JPH10510548A - ステロイドの安定性を向上させるための薬剤放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 パッチが、有効量のステロイド薬剤、および酸官能基をもたない担体を含む、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤の経皮薬剤放出用の安定化パッチデバイスについて開示する。デバイスは、酸官能基を含まないかぎり、浸透増強剤または賦形剤のような添加剤をさらに含有していてもよい。デバイスはマトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれでもよい。マトリックスパッチでは、担体は、ステロイド薬剤を均質混合した生物適合性重合体接着剤である。接着剤はアクリル重合体または共重合体であるのが好ましい。液体貯蔵部パッチでは、担体は、減粘剤または増粘剤を含有する粘度の調整された組成物である。好ましいステロイド薬剤は特定のコルチコステロイドおよび性ホルモン、例えばプロゲスチンおよびアンドロゲンである。経皮パッチでの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイドの安定性を向上させるための薬剤放出組成物発明の背景 本発明は一般的に、ステロイドのＡ環内に３−ケト−４−エン官能基を有する ステロイド薬剤を安定化させるための薬剤放出組成物に関する。さらに詳しくは 、本発明は、そのようなステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイス、 および経皮薬剤放出デバイスでの貯蔵時のステロイド薬剤の安定化法に関する。 ３−ケト−４−エン官能基を有するステロイドには、特定の性ホルモンおよび 特定の副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）が含まれる。コルチコステロイ ドは多くの様々な生理学的機能および薬理学的作用を有する。これらは炭水化物 、タンパク質、脂肪およびプリン代謝；電解質および水のバランス；そして心臓 血管系の機能、腎臓、骨格筋、神経系、並びに他の器官および組織に影響を及ぼ す。治療には、コルチコステロイドはホルモン不全、炎症、および他の症状の治 療に用いられ、これに対して性ホルモンは避妊およびホルモン不全に、並びに他 の症状の治療に広く用いられる。 プロゲステロンは、月経周期の後半時に卵巣によって、主に黄体から分泌され る。周期の終わりにおける黄体からのプロゲステロンの放出の急な減退は、月経 開始の主な決定因子となる。黄体期のプロゲステロンによって引き起こされ、そ して分泌性子宮内膜につながる、一連の子宮内膜の変化は周知である。頸管内腺 もプロゲステロンの影響を受ける。さらに、人の膣上皮のエストロゲン誘導成熟 は、プロゲステロンの作用によって妊娠状態に向かって変化し、そして排卵現象 と相互関係のある体温上昇現象はプロゲステロンによって生じる。妊娠の際、発 育胎盤はプロゲステロンを分泌し始め、大量のプロゲステロンは出産の時まで分 泌される。また妊娠の際、および黄体期の少しまで、プロゲステロンは、エスト ロゲンと作用して、乳腺の腺房の増殖を引き起こす。妊娠の終わりに向かって、 腺房は分泌物で満たされ、腺の脈管構造は著しく増加する；しかしながら、乳汁 分泌が始まるのは、エストロゲンおよびプロゲステロンの影響が分娩によってな くなった後だけである。 プロゲスチンは、エストロゲンの子宮内膜における増殖作用を妨げるための閉 経後ホルモン補充の治療、および機能性子宮出血、月経困難症、月経前緊張症、 子宮内膜症、並びに切迫および習慣性流産の治療に用いられる。プロゲスチンは 卵巣機能判定の診断に用いられる。これらは経口避妊薬にも用いられる。プロゲ スチンは、経口投与および注射による投与のために配合されるが、液体貯蔵部お よびマトリックスパッチによる経皮放出も当業界で公知である。しかしながら、 これらの薬剤の貯蔵時の安定性には、以下に詳しく説明するように大いに問題が ある。 テストステロンは睾丸、卵巣および副腎皮質の制御下で通常合成される。テス トステロンの通常の機能は、少年から成人男性になる青春期の顕著な変化で、誰 にも知られている。男性の攻撃的および性的行動がアンドロゲンによることも分 かっている。テストステロンの血漿レベルでの変化は、月経周期の婦人において 観察されている。卵巣および副腎皮質によって分泌されるアドレナリンは、婦人 において生理学的に重要であるらしい。治療では、テストステロンは、男性の性 機能低下の治療および男女両性における同化作用の促進に主に用いられる。 皮膚および粘膜を通しての薬剤の放出は、他の投与ルートよりも多くの利点が ある。第１に、経皮薬剤放出は気軽で、便利で、無理のない薬剤投与法である。 胃腸刺激等のような他の本来の不都合さと同様に、経口治療に伴う吸収率および 代謝率のばらつきは避けられる。経皮薬剤放出は、どのような薬剤の血中濃度も 高度に調整することが可能である。これらの利点は、患者の協力を増し、薬剤の 安全性および効力を向上させる。 皮膚は構造的に複雑な比較的厚い膜である。環境から無傷の皮膚を通して中に 移動する分子は、角質層およびその表面上の物質にまず侵入しなければならない 。そのような分子はその後、生育可能な外皮、乳頭状真皮および毛細管壁に侵入 して血流またはリンパ管に入らなけらばならない。そのように吸収されるには、 分子は各種組織への侵入に対する様々な抵抗に打ち勝たなければならない。従っ て、皮膚膜を通しての移送は複雑な現象である。しかしながら、局所組成物また は経皮投与薬剤の吸収に対する第１のバリヤーとなるのは角質層である。粘膜は 浸透を妨げる角質層がないため、皮膚よりも浸透性が高いので、最近、粘膜を薬 剤投 与部位として用いることに大きな関心がもたれている。 薬剤を経皮投与するためのデバイスは、一般に、液体貯蔵部パッチまたはマト リックスパッチのいずれかの種類に入る。液体貯蔵部パッチでは、薬剤は液体と して貯蔵部に貯蔵され、薬剤はここから皮膚へ拡がる。パッチには、境界層があ り、境界膜には薬剤の放出速度を制御する速度制御膜が含まれる。マトリックス パッチでは、薬剤は、薬剤を貯蔵し、放出速度を制御し、そして皮膚へ接着する １つ以上の層から製造しうる重合体マトリックスに貯蔵される。液体貯蔵部パッ チはマトリックスパッチよりも、薬剤および重合体材料の不適合性のような問題 が少ないので、開発が容易である。しかしながら、マトリックスパッチは液体貯 蔵部パッチよりも製造が容易であり、着用するのに快適かつ便利である。 性ホルモン放出用の液体貯蔵部パッチは当業界で公知である。例えば、Ｇｅｒ ｓｔｅｒ等の米国特許第３．９６４，４８２号には、複数の突起、および薬剤を 含有する薬剤貯蔵部を含む薬剤経皮投与用薬剤放出デバイスが記載されており、 ここでは、突起が、貯蔵部から延び、そして薬剤を貯蔵部から経皮投与するため に角質層に侵入するようになっている。ステロイド投与用のマトリックスパッチ も当業界で公知である。例えば、Ｃｈｉａｎｇ等の米国特許第５，２５２，３３ ４号には、アクリレート接着剤、ステロイド、および任意に浸透増強剤および水 溶性重合体を含む接着性マトリックスパッチを用いる、ステロイド、好ましくは エストラジオールの経皮放出が記載されている。Ｂｌａｎｋの米国特許第５，２ ３２，７０３号には、皮膚を通してエストラジオールを放出するための非架橋水 不溶性ビニルピロリドン共重合体マトリックスが記載されている。米国特許第５ ，０７９，００８号には、オイカリプトールおよびＮ−メチル−２−ピロリドン 浸透促進剤と組み合わせた薬剤の放出用ポリイソブチレンマトリックスが記載さ れている。Ｃｈｉｅｎの米国特許第５，０２３，０８４号には、受胎調節用の経 皮プロゲスチン／エストロゲンマトリックスパッチが記載されており、ここで、 プロゲスチンおよびエストロゲンは重合体接着剤に分散されている。当業界で認 識されていなかったことは、多くの性ホルモンおよびコルチコステロイドを含め た３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが、接着剤、浸透増強剤、賦形剤 、およびパッチの他の成分に含まれる酸官能基の存在下で不安定であること、並 び にこの不安定性が、そのような酸官能基を含む投与形態での貯蔵時に、そのよう なステロイドの量を有意に減じることである。 上記のことから、貯蔵時の薬剤の安定性の問題が大幅に解消されるステロイド 含有薬剤組成物、特にステロイド含有マトリックスおよび液体貯蔵部パッチを提 供することが、当業界において著しい進歩であることは明らかである。発明の目的および概要 本発明の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に安定 している、ステロイド含有薬剤組成物を提供することである。 本発明の目的はまた、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に 安定している、経皮放出用の投与形態を提供することである。 本発明の別の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯蔵時に 安定している、そのようなステロイドを放出するための、経皮マトリックスおよ び液体貯蔵部投与形態を製造および使用する方法を提供することである。 これらのおよび他の目的は、３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが貯 蔵時に安定している、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まずかつ貯蔵時 に酸官能基を形成しない担体とを含有する、３−ケト−４−エン官能基を含むス テロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイスを提供することによって達成 することができる。ステロイド薬剤は、性ホルモン、コルチコステロイド、およ びこれらの混合物よりなる群から選択されるのが好ましい。３−ケト−４−エン 官能基を含むステロイド薬剤は、そのような官能基のないステロイド、例えば特 定のエストロゲン（例えば、エストラジオール）、プロゲスチン、アンドロゲン 、およびコルチコステロイドと混合してもよい。安定化パッチデバイスはマトリ ックスパッチまたは液体貯蔵部パッチのいずれでもよい。マトリックスパッチで は、担体は、ステロイド薬剤を均質混合した、例えば溶解または懸濁した、生物 適合性重合体接着剤を構成する。好ましい重合体接着剤は、アクリル重合体およ び共重合体よりなる群から選択されるものである。液体貯蔵部パッチでは、担体 は、ステロイド薬剤を均質混合した粘度の調整された組成物を構成する。粘度の 調整された組成物は減粘剤または増粘剤を含有してもよい。担体は、酸官能基を 含んでさえいなければ、添加剤、浸透増強剤または賦形剤のような添加剤をさら に含 有していてもよい。 ３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッ チデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法は、有効量のステロ イド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体の有効 量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤および担体を経皮薬 剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む。図面の簡単な説明 図１は、本発明によるマトリックスパッチの例の部分断面図である。 図２は、下記の成分を含有する液体配合物中で貯蔵した後のＮＥＡおよびその 分解生成物のＨＰＬＣ分析結果を示すグラフである：Ａ−ゲル化剤なし；Ｂ−１ ．５％ヒドロキシプロピルセルロース；Ｃ−１．５％架橋ポリアクリル酸。 図３は、下記の成分を含有するマトリックス配合物中で１１４週間、室温で貯 蔵した後のＮＥＡおよびその分解生成物のＨＰＬＣ分析結果を示すグラフである ：Ａ−８１％（ｗ／ｗ）ＤｕｒｏＴａｋ（デュロタック）８０−１１９６、４％ （ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソルビタン；Ｂ−８１％（ ｗ／ｗ）ＴＳＲ、４％（ｗ／ｗ）ＮＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソル ビタン；Ｃ−８１％（ｗ／ｗ）ゲルバ（ＧＥＬＶＡ）７３７、４％（ｗ／ｗ）Ｎ ＥＡ、１５％（ｗ／ｗ）モノオレイン酸ソルビタン。発明の詳細な説明 本発明の安定化されたステロイド含有パッチデバイス、およびそのようなパッ チデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化法について開示および 説明する前に、工程および材料は多少変更しうるので本発明がここに記載の特定 の工程および材料に限定されないことを述べておく。本発明の範囲は請求の範囲 およびそれに対応するものによってのみ限定されるので、ここで用いる用語は、 個々の態様の説明のために用いるのであって、限定のために用いるものではない 。 本明細書および請求の範囲において、特に断りがなければ、名詞は複数の名詞 を意味することもあることに留意しなければならない。従って、例えば、”ステ ロイド薬剤”含有接着剤層には、２種以上のステロイド薬剤の混合物、”接着剤 ”には１種以上のそのような接着剤、そして”浸透増強剤”には２種以上の浸透 増強剤の混合物が含まれる。 本発明の記載および請求の範囲において、次の用語は以下に示す定義に従って 用いる。用語”増強”、”浸透増強”および”透過増強”は、生物学的膜（すな わち、皮膚または粘膜）の薬剤透過性の増加を意味し、その結果、薬剤の膜透過 速度が高まることを意味する。用語”透過増強剤”、”増強剤”、”浸透増強剤 ”、または類似の用語は、そのような浸透増強を達成する物質を意味する。”経 皮”放出とは、皮膚または粘膜組織を通り抜けることによる薬剤の放出を意味す る。したがって、用語”経皮”および”経粘膜”は、特に断りがなければ、置き 換えて用いることができる。用語”皮膚”、”表皮”、”粘膜”等は、特に断り がなければ、置き換えて用いることができる。 ”ステロイド薬剤”とは、Ａ環に３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド 薬剤を意味する。それらのステロイド薬剤には、プロゲスチンおよびアンドロゲ ンを含む特定の性ホルモン、および特定のコルチコステロイドが含まれる。その ようなプロゲスチンの例はプロゲステロン、エチステロン（１７α−エチニルテ ストステロン）、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノル エチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）、酢酸ノルエチ ンドロン（酢酸１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）、ジドロゲステ ロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）、ジメチ ステロン（６α−メチル−１７α−［１−プロピニル］−テストステロン）、酢 酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒドロ−１７α−アセトキシプロゲステ ロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロ キシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこれらのエステルおよび混合物である 。酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＡ）は、３−ケト−４−エン官能基を有する好ま しいプロゲスチンである。そのようなアンドロゲンの例はテストステロン、メチ ルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナンドロ ロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物である。テス トステロンおよびそのエステルは必要な３−ケト−４−エン官能基を有する好ま しいアンドロゲンである。そのようなコルチコステロイドの例はヒドロキシコル チゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベー タメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニ ゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フ ルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプ レドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物である。 ”担体”とは、これらに限定されないが、生物適合性重合体接着剤、粘度の調 整された組成物、浸透増強剤、賦形剤、希釈剤、軟化薬、可塑剤、抗刺激剤、不 透明剤等、およびこれらの混合物を含む、経皮パッチデバイスの配合成分を意味 する。 ”マトリックス”、”マトリックス系”または”マトリックスパッチ”とは、 生物適合性重合体相、好ましくは感圧接着剤に均質に混合された、すなわち溶解 または懸濁された薬剤を意味し、重合体相には他の成分が含まれていてもよく、 あるいは増強剤も溶解または懸濁されている。この定義は、そのような重合体相 が感圧接着剤に積層されている、あるいはオーバーレイ接着剤と共に用いられて いる態様を含むことを意味する。マトリックスパッチは経皮薬剤放出分野で公知 であり、通常のように重合体相の遠位面上に積層された不透過性フィルム裏材、 および経皮使用前には剥離ライナーを含む。本発明のマトリックスパッチは、そ のような裏材および剥離ライナーまたはそれらの機能的同等物を含んでいると考 えるべきであり、そのような構成部材も酸官能基を含んでいてはならない。米国 特許第５，１２２，３８３号（参照することによってここに記載されたものとす る）には、裏材および剥離ライナーが記載されている。従って、マトリックス系 は、増強剤、および薬剤が皮膚または粘膜を通して移動する関係にあるように薬 剤組成物を重合体層中に維持するために配合されてる他の成分または添加剤を任 意に含有する、重合体担体中の薬剤組成物の単位投与形態である。 ”液体貯蔵部パッチ”とは、粘度の調整された組成物に均質混合され、そして 、不透過性裏材面と、経皮使用のための透過性膜および接着剤で適切に形成され た反対側の面とを有する、吸蔵性デバイス中に含まれている薬を意味する。剥が すことができる剥離ライナーは、使用前は膜および接着剤を保護する。従って、 貯蔵部系は、増強剤、および任意に、薬剤が皮膚または粘膜を通して移動する関 係にあるように薬剤組成物を重合体層中に維持するために吸蔵デバイスに配合さ れ ている他の成分を含有する、粘度の調整された組成物中の薬剤組成物の単位投与 形態である。使用の場合、剥離ライナーを取り除き、パッチを皮膚表面に貼る。 増強剤／薬剤の組み合わせは、ゲルまたは軟膏から、存在するならば膜および接 着剤を通り抜けて、皮膚表面に拡散し、そこで増強剤は薬剤の皮膚への透過を増 大させる。液体貯蔵部パッチは、米国特許第４，８２９，２２４号および米国特 許第４，９８３，３９５号（これらは参照することによってここに記載されたも のとする）に記載かつ特許請求されているような皮膚表面への付着のための周辺 接着性環を有するものであるのが好ましい。 ”粘度の調整された組成物”とは、粘度が、選択された粘度にするために減粘 剤または増粘剤を加えることによって調整されている、ステロイド薬剤および増 強剤、並びに溶剤のような他の任意の添加剤が単一または相分離状態で含まれて いる賦形剤または担体を意味する。粘度の調整された組成物自体は溶媒として働 くことができ、あるいは溶媒または補助溶媒をこれに加えてもよい。そのような 粘度の調整された組成物は水または有機ベースのものであり、適当にゲル化また は粘稠化した液体または溶媒の混合物を含んでいてもよい。換言すると、そのよ うな粘度の調整された組成物は、これらに限定されないが、溶液、懸濁液、エマ ルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、ペースト、あるいはステロイド薬剤、および 任意に、増強剤および／または選択された溶媒または他の添加剤の外側への拡散 を可能にする他の類似の状態を構成していてもよい。粘度の調整に用いる適した 増粘剤には、鉱油、石油ゼリー、および各種の水性ゲル化剤、並びに親水性重合 体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体 増粘剤（例えば、アムスコ（ＡＭＳＣＯ） ６０３８（登録商標）；ウノコール （Ｕｎｏｃａｌ））、低分子量重合体等およびこれらの混合物が含まれる。 薬剤の”有効量”とは、選択された作用をもたらすのに十分な薬剤の量である が、非毒性の量を意味する。浸透増強剤の”有効量”とは、膜透過性、および対 応して、浸透の選択された深さ、投与速度、および薬剤の量の選択された増加を もたらす量を意味する。 ステロイド薬剤、すなわち３−ケト−４−エン官能基を含むステロイドが、酸 官能基の存在下で不安定であり、そして分解することを見いだした。この現象は 経口、注射または経皮のどのような配合物においても、酸官能基が存在するとき いつも生じる。従って、安定化ステロイド薬剤配合物は、そのようなステロイド 薬剤を、酸官能基を含まない他の薬剤、担体、賦形剤等のような成分と組み合わ せることによって製造しうる。非ステロイド系薬剤または３−ケト−４−エン官 能基を含まないステロイドを、”ステロイド薬剤”との混合物の形で含有する配 合物も、本発明の範囲に入るものと考えられる。そのような混合物には、エスト ラジオールまたは他のエストロゲンと、３−ケト−４−エン官能基を有するプロ ゲスチン、例えばノルエチンドロンアセテート、ノルゲストレルもしくはプロゲ ステロン、または３−ケト−４−エン官能基を有するアンドロゲン、例えばテス トステロンおよびそのエステルとを組み合わせたものが含まれる。本発明は、安 定化配合物におけるそのようなステロイド薬剤の経皮放出に関するものである。 皮膚または粘膜を通り抜ける薬剤の流れは、抵抗（拡散係数）または駆動力（ 拡散勾配）のいずれかを変えることによって増すことができる。流れは、浸透増 強剤を用いることによって増加させることができる。浸透増強剤は２つの主な種 類の成分、すなわち細胞膜を乱す化合物および溶媒を含む。細胞膜を乱す化合物 および溶媒の両方を含む２成分系は当業界、例えば米国特許第４，８６３，９７ ０号（参照することによってここに記載されたものとする）で公知である。 細胞膜を乱す化合物は当業界で、局所医薬製剤に有用なものとして公知である 。これらの化合物は、角質細胞膜の脂質構造を乱すことによって皮膚浸透を助け ると考えられる。これらの化合物のリストは１９８２年６月１３日発行のヨーロ ッパ特許出願４３，７３８号（参照することによってここに記載されたものとす る）に記載されている。酸官能基を含まない、あるいは貯蔵または経時変化時に 酸官能基を形成しない限り、細胞膜を乱すどのような化合物も本発明の目的に有 用である。細胞膜を乱す好ましい化合物には、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ リン酸メチル、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン 酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール 、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、および ソルビタンエステル、並びにこれらの混合物が含まれる。 同様に、本発明で用いうる溶媒は酸官能基を含んでいてはならない。適した溶 媒には、水；ジオール、例えばプロピレングリゴールおよびグリセロール；モノ アルコール、例えばエタノール、プロパノールおよび高級アルコール；ＤＭＳＯ ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロリドン；Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシル アザシクロヘプタン−２−オンおよび他のＮ−置換アルキル−アザシクロアルキ ル−２−オン（アゾン）等、並びにこれらの混合物が含まれる。 ２成分系に必ずしも伴うものではないが、他の化学増強剤には、ＤＭＳＯまた はＤＭＳＯの水溶液、例えばＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，５５１，５５ ４号；Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，７１１，６０２号；およびＨｅｒｓ ｃｈｌｅｒの米国特許第３，７１１，６０６号に記載のもの、およびアゾン（Ｎ −置換アルキル−アザシクロアルキル−２−オン）、例えばＣｏｏｐｅｒの米国 特許第４，５５７，９４３号に記載のものが含まれる。 いくつかの化学増強剤系は、毒性および皮膚刺激のようなマイナスな副作用を 有することがある。米国特許第４，８５５，２９８号には、皮膚刺激性を有する 化学増強剤含有組成物によって生じる皮膚刺激を減じるための、抗刺激作用をも たらすのに十分な量のグリセリンを含有する組成物が記載されている。従って、 抗刺激剤を本発明の範囲の薬剤含有組成物に加えると有利なことがある。 経皮薬剤放出系は、しばしば都合の悪いことには、経皮薬剤放出系を皮膚に塗 布するとき、非常に高投与量の薬剤が初めに放出される、”バースト効果”にな ることがしばしばある。このバーストすなわち非常に高いレベルはその後、低下 したりあるいはしばらくの間横ばいになって、血漿中の薬剤は許容されるレベル に達する。従って、薬剤放出分布は非常に不均一である。同時係属出願第０７／ ８９７，２６９号には、グリセリンを経皮配合物へ加えると、グリセリンが薬剤 の初期投与量を効果的に減少し、同時に、投与量を著しく減じることなく、意図 する塗布期間にわたって、薬剤の血流への浸透をより均一に維持することを見い だしたことにより、この問題を解消したことが記載されている。従って、バース ト効果を妨げる薬剤を本発明の範囲の薬剤／増強剤組成物に加えると有利になる ことがある。 図１に、本発明のマトリックスパッチデバイスを説明する態様を一般的に１０ で示す。デバイス１０は、塗布位置に接着するようにした積層薬剤含有重合体層 の形をしている。デバイス１０の個々の層は、実質的に薬剤不浸透性の遠位裏材 １４、皮膚または粘膜へ接着するようにした薬剤積載重合体層１８、および実質 的に薬剤不浸透性の近位剥離ライナー２２を含む。 遠位裏材層１４は、使用時に、環境に面する、すなわち、皮膚または粘膜に対 して遠い位置にあるパッチ側となっている。裏材層１４の機能は、パッチを保護 すること、および薬剤の環境への損失を妨げる不浸透性層を提供することである 。従って、選択される材料は実質的に薬剤不浸透性でなければならない。裏材を 不透明にすると、露光からの薬剤の分解を妨げることができ有利である。さらに 、裏材層１４はデバイスの他の層に結合することおよび他の層を支持することが でき、しかも、デバイス１０を使用する人の動きに応じて柔軟でなければならな い。変性してまたは変性せずに使用しうる材料は、金属ホイル、金属化ポリホイ ル、複合ホイル、またはポリテトラフルオロエチレン（”テフロン（登録商標） ”）タイプの材料もしくは同等物、ポリエーテルブロックアミドコポリマー（例 えば、”ペバックス”コポリマー）、ポリウレタン、例えば”ペラタン（ＰＥＬ ＬＡＴＨＡＮＥ）（登録商標）”または”エスタン（ＥＳＴＡＮＥ）（登録商標 ）”ポリマー、塩化ポリビニリデン（サラン（Ｓａｒａｎ）（登録商標）、ナイ ロン、シリコーンエラストマー；ポリイソブチレン、スチレン、スチレン−ブタ ジエンおよびスチレン−イソプレンコポリマーに基づくゴム；ポリエチレン、ポ リプロピレン、ポリエステル、および経皮薬剤放出の技術分野で用いられる他の そのような材料を含有するフィルムよりなる群から選択されるものである。マト リックスデバイスの他の成分と同様に、裏材に選択される材料は、酸官能基を含 んでいたり、あるいは経時変化の際に酸官能基を生じるものであってはならない 。 ポリマー／薬剤複合体１８の形成に用いられるポリマーは、薬剤に適合し、薬 剤の流れを有用なものにするものでなければならない。ポリマー層１８を構成す る材料は、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない、薬学的に許 容される材料よりなる感圧皮膚接触接着剤であるのが好ましい。これはまた、生 物適合性、塗布の容易さ、および除去の容易さを含めた経皮パッチに用いられる 接着剤のための一般的な基準を満たしていなければならない。接着剤は、好まし くは、薬剤が適度に拡散する材料にすべきである。平衡の後、薬剤は、放出力学 の調整に有用な接着層１８全体にわたって拡散する。従って、接着剤層１８に用 いる材料を注意深く選択することによって、薬剤のデバイス１０全体にわたる分 布を調節することができる。他の有用な基準には、貯蔵部容量を提供する接着剤 層１８の適切な薬剤溶解性がある。本発明の実施の際に用いるのが適した接着剤 には、天然および合成ゴム、例えばポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジ エンおよびポリイソプレンがある。他の適した材料にはポリシロキサン、ポリウ レタン、可塑化重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー（”ペバックス（Ｐ ＥＢＡＸ）”コポリマー）、並びに特定の架橋または非架橋アクリルポリマーお よびコポリマーがある。架橋または非架橋アクリルポリマーおよびコポリマーは 、より柔軟性であり、それほど高価ではなく、広い範囲の接着剤配合物を提供し 、そしてポリイソブチレン（”ＰＩＢ”）のような他の接着剤よりも薬剤のより 良好な溶解性を提供するので、好ましい重合体接着剤である。２つの好ましい接 着剤はＮ−ビニルピロリドンおよび２−エチルヘキシルアクリレートのブロック コポリマー（ＴＳＲ、日本の大阪の積水化学社）およびヒドロキシ官能基アクリ レート接着剤（ゲルバ（ＧＥＬＶＡ） ７３７、ミズリー州セントルイスのモン サント ポリマー プロダクツ社）である。ポリマーが接着剤であるのが好まし いが、非接着性ポリマーを使用することも本発明の範囲に入ると考えられる。そ のような場合、ポリマー層を接着剤に積層するか、あるいは接着剤オーバーレイ と共に用いる。とにかく、薬剤と接触するマトリックスデバイスの成分は、酸官 能基を含まなかったり、あるいは経時変化の際にそのような酸官能基を形成しな いものでなければならない。 近位剥離ライナーまたは可剥性フィルム２２は、デバイス１０を使用するまで 、デバイス１０の皮膚に面するまたは近位側を覆っている。従って、近位剥離ラ イナーまたは可剥性フィルム２２は裏材１４と類似の性質を有すべきであり、同 じ材料であるのが好ましい。皮膚または粘膜表面へ接触および接着するために、 デバイスの使用直前に、近位剥離ライナー２２を取り除いて、薬剤含有ポリマー 層１８を露出させる。従って、近位剥離ライナー２２は、デバイス１０から取り 除 かれるようになっている。 ３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放出パッ チデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化方法は、有効量のステ ロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成しない担体の有 効量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤および担体を、経 皮薬剤放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む。この 方法によると、パッチデバイスはマトリックスパッチまたは液体貯蔵部パッチの いずれでもよく、担体は上記の担体から選択される適したどのような担体でもよ い。パッチデバイスは当業界で周知の方法により製造することができる。実施例１ 選択した量のグリセリン、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）、ラウリン 酸メチル（ＭＬ）およびエタノールを混合して均質溶液を得た。次に、水を加え て、５６／２０／２０／２／２容量％のエタノール／水／グリセリン／ＧＭＯ／ ＭＬを含有する原液を得た。この原液のアリコート（１００ｍｌ）をビンに移し 、ＮＥＡを加えて、各ビンの最終濃度を約１０ｍｇ／ｍｌにした。これらのＮＥ Ａ含有溶液を、薬剤含有率について分析し、そしてビンをシールし、室温（ＲＴ ）または４５℃のいずれかで、選択した時間、インキュベートし、ＮＥＡ含有率 について再び分析した。ＲＴで一定の十分な時間に生じる分解を促進するために 、試料を４５℃でインキュベートした。すなわち、分解実験は、試料をより高い 温度でインキュベートすることによってスピートアップすることができた。ＮＥ Ａ含有率はＨＰＬＣ分析によって測定した。この実験結果は表１に示す。 これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まない薬剤組成物中において、Ｒ Ｔまたは４５℃のいずれでも１２週間、比較的安定であることが分かる。実施例２ 各ビンに１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（クルセル（ＫＬＵＣ ＥＬ）ＨＸＦ、デラウエア州ウイルミントンのアクアロン社）を加えた以外は実 施例１の手順に従った。得られたゲルの薬剤含有率は、既知量のゲルをジャーの 中に入れ、ゲルをメタノールで一晩撹拌しながら抽出し、そしてＨＰＬＣによっ てメタノール抽出物のアリコートの薬剤含有率を分析することによって測定した 。この実験結果を表２に示す。 これらの結果から、ＮＥＡは、酸官能基を含まないゲル化薬剤／増強剤組成物 中において、ＲＴまたは４５℃のいずれでも１２週間、比較的安定であることが 分かる。そのようなゲル化組成物は、液体貯蔵部パッチのまたは自由な形の経皮 放出システムに有用である。実施例３ 各ビンにアリルエーテルで架橋したポリアクリル酸（カルボポール（ＣＡＲＢ ＯＰＯＬ）１３４２、オハイオ州クリーブランドのＢＦ グッドリッチ社）１． ５重量％を加えた以外は実施例２の手順に従った。この架橋ポリアクリル酸は薬 剤／増強剤のｐＨを下げるので、十分な２Ｎ ＮａＯＨを加えて、実施例１およ び２の薬剤／増強剤配合物のｐＨと同等のｐＨ約５．５に調整した。この実験結 果を表３に示す。 これらの結果から、４５℃で１２週間貯蔵すると、酸官能基を含むゲル中のＮ ＥＡの損失が約９％であることが分かる。これらの結果は、酸官能基が配合物中 に存在しないと薬剤損失がほとんどない実施例１および２の結果と対照的である 。 ＨＰＬＣ分析（図２）は、酸官能基を含まない配合物には存在しないＮＥＡの 分解生成物が、酸官能基を含むゲルに存在することを示している。これらの分解 生成物はＮＥＡと比べて０．４７および０．５２の保持時間比（ＲＲＴ）を有し ていた。これらの分解生成物の試料をＨＰＬＣ流出液から集め、減圧下濃縮し、 クロロホルムに再溶解し、そして質量分析法によって分析した。この分析結果か ら、分解生成物はＮＥＡのヒドロキシ誘導体であることが分かった。ヒドロキシ ル化の位置ははっきりしないが、６、８および／または１０位置であるらしい。 これらの結果は、これらの分解生成物の形成が酸官能部分の存在に関連している ことを示している。酸官能部分の存在下におけるＮＥＡの分解はノルエチンドロ ンへの単純なエステル加水分解ではなく、ＮＥＡ分子の主鎖における求核性置換 である。実施例４ ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを次のように製造した。少量のデュ ロタック（ＤｕｒｏＴａｋ）８０−１１９６接着剤溶液（酸官能基を含むアクリ ル接着剤、ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナル スターチ ＆ ケミカル社）を予め重量を測定しておいたアルミニウム皿に入れ、その重量を 測定した。熱対流炉中で７０℃にて一晩乾燥することによって溶媒を蒸発させ、 次いで、皿およびその内容物の重量を再び測定した。乾燥重量を湿量で割り、１ ００倍することによって、固体含有率を計算した。既知量のデュロタック ８０ −１１９６接着剤溶液の重量を測定してガラスビンに入れた。接着剤溶液の重量 および接着剤固体含有率から、接着剤の溶液中の量を計算した。適当な量のＮＥ Ａ（ドイツ ベルリンのシェーリング社）およびモノオレイン酸ソルビタン浸透 増強剤（アルラセル（ＡＲＬＡＣＥＬ）８０、デラウエア州ウイルミントンのＩ ＣＩ アメリカ社）を加えて、８１％デュロタック ８０−１１９６、４％ＮＥ Ａおよび１５％モノオレイン酸ソルビタンを含有する組成物を得た。％は全て乾 燥重量に基づいて計算した。次に、各ガラスビンにしっかり蓋をし、実験室用フ ィルム（パラフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ）”Ｍ”、コネチカット州グリーンウ ィッチのアメリカン ナショナル キャン社）でシールし、全成分が完全に溶解 し、溶液が透明になるまで、一晩穏やかに撹拌した。 次に、約８ｍｌのデュロタック ８０−１１９６／ＮＥＡ／モノオレイン酸ソ ルビタン溶液を珪素化ポリエステル剥離ライナー（イリノイ州西シカゴのリリー ス テクノロジー社）上に施し、１０ミルギャップキャスティングナイフでキャ ストした。このキャスト混合物を熱対流炉中で７０℃にて１５分間乾燥して、厚 さ約２ミルの乾燥フィルムを得た。次に、ポリエチレン裏フィルム（ミネソタ州 セントポールの３Ｍ社）を乾燥接着剤フィルム上にゴムローラーを用いて積層し た。このマトリックスラミネートを薬剤の増大された安定性の評価に用いた。 この実施例に従って配合されたマトリックスパッチ中のＮＥＡの安定性は次の ように測定した。パッチ（１０ｃｍ²）をマトリックスラミネートから手でカッ トし、白色の３×３インチパウチ（スルリン（ＳＵＲＬＹＮ）、アルミニウムホ イル、低密度ポリエチレンおよび紙のラミネート；ニュージャージー州イースト オレンジのラップス社）に入れ、パウチ中にヒートシールし、室温（ＲＴ）また は４５℃で貯蔵した。試料パッチを０時間でのおよびその後は選択した間隔での 薬剤含有率について分析した。剥離ライナーをパッチから剥がす前後に、各温度 で貯蔵した３つの試料の重量を測定した。裏フィルムの平均重量は、パッチと同 じ寸法の裏フィルム試料１０枚の重量を測定することによって決定した。各パッ チ中の接着剤の重量は、裏フィルムの重量を、剥離ライナーを取り除いたパッチ の重量から引き算することによって計算した。次に、剥がされたパッチを、しっ かりシールした容器内で５０ｍｌのメタノールで２４時間抽出した。メタノール 抽出物をＨＰＬＣによって分析して、各パッチの薬剤含有率を測定した。この増 大された安定性の試験の結果は表４に示す。 これらの結果は、酸官能基を含む接着剤の存在下、４５℃で１４週間貯蔵した 後の分解により、約３６％のＮＥＡが失われていることを示している。図３は、 酸官能基の存在下での貯蔵時の薬剤成分のこの損失は、分解生成物の形成に関連 していることを示しており、ＲＲＴは実施例３のそれと同一であり（図２）、Ｎ ＥＡの分解が実施例３におけるのと同じメカニズムによることを示している。実施例５ 接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（２−エチルヘキシルアクリ レートおよびＮ−ビニル−２−ピロリドンのコポリマー；ＴＳＲ、日本の大阪の 積水化学社）である以外は実施例４の手順に従って、ＮＥＡを含有するマトリッ クス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配 合物を製造した：８１％ ＴＳＲ、４％ ＮＥＡ、１５％ モノオレイン酸ソルビ タン。これらのパッチにおけるＮＥＡの安定性は、実施例４の手順に従って測定 した。それらの結果を表５に示す。 これらの結果は、酸官能基を含まないマトリックスパッチのＮＥＡ含有率が、 ８．５週まで室温または４５℃で貯蔵したとき、比較的安定していたことを示し ている。ＮＥＡは、酸官能基が存在しないとき、室温で２年以上貯蔵しても安定 であることがさらに分かった。ヒドロキシル化によるＮＥＡの分解は、酸官能基 を含むパッチと比べて、抑制されるかあるいは阻止された（図３）。実施例６ 接着剤が酸官能基を含まないアクリルコポリマー（ゲルバ ７３７、ミズリー 州セントルイスのモンサント ポリマー プロダクツ社）である以外は実施例４ の手順に従って、ＮＥＡを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重 量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した：８１％ ゲルバ ７ ３７、４％ ＮＥＡ、１５％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパ ッチにおけるＮＥＡの安定性を測定した。それらの結果を表６に示す。 これらの結果は、酸官能基の不在下で、室温または４５℃にて８週間以上貯蔵 したとき、ＮＥＡに有意な損失がなかったことを示している。薬剤は、この配合 物において室温で２年以上安定であることをも示した。さらに、ＮＥＡの分解生 成物の形成は、酸官能基を含む配合物と比べて、抑制されるかまたは阻止された （図３）。実施例７ テストステロン（ＴＳ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施例４の手 順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を 製造した：８３％ デュロタック ８０−１１９６、２％ ＴＳ、１５％ モノオレ イン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＴＳの安定性を測定した 。 それらの結果を表７に示す。 これらの結果は、各時点において、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵した パッチとの間に、ＴＳ含有率に有意な差があったことを示している。ＴＳは酸官 能基を含む接着剤中で不安定であり、ＲＴ試料と比べて、４５℃試料における薬 剤損失は１２％および２４％であった。デュロタック８０−１１９６接着剤中に おけるＴＳ含有量の損失は、ＴＳの分解生成物の形成によることが示され、少な くとも１種のＴＳのヒドロキシ誘導体の形成を、分解生成物および確実な６β− ＯＨテストステロンのクロマトグラフィーの特徴を比較することによって確認し た。この実施例は、ステロイド薬剤であるテストステロンが、ＮＥＡで観察され たのと同様な求核置換メカニズムによって、酸官能基を含む接着剤中で分解する ことを示している。実施例８ デュロタック ８０−１１９６の代わりにデュロタック ８７−２２８７（酸官 能基を含まないアクリル接着剤）を用いる以外は実施例７と同様に、ＴＳを含有 するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分 を含有する配合物を製造した：８８％ デュロタック ８７−２２８７、２％ Ｔ Ｓ、１０％モノオレイン酸ソルビタン。これらのパッチにおけるＴＳの安定性を 測定した。それらの結果を表８に示す。 これらの結果は、２６週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッ チとの間で、ＴＳ含有率に有意な差がなく、薬剤は、酸官能基を含まないデュロ タック ８７−２２８７接着剤中において４５℃で２６週まで安定であったこと を示している。これらの結果から、ステロイド薬剤であるテストステロンが、酸 官能基を含まない配合物において貯蔵時に安定であることが分かる。実施例９ ノルエチンドロン（ＮＥ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施例４の 手順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物 を製造した：８８％ デュロタック ８０−１１９６、２％ ＮＥ、１０％ モノオ レイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＮＥの安定性を測定し た。それらの結果を表９に示す。 これらの結果は、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチとの間で、 ステロイド薬剤含有率に約１１％の有意な差があったことを示している。従って 、 ステロイド薬剤であるノルエチンドロンは、酸官能基を含む接着剤中において不 安定であった。実施例１０ デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含まないＴＳＲ接着剤を 用いた以外は実施例９の手順に従って、ＮＥを含有するマトリックス経皮パッチ を製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する配合物を製造した ：８８％ ＴＳＲ、２％ ＮＥ、１０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように 配合したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それらの結果を表１０に示す 。 各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃ で貯蔵したパッチとの間で、ステロイド薬剤含有率に有意な差がなく、そしてス テロイド薬剤が、４５℃で１１週まで、酸官能基を含まない接着剤において安定 であったことが分かる。実施例１１ モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例９の手順に従って、ＮＥを 含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の 成分を含有する配合物を製造した：９８％ デュロタック ８０−１１９６、２％ ＮＥ。このように配合したパッチにおけるＮＥの安定性を測定した。それらの 結果を表１１に示す。 これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチ との間のＮＥ含有率に約１４％の損失があったことを示している。従って、ステ ロイド薬剤は、酸官能基を含む配合物において不安定であることが分かる。ステ ロイド薬剤の損失の大きさは、モノオレイン酸ソルビタンを含有するパッチ（実 施例９）のそれとほぼ等しい。従って、ステロイド薬剤の不安定性は、酸官能基 を含む接着剤との相互作用によるものであり、モノオレイン酸ソルビタン浸透増 強剤によるものではない。実施例１２ レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含有するマトリックス経皮パッチを、実施 例４の手順に従って製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成分を含有する 配合物を製造した：８９％ デュロタック ８０−１１９６、１％ ＬＶＮＧ、１ ０％ モノオレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＬＶＮＧ の安定性を測定した。それらの結果を表１２に示す。 これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチ との間に、約１４％の有意なＬＶＮＧ損失があったことを示している。従って、 ＬＶＮＧは、酸官能基を含む接着剤中で不安定であった。実施例１３ デュロタック ８０−１１９６の代わりに酸官能基を含まないＴＳＲ接着剤を 用いる以外は実施例１２の手順に従って、レボノルゲストレル（ＬＶＮＧ）を含 有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百分率の成 分を含有する配合物を製造した：８９％ ＴＳＲ、１％ ＬＶＮＧ、１０％ モノ オレイン酸ソルビタン。このように製造したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を 測定した。それらの結果を表１３に示す。 各時点でのデータを比較すると、１１週まで、ＲＴで貯蔵したパッチと４５℃ で貯蔵したパッチとの間で、ＬＶＮＧ含有率に有意な差がないことが分かる。従 って、ステロイド薬剤は、４５℃で１１週まで、酸官能基を含まない接着剤にお いて安定であった。実施例１４ モノオレイン酸ソルビタンを省略した以外は実施例１２の手順に従って、ＬＶ ＮＧを含有するマトリックス経皮パッチを製造した。乾燥重量に基づいて次の百 分率の成分を含有する配合物を製造した：９９％ デュロタック ８０−１１９６ 、１％ ＬＶＮＧ。このように配合したパッチにおけるＬＶＮＧの安定性を測定 した。それらの結果を表１４に示す。 これらの結果は、１１週までＲＴで貯蔵したパッチと４５℃で貯蔵したパッチ との間に、約１４％の有意なＬＶＮＧ含有率損失があったことを示している。こ れは、ステロイド薬剤が酸官能基の存在下で不安定であることを確証している。 実施例１２との比較から、不安定性は、接着剤との相互作用によるものであり、 配合物中のモノオレイン酸ソルビタンに関係ないことが分かる。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年３月９日 【補正内容】 特許請求の範囲を下記のように補正する。 『１． ステロイド薬剤がデバイスの長期の貯蔵に安定している３−ケト−４− エン官能基を含むステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイスであって 、有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成 しない担体とを含む、上記の安定化パッチデバイス。 ２． ステロイド薬剤が性ホルモンおよびコルチコステロイドよりなる群から選 択される、請求項１の安定化パッチデバイス。 ３． デバイスが、担体がステロイド薬剤を均質混合している生物適合性重合体 接着剤を構成しているマトリックスパッチである、請求項２の安定化パッチデバ イス。 ４． デバイスが液体貯蔵部パッチであり、担体が、ステロイド薬剤を均質混合 した粘度の調整された溶液を構成している、請求項２の安定化パッチデバイス。 ５． ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アンドロゲン、およびこれらの混合物 よりなる群から選択される性ホルモンである、請求項３または４の安定化パッチ デバイス。 ６． 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロゲスチンが、プロゲステロン、エ チステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン、 ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノル テストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸１７α−エチニル−１９−ノル テストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエ ン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１−プロ ピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒドロ −１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル−１ ７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこれ らのエステルおよび混合物よりなる群から選択されるものである、請求項５の安 定化パッチデバイス。 ７． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項６の安定化パッチデ バイス。 ８． プロゲスチンがノルエチンドロンである、請求項６の安定化パッチデバイ ス。 ９． プロゲスチンがレボノルゲストレルである、請求項６の安定化パッチデバ イス。 １０． 性ホルモンがアンドロゲンであり、アンドロゲンが、テストステロン、 メチルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナン ドロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる 群から選択されるものである、請求項５の安定化パッチデバイス。 １１． アンドロゲンが、テストステロンおよびそのエステルよりなる群から選 択される、請求項１０の安定化パッチデバイス。 １２． ステロイド薬剤がコルチコステロイドであり、コルチコステロイドが、 ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコル チゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルオシノニド、フルブレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレ ノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よ りなる群から選択されるものである、請求項３又は４の安定化パッチデバイス。 １３． 重合体接着剤が、アクリル重合体および共重合体よりなる群から選択さ れるものである、請求項３の安定化パッチデバイス。 １４． 重合体接着剤がＮ−ビニルピロリドンおよび２−エチル−ヘキシルアク リレートのブロック共重合体である、請求項１３の安定化パッチデバイス。 １５． 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、およびこれらの混合物よりなる群 から選択される浸透増強剤をさらに含む、請求項４または１３の安定化パッチデ バイス。 １６． 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル 、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエ ステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジ オー ル、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から選択 される、請求項１５の安定化パッチデバイス。 １７． エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、およびコルチコステロイ ドよりなる群から選択される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドを さらに含む、請求項３または４の安定化パッチデバイス。 １８． ステロイドがエストロゲンである、請求項１７の安定化パッチデバイス 。 １９． エストロゲンがエストラジオールである、請求項１８の安定化パッチデ バイス。 ２０． 粘度の調整された組成物が、鉱油、石油ゼリー、ヒドロキシプロピルセ ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体増粘剤、低分子量重合体、および これらの混合物よりなる群から選択される増粘剤を含む、請求項４の安定化パッ チデバイス。 ２１． ３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放 出パッチデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化方法であって、 有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成し ない担体の有効量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤およ び担体を放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む、上 記の方法。 ２２．上記放出パッチデバイスが請求項１ないし２０のいずれかのものである請 求項２１の方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エバート，チャールズ・ディー アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，サウス・カンタベリ・レー ン 1515

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ステロイド薬剤がデバイスの長期の貯蔵に安定している３−ケト−４−エ ン官能基を含むステロイド薬剤の経皮放出用の安定化パッチデバイスであって、 有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成し ない担体とを含む、上記の安定化パッチデバイス。 ２． ステロイド薬剤が性ホルモンおよびコルチコステロイドよりなる群から選 択される、請求項１の安定化パッチデバイス。 ３． デバイスが、担体がステロイド薬剤を均質混合している生物適合性重合体 接着剤を構成しているマトリックスパッチである、請求項２の安定化パッチデバ イス。 ４． ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アンドロゲン、およびこれらの混合物 よりなる群から選択される性ホルモンである、請求項３の安定化パッチデバイス 。 ５． 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロゲスチンが、プロゲステロン、エ チステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン、 ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノル テストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸１７α−エチニル−１９−ノル テストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエ ン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１−プロ ピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒドロ −１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル−１ ７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこれ らのエステルおよび混合物よりなる群から選択されるものである、請求項４の安 定化パッチデバイス。 ６． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項５の安定化パッチデ バイス。 ７． プロゲスチンがノルエチンドロンである、請求項５の安定化パッチデバイ ス。 ８． プロゲスチンがレボノルゲストレルである、請求項５の安定化パッチデバ イス。 ９． 性ホルモンがアンドロゲンであり、アンドロゲンが、テストステロン、メ チルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナンド ロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる群 から選択されるものである、請求項４の安定化パッチデバイス。 １０． アンドロゲンが、テストステロンおよびそのエステルよりなる群から選 択される、請求項９の安定化パッチデバイス。 １１． ステロイド薬剤がコルチコステロイドであり、コルチコステロイドが、 ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコル チゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレ ノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よ りなる群から選択されるものである、請求項３の安定化パッチデバイス。 １２． 重合体接着剤が、アクリル重合体および共重合体よりなる群から選択さ れるものである、請求項３の安定化パッチデバイス。 １３． 重合体接着剤がＮ−ビニルピロリドンおよび２−エチル−ヘキシルアク リレートのブロック共重合体である、請求項１２の安定化パッチデバイス。 １４． 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、およびこれらの混合物よりなる群 から選択される浸透増強剤をさらに含む、請求項１２の安定化パッチデバイス。 １５． 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル 、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエ ステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジ オール、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から 選択される、請求項１４の安定化パッチデバイス。 １６． エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、およびコルチコステロイ ドよりなる群から選択される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドを さらに含む、請求項３の安定化パッチデバイス。 １７． ステロイドがエストロゲンである、請求項１６の安定化パッチデバイス 。 １８． エストロゲンがエストラジオールである、請求項１７の安定化パッチデ バイス。 １９． デバイスが液体貯蔵部パッチであり、担体が、ステロイド薬剤を均質混 合した粘度の調整された溶液を構成している、請求項２の安定化パッチデバイス 。 ２０． ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アンドロゲン、およびこれらの混合 物よりなる群から選択される性ホルモンである、請求項１９の安定化パッチデバ イス。 ２１． 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロゲスチンが、プロゲステロン、 エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン 、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノ ルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸 １７α−エチニル−１９− ノルテストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６− ジエン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１− プロピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒ ドロ−１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル −１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びに これらのエステルおよび混合物よりなる群から選択されるものである、請求項２ ０の安定化パッチデバイス。 ２２． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項２１の安定化パッ チデバイス。 ２３． プロゲスチンがノルエチンドロンである、請求項２１の安定化パッチデ バイス。 ２４． プロゲスチンがレボノルゲストレルである、請求項２１の安定化パッチ デバイス。 ２５． 性ホルモンがアンドロゲンであり、アンドロゲンがテストステロン、メ チルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナンド ロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる群 から選択されるものである、請求項２０の安定化パッチデバイス。 ２６． アンドロゲンが、テストステロンおよびそのエステルよりなる群から選 択される、請求項２５の安定化パッチデバイス。 ２７． ステロイド薬剤がコルチコステロイドであり、コルチコステロイドが、 ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコル チゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレ ノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よ りなる群から選択されるものである、請求項１９の安定化パッチデバイス。 ２８． 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、およびこれらの混合物よりなる群 から選択される浸透増強剤をさらに含む、請求項１９の安定化パッチデバイス。 ２９． 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル 、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエ ステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジ オール、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から 選択される、請求項２８の安定化パッチデバイス。 ３０． 粘度の調整された組成物が、鉱油、石油ゼリー、ヒドロキシプロピルセ ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体増粘剤、低分子量重合体、および これらの混合物よりなる群から選択される増粘剤を含む、請求項１９の安定化パ ッチデバイス。 ３１． エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲンおよびコルチコステロイド よりなる群から選択される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドをさ らに含む、請求項１９の安定化パッチデバイス。 ３２． ステロイドがエストロゲンである、請求項３１の安定化パッチデバイス 。 ３３． エストロゲンがエストラジオールである、請求項３２の安定化パッチデ バイス。 ３４． ３−ケト−４−エン官能基を含むステロイド薬剤を含有する経皮薬剤放 出パッチデバイスの貯蔵時のそのようなステロイド薬剤の安定化方法であって、 有効量のステロイド薬剤と、酸官能基を含まず、かつ貯蔵時に酸官能基を形成し ない担体の有効量とを、まず均質に混合し、そして混合したステロイド薬剤およ び担体を放出パッチデバイスにステロイド薬剤源として組み込む工程を含む、上 記の方法。 ３５． ステロイド薬剤が性ホルモンおよびコルチコステロイドよりなる群から 選択される、請求項３４の方法。 ３６． デバイスが、担体がステロイド薬剤を均質混合した生物適合性重合体接 着剤を構成しているマトリックスパッチである、請求項３５の方法。 ３７． ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アンドロゲン、およびこれらの混合 物よりなる群から選択される性ホルモンである、請求項３６の方法。 ３８． 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロゲスチンが、プロゲステロン、 エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン 、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノ ルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸１７α−エチニル−１９−ノ ルテストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジ エン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１−プ ロピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒド ロ−１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル− １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこ れらのエステルおよび混合物よりなる群から選択されるものである、請求項３７ の方法。 ３９． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項３８の方法。 ４０． プロゲスチンがノルエチンドロンである、請求項３８の方法。 ４１． プロゲスチンがレボノルゲストレルである、請求項３８の方法。 ４２． 性ホルモンがアンドロゲンであり、アンドロゲンが、テストステロン、 メチルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナン ドロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる 群から選択されるものである、請求項３７の方法。 ４３． アンドロゲンが、テストステロンおよびそのエステルよりなる群から選 択される、請求項４２の方法。 ４４． ステロイド薬剤がコルチコステロイドであり、コルチコステロイドが、 ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコル チゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレ ノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よ りなる群から選択されるものである、請求項３６の方法。 ４５． 重合体接着剤が、アクリル重合体および共重合体よりなる群から選択さ れるものである、請求項３６の方法。 ４６． 重合体接着剤がＮ−ビニルピロリドンおよび２−エチル−ヘキシルアク リレートのブロック共重合体である、請求項４５の方法。 ４７． 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、およびこれらの混合物よりなる群 から選択される浸透増強剤をさらに含む、請求項４５の方法。 ４８． 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル 、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエ ステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジ オール、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から 選択される、請求項４７の方法。 ４９． エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、およびコルチコステロイ ドよりなる群から選択される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドを さらに含む、請求項３６の方法。 ５０． ステロイドがエストロゲンである、請求項４９の方法。 ５１． エストロゲンがエストラジオールである、請求項５０の方法。 ５２． デバイスが液体貯蔵部パッチであり、担体が、ステロイド薬剤を均質混 合した粘度の調整された溶液を構成している、請求項３５の方法。 ５３． ステロイド薬剤が、プロゲスチン、アンドロゲン、およびこれらの混合 物よりなる群から選択される性ホルモンである、請求項５２の方法。 ５４． 性ホルモンがプロゲスチンであり、プロゲスチンが、プロゲステロン、 エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、メドロキシプロゲステロン 、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン（１７α−エチニル−１９−ノ ルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸１７α−エチニル−１９−ノ ルテストステロン）、ジドロゲステロン（９β，１０α−プレグナ−４，６−ジ エン−３，２０−ジオン）、ジメチステロン（６α−メチル−１７α−［１−プ ロピニル］−テストステロン）、酢酸クロルマジノン（６−クロロ−６−デヒド ロ−１７α−アセトキシプロゲステロン）、ノルゲストレル（１３β−エチル− １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）、並びにこ れらのエステルおよび混合物よりなる群から選択されるものである、請求項５３ の方法。 ５５． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項５４の方法。 ５６． プロゲスチンがノルエチンドロンである、請求項５４の方法ス。 ５７． プロゲスチンがレボノルゲストレルである、請求項５４の方法。 ５８． 性ホルモンがアンドロゲンであり、アンドロゲンが、テストステロン、 メチルテストステロン、フルオキシメステロン、メタアンドロステノロン、ナン ドロロン、ノルエタンドロロン、並びにこれらのエステルおよび混合物よりなる 群から選択されるものである、請求項５３の方法。 ５９． アンドロゲンが、テストステロンおよびそのエステルよりなる群から選 択される、請求項５８の方法。 ６０． ステロイド薬剤がコルチコステロイドであり、コルチコステロイドが、 ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコル チゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオ シノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレ ノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、並びにこれらのエステルおよび混合物よ りなる群から選択されるものである、請求項５２の方法。 ６１． 担体が、細胞膜を乱す化合物、溶媒、およびこれらの混合物よりなる群 から選択される浸透増強剤をさらに含む、請求項５２の方法。 ６２． 細胞膜を乱す化合物が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル 、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロー ル、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびソルビタンエ ステル、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして溶媒が、水、ジ オール、モノアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド、２−ピロリドン、アゾン、およびこれらの混合物よりなる群から 選択される、請求項６１の方法。 ６３． 粘度の調整された組成物が、鉱油、石油ゼリー、ヒドロキシプロピルセ ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン、ポリビニルアルコール、アクリル重合体増粘剤、低分子量重合体、および これらの混合物よりなる群から選択される増粘剤を含む、請求項５２の方法。 ６４． エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲンおよびコルチコステロイド よりなる群から選択される３−ケト−４−エン官能基を含まないステロイドをさ らに含む、請求項５２の方法。 ６５． ステロイドがエストロゲンである、請求項６４の方法。 ６６． エストロゲンがエストラジオールである、請求項６５の方法。