JPH10511097A - 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はリドグレルが０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜０.５ｍｇ／ｋｇ体重の１日薬用量で投与される炎症性腸疾患を処置するための薬品の製造のためのリドグレルの使用、リドグレルを含んでなる製薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用 本発明は炎症性腸疾患の処置における低薬用量でのリドグレルの使用および対 応する低薬用量リドグレル調合物に関する。 ＥＰ−０,２２１,６０１は種々の病理学的状態における使用のための(Ｅ)−５ −[[[(３−ピリジニル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ] オキシ]ペンタン酸（一般的にはリドグレルとして知られる）を記載している。 この文献は一般的にリドグレルを含んでなる製薬学的組成物も開示している。Ｅ Ｐ−０,４４８,２７４は胃腸管の潰瘍性および炎症性状態における使用のための ４００ｍｇのリドグレルを含んでなる錠剤調合物を記載している。Casellas et al.，1992，Gastroenterology 102(4，Suppl.)，p．A601 および Casellas et a l，1993, Gastroenterology 104(4，Suppl.)，p．A677 は漬瘍性大腸炎における １日２回の３００ｍｇのリドグレルの投与の臨床的効果について記載している。 先行技術で記載されている炎症性腸疾患の処置におけるリドグレルの使用は限 定された臨床的効果を示しそして望ましくない副作用を示す。請求の範囲第１項 に記載されている使用はリドグレルを低薬用量で投与し、それにより炎症性腸疾 患における臨床的効果を予期せぬほど高め且つ不利な副作用を減じることにより この問題を解決する。 ここで定義されているリドグレルは(Ｅ)−５−[[[(３−ピリジニル)[３−(ト リフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]オキシ]ペンタン酸を示しそして ＥＰ−０,２２１,６０１に記載されている工程に従い製造 することができる。リドグレルは本発明に従いその製薬学的に許容可能な酸また は塩基付加塩として使用することもできる。製薬学的に許容可能な酸または塩基 付加塩が使用される時には、以上および以下に示す薬用量はリドグレル自体の量 を基準にするものである。 以上で述べられている製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の 塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩 酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの酸類、または有機酸類、例えば 、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸 、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シク ラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸類で処理するこ とにより簡便に得られる酸付加塩形態を含んでなることを意味する。酸付加塩を 製造するために好適な酸類は、リドグレルとの（１：１）塩を生成する塩酸およ びリドグレルと（１：１）塩を生成する硝酸である。逆に、該酸付加塩は適当な 塩基での処理により遊離塩基形態に転化させることもできる。酸性である式（Ｉ ）の化合物は塩基付加塩形態を生成することができる。上記の製薬学的に許容可 能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の酸形態を適当な塩基で処理することによ り簡便に得られる塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩類 の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金お よび銀塩が包含される。製薬学的に許容可能なアミン類、例えばアンモニア、第 一級、第二級および第三級アミン類、例えばアルキルアミン類、ヒドロキシアル キルアミン類、Ｎ−メチルグルカミンなどとの塩類も考えられる。逆 に、該塩基付加塩形態を適当な酸での処理により遊離酸形態に転化させることも できる。 塩基付加塩形態の中で好適な対イオンはリチウムおよびナトリウムである。 本発明は炎症性腸疾患を処置するための薬品の製造のためのリドグレルまたは 製薬学的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用に関し、ここでリドグレ ルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態は０.０１ｍｇ／ ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０.５ｍｇ／ｋｇ体重（リドグレル自体 で存在する量を基準にした薬用量）の１日薬用量で投与される。 或いは、本発明は０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０.５ ｍｇ／ｋｇ体重の量のリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩 基付加塩形態でヒトに投与することを含んでなる炎症性腸疾患に罹っているヒト を処置する方法にも関する。 特に、リドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態 は０.０２ｍｇ／ｋｇ体重〜０.１ｍｇ／ｋｇ体重の１日薬用量で、より特に約０ .０５ｍｇ／ｋｇ体重の薬用量で使用される。成人に対しては、上記のｍｇ／ｋ ｇ体重の薬用量範囲は約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、特に約２ｍｇ／日〜１０ ｍｇ／日、より特に約５ｍｇ／日の薬用量範囲に相当する。 炎症性腸疾患には、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などが包含される。特 に、リドグレルは潰瘍性大腸炎の処置において使用される。漬瘍性大腸炎は大腸 の粘膜中の病変の存在により特徴づけられる。これらの病変の発現においてはト ロンボキサンが積極的な役割を演ずる。リド グレルはトロンボキサン合成酵素抑制活性およびトロンボキサン受容体拮抗活性 の両者を示すことが記載されている。しかしながら、予期せぬことに、本発明の 薬用量ではリドグレルはトロンボキサン受容体拮抗活性の無い単なるトロンボキ サン合成酵素抑制剤であることが示された。 炎症性腸疾患の処置には、該疾患の緩解または病変もしくは臨床的状態の改善 を誘発する急性疾患状態の処置並びに維持療法における使用の両者が包含される 。炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の満足のいく処置は良好な臨床的効果および 低い副作用の発生により特徴づけられる。特に、８週間の処置後に、下記の所見 が望まれる： −患者の４５％より多い、好適には患者の５０％より多い内視鏡検査的改善、 −患者の１０％より多い、好適には患者の３０％より多い完全な内視鏡検査的治 癒、 −５０％より少ない、好適には１０％より少ない最後の２週間の処置中の平均血 便日数百分率、 −４０％より多い、好適には６０％より多い研究者による処置効果の全体的な評 価が良好または優秀である患者の百分率、並びに −患者の４０％より少ない副作用の発生。起きるかもしれない副作用は例えば吐 き気、嘔吐、下痢、異常な痙攣、浮腫、感覚異常、血腫、斑状出血などである。 リドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態は全身 的に、例えば経口的に、直腸に、腹腔内にまたは非経口的に適当に投与される。 好適には、リドグレルは経口的にまたは直腸に投与される。適切には、リドグレ ルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしく は塩基付加塩形態は１日１回（ｏ.ｄ.）または１日２回（ｂ.ｉ.ｄ.）、好適に は適当な製薬学的組成物に調合されて投与される。従って、本発明は製薬学的に 許容可能な担体およびリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩 基付加塩形態を以上で定義されている有効な使用量で含んでなる製薬学的組成物 に関する。特に、本発明は１薬用量単位形態あたり０.５〜５ｍｇのリドグレル および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。固体の 製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、坐薬などは、適切には、リドグレルを １薬用量単位あたり０.５〜５ｍｇの量で含んでなる。固体の製薬学的組成物中 において、活性成分は好適にはリドグレル自体である。液体の製薬学的組成物、 例えば経口水剤、経口懸濁剤、経口シロップ剤、注射溶液、直腸浣腸または直腸 水剤、直腸泡剤などは、適切には、リドグレルを０.１〜１ｍｇ／ｍｌ、好適に は０.５〜１ｍｇ／ｍｌの量で含んでなる。液体の製薬学的組成物中において、 リドグレルは好適にはリドグレルのナトリウム塩として存在する。 ここで使用される薬用量単位は各々が予め決められた量のリドグレルを含有す る単位薬用量として適する物理的に分離している単位を示す。そのような薬用量 単位形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくはコーテイング錠剤を含む）、カプセ ル、丸剤、散剤包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小さじ１杯分、大さ じ１杯分など、並びにそれらの分離した複数分である。適当な組成物として、薬 品を全身的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物を挙げること ができる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量のリドグレルを 製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して一緒にし、ここでその担体は投与に 望ましい製造形態に依存する広範囲の形態をとることができる。本発明に従う固 体組成物は好適には製薬学的に許容可能な担体および賦形剤、例えば充填剤、例 えばラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシ澱粉、微結晶性セル ロースまたは燐酸水素カルシウム；潤滑剤、例えばステアリン酸、ポリエチレン グリコール、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ；崩壊剤、例えば米 、ポテトもしくはトウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムまたはクロス カルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)；結合剤、例えば予備糊化さ れたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピル−メチ ルセルロース並びに湿潤剤、例えばジオクチルスルホ琥珀酸ナトリウムおよびポ リソルベート類(Polysovates)を含んでなるであろう。興味深い固体組成物は組 成物の合計重量を基準にして重量により６０％〜９０％の充填剤、３％〜１０％ の崩壊剤および０.５％〜５％の結合剤を含んでなる。本発明に従う固体組成物 の製造のためには、リドグレルを適当な賦形剤と配合しそして顆粒化する。好適 には、リドグレルは他の賦形剤の混合前に充填剤または複数の充填剤と共に顆粒 化される。最も好適には、使用される充填剤は特に燐酸水素カルシウムと組み合 わされたラクトース一水和物およびトウモロコシ澱粉である。それらの投与の容 易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口薬用量単位形態である。 液体組成物は一般的な製薬学的媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコ ール類などのいずれかを含んでなることができる。興味深い液体組成物は特に直 腸投与のための水性溶液または懸濁液である。液体経口組成物は、リドグレルま たは製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加 塩形態および水の他に、着香物質；甘味剤；懸濁化剤、例えばセルロース誘導体 ；湿潤剤、例えばソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体；緩衝系； 安定剤；防腐剤；溶解促進剤などを含んでなっていてもよい。非経口的組成物用 には、担体は一般的には少なくとも大部分を占める殺菌水を含んでなるが、例え ば溶解を助けるための他の成分を含んでいてもよい。例えば、担体が食塩溶液、 グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注射溶液 を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当 な液体担体、懸濁化剤などを使用できる。 直腸投与のためには、例えば坐薬または浣腸の如き一般的な組成物を使用する ことができる。好適には、直腸液剤(rectal solution)を使用することができる 。該直腸液剤は活性成分であるリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸も しくは好適には塩基付加塩の他に水（適当には脱塩されている、好適には発熱物 質を含まない）、適当な緩衝液、例えば燐酸水素ニナトリウムおよび燐酸二水素 ナトリウムの組み合わせ、濃稠化および安定剤、例えばヒドロキシエチルセルロ ース、並びに溶液を等張性にする試剤、例えば塩化ナトリウムを含んでなる。 使用直前に液体形態の調合物にする固体形態の調合物も包含される。特別な製 薬学的組成物は放出性調節調合物であり、そこから活性成分が投与後に徐々に放 出される。 リドグレルの微細化された形態を本組成物中で使用することが有利であるかも しれない。これらの微細化された形態は当技術で既知の微細化技術により、例え ば適当なミルの中で粉砕しそして適当なふるいを通してふるい分けることにより 製造することができる。 場合により、リドグレルを炎症性大腸炎の処置において有効な他の試剤、例え ばスルファサラジン(sulphasalazine)、メサラジン(mesalazine)、オルサラジン (olsalazine)、バルサラジド(balsalazide)、コルチコステロイド(corticostero id)などと組み合わせて投与してもよい。組み合わせ使用には治療剤の同時、別 個または連続的投与が包含される。 別の面では、本発明は炎症性腸疾患の処置における同時、別個または連続的使 用のための組み合わせ調合物としての（ａ）リドグレルおよび（ｂ）スルファサ ラジン、メサラジンまたはコルチコステロイドを含有する製品にも関する。実験部分 製薬学的組成物 １．１ｍｇの経口錠剤 以下に示されている組成を有する錠剤を当技術で既知の調合工程に従い製造し た。 ２．５ｍｇ経口錠剤 以下に示された組成を有する錠剤を既知の調合工程に従い製造した。 ３．経口水剤０.２５ｍｇ／ｍｌ 以下に示されている組成を有する１リットルの直腸水剤を下記の通りにして製 造した（以下で示されている量は１ｍｌの直腸水剤の製造用に示されている）： 約１.６ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（０.１Ｎ）を加えることにより８００ ｍｌの脱塩水を塩基性にした。この溶液を６０〜７０℃の範囲内の温度に加熱し た。６.５ｇのヒドロキシエチルセルロースを溶液に激しく撹拌しながら加えた 。該混合物を約１０分間にわたり上記の温度において撹拌し、その後に加熱を停 止した。引き続き２５０ｍｇのリドグレル並びに２.０８５ｇの無水燐酸水素二 ナトリウムおよび４７７ｍｇの燐酸二水素ナトリウムを溶液に加える。さらに３ .５ｇの塩化ナトリウムを加えそして２００ｍｇの脱塩水を加える。 最終的溶液のｐＨは約６.５〜８.５の間であるべきであり、好適にはｐＨは７ .２〜７.６の間であるべきである。 溶液を４０ｍｌまたは８０ｍｌの上記の溶液を含有するように浣腸瓶の中に充 填する。 得られる水剤の安定性の観点では正確な量および等級のヒドロキシエチルセル ロースを使用することが重要である。 組成： ２.５ｍｇ〜１０ｍｇのリドグレルを４０ｍｌの直腸水剤中にまたは２.５ｍｌ 〜１０ｍｌのリドグレルを８０ｍｌの直腸水剤中に含有する同様な水剤を上記の 製法に従い製造することができる。臨床実施例 中程度ないし重度の潰瘍性大腸炎に罹った３群の患者を８週間にわたり１日１ 回の５ｍｇのリドグレル（群１）、１回２回の２５ｍｇのリドグレル（群２）お よび１回２回の１５０ｍｇのリドグレル（群３）で処置した。 下記の所見が記録された： 結論 １回１回の５ｍｇリドグレルおよび１回２回の２５ｍｇリドグレルの両者の処 置は１日２回の１５０ｍｇ処置と比べた時に改良された臨床的効果を示す。副作 用の発生も１日１回の５ｍｇリドグレルおよび１日２回の２５ｍｇのリドグレル 処置では１日２回の１５０ｍｇリドグレル処置と比べて意義あるほど少ない。１ 日１回の５ｍｇリドグレルおよび１日２回の２５ｍｇリドグレル処置の両者は以 上で示した潰瘍性大腸炎の満足のいく処置の定義に合致する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リドグレルを体重１ｋｇあたり０.０１ｍｇ〜１ｍｇの１日薬用量で投与す る、炎症性腸疾患を処置するための薬品の製造のためのリドグレルの使用。 ２．リドグレルの１日薬用量が体重１ｋｇあたり０.０２ｍｇ〜０.１ｍｇである 請求の範囲第１項記載の使用。 ３．リドグレルが経口的にまたは直腸に投与される請求の範囲第１項記載の使用 。 ４．リドグレルがスルファサラジン、メサラジンまたはコルチコステロイドと組 み合わせ投与される請求の範囲第１項記載の使用。 ５．リドグレルが１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の薬用量で投与される、成人におけ る炎症性腸疾患を処置するための薬品の製造のためのリドグレルの使用。 ６．１薬用量単位形態あたり０.５〜１０ｍｇのリドグレルおよび製薬学的に許 容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。 ７．１薬用量単位形態あたり０.５〜１０ｍｇのリドグレルおよび製薬学的に許 容可能な担体を含んでなる固体の製薬学的組成物。 ８．本質的に からなる請求の範囲第７項記載の固体の製薬学的組成物。 ９．０.１〜１ｍｇ／ｍｌのリドグレルおよび製薬学的に許容可能な担体を含ん でなる液体の製薬学的組成物。 １０．リドグレルを製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合することを特徴とす る請求の範囲第６項記載の組成物の製造方法。