JPH0149139B2 - - Google Patents
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- JPH0149139B2 JPH0149139B2 JP450182A JP450182A JPH0149139B2 JP H0149139 B2 JPH0149139 B2 JP H0149139B2 JP 450182 A JP450182 A JP 450182A JP 450182 A JP450182 A JP 450182A JP H0149139 B2 JPH0149139 B2 JP H0149139B2
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- Japan
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- threo
- serine
- erythro
- methylenedioxyphenyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリンの製造方法に関する。 更に詳しくは式〔〕 で表わされるスレオ体とエリスロ体の混合物であ
るスレオ／エリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの酢酸塩を、水から再結
晶するか、あるいは水に懸濁後取することによ
りスレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリンを得、ついで、ルイス酸で処理する
ことを特徴とする式〔〕 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンの製造方法に関する。 本発明に係わる式〔〕 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）は
末梢性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−
104815号公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−
20747号公報）として有用であることが知られて
いる医薬品である。 従来DOPSの製造方法としては、製造上の原料
化合物のカテコール部分を除去が容易なエトキシ
カルボニル基あるいはベンジル基で保護した式
〔〕 〔式中、R1はエトキシカルボニル基あるいは
ベンジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド体を用いグリシン
あるいはグリシン誘導体と縮合させ、場合により
スレオ体、エリスロ体の分離を行つた後、保護基
を除去しDOPSを得るという方法である〔Chem.
Ber.，52，1734（1919），J.Chem.Soc.，658
（1947），Chem.Ber.，87，892（1954），J.Am.
Chem.Soc.，76，1322（1954），Helv.Chim.Acta，
58，157（1975）〕。従来法での原料化合物となる一
般式〔〕で表わされるベンズアルデヒド誘導体
は工業的にはバニリンのメチル基を除去するかあ
るいはヘリオトロピンのメチレン基を除去する事
で得られる式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドからカテ
コール部分を保護することにより製造されてい
る。 即ち、DOPSを製造するには原料化合物となる
ベンズアルデヒド誘導体のカテコール部分の保護
基の変更という煩雑な操作を必要としているもの
である。 一方ヘリオトロピンとグリシンから式〔〕で
表わされる３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリンを得るという方法は既に知られてい
るが〔薬学雑誌、67，218（1947），Can.J.Chem.，
42，1901（1964）〕、スレオ、エリスロの立体につ
いては全く不明である上に、メチレンジオキシ基
を除きDOPSに導びく方法については全く知られ
ていない。 かかる情況下、本発明者らはDOPSの経済的製
造方法を鋭意検討した。その結果、ヘリオトロピ
ンとグリシンの縮合で生成する立体異性体（スレ
オ体、エリスロ体）の混合物である式〔〕で表
わされるスレオ／エリスロ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）セリンの酢酸塩を水から
再結晶するか、あるいは水に懸濁後取すること
によりスレオ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン〔〕を得ることができるとい
う知見を得、さらに続いてルイス酸で処理するこ
とにより水酸基、アミノ基、カルボキシル基が存
在するにもかかわらず、容易にメチレンジオキシ
基を除去する事ができ、DOPSを得ることができ
るという知見を得、本発明方法を完成するに致つ
た。 即ち、本発明方法はヘリオトロピンのメチレン
基をそのままカテコールの保護基として用い最後
に除去することでDOPSを製造するという方法で
あり、従来知られている方法がヘリオトロピンの
メチレン基を最初に除去し、得られた式〔〕で
表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコー
ル基を別の保護基で保護し直し、数工程後に改た
めて保護基を除去するという方法であるのに比
べ、経済性の極めて高い方法である。 以下に本発明方法を具体的に説明する。 本発明方法は二工程から成つている。 第一工程は式〔〕で表わされるスレオ体とエ
リスロ体の混合物であるスレオ／エリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの
酢酸塩を水から再結晶するかあるいは水に懸濁
後、取することによりスレオ体、エリスロ体の
分離を生じさせスレオ−３−（３，４−ジメチレ
ンジオキシフエニル）セリン〔〕を結晶として
得るという工程である。 本工程では酢酸塩を用い通常の水からの再結晶
あるいは水への懸濁後の取であるにもかかわら
ず、酢酸がはずれた遊離のアミノ酸として得るこ
とができる。 スレオ／エリスロの比率には特に制限がないが
スレオ体がエリスロ体に対し多い事が好ましい。 再結晶操作は通常の方法で実施すれば良い。懸
濁後取するという操作にて分離を行なう場合に
は、塩に約５〜15倍量の水を加え20℃〜60℃に加
温撹拌後、０〜30℃に冷却後取するか、室温付
近で撹拌後取することによりスレオ−３−（３，
４−ジメチレンジオキシフエニル）セリン〔〕
を得ることができる。 第二工程は式〔〕で表わされるスレオ−３−
（３，４−ジメチレンジオキシフエニル）セリン
をルイス酸で処理し、DOPSを得る工程である。
ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素等を好ましい例として挙げること
ができ、又ルイス酸とジメチルスルフイドとのコ
ンプレツクスをルイス酸として用いても良い。ル
イス酸はスレオ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン〔〕に対し１〜20倍モル、
好ましくは２〜10倍モル使用することにより実施
することができる。反応液にルイス酸の他に、メ
チルメルカプタン、エチルメルカプタン、ブチル
メルカプタン、チオフエノール等のメルカプタン
をルイス酸に対し１〜４倍モル添加すると好まし
い結果が得られることがある。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としてメチ
レンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタン、
クロルベンゼン等のハロゲン化アルキル系溶媒、
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ニ
トロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のアセトン系溶媒を挙げることができ
る。 得られるDOPSは必要に応じ水から再結晶する
こともできる。 本発明方法はラセミ体及び光学活性体いずれを
も包合するものである。 本発明方法の原料化合物であるスレオ／エリス
ロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニルセ
リン〔〕の酢酸塩はメタノール、エタノール等
の溶媒中、グリシンとグリシンに対し２倍モルの
ヘリオトロピンと２倍モルの水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の塩基とを反応させた後に、酢
酸水にて処理することにより結晶として得ること
ができる。 次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。 参考例 水酸化カリウム61.1ｇ、メタノール1055mlを撹
拌下溶解し、それにグリシン33.05ｇ加え溶解し
た。さらにヘリオトロピン145ｇを加え30分間62
℃〜65℃で撹拌した。反応後減圧下濃縮した。残
渣にメタノール315ml、次いで酢酸308ｇを加え30
分間40℃〜45℃で撹拌した。さらに水135ｇ、ト
ルエン1000ｇを加え２時間40℃〜45℃で撹拌後、
更に１時間０〜５℃で撹拌した。析出した結晶を
取し、乾燥するとスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸塩
87.0ｇが得られた（収率69.3％）。 融点は162℃（分解点）であり、下記条件での
HPLC分析結果はスレオ：エリスロ＝85：15の比
率であつた。 HPLC分析条件 カ ラ ム：リクロモソルブRP−18，10μ，４
mm×30cm 移動相溶媒：0.005M PIC Ｂ−７・アセトニト
リル（９：１） 流 量 ：1.0ml／min 検 出 ：UV（254mm） 溶出時間 エリスロ体：7.5分 スレオ体 ：8.5分 又、上記塩を取した母液からトルエン層を分
液し、濃縮することによりヘリオトロピン88ｇを
回収することができた。 実施例 １ −１ 水1105ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩85ｇを加え加熱撹拌下還流し、溶解させた後
冷却し、１時間０〜５℃で撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン48.37
ｇが得られた。（収率72.1％）。融点は193℃
（分解点）であり、前記HPLC条件での分析結
果はスレオ体100％であつた。 −２ 水20ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩１ｇを加え室温にて30分撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン0.45ｇ
が得られた（収率57.0％）。融点は188℃（分解
点）であり前記HPLC条件での分析結果はスレ
オ：エリスロ＝98.7：1.3であつた。 −１または−２で得られたスレオ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
1.5ｇにジクロルメタン15ml、エチルメルカプ
タン1.5mlを加え、次に氷冷下撹拌しながら無
水臭化アルミニウム7.11ｇを加えた後、氷冷下
３時間、次に室温で15時間撹拌した。反応液に
10％HCl60mlを加えた後分液し、水層を水酸化
ナトリウムにてPHを約５とした。析出した結晶
を取し、続いてその結晶を15mgのＬ−アスコ
ルビン酸を加えた水30mlより再結晶すると1.1
ｇのスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリンが得られた。融点は226℃（分解
点）であつた。
セリンの製造方法に関する。 更に詳しくは式〔〕 で表わされるスレオ体とエリスロ体の混合物であ
るスレオ／エリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの酢酸塩を、水から再結
晶するか、あるいは水に懸濁後取することによ
りスレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリンを得、ついで、ルイス酸で処理する
ことを特徴とする式〔〕 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンの製造方法に関する。 本発明に係わる式〔〕 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）は
末梢性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−
104815号公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−
20747号公報）として有用であることが知られて
いる医薬品である。 従来DOPSの製造方法としては、製造上の原料
化合物のカテコール部分を除去が容易なエトキシ
カルボニル基あるいはベンジル基で保護した式
〔〕 〔式中、R1はエトキシカルボニル基あるいは
ベンジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド体を用いグリシン
あるいはグリシン誘導体と縮合させ、場合により
スレオ体、エリスロ体の分離を行つた後、保護基
を除去しDOPSを得るという方法である〔Chem.
Ber.，52，1734（1919），J.Chem.Soc.，658
（1947），Chem.Ber.，87，892（1954），J.Am.
Chem.Soc.，76，1322（1954），Helv.Chim.Acta，
58，157（1975）〕。従来法での原料化合物となる一
般式〔〕で表わされるベンズアルデヒド誘導体
は工業的にはバニリンのメチル基を除去するかあ
るいはヘリオトロピンのメチレン基を除去する事
で得られる式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドからカテ
コール部分を保護することにより製造されてい
る。 即ち、DOPSを製造するには原料化合物となる
ベンズアルデヒド誘導体のカテコール部分の保護
基の変更という煩雑な操作を必要としているもの
である。 一方ヘリオトロピンとグリシンから式〔〕で
表わされる３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリンを得るという方法は既に知られてい
るが〔薬学雑誌、67，218（1947），Can.J.Chem.，
42，1901（1964）〕、スレオ、エリスロの立体につ
いては全く不明である上に、メチレンジオキシ基
を除きDOPSに導びく方法については全く知られ
ていない。 かかる情況下、本発明者らはDOPSの経済的製
造方法を鋭意検討した。その結果、ヘリオトロピ
ンとグリシンの縮合で生成する立体異性体（スレ
オ体、エリスロ体）の混合物である式〔〕で表
わされるスレオ／エリスロ−３−（３，４−メチ
レンジオキシフエニル）セリンの酢酸塩を水から
再結晶するか、あるいは水に懸濁後取すること
によりスレオ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン〔〕を得ることができるとい
う知見を得、さらに続いてルイス酸で処理するこ
とにより水酸基、アミノ基、カルボキシル基が存
在するにもかかわらず、容易にメチレンジオキシ
基を除去する事ができ、DOPSを得ることができ
るという知見を得、本発明方法を完成するに致つ
た。 即ち、本発明方法はヘリオトロピンのメチレン
基をそのままカテコールの保護基として用い最後
に除去することでDOPSを製造するという方法で
あり、従来知られている方法がヘリオトロピンの
メチレン基を最初に除去し、得られた式〔〕で
表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコー
ル基を別の保護基で保護し直し、数工程後に改た
めて保護基を除去するという方法であるのに比
べ、経済性の極めて高い方法である。 以下に本発明方法を具体的に説明する。 本発明方法は二工程から成つている。 第一工程は式〔〕で表わされるスレオ体とエ
リスロ体の混合物であるスレオ／エリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの
酢酸塩を水から再結晶するかあるいは水に懸濁
後、取することによりスレオ体、エリスロ体の
分離を生じさせスレオ−３−（３，４−ジメチレ
ンジオキシフエニル）セリン〔〕を結晶として
得るという工程である。 本工程では酢酸塩を用い通常の水からの再結晶
あるいは水への懸濁後の取であるにもかかわら
ず、酢酸がはずれた遊離のアミノ酸として得るこ
とができる。 スレオ／エリスロの比率には特に制限がないが
スレオ体がエリスロ体に対し多い事が好ましい。 再結晶操作は通常の方法で実施すれば良い。懸
濁後取するという操作にて分離を行なう場合に
は、塩に約５〜15倍量の水を加え20℃〜60℃に加
温撹拌後、０〜30℃に冷却後取するか、室温付
近で撹拌後取することによりスレオ−３−（３，
４−ジメチレンジオキシフエニル）セリン〔〕
を得ることができる。 第二工程は式〔〕で表わされるスレオ−３−
（３，４−ジメチレンジオキシフエニル）セリン
をルイス酸で処理し、DOPSを得る工程である。
ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素等を好ましい例として挙げること
ができ、又ルイス酸とジメチルスルフイドとのコ
ンプレツクスをルイス酸として用いても良い。ル
イス酸はスレオ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン〔〕に対し１〜20倍モル、
好ましくは２〜10倍モル使用することにより実施
することができる。反応液にルイス酸の他に、メ
チルメルカプタン、エチルメルカプタン、ブチル
メルカプタン、チオフエノール等のメルカプタン
をルイス酸に対し１〜４倍モル添加すると好まし
い結果が得られることがある。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としてメチ
レンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタン、
クロルベンゼン等のハロゲン化アルキル系溶媒、
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ニ
トロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のアセトン系溶媒を挙げることができ
る。 得られるDOPSは必要に応じ水から再結晶する
こともできる。 本発明方法はラセミ体及び光学活性体いずれを
も包合するものである。 本発明方法の原料化合物であるスレオ／エリス
ロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニルセ
リン〔〕の酢酸塩はメタノール、エタノール等
の溶媒中、グリシンとグリシンに対し２倍モルの
ヘリオトロピンと２倍モルの水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の塩基とを反応させた後に、酢
酸水にて処理することにより結晶として得ること
ができる。 次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。 参考例 水酸化カリウム61.1ｇ、メタノール1055mlを撹
拌下溶解し、それにグリシン33.05ｇ加え溶解し
た。さらにヘリオトロピン145ｇを加え30分間62
℃〜65℃で撹拌した。反応後減圧下濃縮した。残
渣にメタノール315ml、次いで酢酸308ｇを加え30
分間40℃〜45℃で撹拌した。さらに水135ｇ、ト
ルエン1000ｇを加え２時間40℃〜45℃で撹拌後、
更に１時間０〜５℃で撹拌した。析出した結晶を
取し、乾燥するとスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸塩
87.0ｇが得られた（収率69.3％）。 融点は162℃（分解点）であり、下記条件での
HPLC分析結果はスレオ：エリスロ＝85：15の比
率であつた。 HPLC分析条件 カ ラ ム：リクロモソルブRP−18，10μ，４
mm×30cm 移動相溶媒：0.005M PIC Ｂ−７・アセトニト
リル（９：１） 流 量 ：1.0ml／min 検 出 ：UV（254mm） 溶出時間 エリスロ体：7.5分 スレオ体 ：8.5分 又、上記塩を取した母液からトルエン層を分
液し、濃縮することによりヘリオトロピン88ｇを
回収することができた。 実施例 １ −１ 水1105ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩85ｇを加え加熱撹拌下還流し、溶解させた後
冷却し、１時間０〜５℃で撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン48.37
ｇが得られた。（収率72.1％）。融点は193℃
（分解点）であり、前記HPLC条件での分析結
果はスレオ体100％であつた。 −２ 水20ｇにスレオ／エリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩１ｇを加え室温にて30分撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン0.45ｇ
が得られた（収率57.0％）。融点は188℃（分解
点）であり前記HPLC条件での分析結果はスレ
オ：エリスロ＝98.7：1.3であつた。 −１または−２で得られたスレオ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
1.5ｇにジクロルメタン15ml、エチルメルカプ
タン1.5mlを加え、次に氷冷下撹拌しながら無
水臭化アルミニウム7.11ｇを加えた後、氷冷下
３時間、次に室温で15時間撹拌した。反応液に
10％HCl60mlを加えた後分液し、水層を水酸化
ナトリウムにてPHを約５とした。析出した結晶
を取し、続いてその結晶を15mgのＬ−アスコ
ルビン酸を加えた水30mlより再結晶すると1.1
ｇのスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）セリンが得られた。融点は226℃（分解
点）であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジメチレン
ジオキシフエニル）セリンをルイス酸で処理する
ことを特徴とする式 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンの製造方法。 ２ で表わされるスレオ体とエリスロ体の混合物であ
るスレオ／エリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの酢酸塩を、水から再結
晶するか、あるいは水に懸濁後取することによ
り、スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリンを得、ついでルイス酸で処理する
ことを特徴とする式 で表わされるスレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）セリンの製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP450182A JPS58121258A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造方法 |
| US06/455,254 US4480109A (en) | 1982-01-14 | 1983-01-03 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| CA000418929A CA1201723A (en) | 1982-01-14 | 1983-01-05 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
| EP83300059A EP0084928B1 (en) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| DE8383300059T DE3360726D1 (en) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| AT83300059T ATE15486T1 (de) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Verfahren zur herstelling von threo-3-(3,4dihydroxyphenyl)serin. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP450182A JPS58121258A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58121258A JPS58121258A (ja) | 1983-07-19 |
| JPH0149139B2 true JPH0149139B2 (ja) | 1989-10-23 |
Family
ID=11585800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP450182A Granted JPS58121258A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58121258A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016689A1 (fr) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Composition officinale analgesique |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6032753A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | β−フェニルセリン類の製造法 |
| JPH06305952A (ja) * | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン経鼻投与製剤 |
-
1982
- 1982-01-14 JP JP450182A patent/JPS58121258A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016689A1 (fr) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Composition officinale analgesique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58121258A (ja) | 1983-07-19 |
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