(4ml)、次いで30%過酸化水素(4ml )を加えた。３時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で分配した。ジクロロメタン溶液を水(3×100ml)で洗浄し、溶媒を減圧下エバポレートした。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1:1のジクロロメタン/ヘキサンで溶出して表題の化合物(600mg)を得た。この物質をトルエンから３回再結晶して表題の化合物(200mg)、mp78-80℃を得た。実施例38 2-(2- クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール (a) N-((2- クロロフェニル)アセチル)-5-クロロ-2-ヒドロキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(66.5g、0.41mol)とジクロロメタン(300ml)の混合物に、ジクロロメタン(200ml)に溶解した2-クロロフェニル酢酸(67.0g、0.3 9mol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(56.4 g、0.39mol)を一度に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、混合物を濾過して目的のアミドを得た。ジクロロメタンを分離して水で洗浄した。減圧下ジクロロメタンをエバポレートすると、さらに生成物が得られ、これを少量のジクロロメタンで摩砕して先に集めた物質と合わせて、108.5gの表題の化合物を得た。 (b) N-(2- クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-アリルオキシアニリン N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-ヒドロキシアニリン(107g、0.36m ol)から、臭化アリルのN,N-ジメチルアセトアミド溶液と炭酸カリウムを用いて、先に記載した方法により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-アリルオキシアニリンを合成した。メタノールから結晶化して、101.5gの表題の化合物を白色の結晶として得た。 (c) 2-(2- クロロベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール精製したN-(2-クロロフェニルアセチル)-5-クロロ-2-アリルオキシアニリン(1 00g、0.298mol)を175-180℃で3.5時間加熱して2-(2-クロロベンジル)-7-アリルベンゾオキサゾールを得た。この粗生成物を20%ジクロロメタン/ヘキサンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲル(200g)のパッドを通して濾過して、純粋な表題の化合物(73.9g、82%)、mp61-62℃（トルエンより）を得た。実施例39 2-(2- クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール (a) 2-(2- クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール THF中で10.8gのボラン-テトラヒドロフラン錯体と19.5gの2-メチル-2-ブテンからジイソアミルボラン溶液を調製し、0℃で、この溶液に2-(2-クロロベンジル )-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(40g、0.126mol)のTHF(63ml)溶液を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げた。16時間後、反応混合物を5℃に冷却し、3N水酸化ナトリウム溶液(50ml)をゆっくりと添加し、次いで、30%過酸化水素(50ml)をゆっくりと加えた。３時間後、反応混合物をジクロロメタン(300ml) と水(300ml)で希釈した。層を分離して水層をジクロロメタン(2×150m l)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水(3×200ml)で洗浄し、減圧下エバポレートしてオイルを得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；300g)で精製した。２ｌの1:1ヘキサン/ジクロロメタンで溶出して出発物質(3.5g)を得た。ジクロロメタン(5ｌ)で溶出して32gの表題の化合物、 mp87-89℃(トルエンより)を得た。 (b) 2-(2- クロロベンジル)-7-(3-メタンスルホニルオキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール(10g 、0.033mol)のエーテル(50ml)溶液を、塩化メタンスルホニル(4.4g、0.037mol) とトリエチルアミン(3.7g、0.037mol)で処理した。１時間撹拌後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテルをエバポレートして表題の化合物を得た。これは TLCによれば純粋であった。 (c) 2-(2- クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メトキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール 2-(2-クロロベンジル)-5-クロロ-7-(3-メタンスルホニルオキシ-1-プロピル) ベンゾオキサゾールを、メタノール(100ml)とナトリウム(2.7g、0.118mol)から調製したナトリウムメトキシドの溶液に加えて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、エバポレートして粗生成物(10g)を得た。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、30%ジクロロメタン/ヘキサンで溶出した。溶出液を20 0mlのフラクションで集めた。フラクション1-7は不純物(7.1g)を含んでおり、フラクション8-11を集めて(1.8g)ヘキサンから３回再結晶して表題の化合物(0.4g) 、mp49-51℃を得た。実施例40 2-(3- シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-クロロ-7-プロピルベンゾオキサゾール 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(1.2g、3.0mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液を、Parr装置中で、0.104g の10％Pd-炭素触媒の存在下、23psiで、水素の取り込みが止まるまで水素化した。触媒を濾別し、溶媒をエバポレートした。残渣をヘキサンから再結晶して表題の化合物(0.55g、46%)、mp54-55℃を得た。実施例41 2-(2- クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール (a) N-(2- クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(12.45g、0.077mol)とジクロロメタン(50ml) の混合物に2-クロロフェニル酢酸(12.5g、0.073mol)を何回かに分けて加えた。混合物を１時間撹拌し、2-ヒドロキシアニリン(7.99g、0.073mol)を一度に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、濾過して表題の化合物(乾燥後1 8.3g)を得た。 (b) N-(2- クロロフェニルアセチル)-2-アロキシアニリン N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン(18.3g、0.07mol)から、臭化アリルのN,N-ジメチルアセトアミド溶液と炭酸カリウムを用いて先に記載した条件により、N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-アリルオキシアニリンを合成した。メタノールから結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性固体(7.5g)として得た。 (c) 2-(2- クロロベンジル)-7-アリルベンゾオキサゾール N-(2-クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシアニリン(7.5g)を180℃で６時間、次いで220℃で４時間加熱して、表題の化合物を次の過程での使用に十分な程度に純粋な粘性オイルとして得た。 (d) 2-(2- クロロベンジル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)ベンゾオキサゾール THF中でボラン-THF錯体(1.60g、0.018mol)と2-メチル-2-ブテン(2.80g、0.04m ol)からジイソアミルボランの溶液を調製し、この溶液に2-(2-クロロベンジル)- 5-クロロ-7-アリルベンゾオキサゾール(5.0g、0.018mol)のTHF溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、-20℃に冷却した後、3N水酸化ナトリウム溶液(6.5m l)と30%過酸化水素(6.5ml)で処理した。反応混合物の温度を室温に戻し、４時間撹拌した。生成物をジクロロメタンと水との間の分配により単離した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタンにより溶出してほとんど純粋な表題の化合物を得た。これをエーテル-ヘキサンから再結晶して290mgの純粋な表題の化合物、mp66-68℃を得た。実施例42 3-[5- クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール-7-イル]プロパン-1-オール (a) N-(3- クロロフェニルアセチル)-2-ヒドロキシ-3-ブロモ-5-クロロアニリン通常のアミド形成条件において、1,1'-カルボニルジイミダゾール(13.5g、0.0 83mol)の存在下、3-クロロフェニル酢酸(13.54g、0.079mol)と2-ヒドロキシ-3- ブロモ-5-クロロアニリン(17.7g、0.079mol)を縮合させて、表題の化合物(20g) を得た。 (b) 2-(3- クロロフェニル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾオキサゾール過程(a)で合成したアミドを175℃、窒素雰囲気下で４時間加熱した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、80g)で精製した。400mlの1:1ジクロロメタン/ヘキサンにより溶出して少量の不純物を得た。同じ溶媒でさらに溶出して、15.4gの表題の化合物を白色の固体として得た。 (c) 3-[2-(3- クロロフェニル)-5-クロロベンゾオキサゾール-7-イル]プロパルギルアルコール反応は空気を完全に排除して窒素雰囲気下で行った。すべての溶液は窒素流により脱気した。2-(3-クロロベンジル)-5-クロロ-7-ブロモベンゾオキサゾール(4 1.0g、0.019mol)のジエチルアミン(328ml)溶液と塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.53g、2.1mmol)をプロパルギルオキシトリメチルシラン( 27.9g、0.218mol)で処理した。この反応混合物を55-60℃に加熱した。３時間後、さらにプロパルギルオキシトリメチルシラン(3g、0.023mol)を加え、さらに2. 5時間後にもう一度プロパルギルオキシトリメチルシラン(5g、0.039mol)を加えた。反応を30分続けた後冷却した。ジエチルアミン臭化水素酸塩を濾過により除去し、ジエチルアミンを減圧下エバポレートした。残渣をジクロロメタン(250ml )に溶かして水(2×200ml)で洗浄した。溶媒をエバポレートして、残渣をメタノール(500ml)に溶かし、5℃に冷却した。炭酸カリウム(17g、0.123mol)と水(10ml )を加えて、反応混合物を30分間撹拌した。メタノールを減圧下エバポレートし、残渣をジクロロメタン(500m ｌ)に溶かして水で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下エバポレートし、粗生成物をシリカゲル(310g)のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。800mlのジクロロメタンにより溶出すると、2gの混合物を得た。さらにジクロロメタン(5.5ｌ)で溶出すると、31g(81%)の表題の化合物が得られ、これをアセトンから再結晶して18gの表題の化合物の純粋な結晶を得た。 (d) 3-[5- クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール-7-イル]プロパン- 1-オール 3-[5-クロロ-2-(3-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール-7-イル]プロパルギルアルコール(19.8g、0.0596mol)の酢酸エチル(500ml)溶液を、Parr装置中で5% Rh -アルミナ触媒の存在下、初期圧力20psiで水素化した。理論量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、溶媒を減圧除去した。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、トルエンから結晶化して純粋な表題の化合物(10g、55%)、mp87-89℃を得た。実施例43 5- クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]ベンゾオキサゾール (a) N-[3-(3,4- ジメトキシフェニル)プロパノイル]-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン同様の方法により、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロパン酸(2.10g、10mmol) 、2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(1.45g、10mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.62g、10mmol)を用いて、2.3gの表題の化合物を次の過程での使用に好適なオイルとして得た。 (b) 5- クロロ-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]ベンゾオキサゾール N-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノイル-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(2.3g、6.3mmol)のトルエン(30ml)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.3g 、1.5mmol)を加えて３時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、デカンテーションによってタールを除き、トルエンをエバポレートした。残渣をt-ブチルメチルエーテルと木炭を用いて結晶化して1.3gの表題の化合物を得て、これをt-ブチルメチルエーテルから再結晶して純粋な表題の化合物(1.08g)、mp102-105℃を得た。実施例44 5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール (a) N-(3,4- ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン同様の方法により、3,4-ジメトキシ安息香酸(5.46g、3mmol)、2-ヒドロキシ-5 -クロロアニリン(4.31g、3mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.86g、 3mmol)を用いて、10.8gの表題の化合物を白色固体として得た。 (b) 5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ベンゾオキサゾール N-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-ヒドロキシ-5-クロロアニリン(5.0g、0.015 mol)を、p-トルエンスルホン酸−水和物(0.3g、15mmol)とともに30mlのo-ジクロロベンゼンに溶解し、11時間加熱還流した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、アルミナ(25g)のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下エバポレートし、残渣を石油エーテルで摩砕した後、濾過して2.7gの粗生成物を得た。この物質をメチル-t-ブチルエーテルと木炭を用いて結晶化して1.35gの生成物を得た。この生成物をメチル-t-ブチルエーテルから再度結晶化し、130℃(0.05mm) で昇華して純粋な表題の化合物を黄褐色の結晶、mp142-145℃として得た。実施例45 2-[4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベンゾオキサゾール (a) N-[4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2-ヒドロキシアニリン先に記載した方法により、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル酢酸(45g、 0.17mol)、2-ヒドロキシアニリン(20.7g、0.19mol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(29g、0.18mol)を用いて、表題の化合物(52.1g、86%)を黄褐色の固体として得た。 (b) 2-[4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]ベンゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2-ヒドロキシアニリン( 12.0g、0.033mol)の試料を窒素雰囲気下、260℃で50分間加熱した。冷却後、この物質をヘキサン(50ml)とともに、ほとんどの試料が溶解するまで加熱還流した。混合物を熱いうちに濾過し、放置して冷却した。濾過により、5.4g(49%)のほとんど純粋な表題の化合物が得られた。ヘキサンから（木炭を用いて）さらに２回結晶化して純粋な表題の化合物、mp94-96℃を得た。実施例46 2-[4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル]-4-カルボメトキシベンゾオキサゾール (a) N-[4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2-ヒドロキシ-6 - カルボメトキシアニリン 1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.90g、0.018mol)、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t- ブチルフェニル酢酸(4.96g、0.019mol)および50mlのジクロロメタンからなる溶液を室温で1.5時間撹拌した後、50mlのジクロロメタンに溶解した2-ヒドロキシアニリン(3.00g、0.018mol)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。翌日、5 0mlの水を加え、層を分離した。有機層を3×60mlの2%硫酸で洗浄し脱水した後に、エバポレートして黄色の固体を得た。この物質をt-ブチルメチルエーテルから再結晶して、4.6gのN-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリンを得た。 (b) 2-[4- ヒドロキシ-3,5-t-ブチルベンジル]-4-カルボメトキシベンゾオキサゾール N-[4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニルアセチル]-2-ヒドロキシ-6-カルボメトキシアニリン(3.50g、0.0084mol)の試料を窒素雰囲気下、170℃で22時間加熱した。残渣を50mlのイソプロピルアルコールに溶解した後、約10mlの水を加えて、結晶化するまで溶液を放置した。合計2.20gの表題の化合物、mp143-147℃を黄色の結晶として得た。実施例47 2-[2-(4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)］エチルベンゾオキサゾール (a) N-[3-(4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)プロパノイル]-2-ヒドロキシアニリン 3-[4-ヒドロキシ-3,5-t-ブチルフェニル]プロパン酸(5.56g、0.02mol)、2-ヒドロキシアニリン(2.4g、0.022mol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.4g 、0.021mol)から通常の合成法を用いて、表題の化合物を得た。粗生成物をシクロヘキサン-酢酸エチルから再結晶して5.50g(75%)の表題の化合物を白色結晶として得た。 (b) 2-[2-(4- ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)]エチルベンゾオキサゾール N-[3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルプロパノイル]-2-ヒドロキシアニリン(0 .96g、2.6mmol)を280℃で８分間加熱して冷却した。この物質を石油エーテルで摩砕して表題の化合物(0.70g、72%)を白色結晶、mp103-106℃として得た。実施例48 実施例11および12に記載した方法に従って、実施例25-47の化合物のＰＤＥIII およびＰＤＥIV阻害値を求めた。IC₅₀値で表した結果を下記の表IIIに示す。上記の表から明らかなように、本発明の化合物は高レベルのＰＤＥ IV阻害を示すと同時に比較的低レベルのＰＤＥ- III阻害を示す。すべての例において、ＰＤＥ IVのIC₅₀値はテオフィリンよりも低く、また、ＰＤＥIIIのIC₅₀値よりも少なかった。実施例49 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-(N-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド (a) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール 17.15g(50mmol)の7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾールおよび4.40ml(75mmol)のプロパルギルアルコールを32mlのトルエンおよび64ml のトリエチルアミンに溶解し、175.4mg(250μM)の塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および8.6mg(4.5μM)のヨウ化銅(I)を加えて、窒素雰囲気下で80-5℃に加熱した。６時間後、固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を減圧下エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N HCl 、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄した。酢酸エチルを減圧除去し、残渣 (15.46g)をジクロロメタンに溶かして60gのシリカゲルで濾過して表題の化合物( 13.64g、85.8%)、mp165-9℃を得た。 (b) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾール 11.07g(34.8mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンゾオキサゾールを120mlの酢酸エチルに懸濁させ、3.70gの中性ラネーニッケルで処理した。水素の取り込みが終わった後、ニッケルを濾過により除去して洗浄し、溶液を減圧下エバポレートした。ジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題の化合物、mp82-4℃を２回に分けて(6.12g(54.6% )および1.61g(14.4%))得た。Ｃ₁₅H₁₃C₁₂NO₂に対する元素分析値計算値 C 59.65 H 4.07 N 4.35 O 9.93 分析値 C 59.81 H 4.02 N 4.35 O 10.12 (c) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-プロパン酸 10.3ml(41mmolのO)のキリアニ溶液を、-10℃から-5℃で20分以内に、6.44g(20 mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾールを130mgのアセトンに溶かした溶液に加えた。45分後、5mlのメタノールと130mlの水を加えた。アセトンを減圧除去し、固体を懸濁、収集、次いで1N 硫酸および水で洗浄した。残渣を35mlの1N NaOHおよび50mlの水に溶かし、エーテルで抽出した。水相を5N HClでpH3に酸性化した。濾過および洗浄により表題の化合物(4.88g、72.6%)、mp152-4℃を得た。 (d) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-(N-ヒドロキシ-N- メチルプロパンアミド 1.68g(5mmol)の5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7-プロパン酸を、0.9ml(12.5mmol)の塩化チオニルを含む15mlのジクロロメタン中で30分間還流した。溶媒を減圧下エバポレートし、トルエンを加えた後再度これを繰り返した。酸塩化物を20mlのTHFに溶かして、-10℃で、2.09g(25mmol)のN-メチルヒドロキシルアミン、6.93ml(50mmol)のトリエチルアミンおよび0.53g(5mmol)の炭酸ナトリウムを50mlの無水THFに入れて調製した(45分)懸濁液に加えた。１時間後、残っている固体を濾過により除去しTHFで洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を150mlのエーテルに懸濁させ、固体を濾過により除去してエーテルをエバポレートした。残渣をアセトンに溶かし、再度濾過してエバポレートした。この残渣を少量のエーテルに懸濁させ、収集して、mp146-8℃の表題の化合物(1.25g、68.7%)のヒドロキシアミドを得た。C₁₇H₁₄C₁₂N₂O₃ に対する元素分析値計算値 C 55.91 H 3.86 N 7.67 O 13.14 分析値 C 56.34 H 3.69 N 7.71 O 13.22 実施例50 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロキシカルバミド)ブチル]ベンゾオキサゾール (a) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-オキシイミドブチル)ベンゾオキサゾール 4.48g(13.4mmol)の4-(5-クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7- イル)ブタン-2-オンを50mlのTHFおよび50mlの94%エタノールに溶解した溶液を、16-20℃で10分以内に、1.02g(14.7mmol)の塩化水酸化アンモニウムおよび1.82g(13.4mmol)の酢酸ナトリウム三水和物を9.8mlの水に溶解した溶液に加えた。最初に沈殿が生じ、これは再び溶解したが、半分ほど添加した後に新しい沈殿が生じた。２時間後、水を加えて有機溶媒を減圧下エバポレートした。固体を収集、洗浄、乾燥して、表題の粗化合物(4.71g、100.6%)をE/Z混合物として得た。 (b) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(N'-ヒドロキシカルバミド)ブチル] ベンゾオキサゾール 0.40g(5.6mmol)のボラン-トリメチルアミン錯体を、0.48g(1.4mmol)のオキシムを8.9mlのTHFに溶かした溶液に加えた後、2.24mlの5N HClを25分以内に加えた。40分後、再度0.40gのボラン-トリメチルアミン錯体を加えた。さらに１時間後、重炭酸ナトリウム溶液を用いて溶液をpH8に調整し、THFを減圧除去した。水性の残渣をジクロロメタンで抽出し、抽出液をエバポレートして乾固した。0.67g( 100%)の粗生成物を6.6mlのTHFに溶かして、0.23ml(1.68mmol)のイソシアン酸トリメチルシリル(96%)で処理し、3.25時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を30mlの10%塩化アンモニウムで処理してエーテルで抽出した。抽出物の残渣をジクロロメタンから結晶化して0.16g(29.1%)の表題の化合物、mp130-45℃を得た。実施例51 実施例４と同様の方法を用いて、対応する酸塩化物と6-アミン-2-ブロモ-4-クロロ-フェノールから、以下の7-ブロモ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(2-クロロフェニル)、mp156-8℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)、mp155-7℃ (c) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp184-5℃ (d) 2-ベンジル、mp81-3℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp89-90℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp212-4℃ (g) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp123-5℃ (h) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp180-1℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp133-4℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp120-1℃ (k) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメニル)、mp137-9℃ (l) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp78-80℃ (m) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]、mp120-1℃ (n) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]、mp103-4℃ また、2-アミノフェノールを用いて、対応する、 (o) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニル)ベンゾオキサゾール、mp1 30-1℃を得た。実施例52 実施例49、過程aと同様の方法を用いて、適当な7-ブロモ-5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール及びプロパルギルアルコールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)、mp162-3℃ (b) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp192-6℃ (c) 2-ベンジル、mp94-6℃ (d) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)、mp147-8℃ (e) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp143-7℃ (f) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp147-8℃ (g) 2-(2-クロロベンジル)、mp113-4℃ (h) 2-(4-クロロベンジル)、mp96-9℃ (i) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp137-9℃ (j) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp150/160-2℃ (k) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp119-21℃ (l) 2-(2-フルオロベンジル)、mp123-4℃ (m) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシシンナメニル)、mp150-4℃ (n) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp91-2℃ (o) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エチル]、mp138-9℃ (p) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]、mp107-9℃ 実施例53 実施例49、過程bと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,4-ジメトキシフェニル)、mp138-9℃ (b) 2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)、mp92-4℃ (c) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)、mp136-8℃ (d) 2-(3,4-ジメトキシベンジル)、mp90-2℃ (e) 2-(2-クロロベンジル)、mp81-2℃ (f) 2-(4-クロロベンジル)、mp78-9℃ (g) 2-(2,6-ジクロロベンジル)、mp105-8℃ (h) 2-(2,4-ジクロロベンジル)、mp86-7℃ (i) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp99-100℃ (j) 2-(2-フルオロベンジル)、mp73-4℃ (k) 2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]、mp62-3℃ (l) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]、mp76-7℃ 実施例54 実施例49、過程cと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール-7-プロピオン酸を合成した。 (a) 2-(2-クロロベンジル)、mp147-52℃ (b) 2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)、mp172-3℃ (c) 2-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]、mp151-3℃ 実施例55 実施例49、過程dと同様の方法により、適当な5-クロロ-2-置換-ベンゾオキサゾール-7-プロピオン酸とアミンから、以下のアミドを合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾール-7-プロパンアミド、m p181-3℃ (b) 5-クロロ-2-(2-フルオロベンジル)ベンゾオキサゾール-7-プロパン酸-N-モルフォリンアミド、mp99-101℃ 実施例56 (a) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミド-1-プロピニル)ベンゾオキサゾール実施例49、過程aと同様の方法により、N-プロパルギル尿素を用いて、表題の化合物を収率71%、mp268-72℃で得た。 (b) 5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)-7-(3-カルバミドプロピル)ベンゾオキサゾール実施例49、過程bと同様の方法により、表題の化合物を収率56.1%、mp233-5℃ で得た。実施例57 実施例2fと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-ブロモ-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-7-エチニル-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシシンナメニル)、mp188-91℃ (b) 2-[2-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]、mp128-30℃ 実施例58 実施例2gと同様の方法により、適当な5-クロロ-7-エチニル-2-置換-ベンゾオキサゾールから、以下の5-クロロ-7-(2-(2-ピリジル)エチニル)-2-置換-ベンゾオキサゾールを合成した。 (a) 2-(3,5-ジ-t-ブチルシンナメニル)、mp169-71℃ 実施例49、過程bに従って水素化して、 (b) 2-[2-(4-アセトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル)エチル]-5-クロロ-7-[2-(2 -ピリジル)エチル]ベンゾオキサゾール、mp134-5℃を得た。実施例59 実施例３に記載したものと同様の方法により、7-エチニル化合物を用いて、 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチニル]ベンゾオキサゾール、mp149-51℃を合成し、次いで、実施例49、過程bに従って水素化して、 (b) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-[2-(2-チアゾリル)エチル]ベンゾオキサゾール、mp64-6℃を得た。実施例60 実施例49、過程aと同様の方法により、7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)ベンゾオキサゾールおよび4-ペンチン-1-オールを用いて以下の化合物を合成した。 (a) 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシ-1-ペンチニル)ベンゾオキサゾール、mp96-7℃C₁₉H₁₅ClNO₂ に対する元素分析値計算値 C 63.35 H 4.20 N 3.89 O 8.88 分析値 C 63.14 H 3.96 N 3.84 O 9.08 (b) 実施例49、過程bに従って水素化して、 5-クロロ-2-(2-クロロベンジル)-7-(5-ヒドロキシペンチル)ベンゾオキサゾール、mp72-9℃を得た。実施例61 2-(3,4- ジメトキシベンジル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾール 2.89g(8.0mmol)の5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾオキサゾールを50mlのTHFと1.23ml(8.8mmol)のトリエチルアミンに溶解し、0.58gの10%Pd-Cを加えてオートクレーブ中、約1100psiで水素化した。2.5時間後、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下エバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解して、6.3gのシリカゲルを充填したカラムを通して濾過した。回収された物質(2.53g)をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題の化合物(1.36g、51.9%)、mp95-7℃を得た。２回目の結晶化でさらに0.94g(35.9%) を得た。C₁₉H₂₁NO₄ に対する元素分析値計算値 C 69.71 H 6.47 N 4.28 O 19.55 分析値 C 69.83 H 6.26 N 4.44 O 19.46 実施例62 5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシアミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール (a) 5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-t-ブチルオキシカルボニルオキシアミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール 1.24ml(6.0mmol)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを5mlのTHFに溶解し、0℃ で、1.99g(5.0mmol)のベンゾオキサゾール-7-プロパルギルアルコール、t-ブチル-N-(t-ブトキシカルボニルオキシ)カルバメート(97%、1.32g、5.5mmol)および 1.61g(6.0mmol)のトリフェニルホスフィン(98%)を20mlのTHFに５分以内に加えて作った懸濁液に加えた。１時間後、その溶液を減圧下エバポレートし、残渣を25 mlのジクロロメタンに溶かして250gのシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。最初の1.54g(50.1%)をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題の化合物(1.07g、34.9%)、mp144-6℃を得た。 (b) 5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-7-[3-(N-t-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシアミノ)-1-プロピニル]ベンゾオキサゾール 1.00g(1.6mmol)の5-クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル) -7-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-t-ブトキシカルボニルオキシアミノ)-1- プロピニル]ベンゾオキサゾールを20mlのTHFに溶解し、反応器中で20gのアンモニアで処理した。圧力を100psiまで上げた。２時間後、溶媒を減圧除去した。メタノールから結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題の化合物(0 .47g、56.2%)、mp157-61℃を得た。本発明について、特定の化合物の合成および利用という点から記述したが、本発明の精神または範囲から逸脱しない程度に発明の変形および修正をおこなうことができることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/42 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/42 ＡＣＤＡＤＡＡＤＡＡＤＹＡＤＹＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 413/06 ２１３Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 417/06 ２６３ 417/06 ２６３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホファー，ペータースイス国シーエイチ−4410 リースタル，バーマンシュトラーセ９ (72)発明者ドルビー，ロイドアメリカ合衆国 97405 オレゴン州，ユージーン，モンローストリート 3820

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：［式中、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＱＺ₂, ＯＱＺ₂，ＯＣＯＱＺ₂，ＮＨＱＺ₂またはＮＨＣＯＱＺ₂ ｛ここで、（Ｑは結合、または炭素原子数１−12の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基であり；Ｚ₂は水素、ＣＨ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＱＨ，ＮＯ₂，Ｎ(ＱＨ)₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＯＣＯＱＨ，ＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＯＣＯＮ(ＯＨ)ＱＨ，ＮＨＣＯＮ(ＱＨ)₂，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＨ＝ＮＯＣＯＱＨ，ＣＨ＝ＮＯＣＯＮ(ＱＨ)₂，ＣＯＱＨ，Ｎ(ＯＨ)ＣＯＱＨ、アリールまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上の原子を含有するヘテロアリール環（このアリールまたはヘテロアリール環は非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子、アルキル基、ＯＨ，ＯＱＨ,ＮＯ₂，ＮＨ₂，ＣＯ₂ＱＨ，ＣＯＮ( ＱＨ)₂，ＯＣＯＱＨおよびＯＣＯＮ(ＱＨ)₂でさらに置換されている）である。｝から選択され；Ｒ₃は、非置換アリール若しくはヘテロアリール、またはＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ(ＣＯ)アルキル、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＨＯ− アルキル、Ｒ₅若しくはＲ₆からなる群からそれぞれ選択される１−３の基で置換されたアリール／ヘテロアリールであり；Ｚ₁は、結合、−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ(ＣＨ₃) −および−Ｃ(ＣＨ₃)₂−から選択される連結基であり；ただしＺ₁Ｒ₃は3,5-ジ-ｔ-ブチル-4-ヒドロキシ−フェニルでなく；Ｒ₄は水素またはハロゲンであり；Ｒ₅はアルキルであり；そして、Ｒ₆はシクロアルキルである。］で表される化合物。２．Ｒ₁およびＲ₂の１つが水素であり、ＸがＯであり、そしてＲ₄がハロゲンである、請求項１記載の化合物。３．Ｚ₁が−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。４．Ｒ₄が塩素である、請求項３記載の化合物。５．Ｑがアルケニレンである、請求項１記載の化合物。６．Ｑがアルキニレンである、請求項１記載の化合物。７．Ｑがアルキニレンであり、そしてＺ₂がピリジンである、請求項１記載の化合物。８．Ｑがアルキニレンであり、そしてＺ₂がチアゾールである、請求項１記載の化合物。９．Ｒ₃が非置換または置換フェニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 10．フェニルがクロロフェニル、フルオロフェニルおよびクロロ−フルオロフェニルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。 11．Ｒ₃が 3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニルまたは3,4-ジメトキシフェニルである、請求項９記載の化合物。 12．Ｒ₃が 3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニルおよび 3,5- ジ-t- ブチル-4- アセトキシフェニルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。 13．アルケニレンが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−である、請求項５記載の化合物。 14．アルキニレンが−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−である、請求項６記載の化合物。 15．Ｑがアルキレン基である、請求項１記載の化合物。 16．アルキレンが−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− である、請求項15記載の化合物。 17．Ｒ₅が炭素原子数１−12の分枝鎖または直鎖アルキル基である、請求項１記載の化合物。 18．Ｒ₅がメチルまたはエチルである、請求項17記載の化合物。 19．Ｒ₆が、１以上のハロゲンまたは炭素原子数１−６のアルキルで置換されていてもよい、炭素原子数１−12のシクロアルキル基である、請求項１記載の化合物。 20．Ｒ₆がシクロペンチル基である、請求項19記載の化合物。 21．シクロペンチル基が、非置換であるか、あるいは約１〜約６の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和直鎖状低級アルキル基、または１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、若しくは置換若しくは非置換アミノ基で置換されている、請求項20記載の化合物。 22．2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； 4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7- イル)ブタン-2 - オン； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ）ベンジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 23．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、選択的ＰＤＥIV阻害を必要とする患者に対する、選択的ＰＤＥIV阻害方法。 24．化合物が、 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)- エチニル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； 4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7- イル)ブタン-2 - オン； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ）ベンジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択される、請求項23記載の方法。 25．請求項１に記載した化学構造を有する化合物を含む医薬組成物。 26．化合物が、 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； 4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7- イル)ブタン-2 - オン； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択される、請求項25記載の医薬組成物。 27．請求項１記載の組成物の有効量を投与することを含む、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆、アトピー性疾患、鼻炎、ならびにサイトカイン、炎症性サイトカインおよびケモカイン(chemokine)からなる群の１種の生理学的レベルが異常に高いことに関連する疾病状態からなる群から選択される疾病状態にある哺乳類の治療方法。 28．組成物が、 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-5-クロロ-7- アリルベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-ピリジル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 5-クロロ-2-(3,5-ジ-ｔ-ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-7-(2-(2-チアゾリル)-エチニル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3,4-ジメトキシ- ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-7-ニトロ- ベンゾオキサゾール； 2-(3- シクロペンチルオキシ-4- メトキシ- ベンジル)-4-ヒドロキシ- ベンゾオキサゾール； 4-アセトキシ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ−ベンジル)-ベンゾオキサゾール； 7-ブロモ-5- クロロ-2-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシベンジル)-ベンゾオキサゾール； 4-(5- クロロ-2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-7- イル)ブタン-2 - オン； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-4-(2- ピリジルメトキシ)-ベンゾオキサゾール； 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-(2- ピリジンカルボニルアミノ)-ベンゾオキサゾール；および 2-((3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシ)ベンジル)-7-ブロモ- ベンゾオキサゾール；からなる群から選択される、請求項27記載の方法。 29．約10μM 以下のＰＤＥIVのＩＣ₅₀を有する、請求項１記載の化合物。