JPH10511113A - カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１又は２であり；Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができ、ｐは０又は１である；Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−であり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ²Ｒ³若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、（ＩＩ）であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいてｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキシアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若しくは３である；Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールである］で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩を開示する。これらの化合物は例えば虚血、無酸素症、偏頭痛及び精神病の治療に薬物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物 本発明は薬剤学的に有効な化合物と、それらの使用並びに同化合物を含む薬剤 製剤に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル・ブロッカーとしての貴 重な活性を有し、この活性がこれらの化合物を発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、 精神病（例えば、情動障害）、癲癇、又は任意の他の痙攣性障害の治療に有用な ものにする。 背景 無酸素症、虚血、偏頭痛及び他の脳の機能亢進期間後に、例えば癲癇性痙攣後 に、脳におけるカルシウムの蓄積（カルシウム過負荷）が見られることは周知で ある。中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞における制御されない高濃度のカルシウムが 上記疾患に関連した大抵の変性的変化を惹起することが知られている。それ故、 脳細胞のカルシウムチャンネルをブロックすることができる化合物は無酸素症、 虚血、偏頭痛、癲癇の治療と、これらの疾患に関連した変性的変化の予防に有効 である。ＣＮＳにおけるいわゆるＬ型カルシウムチャンネルをブロックする化合 物は、ＣＮＳにおけるカルシウム吸収を直接ブロックすることによって、上記障 害の治療に有効である。 さらに、いわゆるＮ型とＰ型のカルシウムチャンネル並びに恐らく他の型のカ ルシウムチャンネルも神経伝達物質放出の調節に関与していることは周知である 。Ｎ型及び／又はＰ型のカルシウムチャンネルをブロックする化合物は、ＣＮＳ のこのような機能亢進期間後に見られる強化された神経伝達物質放出、特にＣＮ Ｓのこのような機能亢進期間後の神経毒性の強化されたグルタメート放出を阻害 することによって、上述したような脳の機能亢進期間後のＣＮＳにおけるカルシ ウム過負荷を間接的にかつ非常に強力に防止する。さらに、Ｎ型及び／又はＰ型 のカルシウムチャンネルのブロッカーは、問題の化合物の選択性に依存して、種 々な他の神経伝達物質、例えばアスパルテート、ＧＡＢＡ、グリシン、ドパミン 、セロトニン及びノルアドレナリンの放出を阻害する。 Ｌ型及び／又はＮ型及び／又はＰ型のカルシウムチャンネル、及び／又は他の 型のカルシウムチャンネルをブロックすることができる化合物を提供することが 、本発明の目的である。 本発明のある一定の化合物は、それらのカルシウムチャンネル・ブロッキング 活性と組合せて、貴重なナトリウムチャンネル・ブロッキング活性をも有する。 興奮性細胞中のナトリウムイオンの主要な経路は電位操作される（voltage op erated）Ｎａチャンネルである。これらのチャンネルは例えばニューロン、骨格 筋、心筋のような興奮性細胞並びに種々な腺細胞に全般的に分配されている。電 位依存性(voltage-gated)ナトリウムチャンネルは、神経細胞及び筋肉細胞にお ける作用電位の初期の迅速な脱分極の原因である。膜の負電位においては、大抵 のナトリウムチャンネルは閉鎖された静止状態である。膜の脱分極に応じて、チ ャンネルは数百μ秒間開いて、ナトリウムイオン選択性孔を通してナトリウムイ オンを流入させ、次に、非導電性の不活性化状態に変わる。ナトリウムチャンネ ルの調節は局所麻酔とクラス１抗不整脈薬との作用機構であり、数種類の抗癲癇 性化合物はＣＮＳにおけるニューロン・ナトリウムチャンネルの閉鎖を介してそ れらの効果を及ぼす。さらに、ナトリウム流入が虚血後のニューロン損傷の初期 段階であることが示唆されており、数種類のナトリウムチャンネル・ブロッカー は虚血の動物モデルにおいて神経保護効果を示している（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１（１９９１），２５１〜２５４頁；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５２（１９９４），２１６〜２２頁；及びＪ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６９巻，２号，８５４〜８５９（１９９４） ）。ナトリウムチャンネルとカルシウムチャンネルの両方に作用する、例えばリ ファリジン、ラノジピン及びロメリジンのような薬物が動物モデルにおいて強力 な抗虚血活性を有することが判明している。 本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物のカルシウムチャンネル及び ／又はナトリウムチャンネルの閉鎖度はチャンネルの活性に依存する。 発明の概要 本発明は特に、下記を単独で又は組合せて含む： 式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ²Ｒ³若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しく は５であり、Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔ は五員若しくは六員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若し くは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの任意の混合 物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩； Ｒがアルキルであり、Ｒ¹とＲ²の一方がヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ アルコキシ若しくはアシルオキシであり、Ｒ¹とＲ²の他方が水素若しくはアルコ キシであるか；又はＲ¹とＲ²が一緒に−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成し、これ においてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若しくは３で あり；ｎ、ｍ、Ｘ及びＡｒが上記で定義した通りである上記化合物； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−アセトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）エチル］− ３−（２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［４−フェノキシフェノキシ］−３−（２−メトキシ −１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−フェニルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（４−クロロベンジル）チオ］−３−（２−メトキ シ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（２−ベンジルオキシフェノキシ）］−３−（２− メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− （２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン；若しくは （±）−７−ペンチル−１０−（２−［４−クロロフェノキシ］エチル）−１ ，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカンである上記化合物；又はこ れらの製薬的に受容される付加塩； 上述したいずれかと同じ化合物若しくはその製薬的に受容される付加塩の有効 量を少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬剤 組成物； 上述したいずれかと同じ化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は上記で定義した通りであり、Ｙは対イオンである］で示 されるキヌクリジニウム塩を、式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合物又 はその反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは上記で定義した通りである］と反 応させる工程と、その後の任意の、その製薬的に受容される塩を形成する工程； 又は （ｂ）式： ［式中、Ｒ’は上記Ｒに関して定義した通りであるか、又は保護基である］で示 される化合物を式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合物又はその反応性誘 導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは上記で定義した通りである］と反応させる工程と 、その後の任意の、 （ｉ）保護基をＲ基と慣用的な方法を用いて置換させる工程、及び／又は （ii）得られた化合物を本発明の他の化合物に慣用的な方法を用いて転化させる 工程、及び／又は （iii）その製薬的に受容される塩を形成する工程 を含む方法； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の中枢神経系のカ ルシウムチャンネル及び／又はナトリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に 反応を示す障害の治療用薬物の製造への使用； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発作、無酸素症 、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇又は任意の他の痙攣性障害の治療用薬物の製造へ の使用； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発作、無酸素症 、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇又は任意の他の痙攣性障害に関連した変性的変化 の治療用薬物の製造への使用； ヒトを含めた生存動物体の、中枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又はナ トリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に反応を示す障害又は疾患の治療方 法であって、治療を必要とする、このようなヒトを含めた生存動物体に、式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおい てアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及び トリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換され ることができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ²Ｒ³若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ²と Ｒ³はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六 員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの任意の混合 物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩の治療有効量を投与する段階を含む 方法；並びに 障害又は疾患が発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇若しくは任意の 他の痙攣性障害、又は上記障害に関連した変性的変化である上記方法。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖を意味し、非限定的に、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及 びヘキシルを包含し、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基 である。 シクロアルキルは炭素数３〜７の環状アルキルを意味し、非限定的に、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを包含する。 アルケニルは１個の二重結合を含有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖を意味 し、非限定的に、エテニル、１又は２−プロペニル、１、２又は３−ブテニルを 包含する。 アルキニルは１個の三重結合を含有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖を意味 し、非限定的に、エチニル、１又は２−プロピニル、１、２又は３−ブチニルを 包含する。 シクロアルキルアルキルは上述した通りのシクロアルキルと上述した通りのア ルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。 アルコキシはＯ−アルキル［アルキルは上記で定義した通りである］である。 アリールはフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味する。 アミノは−ＮＨ₂、−ＮＨ（アルキル）又は−Ｎ（アルキル）₂を意味する。 五員又は六員単環状複素環基は、例えば、オキサゾル-２−イル、オキサゾル −４−イル、オキサゾル−５−イル、イソキサゾル−３−イル、イソキサゾル− ４−イル、イソキサゾル-５−イル、チアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル 、チアゾル−５−イル、イソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イ ソチアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４− オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４ −チアジアゾル−５−イル、１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２， ５ −オキサジアゾル−４−イル、１，２，５−チアジアゾル−３−イル、１，２， ５−チアジアゾル−４−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミ ダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フ ラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ ジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、 ４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル及び４− ピラゾリルを包含する。 製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、 硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタ ミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩 、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付 加塩及び有機酸付加塩を包含する。 例えば蓚酸のような他の酸は、本来製薬的に受容されないが、本発明の化合物 及びそれらの製薬的に受容される酸付加塩を得るために中間体として有用な塩の 調製に使用可能である。 このような塩は技術上周知の方法によって形成される。 さらに、本発明の化合物は非溶媒和形でも、例えば水、エタノール等のような 製薬的に受容される溶媒による溶媒和形でも存在することができる。一般に、本 発明の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると考えられる。 本発明の化合物は（＋）形と（−）形並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は 公知方法によって、例えば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマー塩を 分離することによって、及び塩基による処理によって光学活性アミン化合物を遊 離させることによって、光学的対掌体(antipode)に分割することができる。ラセ ミ体を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリック上でのクロマト グラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物は例えばｄ−又は１− （酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩）塩の分別結晶によって 、それらの光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、本発明の 化 合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フ ェニルグリシン又は（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるような光 学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によっ て、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメート等との反応によるジアステ レオマーカルバメートの形成によって分割することもできる。 光学活性な出発物質の使用によって、純粋なエナンチオマーを得ることもでき る。 当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使用可能であり、これらの方 法は当業者に明らかであろう。このような方法はＪ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌ ｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎによって“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔ ｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に述べられている方法を包含する。 １実施態様では、本発明の化合物を下記反応スキームに記載するように製造す る。この反応はワン−ポット反応として実施することができる： 脱離基Ｙは例えばブロミド、クロリド若しくはヨージドのようなハライド、又 は例えばメチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはｐ−トル エンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であることができる。キヌク リジン環の４級化(quarternization)は慣用的な方法で、溶媒を用いずに、或い は例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール及びフェノールのようなア ルコール、例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキ サンのようなエーテル、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド、又は例え ばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びヘキサン のような、ハロゲン化−若しくは芳香族−若しくは脂肪族−炭化水素のような有 機溶媒中でおこなうことができる。溶媒を用いずに反応をおこなうことが好まし い。２０〜２００℃の温度がこの反応に適当である。 開環反応は溶媒を用いずに又は高沸点を有する不活性溶媒中でおこなうことが できる。溶媒を用いずに反応をおこなうことが好ましい。 好ましくは、開環反応を例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ若しくはＲｂＯＨ のような水酸化物、又は例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｒｂ₂ＣＯ₃ 、ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃及びＣｓＨＣＯ₃のような炭酸塩のような、有機塩基 又は無機塩基の存在下でおこなわれる。反応をＣｓ₂ＣＯ₃の存在下でおこなうこ とが好ましい。１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度がこの反 応のために適当である。この反応を不活性雰囲気中で実施することが適当である 。 本明細書に述べる反応の生成物は例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフ ィー等のような慣用的手段によって単離される。 本明細書に述べる方法のための出発物質は公知であるか又は公知方法によって 、商業的に入手可能な化学物質から製造することができる。 バイオロジー ニューロンでは、カルシウムが細胞外環境から電位感受性カルシウムチャンネ ルを通って細胞質に入る。現在までに６種類の生理的に異なるカルシウムチャン ネル、即ちＴ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ及びＲ型チャンネルが同定されている。異なるチ ャンネル型がニューロン内で異なって作用するようにおもわれるが、最も一貫し た一般論は、Ｎ型チャンネルが神経伝達物質の放出の仲介に関与するということ である。 中枢神経系における電位感受性カルシウムチャンネルの機構と性質を研究する ための１つのアプローチは、神経終末（シナプトソーム）中への⁴⁵Ｃａ吸収／流 入の測定によるものである。 ニワトリ皮質シナプトソームでは、カリウム脱分極によって誘導されるカルシ ウム侵入がＮ型チャンネル・ブロッカー、即ち、ω−コノトキシンＧＶＩＡとＭ ＶＩＩＡによって強力にかつ殆ど完全に阻害されることが判明しており、このこ とは、この組織調製物（tissue preparation）がＮ型チャンネルの高い割合を有 することを示唆している。Ｌ型チャンネルブロッカーはニワトリのシナプトソー ムにおける⁴⁵Ｃａ吸収の非常に弱い阻害剤である。 組織調製：組織調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。 ニワトリを断頭し、大脳皮質を取り出し、ガラスホモジナイジング容器内でモー ター駆動テフロン乳棒を用いて、２０ｍｌの氷冷０．３２Ｍスクロース中でおだ やかにホモジナイズした。ホモジネートを１，０００ｘｇで１０分間遠心分離す る。得られた上清を１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離する。ペレットを０ ．３２Ｍスクロース（オリジナル組織１ｇにつき２ｍｌ）中にテフロン乳棒によ って再懸濁させ、氷上に６０分間放置する。２７，０００ｘｇにおいて１０分間 遠心分離した後に、ペレットをコリンＴｒｉｓ緩衝剤（１３６ｍＭ塩化コリン、 ４ｍＭ ＫＣｌ、０．３２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）（オリジナル組織１ｇ につき２７ｍｌ）中に再懸濁させ、吸収分析のために用いる。 分析：２５０μｌの組織懸濁液を１０μｌの試験溶液に加える。サンプルを氷 上で３０分間プレインキュベートした後に、水浴上で３７℃において６分間イン キュベートする。インキュベーション期間の終了時に、このシナプトソーム懸濁 液の１３０μｌアリコートを、約０．３μＣｉ⁴⁵Ｃａ²⁺を含有する、７５μｌの 静止(resting)コリンＴｒｉｓ緩衝剤（４ｍＭ Ｋ⁺）又は脱分極コリンＴｒｉｓ 緩衝剤（３０ｍＭ Ｋ⁺）中に注入する。流入が１０秒間生じ、次に、Ｓｋａｔ ｒｏｎ細胞回収器(cell harvester)を用いたガラス繊維フィルター（予め０．１ ％ＰＥＩ中に浸漬し、乾燥させたもの）上でのサンプルの迅速濾過によって、流 入が停止する。フィルターを７ｍＭ ＥＧＴＡを含有する３ｍｌの氷冷無Ｃａ²⁺ Ｔｒｉｓ緩衝剤によって洗浄する。フィルターを乾燥させ、フィルター上の放射 能量を慣用的な液体シンチレーション計数によって測定する。固有⁴⁵Ｃａ吸収は 、脱分極コリンＴｒｉｓ緩衝剤（３０ｍＭ Ｋ⁺）中の吸収量から 静止コリンＴｒｉｓ緩衝剤（４ｍＭ Ｋ⁺）中の吸収量を控除したものである。 試験値はＩＣ₅₀、⁴⁵Ｃａの固有吸収を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ） として記載する。 本発明のある一定の化合物の試験値は下記表に表示する： 一般に、本発明の化合物は低マイクロモル範囲においてＮ型カルシウムチャン ネルを通してのカルシウム流入の５０％を阻害する。 さらに、本発明の化合物がＮ型カルシウムチャンネル並びにナトリウムチャン ネルを低マイクロモル範囲（１〜１０μＭ）において阻害することが判明してい る（Ｈａｍｉｌｌ等，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１，８５〜１００（ １９８１）によって述べられているパッチ−クランプ方法を用いた電気生理学的 研究）。 それ故、本発明の化合物は、例えば無酸素症、大脳虚血又は発作及び偏頭痛の ような、カルシウムチャンネルの閉鎖に反応する障害又は疾患の治療に有用であ る。 薬剤組成物 治療に用いるために、本発明の化合物を未加工化学物質（raw chemical）とし て投与することが可能であるが、有効成分を薬剤製剤(pharmaceutical formulat ion)として与えることが好ましい。 したがって、本発明はさらに、本発明の化合物又はその製薬的に受容される塩 若しくは誘導体をそのための１種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意 の他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供する。キャリヤー （単数又は複数種類）は、製剤の他の成分と適合性でありかつそのレシピエント に有害でないという意味で、“受容される(acceptable)”ものでなければならな い。 薬剤製剤は経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（頬及び舌下を包含する）投 与、膣投与若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した 製剤、又は吸入若しくは通気法（insufflation）による投与に適した形態の製剤 を包含する。 したがって、本発明の化合物を慣用的なアジュバント、キャリヤー又は希釈剤 と共に薬剤組成物及びその単位投与量(unit dosage)の形態にすることができ、 このような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填カプセル剤のような固 体又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填したカ プセル剤のような液体として；又は直腸投与用の座薬として；又は非経口（皮下 を包含する）用の滅菌注射可能溶液として用いることができる。このような薬剤 組成物とその単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分を、付加的な活性化合物 若しくは成分(principle)と共に又は付加的な活性化合物若しくは成分なしに、 含むことができ、このような単位投与形は用いるべき予定１日投与量に対応する 適当な有効量の有効成分を含有することができる。したがって、１錠につき１ｍ ｇの有効成分又はより広範囲では０．０１〜１００ｍｇの有効成分を含有する製 剤が適当な典型的な単位投与形である。 本発明の化合物は非常に多様な経口投与形及び非経口投与形で投与することが できる。下記投与形が有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬 的に受容される塩を含むことができることは、当業者に明らかであろう。 本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製薬的に受容されるキャリ ヤーは固体又は液体であることができる。固体形製剤は散剤（powder）、錠剤、 ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性(dispersible)顆粒を包含する。 固体キャリヤーは希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤 、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤（encapsulating material）としても作用す ることができる１種以上の物質であることができる。 散剤では、キャリヤーは微粉状有効成分との混合物状態である微粉状固体であ る。 錠剤では、有効成分を必要な結合能力を有するキャリヤーと適当な割合で混合 して、所望の形状とサイズに圧縮成形する。 散剤及び錠剤は好ましくは１〜約７０％の活性化合物を含有する。適当なキャ リヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント(tragacanth)、メ チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス(low melting vax)、カカオ脂等である。“調合剤(preparation)”なる用語は、キャ リヤーを含む又は含まない有効成分がキャリヤーによって囲まれ、したがってキ ャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成する、活性化合物とキャリヤー としての封入剤との製剤を包含する意味である。同様に、カシェ剤と薬用ドロッ プも包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤及び薬用ドロップは 経口投与に適した固体形として用いられることができる。 座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のよ うな低融点ワックスを最初に溶融し、その中に撹拌によって有効成分を均質に分 散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却させ ることによって凝固させる。 膣投与に適した製剤は、有効成分の他に適当であることが技術上知られたよう なキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フォーム又はスプレイとして供給することができる。 液体形調合剤は溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水溶液又は水プロピレ ングリコール溶液を包含する。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエチ レングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。 したがって、本発明による化合物は非経口投与（例えばボラス注入又は連続注 入のような注入による）用に製剤化することができ、アンプル、予め充填済み注 射器、小容積注入物(small volume infusion)中の単位投与形として、又は保存 剤を添加した多数回分容器に入れて与えることができる。組成物は油性若しくは 水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をとることができ 、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化用剤(formulatory a gent)を含有することができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物質を含有 しない滅菌水のような適当なビヒクルによって構成するために、溶液からの滅菌 固体の無菌単離又は凍結乾燥によって得られる粉末形であることができる。 経口用に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバ ー、安定剤及び増粘剤を必要に応じて加えることによって製造することができる 。 経口用に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を例えば天然若しくは合成ガム 、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の 周知の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させることによって製造す ることができる。 使用直前に経口投与用の液体形調合剤に変換するように意図された固体形調合 剤も包含される。このような液体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する 。これらの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人 工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。 表皮に局所投与するために、本発明による化合物は軟膏、クリーム若しくはロ ーションとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏とクリー ムは例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤によ って製剤化することができる。ローションは水性又は油性基剤によって製剤化す ることができ、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又 は着色剤をも含有する。 口腔への局所投与に適した製剤はフレーバー入り(flavoured)基剤、通常はス クロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ；有 効成分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのよう な不活性基剤中に含むトローチ（pastille）；並びに有効成分を適当な液体キャ リヤー中に含むマウスウォッシュ(mouthwash)を包含する。 溶液又は懸濁液は鼻腔に例えばドロッパー(dropper)、ピペット又はスプレイ によるような慣用的手段によって直接投与される。製剤は１回分形又は多数回分 形で供給することができる。ドロッパー又はピペットによる後者の場合には、適 当な所定量の溶液又は懸濁液を患者が投与することによってこれが達成される。 スプレイの場合には、例えば、計量アトマイジング・スプレイポンプを用いて達 成される。 呼吸管への投与も、有効成分を加圧パックに例えばクロロフルオロカーボン（ ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しく はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適当なガスのような、 適当な噴射剤と共に入れて供給されるエアロゾル製剤を用いて達成することがで きる。エアロゾルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も含有すること ができる。薬物の投与量は計量弁(metered valve)を備えることによって調節す ることができる。 或いは、有効成分を乾燥粉末として、例えばラクトース、澱粉、澱粉誘導体例 えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給することができる 。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物を例え ばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに入れて単位 投与形で供給することができ、これらから粉末が吸入器によって投与されること ができる。 鼻腔内用製剤を含めて、呼吸管への投与を意図された製剤では、コンパウンド （compound）は一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。 このような粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕(micronization) によって得ることができる。 必要な場合には、有効成分を持続放出するために適した製剤を用いることがで きる。 薬剤調合剤は単位投与形であることが好ましい。このような形態では、調合剤 は適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形はパッケー ジされた調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合剤、例えばパケッ ト化錠剤（packeted tablets）、カプセル、及びバイアル若しくはアンプル中の 粉末を含有する。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくは薬用ド ロップ自体であることができる、又は単位投与形はパッケージされた形での適当 な数のこれらのいずれかであることができる。 経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤と静脈内投与用の液体が好ましい組成物 である。 治療方法 本発明の化合物は、本発明の化合物のＣａ及び／又はＮａチャンネル・ブロッ キング特性への反応を含めて、本発明の化合物の活性又は影響に反応する障害の 緩和、治療又は改善を必要とする対象、例えば生存動物体に投与することができ る。本発明の化合物は、それらのカルシウムチャンネル・ブロッキング活性のた めに、脳障害（例えば、虚血性発作、心臓又は呼吸の停止、脳血栓症又は塞栓症 に由来する障害）、脳老化、多発梗塞性痴呆(multiinfarct dementia)、老年痴 呆（例えば、アルツハイマー病）、Ｐｉｃｋ病、オリーブ橋小脳萎縮、神経変性 障害（例えば、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ病と筋萎縮性側索硬化症）、脳又は脊髄損 傷を治療するため、痙攣によって生ずるニューロン疼痛(neuronal pain)を予防 するため、癌、ＡＩＤＳによる神経障害、糖尿病性網膜症及び緑内障による網膜 症を治療するための神経保護剤及び抗虚血剤として有用である。 本発明の化合物はその酸付加塩として、製薬的に受容されるキャリヤー又は希 釈剤と共に、同時に又は一緒に、特にかつ好ましくはその薬剤組成物の形態で、 経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）経路のいずれであろうと、有効量で投与 することが好ましい。適当な投与量範囲は、正確な投与形式、投与形、投与の目 的である適応症、関与する対象と関与する対象の体重、担当の医師及び獣医の好 みと経験に通常のように依存して、１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１〜１００ ｍｇ／日、特に１〜３０ｍｇ／日である。 下記実施例は本発明をさらに説明する；しかし、これらの実施例を限定と解釈 すべきではない。 実施例１（±）−３−ヒドロキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロミド ．（±）−３ −ヒドロキシキヌクリジン（２５ｇ，１９６ｍｍｏｌ）と１−ブロモペンタン（ ３２．６ｇ，２１６ｍｍｏｌ）との混合物をエタノール（２００ｍｌ）中で２時 間還流させた。石油エーテルを加えた磨砕は標題化合物を軟い白色結晶として生 成した。収量５４ｇ，９９％。 実施例２（±）−３−メトキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロミド ．窒素下、０℃ における乾燥１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中の（±）−３−ヒドロ キシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロミド（２０ｇ，７２ｍｍｏｌ）の懸濁 液に、水素化ナトリウム（３．４８ｇ，鉱油中６０％，８６．８ｍｍｏｌ）を加 え、次にヨードメタン（１１．３ｍｌ，１８１ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温 にまで一晩上昇させた。水（２００ｍｌ）を加え、混合物を６ｘ１００ｍｌのジ クロロメタンによって抽出した。乾燥させ、蒸発させて、油状残渣を得て、これ を石油エーテルを加えた磨砕後に標題化合物を結晶質固体として得た。収量２３ ．９ｇ（この収量が１００％を越えることは、対イオンとしてのブロミドとヨー ジドの混合物が存在するという事実によって説明される）。 同様な方法で、（±）−３−エトキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロミ ド、（±）−３−シクロヘキシルメトキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロ ミド、（±）−３−（２−メトキシエトキシ）−１−ペンチルキヌクリジニウム ブロミド及び（±）−３−（３−メチルブト−２−エン−１−オキシ）−１−ペ ンチルキヌクリジニウムブロミドが製造された。 実施例３（±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジニウム蓚酸塩及び（±）−シス−４−［２− （３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペ リジニウム蓚酸塩 ．（±）−３−メトキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロ ミド（４．００ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェノール（３．３ ６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．４６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）と の混合物を窒素下で１７０℃に１６時間加熱した。粗生成物をエーテルと水との 混合物に溶解し、相を分離した。水性相はエーテルによって再度抽出した。一緒 にした有機相を１Ｍ塩酸水溶液によって２回抽出した。酸性相をエーテルによっ て洗浄して、次に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にした。 この塩基性相を次にエーテルによって２回抽出し、このエーテルを活性炭による 処理後に、乾燥させ、蒸発させた。トランス異性体をシス異性体から、シリカゲ ル上でのジクロロメタンとエタノールとの９：１混合物によるクロマトグラフィ ーによって分離した、トランス異性体がより遅い画分として溶出した。純粋なト ランス異性体をエーテルに溶解し、過剰なエーテル中蓚酸飽和溶液の添加によっ て蓚酸塩として沈殿させた。収量１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１８％，ｍｐ １ ４８〜１５１℃．純粋なシス異性体をエーテルに溶解し、過剰なエーテル中蓚酸 飽和溶液の添加によって蓚酸塩として沈殿させた。収量１．２ｇ，２．７ ｍｏｌ，１９％，ｍｐ １４４〜１４７℃。 同様な方法で、下記化合物を上記キヌクリジニウム塩と、置換フェノール、ア ニリン又はチオフェノールとの適当な組合せによって製造した： （±）−トランス−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−３−ヒド ロキシ−Ｎ−ペンチルピペリジニウムクロリド，ｍｐ．１５０〜１５３℃． （±）−シス−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−３−ヒドロキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン，ｍｐ．５８〜５９℃． （±）−トランス−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−３−ヒド ロキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン，ｍｐ．６６〜６７℃． （±）−シス−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−３−ヒドロキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン，ｍｐ．６５〜７０℃． （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−ヒ ドロキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン，ｍｐ．７５〜７７℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −ヒドロキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン塩酸塩，ｍｐ．１７０〜１７７℃． （±）−トランス−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１７２〜１７９℃． （±）−シス−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５３〜１５６℃． （±）−シス−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２０〜１２１℃． （±）−トランス−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５５〜１５６℃． （±）−シス−４−［２−（３−メトキシフェノキシ）−エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４１〜１４３℃． （±）−トランス−４−［２−（３−メトキシフェノキシ）−エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４３〜１４４℃． （±）−シス−４−［２−（３−クロロフェニルチオ）−エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５６〜１５８℃． （±）−トランス−４−［２−（３−クロロフェニルチオ）−エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１７５〜１７６℃． （±）−シス−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］− ３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１６３〜１６８℃． （±）−トランス−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル ］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１６４〜１７０℃． （±）−シス−４−［２−（４−フェニルフェノキシ）−エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．９７〜１０５℃． （±）−トランス−４−［２−（４−フェニルフェノキシ）−エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１８１〜１８４℃． （±）−シス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３８〜１３９℃． （±）−トランス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３ −メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５６〜１５８℃． （±）−シス−４−［２−（４−ブロモフェノキシ）−エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２８〜１３２℃． （±）−トランス−４−［２−（４−ブロモフェノキシ）−エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４１〜１４６℃． （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−（ ２−メトキシ）−エトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４５〜１ ４７℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −（２−メトキシ）−エトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５６ 〜１５８℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −アセトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２９〜１３１℃． （３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３９．５〜１４０．５℃． （３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４２．５〜１４３．５℃． （±）−シス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−エチル］−３ −メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４９〜１５４℃． （±）−トランス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−エチル］ −３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．８９〜９７℃． （±）−シス−４−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−エチル］ −３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１５７〜１６１℃． （±）−トランス−４−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−エチ ル］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２１〜１２５℃ ． （±）−シス−４−［２−（４−フェノキシフェノキシ）−エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３６〜１４０℃． （±）−トランス−４−［２−（４−フェノキシフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３９〜１４２℃． （±）−シス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２３〜１２７℃． （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）−エチル］− ３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．５２〜５６℃． （±）−シス−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）−エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２３〜１２６℃． （±）−トランス−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）−エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．５２〜５８℃． （±）−シス−４−［２−（２−｛５，６，７，８−テトラヒドロナフトキシ｝ ）−エチル］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１０９〜 １１６℃． （±）−トランス−４−［２−（２−｛５，６，７，８−テトラヒドロナフトキ シ｝）−エチル］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４ ０〜１４６℃． （±）−シス−４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−エチル］− ３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３８〜１４０℃． （±）−トランス−４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−エチル ］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４２〜１４６℃． （±）−シス−４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４３〜１４５℃． （±）−トランス−４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４２〜１４４℃． （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−（ ３−メチルブト−２−エン−１−オキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍ ｐ．１７１〜１７５℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −（３−メチルブト−２−エン−１−オキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩 ，ｍｐ．１３８〜１４３℃． （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−エ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３５〜１４３℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −エトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１７０〜１７５℃． （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３−シ クロヘキシルメトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１１９〜１２０ ℃． （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３ −シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．７８〜８２ ℃． （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）エチル］−３ −（２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．７ ５〜７８℃． （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１１９．６〜１２４．１℃． （±）−シス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１４７〜１５２℃． （±）−シス−４−［２−（２−フェニルフェノキシ）エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１６６．３〜１７２．２℃． （±）−シス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メトキシ −Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１２４〜１３２℃． （±）−トランス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３６〜１４３℃． （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−（ ２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン，オイル(olie)． 実施例４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−エポキシピペリジン ．０℃におけ るジクロロメタン（６００ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン（２３．６ｇ，１２９ｍｍｏｌ）とｍ−クロ ロ過安息香酸（４６ｇ，１９３ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌して、一晩かけて室 温に達しさせた。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍｌ）と、３％炭酸水素 ナトリウム水溶液（７００ｍｌ）と、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７００ｍｌ ）によって洗浄し、最後に水（７００ｍｌ）によって洗浄する。乾燥させ、蒸発 させた後に、シリカゲル上でジクロロメタン中３％エタノールを用いるカラムク ロマトグラフィーによって精製した。標題化合物が無色油状物として得られた。 収量８．４ｇ，３３％． 実施例５（±）−トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４− （４−フェノキシフェノキシ）−ピペリジン ．エタノール（２０ｍｌ）中の４− フェノキシフェノール（０．９３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−３，４−エポキシピペリジン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と 、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）との混合物を３時間還流させた 。水を加え、生成物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。乾燥させ、 蒸発させて、標題化合物を油状物として得た。 実施例６（±）−トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェノキシ フェノキシ）−３−（２−メトキシ−１−エトキシ）ピペリジン ．乾燥ＤＭＦ（ ３０ｍｌ）中の（±）−トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒ ドロキシ−４−（４−フェノキシフェノキシ）ピペリジン（１．４７ｇ，３．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ，鉱油中６０％懸濁液，４ ．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１． ７ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。６日間後に、水を加え、生成物を酢酸エチル （２ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。乾燥させ、蒸発させた後に、粗生成物が油 状物として得られた。 実施例７（±）−トランス−４−（４−フェノキシフェノキシ）−３−（２−メトキシ− １−エトキシ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩 ．乾燥ジクロロメタン（２０ｍ ｌ）中の（±）−トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フ ェノキシフェノキシ）−３−（２−メトキシ−１−エトキシ）ピペリジン（２． １ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。 ２時間後に、揮発物を蒸発させた。残渣に石油エーテルを加えて磨砕して、標題 化合物を油状物として得た。収量２．２ｇ，１００％． 実施例８（±）−トランス−Ｎ−ペンチル−４−（４−フェノキシフェノキシ）−３−（ ２−メトキシ−１−エトキシ）ピペリジン蓚酸塩 ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（± ）−トランス−４−（４−フェノキシフェノキシ）−３−（２−メトキシ−１− エトキシ）ピペリジン（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）と１−ブロモペンタン（ ２４２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．２ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃において３時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を 加えて、生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出した。硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に、シリカゲル上でジクロロメタン中４ ％エタノールを用いてカラムクロマトグラフィーした。生成物をエーテル中に溶 解して、エーテル中蓚酸の飽和溶液を加えることによって、標題化合物を得た。 ｍｐ．１２２〜１２４℃． 同様な方法で、適当な求核試薬によるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３ ， ４−エポキシピペリジンの開環と、ヒドロキシ基のアルキル化、脱保護及びＮ− アルキル化の順序にしたがって、下記化合物を製造した： （±）−トランス−４−［（４−クロロベンジル）チオ］−３−（２−メトキシ −１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１０９〜１１０℃． （±）−トランス−４−（２−ベンジルオキシフェノキシ）−３−（２−メトキ シ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．８３〜８６℃． 実施例９３，３−ジメトキシキヌクリジン ．３−キヌクリジノン塩酸塩（５．００ｇ，３ ０．９ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメトキシプロパン（５０ｍｌ）と、メタンスル ホン酸（０．１ｍｌ）との混合物を８時間還流させた。この反応混合物をｐＨ７ ．４のリン酸塩緩衝剤（２０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチルで４回洗浄した。水 性相を４Ｍ ＮａＯＨの添加によって塩基性にした。酢酸エチルによる３回の抽 出は、乾燥及び蒸発後に、標題化合物を無色油状物として生成した。収量４．０ ０ｇ（７５％）． 実施例１０３−キヌクリジノンエチレンケタール ．３−キヌクリジノン塩酸塩（５ｇ，３１ ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２０ｍｌ）との混合物を窒素下、２００℃（ 浴温度）において２時間加熱した。冷却後に、反応混合物を過剰な１Ｍ水酸化ナ トリウム中に注入した。酢酸エチルによる３回の抽出後に、硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色油状物として得た（５．２ｇ，３ １ｍｍｏｌ，１００％）。 実施例１１３−キヌクリジノントリメチレンチオケタール ．３−キヌクリジノン塩酸塩（１ ０ｇ，６２ｍｍｏｌ）と、１，３−プロパンジチオール（１３．４ｇ，１２４ｍ ｍｏｌ）と、酢酸（４０ｍｌ）と、メタンスルホン酸（２ｍｌ）との混合物を一 晩還流させた。酢酸の大部分を蒸発させて、２００ｍｌの水を加え、溶液をエー テルによって２回洗浄した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、溶液 のｐＨを塩基性に調節し、生成物を酢酸エチルによって２回抽出した。硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標題化合物（１３．３ｇ，６１． ９ｍｍｏｌ，１００％）を無色固体として得た（７１〜７２℃）。 実施例１２３，３−ジメトキシ−１−ペンチルキヌクリジニウムブロミド ．３，３−ジメト キシキヌクリジン（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１−ブロモペンタン（１．５ １ｇ，１０ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃において１５分間加熱した。収量３ ．２２ｇ，１００％． 同様な方法で、Ｎ−ペンチル−３−キヌクリジノンエチレンケタールブロミド とＮ−ペンチル−３−キヌクリジノントリメチレンチオケタールブロミドを製造 した。 実施例１３（±）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３，３−ジメ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩 ．３，３−ジメトキシ−１−ペンチルキ ヌクリジニウムブロミド（３．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と、３，４−ジクロ ロフェノール（２．４４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．２６ｇ ，１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を窒素下で１７０℃に１５時間かけて加熱した 。この粗生成物をエーテルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との混合物中に溶解し て、相を分離させた。活性炭による処理後に、エーテル性相を乾燥させ、エーテ ル中蓚酸の飽和溶液の過剰量を加えることによって、生成物を蓚酸塩として沈殿 させた。ｍｐ．１６０〜１６１℃． 同様な方法で、上記キヌクリジニウム塩と置換フェノール又はアニリンとの適 当な組合せによって、下記化合物を製造した： （±）−７−ペンチル−１０−（２−［３，４−ジクロロフェノキシ］エチル） −１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン蓚酸塩，ｍｐ．８４〜 ８６℃． （±）−４−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−エチル］−３，３−ジメト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン蓚酸塩，ｍｐ．１３８〜１３９℃． （±）−７−ペンチル−１０−（２−［３−クロロフェノキシ］エチル）−１， ４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン蓚酸塩，ｍｐ．１７５〜１７ ７℃． （±）−７−ペンチル−１０−（２−［３−クロロフェニルアミノ］エチル）− １，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン蓚酸塩，ｍｐ．１３４〜 １３６℃． （±）−８−ペンチル−１１−（２−［３，４−ジクロロフェノキシ］エチル） −１，５−ジチオ−８−アザ−スピロ［５，５］ウンデカン蓚酸塩，ｍｐ．１３ ８〜１４０℃． （±）−７−ペンチル−１０−（２−［４−クロロフェノキシ］エチル）−１， ４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，５］デカン蓚酸塩，ｍｐ．１８２〜１８８ ℃． （±）−７−メチル−１０−（２−［３−クロロフェノキシ］エチル）−１，４ −ジオキサ−７−アザスピロ［４，５］デカン蓚酸塩，ｍｐ．１６１〜１６３℃ ．

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月１７日 【補正内容】 本発明は薬剤学的に有効な化合物と、それらの使用並びに同化合物を含む薬剤 製剤に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル・ブロッカーとしての貴 重な活性を有し、この活性がこれらの化合物を発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、 精神病（例えば、情動障害）、癲癇、又は任意の他の痙攣性障害の治療に有用な ものにする。 無酸素症、虚血、偏頭痛及び他の脳の機能亢進期間後に、例えば癲癇性痙攣後 に、脳におけるカルシウムの蓄積（カルシウム過負荷）が見られることは周知で ある。中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞における制御されない高濃度のカルシウムが 上記疾患に関連した大抵の変性的変化を惹起することが知られている。それ故、 脳細胞のカルシウムチャンネルをブロックすることができる化合物は無酸素症、 虚血、偏頭痛、癲癇の治療と、これらの疾患に関連した変性的変化の予防に有効 である。ＣＮＳにおけるいわゆるＬ型カルシウムチャンネルをブロックする化合 物は、ＣＮＳにおけるカルシウム吸収を直接ブロックすることによって、上記障 害の治療に有効である。 さらに、いわゆるＮ型とＰ型のカルシウムチャンネル並びに恐らく他の型のカ ルシウムチャンネルも神経伝達物質放出の調節に関与していることは周知である 。Ｎ型及び／又はＰ型のカルシウムチャンネルをブロックする化合物は、ＣＮＳ のこのような機能亢進期間後に見られる強化された神経伝達物質放出、特にＣＮ Ｓのこのような機能亢進期間後の神経毒性の強化されたグルタメート放出を阻害 することによって、上述したような脳の機能亢進期間後のＣＮＳにおけるカルシ ウム過負荷を間接的にかつ非常に強力に防止する。さらに、Ｎ型及び／又はＰ型 のカルシウムチャンネルのブロッカーは、問題の化合物の選択性に依存して、種 々な他の神経伝達物質、例えばアスパルテート、ＧＡＢＡ、グリシン、ドパミン 、セロトニン及びノルアドレナリンの放出を阻害する。 ＤＥ−Ａ−２７３８４７７は抗うつ薬の製造のためのピペリジン誘導体の使用 を開示する。 ＵＳ−Ａ−４９９４４７１は鎮痛薬として有用であるピペリジン誘導体を開示 する。 Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８，２２５〜２３２ 頁（１９８６）は、シス−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジンから誘導され る胃腸刺激薬であるシサプリド(cisapride)の合成を開示する。 ＷＯ−Ａ−９２／０２５０２はピペリジン誘導体、前記化合物を含有する薬剤 組成物、及び特にカルシウムブロッキング剤としての治療へのそれらの使用を開 示する。 Ｌ型及び／又はＮ型及び／又はＰ型カルシウムチャンネル、及び／又は他の型 のカルシウムチャンネルをブロックすることができる化合物を提供することが、 本発明の目的である。 本発明のある一定の化合物は、それらのカルシウムチャンネル・ブロッキング 活性と組合せて、貴重なナトリウムチャンネル・ブロッキング活性をも有する。 興奮性細胞中のナトリウムイオンの主要な経路は電位操作される（voltage op erated）Ｎａチャンネルである。これらのチャンネルは例えばニューロン、骨格 筋、心筋のような興奮性細胞並びに種々な腺細胞に全般的に分配されている。電 位依存性(voltage-gated)ナトリウムチャンネルは、神経細胞及び筋肉細胞にお ける作用電位の初期の迅速な脱分極の原因である。膜の負電位においては、大抵 のナトリウムチャンネルは閉鎖された静止状態である。膜の脱分極に応じて、チ ャンネルは数百μ秒間開いて、ナトリウムイオン選択性孔を通してナトリウムイ オンを流入させ、次に、非導電性の不活性化状態に変わる。ナトリウムチャンネ ルの調節は局所麻酔とクラス１抗不整脈薬との作用機構であり、数種類の抗癲癇 性化合物はＣＮＳにおけるニューロン・ナトリウムチャンネルの閉鎖を介してそ れらの効果を及ぼす。さらに、ナトリウム流入が虚血後のニューロン損傷の初期 段階であることが示唆されており、数種類のナトリウムチャンネル・ブロッカー は虚血の動物モデルにおいて神経保護効果を示している（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１（１９９１），２５１〜２５４頁；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５２（１９９４），２１６〜２２頁；及びＪ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６９巻，２号，８５４〜８５９（１９９４） ）。ナトリウムチャンネルとカルシウムチャンネルの両方に作用する、例えばリ ファリジン、ラノジピン及びロメリジンのような薬物が動物モデルにおいて強力 な抗虚血活性を有することが判明している。 本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物のカルシウムチャンネル及び ／又はナトリウムチャンネルの閉鎖度はチャンネルの活性に依存する。 本発明は特に、下記を単独で又は組合せて含む： 式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ⁶、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ⁶と Ｒ⁷はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六 員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの任意の混合 物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩； 但し、前記化合物は下記化合物： トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン塩酸塩、 トランス−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−プロパ ルギル−ピペリジン、 トランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−１ −メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−ピ ペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−メチル− ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１− ナフチルオキシ）−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１−メチ ル−ピペリジン、 トランス−３−アセトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 １−フェニルメチル-３−メトキシ−４−フェニルアミノピペリジン、又は式： ［式中、Ｒは水素又はメチルを表し、Ｌは−ＣＨ₂−Ｐｈ、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ （４Ｆ−Ｐｈ）₂、又はエチルから選択され、Ｐｈはフェニルである］ を有する化合物 ではないものとする； Ｒがアルキルであり、Ｒ¹とＲ²の一方がヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ アルコキシ若しくはアシルオキシであり、Ｒ¹とＲ²の他方が水素若しくはアルコ キシであるか；又はＲ¹とＲ²が一緒に−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成し、これ においてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若しくは３で あり；ｎ、ｍ、Ｘ及びＡｒが上記で定義した通りである上記化合物； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−アセトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）エチル］− ３−（２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［４−フェノキシフェノキシ］−３−（２−メトキシ −１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−フェニルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（４−クロロベンジル）チオ］−３−（２−メトキ シ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（２−ベンジルオキシフェノキシ）］−３−（２− メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− （２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン；若しくは （±）−７−ペンチル−１０−（２−［４−クロロフェノキシ］エチル）−１ ，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカンである上記化合物；又はこ れらの製薬的に受容される付加塩； 上述したいずれかと同じ化合物若しくはその製薬的に受容される付加塩の有効 量を少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬剤 組成物； 上述したいずれかと同じ化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は上記で定義した通りであり、Ｙは対イオンである］ で示されるキヌクリジニウム塩を、式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合 物又はその反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは上記で定義した通りである］ と反応させる工程と、その後の任意の、その製薬的に受容される塩を形成する工 程；又は （ｂ）式： ［式中、Ｒ’は上記Ｒに関して定義した通りであるか、又は保護基である］で示 される化合物を式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合物又はその反応性誘 導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは上記で定義した通りである］と反応させる工程と 、その後の任意の、 （ｉ）保護基をＲ基と慣用的な方法を用いて置換させる工程、及び／又は （ii）得られた化合物を本発明の他の化合物に慣用的な方法を用いて転化させる 工程、及び／又は （iii）その製薬的に受容される塩を形成する工程 を含む方法； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の中枢神経系のカ ルシウムチャンネル及び／又はナトリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に 反応を示す障害の治療用薬物の製造への使用； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発作、無酸素症 、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇又は任意の他の痙攣性障害の治療用薬物の製造へ の使用； 上述したいずれかと同じ化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発作、無酸素症 、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇又は任意の他の痙攣性障害に関連した変性的変化 の治療用薬物の製造への使用； ヒトを含めた生存動物体の、中枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又はナ トリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に反応を示す障害又は疾患の治療方 法であって、治療を必要とする、このようなヒトを含めた生存動物体に、 式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ⁶、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しく は５であり、Ｒ⁶とＲ⁷はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔ は五員若しくは六員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若し くは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、 但し、前記化合物は下記化合物： トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン塩酸塩、 トランス−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−プロパ ルギル−ピペリジン、 トランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−１ −メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−ピ ペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−メチル− ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１− ナフチルオキシ）−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１−メチ ル−ピペリジン、 トランス−３−アセトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 １−フェニルメチル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピペリジン、又は式： ［式中、Ｒは水素又はメチルを表し、Ｌは−ＣＨ₂−Ｐｈ、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ （４Ｆ−Ｐｈ）₂、又はエチルから選択され、Ｐｈはフェニルである］ を有する化合物 ではないものとする、 前記化合物のエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又はそれらの 製薬的に受容される付加塩の治療有効量を投与する段階を含む方法；及び 請求の範囲 １．式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ⁶、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ⁶と Ｒ⁷はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六 員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、 但し、前記化合物は下記化合物： トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン塩酸塩、 トランス−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−プロパ ルギル−ピペリジン、 トランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−１ −メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−ピ ペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−メチル− ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１− ナフチルオキシ）−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１−メチ ル−ピペリジン、 トランス−３−アセトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 １−フェニルメチル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピペリジン、又は式： ［式中、Ｒは水素又はメチルを表し、Ｌは−ＣＨ₂−Ｐｈ、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ （４Ｆ−Ｐｈ）₂、又はエチルから選択 され、Ｐｈはフェニルである］ を有する化合物 ではないものとする、 前記化合物のエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又はそれらの 製薬的に受容される付加塩。 ２．Ｒがアルキルであり、Ｒ¹とＲ²の一方がヒドロキシ、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ若しくはアシルオキシであり、Ｒ¹とＲ²の他方が水素若しくはア ルコキシであるか；又はＲ¹とＲ²が一緒に−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成し、 これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若しくは ３であり；ｎ、ｍ、Ｘ及びＡｒが請求項１で定義した通りである、請求項１記載 の化合物。 ３．（±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル ］−３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−アセトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）エチル］− ３−（２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［４−フェノキシフェノキシ］−３−（２−メトキシ −１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−フェニルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（４−クロロベンジル）チオ］−３−（２−メトキ シ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（２−ベンジルオキシフェノキシ）］−３−（２− メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− （２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン；若しくは （±）−７−ペンチル−１０−（２−［４−クロロフェノキシ］エチル）−１ ，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン；又はこれらの製薬的に受 容される付加塩である、請求項１又は２に記載の化合物。 ４．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはそれらの製薬的に受容さ れる付加塩の有効量を、少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希 釈剤と共に含む薬剤組成物。 ５．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は上記で定義した通りであり、Ｙは対イオンである］ で示されるキヌクリジニウム塩を、式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合 物又はその反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは請求項１で定義した通りであ る］と反応させる工程と、その後の任意の、その製薬的に受容される塩を形成す る工程；又は （ｂ）式： ［式中、Ｒ’は請求項１においてＲに関して定義した通りであるか、又は保護基 である］で示される化合物を式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合物又は その反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは請求項１で定義した通りである］と 反応させる工程と、その後の任意の、 （ｉ）保護基をＲ基と慣用的な方法を用いて置換させる工程、及び／又は （ii）得られた化合物を請求項１に記載の他の化合物に慣用的な方法を用いて転 化させる工程、及び／又は （iii）その製薬的に受容される塩を形成する工程 を含む方法。 ６．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の中 枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又はナトリウムチャンネルの部分的又は 完全な閉鎖に反応を示す障害の治療用薬物の製造への使用。 ７．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発 作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病若しくは癲癇又は任意の他の痙攣性障害の 治療用薬物の製造への使用。 ８．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発 作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病若しくは癲癇又は任意の他の痙攣性障害に 関連した変性的変化の治療用薬物の製造への使用。 ９．ヒトを含めた生存動物体の、中枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又 はナトリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に反応を示す障害又は疾患の治 療方法であって、治療を必要とする、このようなヒトを含めた生存動物体に、式 ： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ⁶、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しく は５であり、Ｒ⁶とＲ⁷はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔ は五員若しくは六員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若し くは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、 但し、前記化合物は下記化合物： トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン塩酸塩、 トランス−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−プロパ ルギル−ピペリジン、 トランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−１ −メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−ピ ペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−メチル− ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１− ナフチルオキシ）−１−メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１−メチ ル−ピペリジン、 トランス−３−アセトキシ−４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル −ピペリジン、 トランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−１− メチル−ピペリジン、 シス／トランス−３−メトキシ−４−（２，３−ジメチルフェノキシ）−１−メ チル−ピペリジン、 １−フェニルメチル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピペリジン、又は式： ［式中、Ｒは水素又はメチルを表し、Ｌは−ＣＨ₂−Ｐｈ、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ （４Ｆ−Ｐｈ）₂、又はエチルから選択され、Ｐｈはフェニルである］ を有する化合物 ではないものとする、 前記化合物のエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又はそれらの 製薬的に受容される付加塩の治療有効量を投与する段階を含む方法。 10．障害又は疾患が発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇若しくは任 意の他の痙攣性障害、又は上記障害に関連した変性的変化である、請求項９記載 の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オステルガールド ニエルセン，エルセベ ト デンマーク国 デイケイ − 1363 コペ ンハーゲン ケイ，ベンデルスガデ 22, ４．テイブイ. (72)発明者 クリストフェルセン，パルレ デンマーク国 デイケイ − 2750 バレ ルプ，アクセル ジュエルス アレ 48 【要約の続き】 アルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシ から成る群から選択される置換基によって１回以上置換 されることができるアリールである］で示される化合 物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混 合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩を開示す る。これらの化合物は例えば虚血、無酸素症、偏頭痛及 び精神病の治療に薬物として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ²Ｒ³若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ²と Ｒ³はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六 員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又 はそれらの製薬的に受容される付加塩。 ２．Ｒがアルキルであり、Ｒ¹とＲ²の一方がヒドロキシ、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ若しくはアシルオキシであり、Ｒ¹とＲ²の他方が水素若しくはア ルコキシであるか；又はＲ¹とＲ²が一緒に−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成し、 これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若しくは ３であり；ｎ、ｍ、Ｘ及びＡｒが請求項１で定義した通りである、請求項１記載 の化合物。 ３．（±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル ］ −３−メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３− エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−エトキシ−（２−メトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］− ３−アセトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（３−イソプロポキシフェノキシ）エチル］− ３−（２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［４−フェノキシフェノキシ］−３−（２−メトキシ −１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− メトキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３−メト キシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−フェニルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（４−クロロベンジル）チオ］−３−（２−メトキ シ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−シス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メトキ シ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−３−メ トキシ−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［（２−ベンジルオキシフェノキシ）］−３−（２− メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン； （±）−トランス−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル］−３− （２−メトキシ−１−エトキシ）−Ｎ−ペンチルピペリジン；若しくは （±）−７−ペンチル−１０−（２−［４−クロロフェノキシ］エチル）−１ ，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４，５］デカン；又はこれらの製薬的に受 容される付加塩である、請求項１又は２に記載の化合物。 ４．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはそれらの製薬的に受容さ れる付加塩の有効量を、少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希 釈剤と共に含む薬剤組成物。 ５．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は上記で定義した通りであり、Ｙは対イオンである］ で示されるキヌクリジニウム塩を、式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合 物又はその反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは請求項１で定義した通りであ る］と反応させる工程と、その後の任意の、その製薬的に受容される塩を形成す る工程；又は （ｂ）式： ［式中、Ｒ’は請求項１においてＲに関して定義した通りであるか、又は保護基 である］で示される化合物を式：ＨＸ−（ＣＨ₂）_m−Ａｒで示される化合物又は その反応性誘導体［式中、Ｘ、ｍ及びＡｒは請求項１で定義した通りである］ と反応させる工程と、その後の任意の、 （ｉ）保護基をＲ基と慣用的な方法を用いて置換させる工程、及び／又は （ii）得られた化合物を請求項１に記載の他の化合物に慣用的な方法を用いて転 化させる工程、及び／又は （iii）その製薬的に受容される塩を形成する工程 を含む方法。 ６．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の中 枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又はナトリウムチャンネルの部分的又は 完全な閉鎖に反応を示す障害の治療用薬物の製造への使用。 ７．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発 作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病若しくは癲癇又は任意の他の痙攣性障害の 治療用薬物の製造への使用。 ８．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の、ヒトを含めた生存動物体の発 作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病若しくは癲癇又は任意の他の痙攣性障害に 関連した変性的変化の治療用薬物の製造への使用。 ９．ヒトを含めた生存動物体の、中枢神経系のカルシウムチャンネル及び／又 はナトリウムチャンネルの部分的又は完全な閉鎖に反応を示す障害又は疾患の治 療方法であって、治療を必要とする、このようなヒトを含めた生存動物体に、式 ： ［式中、 ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ³であり、Ｒ³は水素、アルキルであるか、又はアルキル 、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができるアリールであ り； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１又は２であり； Ｒはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（アリール）_pアルキル、（ アリール）_pアルケニル又は（アリール）_pアルキニルであり、これらにおいてア リール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ及びトリ フルオロメチルから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されるこ とができ、ｐは０又は１である； Ｒ¹とＲ²の一方は−Ｏ−Ｚ若しくは−Ｓ−Ｚであり、Ｚは水素、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル若しくはアリール−ＣＯ−で あり、これらにおいてアリール基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、 ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基によっ て１回以上置換されることができる；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＣＯ−Ｒ²、−（ ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＲ²、−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＮＲ²Ｒ³若しくは−（ＣＨ₂）_o−Ｈ ｅｔであり、これらにおいてｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、Ｒ²と Ｒ³はそれぞれ独立的に水素若しくはアルキルであり、Ｈｅｔは五員若しくは六 員の単環状複素環である；又はＺは−（ＣＨ₂）_o−ＷＲ⁴若しくは、 であり、これらにおいて、ｏは０、１、２、３、４若しくは５であり、ＷとＷ’ はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素若し くはアルキルである、又はＲ⁴とＲ⁵は共に−（ＣＨ₂）_q−であり、これにおいて ｑは２若しくは３である；Ｒ¹とＲ²の他方は水素、アルコキシ若しくはアルコキ シアルコキシである；又はＲ¹とＲ²は一緒に鎖−Ｗ−（ＣＨ₂）_q−Ｗ’−を形成 し、これにおいてＷとＷ’はそれぞれ独立的にＯ若しくはＳであり、ｑは２若し くは３である； Ａｒはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキ ルオキシから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることがで きるアリールである］ で示される化合物、そのエナンチオマーのいずれか若しくはそれらの混合物、又 はそれらの製薬的に受容される付加塩の治療有効量を投与する段階を含む方法。 10．障害又は疾患が発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病、癲癇若しくは任 意の他の痙攣性障害、又は上記障害に関連した変性的変化である、請求項９記載 の方法。