JPH10510554A

JPH10510554A - 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物

Info

Publication number: JPH10510554A
Application number: JP9510015A
Authority: JP
Inventors: 邦夫佐竹; 祐二宍戸; 宏明若林
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 1998-10-13
Anticipated expiration: 2016-06-10
Also published as: UA48981C2; NO980751D0; OA10666A; AU5776996A; DE69631390D1; HU225480B1; ATE208377T1; PT861235E; KR100288673B1; TR199800300T1; SI1114817T1; CO4480738A1; AP9600850A0; DK0861235T3; CZ297543B6; EP1114817A1; YU47896A; EP0861235A1; SI0861235T1; RO119299B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩（ここで、Ｒは、ハロＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルケニル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルキニルまたはヒドロキシもしくはＣ₁−Ｃ₈アルコキシにより置換されたハロＣ₁−Ｃ₈アルキルであり；Ｒ¹は、水素、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるか；またはＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換され、１個または２個の炭素原子が、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロＣ₁−Ｃ₆アルキルから選ばれる５つまでの置換基により任意に置換される縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成し；Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたはハロであり；そしてＡｒは、ハロにより任意に置換されたフェニルである）を提供する。これらの化合物は、対象哺乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）により引き起こされる疾患、障害および有害な症状または脈管形成、特にＣＮＳ疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】置換されたベンジルアミノピペリジン化合物技術分野本発明は、医薬化学および化学療法の分野の業者等にとって興味のある置換されたベンジルアミノピペリジン化合物に関する。更に詳しくは、サブスタンスＰを拮抗するそれらの能力ゆえに特別な価値がある、それらの薬学的に許容することのできる塩を含む一連の置換されたピペリジン化合物に関する。これらの化合物は、対象哺乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、脈管形成、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）により引き起こされる疾患、障害、および有害な症状等、特にＣＮＳ疾患を治療するのに有益である。背景技術サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン属に属する天然に存在するウンデカペプチドであり、平滑筋組織に対し迅速な刺激作用を示すことからタキキニンと命名された。更に詳しくは、サブスタンスＰは、哺乳類において産生される（初め腸から単離された）薬学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許４６８０２８３にＤ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒ等により具体的に説明されている特徴的アミノ酸配列を有する。多数の疾患の病理生理学におけるサブスタンスＰおよび他のタキキニン類の広範な関与が、当業界で十分に示されてきた。例えば、サブスタンスＰは、最近、疼痛または片頭痛の伝達、不安および精神分裂病のような中枢神経系疾患、それぞれ喘息および慢性関節リウマチのような呼吸性および炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病等のような胃腸障害および胃腸管の疾患に関与していることが示されてきた。タキキニンアンタゴニストは、アレルギー症状、免役制御、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射的または神経的調節およびアルツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼けならびにヘリコバクター・ピロリ感染の治療に有用であることも報告されている。国際特許ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／００３３１およびＷＯ９３／１１１１０は、サブスタンスＰアンタゴニストのようなタキキニンアンタゴニストとしての種々のピペリジン誘導体を開示している。発明の簡単な説明本発明は、以下の化学式（Ｉ）：（ここで、Ｒは、ハロＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルケニル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルキニルまたはヒドロキシもしくはＣ₁−Ｃ₈アルコキシにより置換されたハロＣ₁− Ｃ₈アルキルであり;Ｒ¹は、水素、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるか;またはＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換され、および１個または２個の炭素原子が、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロＣ₁−Ｃ₆アルキルから選ばれる５つまでの置換基により任意に置換された縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成し；Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたはハロであり；そしてＡｒは、ハロにより任意に置換されたフェニルである）で表される置換されたピペリジン化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩を提供する。本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物は、サブスタンスＰに対する良好なアンタゴニスト活性、特に、ＣＮＳ疾患に対する良好な活性を示し、従って、対象哺乳類、特にヒトにおける胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、脈管形成、ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる疾患または障害および有害な症状の治療に有用である。よって、本発明は、薬学的に許容することのできる担体と共に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物を含んで成る、対象哺乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、脈管形成、ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる疾患、障害および有害な症状等、特にＣＮＳ疾患の治療のための医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明本明細書において、゛ハロＣ₁−Ｃ₈アルキル゛は、これらに限定される訳ではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキサフルオロイソプロピルまたはヘプタフルオロイソプロピル等を含む一つ以上のハロゲン（即ち、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒ）で置換された、直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基を意味するためにここで用いており；゛ハロＣ₂−Ｃ₈アルケニル゛は、これらに限定される訳ではないが、３，３，３ −トリフルオロプロペニル、１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロブテニル等を含む一つ以上のハロゲン（即ち、Ｃｌ、Ｆ、ｌまたはＢｒ）で置換された、直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル基を意味するためにここで用いており；゛ハロＣ₂−Ｃ₈アルキニル゛は、これらに限定される訳ではないが、３，３，３ −トリフルオロプロピニル、１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロブチニル等を含む一つ以上のハロゲン（即ち、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒ）で置換された、直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル基を意味するためにここで用いており；そして゛ハロＣ₁−Ｃ₈アルコキシ゛は、これらに限定される訳ではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等を含む一つ以上のハロゲン（即ち、Ｃｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒ）で置換された、直鎖、分枝鎖または環状Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ基を意味するためにここで用いている。化学式（Ｉ）において、Ｒは、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、２個から７個のハロゲン原子により置換される。本発明の好ましい態様において、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁− Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル、好ましくはＣ₁− Ｃ₆アルキルであり、これらの基は、２個から３個のフッ素原子により置換される。Ｒの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ−１，１−ジメチルメチル−３−ブチニル、および２−クロロトリフルオロイソプロピルがある。本発明の他の好ましい態様において、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり、これらの基は、４個から７個のフッ素原子により置換される。Ｒの例としては、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロプロピル、ペンタフルオロイソプロペニル、ヘキサフルオロイソプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、ヘキサフルオロ−２ −ヒドロキシイソプロピルおよびヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｒ¹は、好ましくは水素またはメトキシ、更に好ましくは水素である。本発明の他の好ましい態様において、ＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換された縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成することができる。Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルの１個または２個の炭素原子は、フッ素原子およびトリフルオロメチルから選ばれる４つまでの、更に好ましくは１つ又は２つの置換基により任意に置換することができる。更に好ましくは、ＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、トリフルオロメチルシクロペンチル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシルまたはジフルオロジメチルシクロヘキシルを完成することができる。Ｘは、好ましくは、ハロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシ、更に好ましくはメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、最も好ましくはメトキシである。Ｘは、好ましくは、フェニル環の２位に存在する。Ａｒは、好ましくはフェニルである。本発明の化合物の他の好ましい群としては、一般式（Ｉａ）の化合物が挙げられる：（ここで、Ｒ¹は、水素、ハロまたはメトキシであり；そしてＲ²およびＲ³は独立に、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルキニルから選ばれるか又は、Ｒ²およびＲ³は、共にＣ₂−Ｃ₆アルキリデンを完成し、ここで、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデン部分は、７個までのハロゲン原子により任意に置換され；または、Ｒ¹およびＲ²は、共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換されＣ₄−Ｃ₆シクロアルキルが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびハロＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる４つまでの置換基により任意に置換された縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成する）。これらの化合物において、２−アリールおよび３−ベンジルアミノの好ましい立体化学は、（２Ｓ，３Ｓ）である。本発明の好ましい個々の化合物群は、以下のものである：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ −２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩。本発明の他の好ましい個々の化合物群は、以下のものである：（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１ −（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１ −メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１ −ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩。本発明の他の好ましい個々の化合物群は、以下のものである：（２Ｓ、３Ｓ）−３−［５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン −６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２，−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩。一般的合成本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物は、以下の反応模式図に記載した通りに調製することができる。特に断らない限り、以下の反応模式図において、Ｒ、ＸおよびＡｒは、上記の通りに定義される。模式図Ａ−Ｉ模式図Ａ−Ｉは、一般式（ＩＩＩ）の化合物と化合物（ＩＩ）との還元的アミノ化により一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を具体的に説明している。この還元は、接触水素化により、または反応に不活性な溶媒中の数種の水素化試薬を用いて行うことができる。接触水素化は、パラジウムまたはラネーニッケルのような金属触媒の存在下で行うことができる。適切な水素化試薬としては、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ₄）、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ₃ＣＮ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ）のようなボロハイドライド類、ボラン類、アルミニウム系試薬ならびにトリアルキルシラン類が挙げられる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよび酢酸エチルのような極性溶媒が挙げられる。この反応は、代表的には、温度−７８℃ から溶媒の還流温度で、好ましくは０℃から２５℃で、５分間から４８時間、好ましくは０．５から１２時間行う。あるいは、本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物は、以下の模式図Ａ−ＩＩに示す通りに調製することもできる。模式図Ａ−ＩＩ（ここで、Ｚは、ハロまたは、トシレートもしくはメシレートを含むスルホネートような脱離基である。）模式図Ａ−ＩＩに言及すると、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＶ)の化合物と化合物(ＩＩ)との反応により調製することができる。化合物(ＩＶ )は、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中で、塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃またはＮａＣＯ₃）の存在下、化合物(ＩＩ)で処理することができる。この反応は、代表的には、温度−７８ ℃から溶媒の還流温度で、好ましくは０℃から２５℃で、５分間から４８時間、好ましくは０．５から１２時間行う。化合物（ＩＶ）は、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドを還元し、続いて、その結果できた化合物のヒドロキシ基を脱離基Ｚに変換することにより調製することができる。アルデヒド（ＩＩＩ）の還元は、反応に不活性な溶媒中で種々の還元剤を用いて実施することができる。適切な還元剤／溶媒システムとしては、メタノールまたはエタノール中のテトラヒドロ硼酸ナトリウム（ＮａＢＨ₄）；ＴＨＦまたはジエチルエーテル中のテトラヒドロ硼酸リチウム；ＴＨＦまたはジエチルエーテル中のテトラヒドロアルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、トリエトキシヒドロアルミニウムリチウム（ＬｉＡｌ（ＯＥｔ）₃Ｈ）、ｔｅｒｔ−ブトキシヒドロアルミニウムリチウム（ＬｉＡｌ（ＯＢｕｔ）₃Ｈ）またはアルミニウムトリハイドライド（ＡｌＨ₃）；および、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはｎ− ヘキサン中のイソ−ブチルアルミニウムハイドライド（ｉ−ＢｕＡｌＨ₂）またはジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）が挙げられる。この反応は、通常、−２０℃から２５℃の温度で５分間から１２時間行う。次いで、その結果できた化合物のヒドロキシ基を、脱離基Ｚ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロのようなハロ、またはトシレートもしくはメシレートを含むスルホネート）に変換する。ヒドロキシ基の脱離基Ｚへの変換は、当業者等に公知の方法により実施することができる。例えば、Ｚが、トシレートまたはメシレートのようなスルホネートである場合、ジクロロメタン中のピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、ヒドロキシ化合物とスルホネートとを反応させる。Ｚが、クロロまたはブロモのようなハロである場合、ピリジンの存在下で、ヒドロキシ化合物をＳＯＸ₂（Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）で処理することができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の模式図Ｂ−Ｉで具体的に説明する通りに調製することができる。模式図Ｂ−Ｉ一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物の直接的または間接的ホルミル化により調製することができる。当業者等に公知のいずれかのホルミル化法を用いて、ベンゼン環にホルミル基を導入することができる。例えば、直接的ホルミル化は、好適な触媒の存在下、化合物（Ｖ）と適切なホルミル化剤とを接触させることにより達成することができる。適切なホルミル化剤／触媒システムとしては、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化チタン（ＩＶ）（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＴｉＣｌ₄）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）／ヘキサメチレンテトラミン（Ｄｕｆｆの条件を変形）および三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ₃）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒの条件）が挙げられる。間接的ホルミル化は、化合物（Ｖ）をハロゲン化し、導入したハロゲン原子をシアノ基で置換し、次いで、その結果できたシアノ置換化合物を還元することにより達成することができる。本明細書で用いるハロゲン化は、G.A．Olah 等，J ．Org Chem，58，3194(1993)に報告された手法により行うことができる。ハロゲン原子のシアノ基での置換は、D. M. Tschaem等，Synth Commun. 24, 887(1994)、K. Takagi 等，64 Bull Chem.So c ．Jpn ．64，1118(1991)に報告された方法により実施することができる。本明細書で用いた還元は、ジクロロメタン中のジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）または、蟻酸中のラネーニッケルの存在下で実施することができる。一般式（Ｖ）の出発材料は、商業的に入手可能である公知の化合物であるか、または公知の方法により調製することができる。例えば、Ｘがアルコキシである一般式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒(例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよびＴＨＦ) 中の塩基（例えば、ＮａＨまたはＫＨ）の存在下で、Ｘがヒドロキシである相当する化合物（Ｖ）のＯ−アルキル化により調製することができる。化合物（Ｖ）は、以下の文献に記載されているような他の方法により調製することもできる：（Ａ）トリフルオロメチル化、J ．Am．Chem Soc.，111，393-395(1989)；（Ｂ）ｔｅｒｔ−アルキル化、Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 19,No. 11 900-901( 1980);または（Ｃ）ハロゲン化ｔｅｒｔ−アルキルとメチルチタン（ＩＶ）との化学選択的および位置特異的メチル化、Angew ．Chem．Int．Ed．Engl. 19，No．11 901-902 (1980)ならびにケトンのフッ素化、Organic Reaction(1988)，35。更に、一般式（ＩＩＩ）の化合物内のＲは、例えば、以下の模式図Ｂ−ＩＩに示すような当業者に公知の技法により所望の置換基Ｒ’’（例えば、ＣＦ₂ＣＦ₃ またはＣＦ₂ＣＨ₃）に変換することができる。模式図Ｂ−ＩＩ模式図Ｂ−ＩＩにおいて、一般式(ＶＩ)の出発物質は、例えば、Collect.Czech.Chem. Commun. , 52,980(1987)またはBull ．Chem．Soc．Jpn., 51,2435(1978)に記載の手法により調製することのできる公知の化合物である。例えば、ＡがＣＮであり、Ｒがアルキルカルボニルである一般式（ＶＩ）の化合物（Collect ．Czech．Chem．Commun.，52，980(1987)参照）は、チオケタール化、続いて置換に供して一般式（ＶＩＩ）の化合物（J ．Org．Chem., 51，3508( 1986)参照）を得ることができる。Ａがアセタールであり、Ｒがハロである一般式（ＶＩ）の化合物（Bull ．Chem．Soc．Jpn.，51，2435(1978)参照）は、アルキル化に供して一般式（ＶＩＩ）の化合物（Synthetic Comm.，18，965(1988)参照）を得ることができる。次いで、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な反応条件下でソルボリシスまたは還元に供して、ＲがＲ’’（例えば、ＣＦ₂ＣＦ₃またはＣＦ₂ＣＨ₃）に変換される一般式（ＶＩＩＩ）の化合物（J ．Org．Chem，24，627(1959)ならびにProte ctive group in organic Synthesis ，John Wiley & sons，inc.，180および191( 1991)参照）を得ることができる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図Ａ−ＩＩＩに示す通りに調製することもできる。模式図Ａ−ＩＩＩ模式図Ａ−ＩＩＩは、一般式（Ｉ）の化合物の調製を具体的に説明している。模式図Ａ−ＩＩＩに言及すると、一般式（ＩＸ）の化合物（Ａｒは、フェニル等である）のＮ−保護は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）またはトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）のような塩基の存在下、（ｔ−ＢｕＯＣＯ）₂Ｏ（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理することにより実施して一般式（Ｘ）の化合物を得ることができる。化合物（Ｘ）を水素化分解に供して一般式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ａｒは、フェニルである）を得る。Ａｒがフェニルである一般式（ＩＸ）の化合物のＮ−保護の別の経路は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）またはトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）のような塩基の存在下、塩化カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより実施することができる。水素化分解は、適切な溶媒中で木炭担持パラジウム（例えば、木炭担持２０％パラジウム）のような金属触媒の存在下でＨ₂または蟻酸アンモニウム（ＨＣＯ₂ＮＨ₄）で処理することにより実施することができる。次いで、模式図Ａ−Ｉに記載の通りの還元アミノ化に化合物(ＸＩ) を供する。化合物（ＸＩＩ）は、メタノール中の塩酸（ＨＣｌ）、酢酸エチル中の濃ＨＣｌまたは、ジクロロエタン中のＣＦ₃ＣＯ₂Ｈのような酸触媒で処理することにより一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一般式（Ｉ）の化合物および上記の反応模式図に示す中間体は、再結晶化またはクロマトグラフィー分離のような従来の手法により単離および精製することができる。本発明のピペリジン化合物は、少なくとも２個の不整中心を有することから、それらは、種々の立体異性形態または立体配置で存在することができる。従って、これらの化合物は、（＋）−および（−）−の光学的に活性な形態で別々に、又はそれらの混合物として存在することができる。本発明は、その範囲内にこのような形態のすべてを含む。最終生成物またはその中間体の調製において、光学分割、光学的選択反応、またはクロマトグラフィー分離のような公知の方法により、個々の異性体を得ることができる。本発明のピペリジン化合物が塩基性化合物である限り、それらは、全て、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容することのできるものでなければならないが、実際には、初めに、ピペリジン塩基化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理することにより単純に遊離の塩基化合物に変換し、続いて、遊離の塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明のピペリジン塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に等量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させることにより、所望の固形塩が、容易に得られる。本発明の前述のピペリジン塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１．１’ メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成する酸である。酸性基も有する本発明のピペリジン化合物は、種々の薬学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、本明細書で述べた酸性ピペリジン誘導体と非毒性の塩基塩を形成するものである。これらの特定の非毒性の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、前述の酸性ピペリジン化合物を、所望の薬学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製することもできる。いずれの場合においても、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を保証するために、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。本発明の活性ピペリジン化合物は、顕著なサブスタンＰ受容体結合活性を示し、従って、この過剰のサブスタンスＰ活性の存在により特徴づけられる種々の臨床症状の治療に価値がある。このような症状としては、対象哺乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛または脈管形成が挙げられる。嘔吐の治療には、これらの化合物は、好ましくは、５ＨＴ₃受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。本発明の一般式（Ｉ）の活性ピペジン化合物は、経口、非経口または局所経路のいずれかを経て哺乳類に投与することができる。治療される患者の体重および症状ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり約０．３ｍｇから７５０ｍｇまでの範囲の投与量で最も好ましくヒトに投与される。しかしながら、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０６ｍｇから約２ｍｇの範囲にある投与量水準が、最も望ましく用いられる。しかしながら、治療される動物の種及びこの薬剤に対するその個々の応答、更に、選択した医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依存して変動が生じても良い。ある場合には、前述の範囲の下限より低い投与量水準が、この上なく適切であっても良く、一方、別の場合には、有害な副作用を起こすことなく、より多量の投与量を用いることができるが、但し、このようなより高い投与量水準は、１日を通じた投与の初めに少量づつ数回に分割する。本発明の化合物は、前に示した上記の経路のいずれかにより、単独でまたは薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような投与は、１回量でまたは複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ハードキャンデー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香することができる。通常、本発明の治療上効果的な化合物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシ、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有用である。また、同様の型の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いることもでき；また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と有効成分とを組み合わせることができる。非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）すべきであり、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技術により容易に達成される。更に、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことが好ましい。本発明の化合物のサブスタンスＰアンタゴニストとしての活性は、放射性リガンドを用いてＩＭ−９細胞またはＮＫ１受容体を現わすＣＨＯ−細胞中のその受容体部位でのサブスタンスＰの結合を阻害する能力により測定する。本明細書で述べたピペリジン化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、The Journal of Immunology ， 133，3260(1984)で報告された M．A.Cascieri 等により述べられた標準測定法を用いることにより評価する。この方法は、実質的に、この分離したウシ組織またはＩＭ−９細胞中のそれらの受容体部位において放射線標識したサブスタンスＰリガンドの量を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、それによって、調査した各化合物の特徴的ＩＣ₅₀値を得ることを含んでいる。更に詳しくは、本化合物によるヒトＩＭ−９細胞への[³Ｈ]ＳＰ結合の阻害は、測定用緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＭｎＣｌ₂、０．０２％ウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ／ｍｌ）およびホスホラミドン（３０μｇ／ｍｌ））中で測定する。０．５６ｎＭの［³Ｈ］ＳＰおよび種々の濃度の化合物を含有する測定用緩衝液（合計容量；０．５ｍｌ）に細胞を加えることにより反応を開始し、４℃で１２０分間インキュベートする。ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％ポリエチレンイミンに予め２時間浸漬した）上で濾過することによりインキュベーションを終了する。非特異的結合は、１μ ＭのＳＰの存在下で残存する放射能として定義される。濾過物をチューブに移し、液体シンチレーションカウンターを用いて計数する。Ｃａ²⁺チャンネル結合親和性に対する不利な影響は、ラットの心臓膜調製物におけるベラパミル結合調査により測定する。更に詳しくは、ベラパミル結合は、 Reynold 等，(J ．Pharmacol．Exp．Ther．237，731，1986)により以前述べられた通りに実施する。簡単に述べると、０．２５ｎＭの［³Ｈ］デスメトキシベラパミルおよび種々の濃度の化合物（合計容量；１ｍｌ）が入ったチューブに組織を加えることによりインキュベーションを開始する。非特異的結合は、３−１０ μＭのメトキシベラパミルの存在下で残存する放射性リガンド結合として定義される。ＣＮＳ疾患に対する本発明の化合物の活性は、アレチネズミにおける［Ｓａｒ⁹ ，Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］サブスタンスＰが誘導するタッピング試験で測定する。更に詳しくは、アレチネズミにエーテルで軽く麻酔をかけ、頭蓋骨の表面を露出する。［Ｓａｒ⁹，Ｍｅｔ (Ｏ₂)¹¹］サブスタンスＰまたは賦形剤（５μｌ）を、ラムダ(lambda)の下３．５ｍｍに挿入した２５基準針を経て側脳室に直接投与する。注射後、アレチネズミを個別に２Ｌのビーカーに移し、反復性の後足タッピングを監視する。これらの試験方法により、以下の実施例で調製したいくつかの化合物を試験した。結果として、本発明の化合物は、有利な代謝特性を有し、サブスタンスＰに対する良好なアンタゴニスト活性、特に、ＣＮＳ疾患に対する良好な活性を有することが分かった。更に詳しくは、例えば、トリフルオロメチル −およびヘキサフルオロイソプロピル−ベンジルアミノピペリジン化合物（それぞれ、実施例３および５）と相当する非ハロ置換化合物とを比較することにより、ハロ置換した化合物が、予想外に、ＣＮＳ疾患に対する改良された活性を示すことが分かった。本発明の化合物の半減期を、ヒトの肝臓のミクロソーム調製物において測定する。更に詳しくは、本化合物（１μＭ）を、合計容量１．２ｍｌの１００ｍＭの燐酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中のプールしたヒト肝臓ミクロソーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）、ＮＡＤＰ（１．３ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．９３ｍＭ）、グルコース −６−燐酸（３．３ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（３．３ｍＭ）、およびグルコース−６ −燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位／ｍｌ）と共にインキュベートした。種々の時点（０、５、１０、３０および６０分）で、１００μｌの試料を、内部標準を含むアセトニトリル溶液（１．０ｍｌ）に加えた。沈殿した蛋白質を遠心機で遠心分離した（３，０００ｘｇ、５分）。上澄を、ＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳユニットは、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＨＰ１０９０ＨＰＬＣシステムおよびＳｃｉｅｘＡＰＩ−ＩＩＩから成る。試料（１０μｌ）を、オートサンプラーによりＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＯＤＳ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラム（２．１ｘ２０ｍｍ）に注入した。移動相は、１０ｍＭの酢酸アンモニウム中の８０％アセトニトリルから成った。ＡＰＩ−ＩＩＩの測定は、多重反応監視（ＭＲＭ）検出で分析した。実施例１（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２）の調製（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（化合物１）この化合物を、ＥＰ−５５８１５６に開示された手法により調製した。（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ、０．６０ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒素下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１７９ｍｇ、０．８４ミリモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で６．５時間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ − ５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジンを無色油状物質（７５ｍｇ）として得た。これを、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ−ＭｅＯＨを加え、濃縮した。この白色固形物を、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して化合物２を白色結晶（６７ｍｇ、２６．３％）として得た。融点１９５−２０３℃ ¹H-NMR（CDCl₃，遊離塩基）7.42 - 7.22(m，7 H)，6.99(t，J= 8.8 Hz，1 H) ，3.90(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.61(d，J= 15.0 Hz，1 H)，3.46(d，J= 15.0Hz， 1 H)，3.28 - 3.22(m，1 H)，2.86 - 2.76(m，2 H)，2.08 - 2.03(m，1 H)，1.9 5 - 1.78(m，1 H)，1.69 - 1.57(m，1 H)，1.48 - 1.44(m，1 H) 実施例２（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物３）の調製乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２６ｍｇ、０．６０ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒素下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１７９ｍｇ、０．８４ミリモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−( トリフルオロメチル)ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な（２Ｓ，３Ｓ）− ３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物質（１３５ｍｇ）として得た。これを、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ−ＭｅＯＨを加え、濃縮した。この白色固形物を、ＭｅＯＨから再結晶化して化合物３を白色結晶（６４ｍｇ、２４．１％）として得た。融点２００−２１０℃ ¹H-NMR(CDCl₃，遊離塩基)7.40 - 7.22(m，8 H)，3.91(d，J= 2.2 Hz，1 H)， 3.66(d，J= 15.0 Hz，1 H)，3.50(d，J= 15.0 Hz，1 H)，3.29 - 3.23(m，1H)， 2.86 - 2.76(m，2 H)，2.10 - 2.05(m，1 H)，1.97 - 1.80(m，1 H)，1.70- 1.5 8(m，1 H)，1.51 - 1.45(m，1 H) 実施例３（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ-５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５）の調製（ｉ）２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（化合物４）ＮａＯＭｅ（９０４ｍｇ、４．６８ミリモル）の攪拌および氷冷溶液に、２− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．６０ミリモル）を少しづつ加えた。用いた滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。その結果できた懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸（０．３ｍｌ、５．０ミリモル）で中和し、溶媒を除去した。固形残分に水を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製化合物４を白色固形物として得た。これを、調製用ＴＬＣで精製して純粋な化合物４を白色結晶（３６３ｍｇ、６８．４％）として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，8.11(d，J=2.2 Hz，1 H)，7.80(dd，J=8.8，2. 2 Hz，1 H)，7.10(d，J=8.8 Hz，1 H)，4.01(s，3 H)（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）および化合物４（１２３ｍｇ、０．６０ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒素下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１７９ｍｇ、０．８４ミリモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジンを無色油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ-５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物質（９５ｍｇ）として得た。これを、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ−ＭｅＯＨを加え、濃縮した。この白色固形物を、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して化合物５を白色結晶（８５ｍｇ、３２．４％）として得た。融点２２８−２３３℃ ¹H-NMR(CDCl₃，遊離塩基)7.40(d，J= 8.8 Hz，1 H)，7.34 - 7.23(m，6 H)，6 .71(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.92(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.66(d，J= 14.3Hz，1 H) ，3.52(s，3 H)，3.42(d，J= 14.3 Hz，1 H)，3.33 - 3.29(m，1 H)，2.87- 2.7 7(m，2 H)，2.12 - 1.90(m，2 H)，1.66 - 1.56(m，1 H），1.48 - 1.43(m，1 H ) 実施例４（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フェノキシ-５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７）の調製（ｉ）２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（化合物６）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４０ミリモル）の攪拌溶液に、フェノール（２２６ｍｇ、２．４０ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（６６３ｍｇ、４．７９ミリモル）を加えた。反応懸濁液を、室温で１時間、次いで８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸（０．５ｍｌ）で中和し、溶媒を除去した。固形残分に水を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製化合物６を黄色油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な化合物６を黄色油状物質（４６６ｍｇ、７２．９％）として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.58(s，1 H)，8.21(d，J= 2.6 Hz，1 H)，7.70(dd，J=8.8，2 .6 Hz，1 H)，7.50 - 7.42(m，2 H)，7.31 - 7.25(m，1 H)，7.16 - 7.10(m，2 H)，6.93(d，J=8.8 Hz，1 H)（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物７）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）および化合物６（１６０ｍｇ、０．６０ミリモル）の攪拌懸濁液に、窒素下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１７９ｍｇ、０．８４ミリモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗製（２Ｓ，３Ｓ） −３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２− フェニルピペリジンを黄色油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な（２Ｓ，３Ｓ）−３−(２−フェノキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ−２−フェニルピペリジンを黄色油状物質(１３５ｍｇ)として得た。これを、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ−ＭｅＯＨを加え、濃縮した。この白色固形物を、ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶化して化合物７を白色結晶（１０８ｍｇ、３６．０％）として得た。融点１９０−１９７℃ ¹H-NMR(CDCl₃，遊離塩基)7.39 - 7.18(m，8 H)，7.15 - 7.09(m，2 H)，6.79 −6.71(m，3 H)，3.90(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.66(d，J= 14.7 Hz，1 H)，3.51( d，J= 14.7 Hz，1 H)，3.28 - 3.23(m，1 H)，2.90(d，J= 2.6 Hz，1 H)，2.66( dt，J= 12.1，2.9 Hz，1 H)，2.11 - 2.06(m，1 H)，1.96 - 1.81(m，1 H)，1.6 9 - 1.56(m，1H)，1.46 - 1.41(m，1 H) 実施例５（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル-３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１− （トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物１５）の調製（ｉ）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合物８）この化合物を、J ．Am．Chem．Soc.，820(1972)に記載の手法により調製した。（ｉｉ）５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物９）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の化合物８（６５０ｍｇ、２．５ミリモル）の攪拌および氷冷溶液に、ニートのＴｉＣｌ₄（９５０ｍｇ、５．０ミリモル）続いてＣｌ₂ＣＨＯＭｅ（６００ｍｇ、５．０ミリモル）を加えた。添加が終了した後、この混合物を室温で５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ（６０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して黄色油状物質を得、これを、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９（６５０ｍｇ、９０％）を得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，7.86 - 7.08(m，3 H)，4.05(hep，J= 8 Hz，1 H)，3.98(s，3 H)（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物１０）この化合物を、ＷＯ−９３−０１１７０に記載の手法により調製した。（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物１１）化合物１０（１０ｇ、２７ミリモル）、３ＭのＮａＯＨ水溶液（３６ｍｌ、１１０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）の攪拌および氷冷混合物に、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）₂Ｏ（７．４ｇ、３４ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせたＡｃＯＥｔ抽出物をＨ₂ Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して化合物１１（１１ｇ、定量的）を淡黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.58(br．d，J= 7.3 Hz，2 H)，7.36 - 7.16(m，5 H)，6.89(dd d，J= 7.5，7.5，1.1 Hz，1 H)，6.81(dd，J= 8.4，0.8 Hz，1 H)，5.47(br.s， 1 H)，3.96（dm，J= 13.4 Hz，1 H)，3.87(d，J= 13.6 Hz，1 H)，3.79(d，J= 1 3.6 Hz，1 H)，3.70(s，3 H)，3.10 - 2.99(m，1 H)，2.94(dd，J= 12.5，3.4 H z，1 H)，1.87 - 1.74(m，2 H)，1.74 - 1.40(m，3 H)，1.41(s，9 H)これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２− フェニルピペリジン（化合物１２）化合物１１（１１ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（３．１ｇ）およびＭｅＯＨ（９０ｍｌ）の混合物を、Ｈ₂の雰囲気下で室温で一晩攪拌した。更なる量の２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．５５ｇ）を加えた後、Ｈ₂の雰囲気下で室温で３日間攪拌を継続した。セライトにより触媒を濾去し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄した。合わせたＭｅＯＨ濾液および洗浄液を真空で濃縮して粗製化合物９（８．６ｇ、定量的）を得た。これをＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、この溶液に、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のフマル酸（１．６ｇ、１３．５ミリモル）の温溶液を室温で一度に加えた。沈殿した結晶を濾過により集め、氷冷したＥｔＯＨで洗浄し、５０℃の真空で乾燥して（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジンセミフマレート（６．１ｇ、６８％）を白色短針状物質として得た。Ｈ₂Ｏ中のセミフマレート（１．２ｇ、３．７ミリモル）の懸濁液を氷冷した後、混合物が塩基性になるまで２０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせたＡｃＯＥｔ抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して化合物１２（０．９５ｇ、９３％）を得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.47 - 7.39(m，2 H)，7.37 - 7.23(m，5 H)，5.19(br．d，J= 6.2 Hz，1 H)，4.00(dm，J= 13.0 Hz，1 H)，3.25 - 3.05(m，2 H)，1.94- 1.83 (m，1 H)，1.83 - 1.56(m，4 H)，1.36(s，9 H)，1.32(br．s，2 H)（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル− ３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル） −２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物１３）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．３ミリモル）および化合物９（１００ｍｇ、０．３ミリモル）の攪拌および氷冷溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２１０ｍｇ、１ミリモル）を一度に加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した後、混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して化合物１３を黄色油状物質（１７０ｍｇ）として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.61 - 6.82(m，8 H)，5.45(br，1 H)，4.08 - 3.65(m，3 H)， 3.74(s，3 H)，3.10 - 2.96(m，6 H)，1.90 - 1.20(m，4 H)，1.39(s，9 H) これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物１４）ＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）中の化合物１３（１７０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、真空で濃縮して化合物１４（１６０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.36 - 6.68(m，8 H)，3.95 - 3.26(m，5 H)，3.55(s，3 H)，2 .89 - 1.40(m，6 H) MS 446(M⁺) これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物１５）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物１４（１６０ｍｇ）の溶液に、過剰量の１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（６ｍｌ）を加えた。溶媒を真空で蒸発させた後、残存固形物をＩＰＡから再結晶化して化合物１５（１３０ｍｇ、８３％；３工程）を無色結晶として得た。融点２９０−２９４℃ 実施例６（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフルオロ −１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物１８）の調製（ｉ）４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合物１６）この化合物を、Nippon Kagaku Kaishi，2351(1973)に記載の手法により調製した。（ｉｉ）５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物１７）この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物１６から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.49(s，1 H)，8.13 - 7.12(m，3 H)，4.02(s，3 H）（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物１８）この化合物を、化合物２と同じ方法で化合物１および化合物１７から調製した。融点２６５−２７０℃ ¹H-NMR(CDCl₃，遊離塩基)7.44 - 6.72(m，8 H)，3.96 - 2.75(m，6 H)，3.53( s，3 H)，2.89 - 1.40(m，4 H) MS（遊離塩基）464(M+) 実施例７（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２８）の調製（ｉ）３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物１９）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．６ｍｌ、０．２１ミリモル）を、Ｎ₂ 雰囲気下で氷冷しながらＮ−ヨードスクシンイミド（１０．４ｇ、４６．３ミリモル）を滴下した。その結果できた深青色の混合物に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、２１．０ミリモル）を氷冷しながら滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、Ｎａ₂ＣＯ₃ 水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、活性炭で処理し、真空で濃縮して粗製化合物１９（６．５６ｇ，９９％）を淡いオレンジ色の油状物質として得た。これを、冷蔵庫内で静置することにより自然に固形化した（長い針状物質）。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。 ¹H-NMR(CDCl₃)9.95(s，1 H)，8.39(d，J= 1.9 Hz，1 H)，7.91(dd，J= 8.5，1 .9 Hz，1 H)，7.41(dq，J= 8.5，1.2 Hz，1 H)（ｉｉ）３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２０）乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の化合物１９（６．８５ｇ、２１．７ミリモル）およびシアン化亜鉛（４．０７ｇ、３４．７ミリモル）の攪拌懸濁液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．００ｇ、２．６０ミリモル）を少しづつ加えた。この反応混合物を１００℃で９時間加熱した。反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）−２ＭのＮＨ₃水溶液（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離した。水層をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをトルエンで洗浄した。有機層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた溶液を、２ＭのＮＨ3水溶液（５０ｍｌ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を暗黄褐色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１−５：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２０（２．８７ｇ、６２％）を淡黄色の油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.04(s，1 H)，8.26(d，J= 1.4 Hz，1 H)，8.19(dd，J=8.4，1 .4 Hz，1 H)，7.59(dq，J= 8.4，1.8 Hz，1 H)（ｉｉｉ）５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（化合物２１）乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物２０（２．５９ｇ、１２．０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ₂下で氷冷しながらＭｅＭｇＢｒ（４．４２ｍｌ１３．２ミリモル、ジエチルエーテル溶液中の３．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。混合物を氷冷しながら飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍｌ）で希釈した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗製化合物２１（２．７８ｇ、定量的）を黄色油状物質として得た。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.75(d，J= 2.2 Hz，1 H)，7.66(dd，J= 8.7，2.2 Hz，1 H)，7 .39(dq，J= 8.7，1.7 Hz，1 H)，5.03 - 4.90(m，1 H)，2.02(br．s，1 H)，1.5 1(d，J= 6.6 Hz，3 H)（ｉｖ）３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（化合物２２）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の化合物２１（２．７８ｇ、１２．０ミリモル）の攪拌溶液に、室温で酸化マンガン（ＩＶ）（活性化；１３．９ｇ）を少しづつ加えた。この混合物を２．５時間還流した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッドを介して濾過し、触媒をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液および洗浄液を真空で濃縮して粗製化合物２２（２．３１ｇ、８４％）を黄色固形物として得た。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。 ¹H-NMR(CDCl₃)8.66および8.31(各 d，J= 2.2 Hz，合計 1 H)，8.24および8.17 (各 dd，J= 8.8，2.2 Hz，合計 1 H)，7.54 - 7.47および7.46 - 7.39(各m，合計 1 H)，2.66および2.65（各 s，合計 3 H）（ｖ）２−メチル-２−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３−ジチオラン（化合物２３）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の化合物２２（２．３１ｇ、１０．１ミリモル）の攪拌溶液に、１，２−エタンジチオール（１．４２ｇ、１５．１ミリモル）および三フッ化硼素エーテル錯化合物（１．１４ｇ、８．１ミリモル）を室温で加えた。反抗混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を５％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を紫色の油状物質として得た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（５０：１−２０：１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２３（２．６１ｇ、８５％）を紫色の油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)8.15(d，J= 2.6 Hz，1 H)，8.03(dd，J= 8.8，2.6 Hz，1 H)，7 .32(dd，J= 8.8，1.5 Hz，1 H)，3.58 - 3.44(m，2 H)，3.43 - 3.28(m，2H)，2 .13(s，3 H)．（ｖｉ）５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（化合物２４）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）（１．０７ｇ、３．７３ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＨＦ−ピリジン（０．９５ｍｌ、４．１１ミリモル）を−７８℃（アセトン−ドライアイス）で加えた。これに、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）中の化合物２３（５７０ｍｇ、１．８７ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を、−７８℃で１０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、室温で１５分間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた溶液を、１０％ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物（６７０ｍｇ）を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いる調製用ＴＬＣにより精製して化合物２４（４０８ｍｇ、８７％）を黄色の油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.88 - 7.85(m，1 H)，7.83 - 7.76(m，1 H)，7.51 - 7.43(m， 1 H)，1.94(t，J= 18.3 Hz，3 H) IR(フィルム)2245，1619，1504，1417，1391，1272，1265，1212，1185，1120 ，924，844．（ｖｉｉ）５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２５）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の化合物２４（１．３１ｇ、５．２２ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（６．２０ｍｌ、６．２６ミリモル、トルエン溶液中で１．０１Ｍ）の溶液を氷冷しながら加えた。反応混合物を、０℃で３時間攪拌した。この混合物に、Ｈ₂Ｏ（６ｍｌ）、続いて６ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（５０：１−３０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２５（１．１７ｇ、８８％）を黄色の油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1 H)，8.15 - 8.08(m，1 H)，7.86 - 7.78(m，1 H)， 7.48 - 7.40(m，1 H)，1.95(t，J= 18.3 Hz，3 H)． IR(フィルム)1702，1618，1499，1390，1269，1212，1180，1115，923．（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（５− （１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物２６）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物１２（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）および化合物２５（５５２ｍｇ、２．１７ミリモル）の攪拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．１５ｇ、５．４３ミリモル）を室温で少しづつ加えた。次いで、これに、酢酸（１０９ｍｇ、１．８１ミリモル）を同じ温度で加えた。反応混合物を、室温で６６時間攪拌した。反応混合物を、氷冷しながら１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０−１１に塩基性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物（１．４６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｉｘ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物２７）酢酸エチル（６ｍｌ）中の化合物２６（６６０ｍｇ、１．２５ミリモル）の攪拌溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を氷冷しながら加えた。反応混合物を、室温で５０分間攪拌した。混合物を、氷冷しながら１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０−１１に塩基性にした。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を淡黄色油状物質として得た。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２７（３６０ｍｇ、７０％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.40 - 7.30(m，7 H)，7.17 - 7.10(m，1 H)，3.91(d，J=2.2 H z，1 H)，3.61(d，J= 15.0 Hz，1 H)，3.47(d，J= 15.0 Hz，1 H)，3.30- 3.20( m，1 H)，2.89 - 2.73(m，2 H)，2.13 - 2.00(m，1 H)，1.97 - 1.71(m，1 H)， 1.82(t，J= 18.1 Hz，3 H)，1.70 - 1.55(m，1 H)，1.53 - 1.40(m，1 H)． IR(フィルム)3340，1605，1497，1454，1419，1387，1354，1309，1259，1250 ，1221，1173，1118，920，874，834，753，702．（ｘ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物２８）化合物２７（３６０ｍｇ、０．８７ミリモル）を、メタノール−塩化水素（約２０ｍｌ）で処理し、溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を白色固形物として得た。粗生成物をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶化して化合物２８（３７０ｍｇ、８７％）を白色固形物として得た。融点：１７２−１７４℃ IR（KBr）3435，1607，1573，1512，1458，1303，1264，1208，1173，1124，9 24，906，826，747，698．実施例８（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン一マンデル酸塩（化合物３７）の調製（ｉ）２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシエチル）アニソール（化合物２９）この化合物を、化合物２１と同じ方法で３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.57(d，J= 2.2 Hz，1 H)，7.28(dd，J= 8.4，2.2 Hz，1 H)，6 .88(d，J= 8.4 Hz，1 H)，4.84(q，J= 6.2 Hz，1 H)，3.89(s，3 H)，1.78(br． s，1 H)，1.47(d，J= 6.2 Hz，3 H)（ｉｉ）３−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（化合物３０）この化合物を、化合物２２と同じ方法で化合物２９から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)8.17(d，J= 2.2 Hz，1 H)，7.92(dd，J= 8.4，2.2 Hz，1 H)，6 .94(d，J= 8.4 Hz，1 H)，3.97(s，3 H)，2.56(s，3 H)．（ｉｉｉ）３−シアノ−４−メトキシアセトフェノン（化合物３１）この化合物を、化合物２０と同じ方法で化合物３０から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)8.21 - 8.14(m，2 H)，7.09 - 7.01(m，1 H)，4.02(s，3 H)，2 .58(s，3 H)（ｉｖ）２−メチル−２−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物３２）この化合物を、化合物２３と同じ方法で化合物３１から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.98(d，J= 2.6 Hz，1 H)，7.93(dd，J= 8.8，2.6 Hz，1 H)，6 .91(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.93(s，3 H)，3.53 - 3.32(m，4 H)，2.11(s，3 H) ．（ｖ）５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンゾニトリル（化合物３３）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１２．５ｇ、５５．７ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＨＦ−ピリジン（６．８１ｍｌ、３０．６ミリモル）を−７８℃（アセトン−ドライアイス）で、続いて乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物３２（３．５０ｇ、１３．９ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を、−７８℃で１０分間、次いで−１０℃(メタノール−氷) で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、室温で２時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、１０％ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３３（２．６７ｇ、９７％）を白色固形物として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.73 - 7.65(m，2 H），7.02(d，J= 8.4 Hz，1 H)，3.97(s，3 H)，1.91(t，J= 18.0 Hz，3 H)（ｖｉ）５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド( 化合物３４) この化合物を、化合物２５と同じ方法で化合物３３から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，7.97(d，J= 2.6 Hz，1 H)，7.72(dd，J=8.8，2 .6 Hz，1 H)，7.05(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.97(s，3 H)，1.93(t，J=18.0 Hz，3 H)（ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物３５）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および３４から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２− メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物３６）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物３５から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.35 - 7.18(m，6 H)，7.15(d，J= 2.2 Hz，1 H)，6.68(d，J= 8.4 Hz，1 H)，3.89(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.66(d，J= 13.9 Hz，1 H)，3.49(s ，3 H)，3.41(d，J= 13.9 Hz，1 H)，3.32 - 3.20(m，1 H)，2.86 - 2.72(m，2 H)，2.18 - 2.05(m，1 H)，2.02 - 1.81(m，1 H)，1.86(t，J= 18.0 Hz，3 H)， 1.72(br．s，2 H)，1.75 - 1.52(m，1 H)，1.47 - 1.35(m，1 H)． IR（フィルム）3335，1614，1502，1451，1385，1308，1280，1252，1174，11 23，1030，923，901，870，816，751，701．（ｉｘ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン−マンデル酸塩（化合物３７）エタノール（３ｍｌ）中の化合物３６（１７９ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（７５．４ｍｇ、０．５０ミリモル）を室温で加えた。溶媒を真空で蒸発させた後、残分をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶化して化合物３７（１６８ｍｇ、６６％）を白色固形物として得た。融点：１７７−１７９℃ IR（フィルム）3400，1615，1576，1506，1473，1454，1399，1384，1362，13 45，1318，1249，1172，1137，1115，1054，1028，900，756，742，698．実施例９（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４３）の調製（ｉ）２−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン（化合物３８）トルエン（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒド（１０．０ｇ、４６．５ミリモル）、プロパン−１，３−ジオール（３．９０ｇ、５１．２ミリモル）およびＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ（０．１５ｍｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で３時聞還流した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を得た。残分を蒸留して化合物３８（１０．７ｇ、８４％）を無色油状物質として得た。沸点：１２４−１２５℃／０．２３−０．２５ｍｍＨｇ ¹H-NMR(CDCl₃)7.74(d，J= 2.6 Hz，1 H)，7.39(dd，J= 8.8，2.6 Hz，1 H)，6 .74(d，J= 8.8 Hz，1 H)，5.81(s，1 H)，4.31 - 4.17(m，2 H)，4.06 - 3.91(m ，2 H)，3.82(s，3 H)，2.35 - 2.10(m，1 H)，1.50 - 1.35(m，1 H)．（ｉｉ）２−（２−メトキシ-５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル）−１，３−ジオキサン（化合物３９）Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を具備した５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物３８（１．０ｇ、３．６６ミリモル）、五フルオロプロピオン酸ナトリウム（１．２９ｇ、６．９５ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（１．４６ｇ、７．６９ミリモル）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）−トルエン（６ｍｌ）を入れた。このスラリーを１２０−１４０℃（浴温）に加熱し、トルエン（６ｍｌ）を蒸留により除去した。反応混合物を１４０℃（内部温）で１５時間加熱した。混合物を、水（４０ｍｌ）−トルエン（１５ｍｌ）−酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１−５：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３９（１．０７ｇ）を淡黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.87(d，J= 2.2 Hz，1 H)，7.53(dd，J= 8.8，2.2 Hz，1 H)，6 .96(d，J= 8.8 Hz，1 H)，5.85(s，1 H)，4.26(dd，J= 11.0，4.4 Hz，2 H)，4. 00(td，J= 12.3，2.2 Hz，2 H)，3.89(s，3 H)，2.36 - 2.15(m，1 H)，1.50- 1 .38(m，1 H) （ｉｉｉ）２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンズアルデヒド（化合物４０）アセトン（３０ｍｌ）中の化合物３９(１．０ｇ)の攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残分をエーテルで抽出した。合わせた溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物(７９０ｍｇ )を黄色固形物として得た。粗生成物を、ヘキサン−イソプロピルエーテル(１０：１−３：１)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物４０（２７５ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)1048(s，1 H)，8.08(d，J= 2.2Hz，1 H)，7.77(dd，J= 8.8，2. 2 Hz，1 H)，7.13(d，J= 8.8 Hz，1 H)，4.02(s，3 H)（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ− ２−フェニルピペリジン（化合物４１）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および化合物４０から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物４２）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物４１から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.38(dd，J= 8.4，2.2 Hz，1 H)，7.34 - 7.18(m，6 H)，6.74( d，J= 8.4 Hz，1 H)，3.90(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.69(d，J= 14.3 Hz，1H)，3. 53(s，3 H)，3.40(d，J= 14.3 Hz，1 H)，3.34 - 3.24(m，1 H)，2.88- 2.74(m ，2 H)，2.15 - 1.83(m，4 H)，1.69 - 1.53(m，1 H)，1.50 - 1.38(m，1 H) IR(フィルム)3330，1614，1501，1460，1334，1304，1275，1258，1203，1145 ，1119，1096，1029，1004，870，815，746，700．（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４３）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物４２から調製した。融点：２０１−２０２℃ IR（KBr）3455，1617，1554，1506，1453，1443，1416，1337，1282，1258，1 221，1202，1180，1148，1131，1091，1010，744，693．実施例１０（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４９）の調製（ｉ）１−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルブロミド（化合物４４）この化合物を、J ．Am．Chem.，Soc.，111，1455(1989)に記載の手法により調製した。（ｉｉ）１−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン（化合物４５）エタノール（２０ｍｌ）中の化合物４４（１．０８ｇ、４．００ミリモル）の溶液を、常圧で１６時間１０％Ｐｄ−Ｃ（８００ｍｇ）上で水素化した。触媒をセライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。合わせた溶液を半−食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗製化合物４５（７６０ｍｇ、定量的）を淡黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.24 - 7.17(m，2 H)，6.93 - 6.84(m，2 H)，3.81(s，3 H)，3 .30(q，J= 10.9 Hz，2 H)（ｉｉｉ）２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアルデヒド（化合物４６）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の化合物４５（７６０ｍｇ、４．００ミリモル）の攪拌溶液に、氷冷しながらスポイトを介してＴｉＣｌ₄（１．６７ｇ、８．８０ミリモル）を加えた。１５分後、これに、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のジクロロメチルメチルエーテル（９２０ｍｇ、８．００ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を、０℃で1５分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。混合物を、氷冷しながら水（２０ｍｌ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（４０：１−２０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物４６（５００ｍｇ、５７％）を無色固形物（針状）として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.46(s，1 H)，7.76(d，J= 2.2 Hz，1 H)，7.49(dd，J=8.8，2 .2 Hz，1 H)，7.00(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.95(s，3 H)，3.34(q，J=10.6 Hz，2 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物４７）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および化合物４６から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物４８）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物４７から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.35 - 7.20(m，5 H)，7.06(dd，J= 8.4，1.8 Hz，1 H)，6.84( d，J= 1.8 Hz，1 H)，6.65(d，J= 8.4Hz，1 H)，3.90(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.6 8(d，J= 14.3Hz，1 H)，3.49(s，3 H)，3.42(d，J= 14.3 Hz，1 H)，3.35- 3.24 (m，1 H)，3.20(q，J= 11.0 Hz，2 H)，2.88 - 2.73(m，2 H)，2.20 -1.85(m，4 H)，1.68 - 1.52(m，1 H)，1.50 - 1.37(m，1 H)． IR(フィルム)3450，1614，1500，1465，1445，1430，1359，1328，1263，1249 ，1237，1128，1103，1074，1031，854，822，810，773，746，700，672.（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物４９）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物４８から調製した。融点：２０９−２１０℃ IR（KBr）3450，1552，1506，1451，1441，1415，1369，1333，1260，1241，1 170，1132，1086，1030，978，807，748，693. 実施例１１（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５５）の調製（ｉ）１−（４−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）エチルブロミド（化合物５０）この化合物を、手法(J．Am．Chem.，Soc.，104，211(1982))により調製した。（ｉｉ）１−（４−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）エタン（化合物５１）この化合物を、化合物４５と同じ方法で化合物５０から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.28 - 7.19(m，2 H)，6.93 - 6.84(m，2 H)，3.81(s，3 H)，3 .48 - 3.27(m，1 H)，1.48(d，J = 7.0 Hz，3 H)．（ｉｉｉ）２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンズアルデヒド（化合物５２）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物５１から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.46(s，1 H)，7.79(d，J = 2.6 Hz，1 H)，7.52(dd，J =8.8 ，2.6 Hz，1 H)，7.00(d，J = 8.8 Hz，1 H)，3.94(s，3 H)，3.53 - 3.32(m，1 H)，1.50(d，J =7.3 Hz，3 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物５３）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および５２から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物５４）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物５３から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.35 - 7.19(m，5 H)，7.13 - 7.05(m，1 H)，6.91 - 6.86(m， 1 H)，6.68 - 6.61(m，1 H)，3.91(d，J = 2.2 Hz，1 H)，3.75 - 3.15(m，7H) ，2.88 - 2.73(m，2 H)，2.30 - 1.85(m，4 H)，1.70 - 1.51(m，1 H)，1.50- 1 .35(m，1 H)，1.42(d，J = 7.3 Hz，3 H). IR（フィルム）3330，1612，1500，1462，1385，1349，1331，1295，1250，11 71， 1157，1122，1082，1049，1031，995，805，747，701.（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物５５）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物５４から調製した。融点：２１７−２１８℃ IR（KBr）3450，1554，1505，1465，1453，1442，1417，1334，1253，1169，1 159，1144，1120，1083，1050，1030，748，693. 実施例１２（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ− ２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６０）の調製（ｉ）４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）アニソール（化合物５６）この化合物を、Tetrahedron Lett.，4163(1977)に記載の手法により調製した。（ｉｉ）４−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）アニソール（化合物５７）ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物５６（０．２２ｇ、１．２６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ₂下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６９Ｍ、０．８２ｍ１、１．３９ミリモル）を加え、次いで０℃に温め、１時間攪拌した。Ｓ−(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタン−スルホネート（１．０１ｇ、２．５２ミリモル）を加え、０℃で３時間攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ₃水溶液の添加により反応停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して化合物５７（３８ｍｇ、１３％）を無色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.37(d，2 H，J= 8.8 Hz)，6.88(d，2 H，J= 8.8 Hz)，3.80(s ，3 H)，1.62(s，6 H)．（ｉｉｉ）５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物５８）この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物５７から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，7.87(d，1 H，J= 2.9 Hz)，7.71(dd，1 H，J= 8.8，2.9 Hz)，7.01(d，1 H，J= 8.8 Hz)，3.94(s，3 H)，1.64(s，6 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物５９）この化合物を、化合物１３と同じ方法で化合物５８および１２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.62 - 7.53(m，2 H)，7.36 - 7.20(m，5 H)，6.78(d，1 H，J= 9.2 Hz)，5.53 - 5.42(m，1 H)，4.01 - 3.88(m，1 H)，3.83(s，2 H)，3.70(s ，3 H)，3.13 - 2.93(m，2 H)，1.92 - 1.35(m，4 H)，1.60(s，3 H)，1.59(s， 3 H)，1.40(ｓ，9 H)．（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６０）ＡｃＯＥｔ（８ｍｌ）中の化合物５９（３４ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液に、過剰量のＨＣｌ−ＭｅＯＨを加えた。混合物を１８時間攪拌し、次いで、真空で蒸発させ、残存固形物をＭｅＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶化して化合物６０（２４ｍｇ、７５％）を白色固形物として得た。融点２２５−２２７℃ IR（KBr）3440，2980，2935，2350，2275，1558，1504，1455，1416，1293，1 130cm^-1 ¹H-NMR(遊離塩基;CDCl₃)7.38 - 7.25(m，6 H)，7.10(d，1 H，J= 2.6 Hz)，6. 67(d，1 H，J= 8.4 Hz)，4.04 - 4.01(m，1 H)，3.78(d，1 H，J= 13.9 Hz)，3. 53 - 3.38(m，2 H)，3.45(s，3 H)，2.96 - 2.83(m，2 H)，2.30 - 1.60(m，4 H )，1.58(s，6 H)．Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・２ＨＣｌから算定した理論値：C;59.65%，H;6.21%，N;5.56 %．測定値：C;59.38%，H;6.27%，N;5.55%. 実施例１３（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン −６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６１）の調製（ｉ）１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン（化合物６２）乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−メトキシ−１−インダノン（１．００ｇ、６．１７ミリモル）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．３２ｇ、９．２６ミリモル）の攪拌溶液に、氷冷しながらフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０ＭＴＨＦ溶液（０．０５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２１時聞攪拌した。混合物に１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂−水で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を暗黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン −酢酸エチル（５：１−３：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６２（１．０５ｇ、７３％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.39(d，J= 8.4 Hz，1 H)，6.88 - 6.75(m，2 H),3.81(s，3 H) ，3.17 - 2.86(m，2 H)，2.74 - 2.57(m，1 H)，2.43 - 2.34(m，1 H)，2.32- 2 .15(m，1 H)．（ｉｉ）６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）インデン（化合物６３）攪拌化合物６２（８５０ｍｇ、３．６６ミリモル）に、ＰＢｒ₃（９．９０ｇ，３６．６ミリモル）を氷冷しながら加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物を氷冷しながら水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(５０：１−４０：１)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６３（７２７ｍｇ、９３％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.46 - 7.38(m，1 H)，7.10 - 7.05(m，1 H)，6.90(dd，J=8，4 ，2.6 Hz，1 H)，6.87 - 6.81(m，1 H)，3.84(s，3 H)，3.50 - 3.47(m，2 H).（ｉｉｉ）５−メトキシ-１−（トリフルロメチル）インダン（化合物６４）エタノール（５ｍｌ）中の化合物６３（１８０ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液を、常圧で４．５時間１０％Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）上で水素化した。触媒を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。合わせた溶液を半−食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗製化合物６４（１４７ｍｇ、８１％）を淡黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.36 - 7.20(m，1 H)，6.88 - 6.69(m，2 H)，3.90 - 3.62(m， 4 H)，3.20 - 2.80(m，2 H)，2.48 - 2.19(m，2 H)．（ｉｖ）６−ホルミル-５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン（化合物６５）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物６４から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.41(s，1 H)，7.85(s，1 H)，6.90(s，1 H)，3.93(s，3H)，3 .90 - 3.70(m，1 H)，3.24 - 2.87(m，2 H)，2.50 - 2.20(m，2 H)．（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［（５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２− フェニルピペリジン（化合物６６）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および６５から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物６７）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物６６から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.37 - 7.17(m，5 H)，6.99(br.s，1 H)，6.58および6.56(各s ，合計 1 H)，3.91(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.82 - 3.60(m，2 H)，3.44(s，3H)， 3.39(d，J= 13.9 Hz，1 H)，3.39 - 3.24(m，1 H)，3.10 - 2.72(m，4 H)，2.56 (br.s，2 H)，2.43 - 1.85(m，4 H)，1.71 - 1.35(m，2 H)．（ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６１）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物６７から調製した。融点：２１３−２１４℃ IR(KBr)3435，1623，1579，1560，1498，1464，1452，1434，1421，1368，129 7， 1271，1170，1138，1103，1034，749，694. 実施例１４（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６８）の調製（ｉ）４−（１−クロロ−１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル）アニソール（化合物６９）この化合物を、ＪＰ６２２３４０３４に記載の手法により調製した。（ｉｉ）４−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）アニソール（化合物７０）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中のＴｉＣｌ₄（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃でスポイトを介してトルエン中のＺｎＭｅ₂（０．８７ｍ１、０．９１ミリモル）溶液（１．０５モル／Ｌ）を加えた。１５分後、これに、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中の化合物６９（２１７ｍｇ、０．９１ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、室温に温めた。２時間後、混合物を、水で希釈し、１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物（２００ｍｇ）（化合物６９：７０＝１：２．４）を淡黄色油状物質として得た。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｉｉｉ）５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２− メトキシベンズアルデヒド（化合物７１）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物６９および７０の混合物から調製した。粗製化合物を、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を用いる調製用ＴＬＣにより精製して化合物７１（７５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。 1H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，7.95(d，J= 2.6Hz，1 H)，7.74 - 7.64(m，1 H )，6.99(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.94(s，3 H)，1.57(s，6 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物７２）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および７１から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物７３）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物７２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.35 - 7.16(m，6 H)，7.15 - 7.08(m，1 H)，6.65(d，J=8.8 H z，1 H)，3.91(d，J= 2.2 Hz，1 H)，3.69(d，J= 13.9 Hz，1 H)，3.48(s，3 H) ，3.41(d，J= 13.9 Hz，1 H)，3.36 - 3.22(m，1 H)，2.90 - 2.71(m，2 H)，2. 44(br.s，2 H)，2.20 - 1.85(m，2 H)，1.70 - 1.35(m，2 H)，1.49(s，6 H)．（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物６８）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物７３から調製した。融点：２２０−２２１℃ IR(KBr)3425，1564，1511，1469，1453，1442，1420，1400，1290，1255，118 7，1174，1131，1101，1027，749，691. 実施例１５（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１− メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物７８）の調製（ｉ）４−（２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル）アニソール（化合物７４）この化合物を、J ．Am．Chem．Soc.，820(1972)に記載の手法により調製した。（ｉｉ）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合物７５）ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物７４(５７０ｍｇ、２．４ミリモル)、ＭｅＩ（４３０ｍｇ、３．０ミリモル）、およびＣｓＦ（７６０ｍｇ、５．０ミリモル）の混合物を８０℃で３日間攪拌した。混合物をＨ₂Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物７５（７０ｍｇ、１０％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.53 - 6.90(m，4 H)，4.85(s，3 H)，3.50 - 3.42(m，3 H)（ｉｉｉ）５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物７６）この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物７５から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.49(s，1 H)，8.09 - 7.08(m，3 H)，4.02(s，3 H)，3.51- 3 .45(m，3 H）（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル− ３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物７７）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および化合物７６から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。¹ H-NMR(CDCl₃)7.62 - 6.86(m，8 H)，4.06 - 2.95(m，9 H)，3.78(s，3 H)，1.9 1 - 1.30(m，4 H)，1.35(s，9 H)（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ −１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物７８）この化合物を、化合物６０と同じ方法で化合物７７から調製した。融点２６７−２７０℃ 実施例１６（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物８１）の調製（ｉ）５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２ −メトキシベンズアルデヒド（化合物７９）この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物７４から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，7.81(d，1 H，J=2.2 Hz)，7.51(dd，1 H，J=8. 4，2.2 Hz)，7.06(d，1 H，J=8.4 Hz)，3.98(s，3 H)．（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物８０）この化合物を、化合物１３と同じ方法で化合物７９および化合物１２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.63 - 7.55(m，2 H)，7.37 - 7.15(m，5 H)，6.83(d，1 H，J= 8.4 Hz)，5.53 - 5.42(m，1 H)，4.02 - 3.92(m，1 H)，3.83(s，2 H)，3.74(s, 3 H)，3.12 - 2.94(m，2 H)，1.94 - 1.40(m，4 H)，1.40(s，9 H)．（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物８１）この化合物を、化合物６０と同じ方法で化合物８０から調製した。融点２３５−２３７℃ ¹H-NMR(遊離塩基；CDCl₃)7.35 - 7.18(m，5 H)，7.15 - 7.07(m，1H)，6.89- 6.86(m，1 H)，6.70(d，1 H，J= 8.4 Hz)，3.91(d，1 H，J=2.6 Hz)，3.69(d，1 H，J= 14.7Hz)，3.53(s，3 H)，3.42(d，1 H，J= 14.7 Hz)，3.36 - 3.24(m，1 H)，2.88 - 2.75(m，2 H)，2.18 - 1.40(m，4 H)．実施例１７（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物８７）の調製（ｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（化合物８２）この化合物を、化合物６２と同じ方法で２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.32 - 6.48(m，3 H)，5.21(五重線，J= 7Hz，1 H)，3.85(s，3 H)，3.82(s，3 H)，3.42(d，J=8 Hz，1 H)．（ｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルブロミド（化合物８３）この化合物を、化合物４４と同じ方法で化合物８２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.58 - 6.42(m，3 H)，5.81(q，J= 11 Hz，1 H)，3.88(s，3 H) ，3.86(s，3 H).（ｉｉｉ）１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン（化合物８４）この化合物を、化合物４５と同じ方法で化合物８３から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.20 - 6.45(m，3 H)，3.82(s，3 H)，3.81(s，3 H)，3.37(q， J= 11 Hz，2 H)．（ｉｖ）２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアルデヒド（化合物８５）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物８４から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.20(s，1 H)，7.77(s，1 H)，6.46(s，1 H)，3.95(s，3H)，3 .94(s，3 H)，3.38(q，J= 11 Hz，2 H)．（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物８６）この化合物を、化合物１３と同じ方法で化合物１２および化合物８５から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.62 - 7.20(m，5 H)，7.04(s，1 H)，6.42(s，1 H)，4.00-2.9 2(m，8 H)，3.83(s，3 H)，3.71(s，3 H)，1.90-1.30(m，4 H)，1.39(s，9 H)．（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物８７）この化合物を、化合物６０と同じ方法で化合物８６から調製した。 ¹H-NMR(遊離塩基；CDCl₃)7.40 - 7.00(m，5 H)，6.80(s，1 H)，6.27(s，1H) ，3.90 - 2.72(m，8 H)，3.80(s，3 H)，3.49(s，3 H)，2.15-1.20(m，4H). 実施例１８（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物９４）の調製（ｉ）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物８８）この化合物を、化合物６２と同じ方法で６−メトキシ−１−テトラロンから調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.61(d，J= 8.8 Hz，1 H)，6.80(dd，J= 8.8，2.6 Hz，1 H)，6 .66(d，J= 2.6 Hz，1 H)，3.80(s，3 H)，2.90-2.66(m，2 H)，2.30(s，1 H)，2 .40-1.75(m，4 H)．（ｉｉ）６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロナフタレン（化合物８９）この化合物を、化合物６３と同じ方法で化合物８８から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.39 - 7.28(m，1 H)，6.80 - 6.70(m，2 H)，6.61 - 6.52(m， 1 H)，3.81(s，3 H)，2.84 - 2.72(m，2 H)，2.46 - 2.30(m，2 H)．（ｉｉｉ）６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物９０）この化合物を、化合物６４と同じ方法で化合物８９から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.26(d，J=8.4 Hz，1 H)，6.74(dd，J=8.4，2.9 Hz，1 H)，6.6 6(d，J=2.9 Hz，1 H)，3.79(s，3 H)，3.57-3.36(m，1 H），2.90 - 2.62(m，2 H)，2.20 - 1.60(m，4 H).（ｉｖ）７−ホルミル−６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物９１）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物９０から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1 H)，7.81(s，1 H)，6.74(s，1 H)，3.91(s，3H)，3 .60 - 3.40(m，1 H)，2.98 - 2.70(m，2 H)，2.27 - 1.65(m，4 H)．（ｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物９２）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および９１から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｖｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２− フェニルピペリジン（化合物９３）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物９２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.38 - 7.17(m，5 H)，6.94(s，1 H），6.42および6.39(各s，合計1 H)，3.90(d，J=1.5 Hz，1 H)，3.73 - 3.58(m，1 H)，3.50 - 3.23(m，6 H)，2.90 - 2.60(m，4 H)，2.39(br．s，2 H)，2.20 - 1.52(m，7 H)，1.50 - 1 .34(m，1 H）.（ｖｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２ −フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物９４）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物９３から調製した。融点：２２７−２３０℃ IR(KBr)3435，1624，1587，1561，1507，1466，1452，1433，1420，1336，126 0，1247，1171，1138，1116，1106，1044，979，834，748，693. 実施例１９（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物９８）の調製（ｉ）６−メトキシ−２，２−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物９５）乾燥ＣＨＣｌ₃（５ｍｌ）中の６−メトキシ−２−テトラロン（３５２ｍｇ、２．００ミリモル）の攪拌溶液に、室温で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３６６ｍｇ、２．２７ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度で７時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（２５：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９５（１８１ｍｇ、４６％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.00(d，J=8.1 Hz，1 H)，6.75(dd，J=8.4，2.9 Hz，1 H)，6.6 8(d，J=2.6 Hz，1 H)，3.78(s，3 H)，3.18(t，J=15.0 Hz，2 H)，2.98(t，J=7. 0 Hz，2 H)，2.27 - 2.11(m，2 H)．（ｉｉ）７−ホルミル−６−メトキシ−２，２−ジフルオロ−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン（化合物９６）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の化合物９５（９０ｍｇ、０．４５ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃でスポイトを介してＴｉＣｌ₄（１０４ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。１５分後、これに、ジクロロメチルメチルエーテル（６３６ｍｇ、０．５５ミリモル）を同じ温度で加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。混合物を、氷冷しながら水（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用いシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９６（４４ｍｇ、４３％）を黄色油状物質として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.39(s，1 H)，7.56(s，1 H)，6.75(s，1 H)，3.91(s，3 H)， 3.21(t，J=14.7 Hz，2 H)，3.05(t，J=7.0 Hz，2 H)，2.30 - 2.15(m，2 H)．（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２，２−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７ −イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物９７）この化合物を、化合物１３と同じ方法で化合物９６および化合物１２から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.58(d，J=7.3 Hz，2 H)，7.34 - 7.25(m，3 H)，6.90(s，1 H) ，6.56(s，1 H)，5.49(s，1 H)，3.97 - 3.71(m，3 H)，3.68(s，3 H)，3.14(t ，J=15.0 Hz，2 H)，3.08 - 2.93(m，4 H)，2.24 - 2.09(m，2 H)，1.81 - 1.53 (m，4 H)，1.42(s，9 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物９８）この化合物を、化合物６０と同じ方法で化合物９７から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.35 - 7.29(m，5 H)，6.64(s，1 H)，6.43(s，1 H)，3.94(s， 1 H)，3.71 - 3.27(m，3 H)，3.44(s，3 H)，3.07(t，J=15.4 Hz，2 H)，2.93(t ，J= 6.9 Hz，2 H)，2.88 - 2.77(m，2 H)，2.25 - 1.90(m，4 H)，1.75- 1.43( m，2H)．実施例２０（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１− ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物１０１）の調製（ｉ）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合物９９）この化合物を、Izv．Akad．Nauk SSSR，Ser．Khim.，(1979)，659に記載の手法により調製した。（ｉｉ）２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１ −（トリフルオロメチル）エチル）ベンズアルデヒド（化合物１００）この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物９９から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，8.29 - 7.03(m，3 H)，4.05(s，1 H)，3.99(s ，3 H)（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−メトキシ−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ −２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物１０１）この化合物を、化合物２と同じ方法で化合物１００および化合物１から調製した。 ¹H-NMR(遊離塩基；CDCl₃)7.66 - 6.65(m，8 H)，4.02 - 2.75(m，6 H)，3.57( s，3 H)，3.47(s，1 H)，2.20-1.25（m，4 H）融点２９９−３０２℃ 実施例２１（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物１０５）の調製（ｉ）５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物１０２）この化合物を、化合物４６と同じ方法で化合物６９から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)10.47(s，1 H)，8.06(d，J= 2.9 Hz，1 H)，7.97 - 7.87(m，1 H)，7.05(d，J= 8.8 Hz，1 H)，3.98(s，3 H)，2.15（s，3 H）（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物１０３）この化合物を、化合物２６と同じ方法で化合物１２および化合物１０２から調製した。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。（ｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物１０４）この化合物を、化合物２７と同じ方法で化合物１０３から調製した。 ¹H-NMR(CDCl₃)7.50 - 7.15(m，7 H)，6.72 - 6.62(m，1 H)，3.89(d，J=2.2 H z，1 H)，3.75 - 3.60(m，1 H)，3.51(s，3 H)，3.40(d，J= 14.3 Hz，1 H)，3. 35 - 3.21(m，1 H)，2.90 - 2.71(m，2 H)，2.20 - 1.80(m，7 H)，1.70- 1.35( m，2 H)．（ｉｖ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物１０５）この化合物を、化合物２８と同じ方法で化合物１０４から調製した。実施例１から２１で調製した化合物の化学構造を、表１にまとめる。表２および３に掲げた化合物は、実施例１０、１３、１４、１７、１８または１９に記載の方法により適切な出発物質を用いて調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容することのできるその塩：（ここで、Ｒは、ハロＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルケニル、ハロＣ₂−Ｃ₈アルキニルまたはヒドロキシもしくはＣ₁−Ｃ₈アルコキシにより置換されたハロＣ₁− Ｃ₈アルキルであり;Ｒ¹は、水素、ハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるか；またはＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換され、および１個または２個の炭素原子が、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロＣ₁−Ｃ₆アルキルから選ばれる５つまでの置換基により任意に置換された縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成し；Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたはハロであり；そしてＡｒは、ハロにより任意に置換されたフェニルである）。２．Ｘが、ハロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシであって、フェニル環の２位にあり；Ａｒがフェニルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｘが、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキンである、請求項２に記載の化合物。４．Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆、アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルであり、これらの基は２個から７個のハロゲン原子により置換され；Ｒ¹は、水素またはメトキシである、請求項２または３に記載の化合物。５．ＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換され、および１個または２個の炭素原子が、フッ素原子およびトリフルオロメチルから選ばれる４つまでの置換基により任意に置換される縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成する、請求項２または３に記載の化合物。６．一般式（Ｉａ）により表される請求項１に記載の化合物：（ここで、Ｒ¹は、水素、ハロまたはメトキシであり；そしてＲ²およびＲ³は、独立に、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルキニルから選ばれるか又は、Ｒ²およびＲ³は、共にＣ₂−Ｃ₆アルキリデンを完成し、ここで、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデン部分は、７個までのハロゲン原子により任意に置換され；または、Ｒ¹およびＲ²は、共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換され、Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびハロＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる４つまでの置換基により任意に置換された縮合Ｃ₄−Ｃ₆シクロアルキルを完成する）。７．Ｒが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり、これらの基が、２個から３個のフッ素原子により置換された、請求項４に記載の化合物。８．Ｒが、２個から３個のフッ素原子により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項７に記載の化合物。９．Ｒが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり、これらの基が、４個から７個のフッ素原子により置換された、請求項４に記載の化合物。１０．Ｒが、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ −１，１−ジメチルメチル−３−ブチニルまたは２−クロロトリフルオロイソプロピルである、請求項７に記載の化合物。１１．Ｒが、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロプロピル、ペンタフルオロイソプロペニル、ヘキサフルオロイソプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピルまたはヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項９に記載の化合物。１２．ＲおよびＲ¹は、ベンゼン環とＲおよびＲ¹間で共有する２個の炭素原子と共に、トリフルオロシクロペンチル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシルまたはジフルオロジメチルシクロヘキシルを完成する、請求項５に記載の化合物。１３．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−４，４，４−トリフルオロ −２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３S）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩から選ばれる、請求項７に記載の化合物。１４．（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１ −メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１ −ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩から選ばれる、請求項９に記載の化合物。１５．（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２，−ジフルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。１６．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。１７．請求項１２に記載の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５ −（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩。１８．請求項１５に記載の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−メトキシ−１ −トリフルオロメチルインダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩。１９．対象哺乳類における、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、口焼け、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）により引き起こされる疾患、障害、および有害な症状、または脈管形成を治療または予防する方法であって、当該対象者に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与して成る前記方法。２０．対象哺乳類における、胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる疾患、障害、および有害な症状、または脈管形成を治療または予防するための医薬組成物であって、薬学的に許容することのできる担体と共に、治療上効果的な量の請求項１の化合物を含んで成る前記医薬組成物。