JPH10511687A - グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体 - Google Patents

グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体

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JPH10511687A JP9500244A JP50024497A JPH10511687A JP H10511687 A JPH10511687 A JP H10511687A JP 9500244 A JP9500244 A JP 9500244A JP 50024497 A JP50024497 A JP 50024497A JP H10511687 A JPH10511687 A JP H10511687A
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Abstract

(57)【要約】 グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としてのＲ6がカルポキシ、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12である式（Ｉ）の化合物、該抑制剤を含有する製薬学的組成物並びに哺乳動物における糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血を処置するための該抑制剤の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたＮ−(インドール−２− カルボニル)−グリシンアミド類および誘導体 発明の背景 本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤、該抑制剤を含有する製薬学的組 成物並びに哺乳動物における糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧 症、高インスリン症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血を処置するた めの該抑制剤の使用に関する。 インスリンの早い時期における発見およびその後の糖尿病の処置における広範 囲の使用並びに経口的低血糖症剤としてのスルホニルウレア類（例えばＣｈｌｏ ｒｐｒｏｐａｍｉｄｅTM（ファイザー）、ＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅTM（アップジ ョン）、ＡｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅTM（Ｅ.Ｉ.リリー）、Ｔｏｌａｚａｍｉｄ ｅTM（アップジョン））およびビグアニド類（例えばＰｈｅｎｆｏｒｍｉｎTM（ チバ・ガイギー）、ＭｅｔｆｏｒｍｉｎTM（Ｇ.Ｄ.シアーレ））の使用にもかか わらず、糖尿病の処置は満足のいく水準に達していない。合成低血糖症剤が有効 でない糖尿病患者（Ｉ型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病）の約１０％では 一般的には自己注射によるインスリンの使用は１日当たり複数回の投与を必要と する。インスリンの適切な投与量の決定は尿または血液中の糖の頻繁な推定が必 要である。過剰投与量のインスリンの投与は高血糖症を引き起こし、その影響は 血液グルコース中の中程度の異常から昏睡または死亡にまでの範囲にわたる。非 −インスリン依存性真性糖尿病（II型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の処置は一般的に食 事、運動、経口剤、例えばスルホニルウレア類との、そしてさらに重い症例では インスリンとの組み合わせからなっている。しかしながら、臨床的に利用できる 低血糖症剤は他の副作用を有することがあり、それがそれらの使用を制限してい る。いずれの場合にも、これらの薬剤が個々の症例で失敗するかもしれない場合 でも、別のものが成功するかもしれない。 動脈疾病であるアテローム硬化症は米国および西ヨーロッパにおける死亡の最 大原因であることが認識されている。アテローム硬化症および閉塞性心臓疾病を もたらす病理学的経過は良く知られている。この経過における最も早い段階は頭 動脈、冠状動脈および脳動脈中並びに大動脈中の「脂肪線条」である。これらの 病変は原則的には円滑筋細胞中並びに動脈および大動脈の内膜の大食細胞中で見 られる脂質沈着物の存在による黄変の存在である。さらに、脂肪線条内で見られ るコレステロールの大部分はまた「繊維質斑」の発展をもたらし、それは脂質を 有する蓄積された内膜円滑筋細胞からなっておりそして余分の細胞脂質、コラー ゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンから構成されている。細胞およびマト リックスが、より深い細胞破片の沈着物およびそれより大量の余分の細胞脂質を 覆う繊維質キャップを形成する。脂質は主として遊離しているエステル化された コレステロールである。繊維質斑はゆっくり生成し、そして時間が経つと石灰化 しそして壊死して、「複合病変」に進行し、それが動脈閉塞並びに進行したアテ ローム硬化症を特徴づけている壁性血栓症および動脈筋肉痙攣の傾向を引き起こ す。 疫学的証明は高脂血症をアテローム硬化症による心臓血管疾病（ＣＶＤ）を引 き起こす際の主要危険因子であるとはっきり断定した。最近の数年においては、 医学専門家の指導者は血漿コレステロール水準の低下および特に低濃度リポ蛋白 質コレステロールをＣＶＤの防止における必須段階であることを再度強調してい る。「正常値」の上限はこれまで認識されていたものよりかなり低いことが現在 では知られている。その結果として、西側集団の大部分が現在では特に高い危険 性があることとなる。そのような非依存性危険因子にはグルコース不耐性、左心 室肥大、高血圧症、および雄性であることが包含される。心臓血管疾病は特に糖 尿病患者に、少なくとも一部はこの集団における複数の非依存性危険因子の存在 のために、蔓延している。一般的集団および特に糖尿病患者における高脂血症の 成功を収める処置は従って医学的に非常に重要である。 高血圧症（すなわち高い血圧）は人間集団において例えば腎臓動脈狭窄症、ク ロム親和細胞腫または内分泌障害の如き種々の他の障害の二次的症状として起き る症状である。しかしながら、高血圧症は原因となる薬剤または症状がわからな い多くの患者においても見られる。そのような「本態性」高血圧症にはしばしば 例えば肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症の如き障害が伴われるが、これ らの疾病の間の関係は解明されていない。さらに、多くの患者は疾病または障害 の他の兆候が全くない高血圧症の症状を示す。 高血圧症は心不全、腎不全および発作（脳出血）を直接引き起こすことが知ら れている。これらの状態は患者における短期間での死亡を引き起こす可能性があ る。高血圧症はまたアテローム硬化症および心臓疾病の進行にも寄与することが あり得る。これらの状態は患者を徐々に衰弱させそして長期間での死亡を引き起 こすことがあり得る。 本態性高血圧症の正確な原因はわからないが、多数の因子がこの疾病の開始に 寄与すると信じられている。そのような因子の中にはストレス、抑制されない感 情、調節されないホルモン放出（レニン、アンギオテンシン、アルドステロン系 統）、腎臓機能不全による過度の塩および水、収縮された血管を生ずる血管構造 の壁肥厚および肥大並びに遺伝的因子がある。 本態性高血圧症の処置は上記の因子に留意して行われてきている。それ故、広 範囲のベータ−遮断剤、血管収縮剤、アンギオテンシン転換酵素抑制剤などが抗 高血圧症剤として開発されそして販売されている。これらの化合物を使用する高 血圧症の処置は例えば心不全、腎臓不全および脳出血の如き短期間での死亡の予 防に有利であることが証明されている。しかしながら、長期間にわたる高血圧症 によるアテローム硬化症または心臓疾病は問題を残す。このことは、高い血圧は 下げられるが本態性高血圧症のもとになっている原因はこの処置に応答しないこ とを意味する。 高血圧症は高インスリン症として知られている状態である上昇した血液インス リン水準と関係していた。主要作用がグルコース利用、蛋白質合成並びに中性脂 肪の生成および貯蔵であるペプチドホルモンであるインスリンは、とりわけ、血 管細胞成長を促進させ且つ腎臓ナトリウム保持率を増加させるためにも使用する 。これらの後者の機能はグルコース水準に影響を与えずに行うこともできそして 既知の高血圧症の原因である。末梢血管構造の成長は、例えば、末梢毛管の収縮 を引き起こし得るが、ナトリウム保持率は血液量を増加させる。それ故、高イン スリン症におけるインスリン水準の低下は高いインスリン水準により引き起こさ れる異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持率を予防しそしてそれにより高血 圧 症を軽減することができる。 心臓肥大は突然死、心筋梗塞、および鬱血性心不全の進行における意義ある危 険因子である。これらの心臓現象は、少なくとも一部では、虚血後の心筋損傷お よび外来患者で起き得る再灌流並びに手術周辺部硬化に対する敏感性増加による 。心筋手術周辺部、特に手術周辺部心筋梗塞、の悪い術後を予防するかまたは最 少にするための現在は満たされていない医学的要望がある。非−心臓および心臓 手術の両者には心筋梗塞または死亡のかなりの危険性が伴われる。非−心臓手術 を受ける７００万人の患者は危険性があると考えられ、手術周囲死亡および重大 な心臓合併症の発生率はある系統では２０−２５％ほどの高さである。さらに、 心臓バイパス手術を受ける毎年４００,０００人の患者の中では、手術周囲梗塞 が５％で起きそして１−２％の人々が死亡する。手術周囲心筋虚血による心臓組 織への損傷を減じるかまたは虚血現象に対する心臓耐性を高めるこの分野におけ る薬品療法は現在ではない。そのような療法は救命に寄与し且つ入院を減少させ 、生活の質を高めそして高い危険性のある患者の全体的な心臓管理費用を減じる 。 肝グルコース製造はＮＩＤＤＭ療法のための重要な目標である。肝臓は吸収後 （断食）状態における血漿グルコース水準の主要な調節剤であり、そしてＮＩＤ ＤＭ患者における肝グルコース製造は正常な人間と比べてかなり増加する。同様 に、肝臓が血漿グルコース総供給量において比例して小さい役割を有する食後（ 食事供給）状態では、肝グルコース製造はＮＩＤＤＭ患者では異常に高い。 グリコーゲン分解は肝グルコース製造の妨害のための重要な目標である。肝臓 はグルコースをグリコーゲン分解（グルコース重合体グリコーゲンの破壊）並び に糖新生（２−および３−炭素前駆体の合成）により製造する。数系統の証明が 、グリコーゲン分解はＮＩＤＤＭにおける肝グルコース生産量に対する重要な寄 与があるかもしれないことを示している。第一に、正常な吸収後の人間では、肝 グルコース製造の７５％までがグリコーゲン分解から生ずると推定されている。 第二に、エール病（グリコーゲンホスホリラーゼ不足症）を含む肝グリコーゲン 貯蔵疾病の患者は現象的な高血糖症を示す。これらの観察は、糖血糖症が肝グル コース製造のための意義ある方法であるかもしれないことを示唆している。 グリコーゲン分解は肝臓、筋肉、および脳において酵素グリコーゲンホスホリ ラーゼの組織−特異的な異種により触媒作用を受ける。この酵素はグリコーゲン 高分子を分解させてグルコース−１−ホスフェートおよび新規な短くなったグリ コーゲン高分子を放出する。２つのタイプのグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤 が現在までに報告されている；グルコースおよびグルコース同族体［Mrtin，J.L . et al．Biochemistry 1991，30，10101］並びにカフェインおよび他のプリン 同族体［Kasvinsky，P.J．et al．J ．Biol．Chem. 1978，253，3343-3351 and 9 102-9106］。これらの化合物およびグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤は一般的 には肝グルコース製造を減じそして血糖を低下させることによるＮＩＤＤＭの処 置のための可能性のある使用が推定されていた。［Blundell，T.B．et al．Diab etologia 1992，35，Suppl．2,，569-576 並びに Martin et al．Biochemisty 1 991，30，10101］。 虚血および再灌流後に観察される心筋損傷の原因となる１つもしくは複数の機 構は完全には理解されていない。「虚血前のグリコーゲン現象は....肥大したラ ット心臓における改善された虚血後左心室機能回復と関連している」ことが報告 されている。 それ故、種々の高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン症 、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血の療法があるが、別の療法に対す るこの技術分野における絶えざる要望および絶えざる研究がある。 発明の要旨 本発明は糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン 症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血の処置に有用である式Ｉのグリ コーゲンホスホリラーゼ抑制剤に関する。 本発明の化合物は式Ｉ 並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグを有しており、式中、 点線（−）は任意の結合であり、 点線（−）が結合である時にはＡは−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)＝、 −Ｃ(ハロ)＝または−Ｎ＝であり、或いは点線（−）が結合でない時にはＡはメ チレンまたは−ＣＨ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)−であり、 Ｒ1、Ｒ10またはＲ11は互いに独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−もしく は７−ニトロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フルオロメチル、 ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＨまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、 Ｒ4はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、( Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェ ニルヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(フェニル)(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフ ル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該Ｒ4環は独立 して炭素上でＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくは４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されており、或いは Ｒ4はピリド−２−、−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チアゾ ール−２−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イミダゾール−２ −、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピロール−２−もしくは− ３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル (Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4) アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキ ル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリミジン−２ −、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラジン−２−も しくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、１,３,５−トリアジン−２−イル(Ｃ1− Ｃ4)アルキルまたはインドール−２−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記 のＲ4複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ4 )アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換され ていてもよくそして該置換基は炭素に結合されており、或いは Ｒ4はＲ15−カルボニルオキシメチルであり、ここで該Ｒ15はフェニル、チア ゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、 ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ ミジニル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルでありそしてここで該前記 のＲ15環は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、またはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されてい てもよくそして該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキ シエチルであり、 Ｒ6はカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12であり、 ここで Ｒ8はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6 )アルキル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり 、そして Ｒ9はＨ、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル(Ｃ1−Ｃ5) アルキル、シクロ(Ｃ4−Ｃ7)アルケニル、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキル(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシ、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−過弗素 化された(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、フェニル、または複素環であり、ここで該複素環 はピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イ ソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまた はテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで該複素環は炭素−窒素結合され ており、或いは Ｒ9は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1 − Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシは場合によりシクロ(Ｃ4−Ｃ7）アル ケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジ ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、 ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、 モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１,１−ジオ キソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニ ル、１,３,５−トリアジニルまたはインドリルでモノ置換されていてもよくそし てここで該(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシは場合によりさらに 独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしく はジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシカルボニルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ(Ｃ1− Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはそしてジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミ ノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ、モ ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ 、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルまたはトリフルオ ロメチルでありそして該Ｒ9環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキル またはハロで置換されていてもよく、 但し条件として、Ｒ9複素環上には第四級化された窒素は含まれず、 Ｒ12はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジ オキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３ −イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピ ペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジ ン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イ ソキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチ ジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３,４−ジヒドロイソキノリン− ２−イル、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ −キノール−１−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル 、２,３−ジ ヒドロ−ベンゾ[１,４]−チアジン−４−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキ サリン−１−イル、３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサジン−１−イル 、１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,２]オキサジン−３−イル、３,４−ジヒド ロ−ベンゾ[ｅ][１,２]−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾ ール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｃ]イソキサゾール−１−イルまたはアゼパン− １−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5) アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3) アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、( Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカ ルボニルアミノ、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、カルバモイル(Ｃ1−Ｃ5)アル キル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル(Ｃ1− Ｃ5)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1 −Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは( Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく そしてここで２個より多い置換基はオキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシイミノから選択されずそしてオキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシイミノは非芳香族炭素上であり、そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルまたはハロで モノ−もしくはジ−置換されていてもよく、 但し条件としてＲ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシ カルボニルである時にはＲ1は５−ハロ、５−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは５−シ アノでありそしてＲ4は(フェニル)(ヒドロキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(フェニル )(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡｒ(Ｃ1 −Ｃ2)アルキルであり、ここでＡｒはチエン−２−もしくは−３−イル、フル− ２−もしくは−３−イルまたはフェニルであり、該Ａｒは場合により独立してハ ロで モノ−もしくはジ−置換されていてもよく、但し条件としてＲ4がベンジルであ り且つＲ5がメチルである時にはＲ12は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル ではなくまたはＲ4がベンジルであり且つＲ5がメチルである時にはＲ6はＣ(Ｏ) Ｎ(ＣＨ3)2であり、 但し条件としてＲ1およびＲ10およびＲ11がＨである時にはＲ4はイミダゾール −４−イルメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエ チルではなく、 但し条件としてＲ8およびＲ9の両者がｎ−ペンチルである時にはＲ1のいずれ も５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、５(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシまたはトリフルオロメチルではなく、 但し条件としてＲ12が３,４−ジヒドロイソキノール−２−イルである時、該 ３,４−ジヒドロイソキノール−２−イルはカルボキシ((Ｃ1−Ｃ4)アルキルで置 換されておらず、 但し条件としてＲ8がＨであり且つＲ9が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである時、Ｒ9は ＮＨＲ9の窒素原子Ｎと結合されている炭素上でカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)ア ルコキシカルボニルで置換されておらず、そして 但し条件としてＲ6がカルボキシであり且つＲ1、Ｒ10、Ｒ11およびＲ5が全て Ｈである時にはＲ4はベンジル、Ｈ、(フェニル)(ヒドロキシ)メチル、メチル、 エチルまたはｎ−プロピルではない。 式Ｉの好適な化合物の第一群は Ｒ1が５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは５−トリフルオロメ チルであり、 Ｒ10およびＲ11が互いに独立してＨまたはハロであり、 Ａは−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該フェニル基 は独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−またはジ−置換されており そして該Ｒ4基は場合によりさらにハロでモノ−置換されていてもよく、或いは Ｒ4がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、 −３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チアゾール−２−、−４−もし くは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５ −イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル 、ピロール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、オキサゾール−２− 、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピラゾール−３−、−４−も しくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは −５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アル キル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキ ル、ピラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルまたは１,３,５−ト リアジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場 合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキ シ、アミノまたはヒドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして 該置換基は炭素に結合されており、或いは Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6がＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12である、 化合物からなっている。 式Ｉの好適化合物の上記の第一群の中には、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、 ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置換されており 、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ12であり、そして Ｒ12がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジ オキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３ −イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピ ペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジ ン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル 、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾ リジン− ３−イル、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン−１− イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5) アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル 、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4) アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6 )アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、但し条 件として、Ｒ12複素環であるチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−１ル、 ピペリジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１,２ オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリン− ３−イルのみは場合により独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノ、オキソまたは ヒドロキシイミノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい。そして、Ｒ12環 は独立して（Ｃ1−Ｃ5）アルキルで置換できる特に好適な第一群がある。 特に好適な化合物の上記の群は化合物 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３ −ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(シス−３,４−ジヒド ロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３Ｓ,４Ｓ)−ジヒド ロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(シ ス−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ア ミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−チ アゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−チアゾリ ジン−３−イル−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベ ンジル)−２−(４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチ ル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(( ３ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド 、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−((１ＲＳ) −オキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(２−フルオロ−ベ ンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル] −アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(( ３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ア ミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３ −ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３ −ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミドま たは ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４ −ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミドで ある。 特に好適な上記の第１の群の中には、 Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１, １−ジオキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり 、または該Ｒ12置換基が場合により独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ カルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルでモ ノ−またはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくは−ジ−置換されたピロリジン−１−イルであり、ここで 該置換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ1 −Ｃ3)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1 −Ｃ3)アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミ ノであり、そして Ｒ12環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでジ置換されていても よい、 特に好適な化合物の第一群がある。 特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は ａ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 ｂ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 ｃ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 ｄ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、および ｅ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである 化合物である。 特に好適な化合物の上記の群の中には Ｒ4がフェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチルであり、ここ で 該Ｒ4環が場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、 そ して Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１, １−ジオキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり 、または該Ｒ12置換基が場合により独立してカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルコ キシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルま たはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アル キルでモノ−またはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくは−ジ−置換されたアゼチジン−１−イルまたはモノ−も しくはジ−置換されたピロリジン−１−イルまたはモノ−もしくはジ−置換され たピペリジン−１−イルであり、ここで該置換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1− Ｃ5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3) アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくは ジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシイミノであり、そして Ｒ12環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでジ置換されていても よい、 特に好適な化合物の第二群がある。 特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は ａ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｂ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｃ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｄ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｅ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が２−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｆ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｇ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｈ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、および ｉ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 化合物である。 好適な化合物の第一群の中で特に好適な化合物の第二の群は、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、 ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置換されており 、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであ り、そして Ｒ9がＨ、シクロ(Ｃ4−Ｃ5)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ5) アルキル、メチレン−過弗素化された(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ピリジル、ピロリジ ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾ リルまたはチオクロマニルであり、或いは Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキルは場合により シクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、 オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホ リニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１−ジオ キソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキ ルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1− Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキル アミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置換さ れていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1 − Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1− Ｃ4)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカ ルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい 化合物である。 特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は ａ.Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−(ジメチルアミノ)プロピルである、 ｂ.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−ピリジルである、 ｃ.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエチルである、および ｄ.炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−フルオロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−モルホリノエチルである、 化合物である。 好適な化合物の第一群の中で特に好適な化合物の第三の群は、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、 ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはハロでモノ−またはジ−置換されており、 Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであ り、そして Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合に よりシクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニ ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モ ルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１− ジオキソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、( Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アル キルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置 換されていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1 −Ｃ4)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたは カルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 化合物である。 特に好適な化合物のすぐ前の第三群の中には ａ．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエトキシである、 ｂ．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 ｃ．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 化合物である。 式Ｉの好適な化合物の第二群は、 Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、 ここで該環は独立してＨまたはフルオロでモノ−もしくはジ−置換されており、 Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルである、 化合物である。 式Ｉの好適な化合物の第三群は、 Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該フェニ ル基は独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフ ル オロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されて おり、そしてここで該フェニル基はさらに独立してＨまたはハロでモノ−もしく はジ−置換されており、或いは Ｒ4がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、 −３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チアゾール−２−、−４−もし くは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５ −イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル 、ピロール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、オキサゾール−２− 、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピラゾール−３−、−４−も しくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは −５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アル キル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキ ル、ピラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルまたは１,３,５−ト リアジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場 合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキ シ、アミノまたはヒドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして 該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6がカルボキシである、 化合物である。 好適な化合物の第三群の中には、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ4がＨである、 特に好適な化合物の第一群である。 特に好適な化合物のすぐ前の群の中で好適な化合物は Ｒ1が５−クロロである、 化合物である。 本発明の他の面は式Ｉの化合物の一部を製造するために有用な中間体に関する 。 これらの中間体は式ＱＺ ［式中、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ4はＨ、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチル、フル− ２−もしくは−３−イルメチルであり、ここで該環は場合によりフルオロでモノ −もしくはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12はチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１ −ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１− イル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリ ジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジン−２− イルまたはオキサゾリジン−３−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5) アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル 、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もし くはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒド ロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置 換されていてもよく、 但し条件としてＲ12複素環であるチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１− イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン− ２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルだけ が場合によりオキソ、ヒドロキシイミノ、または(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノで モ ノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでモノ−もしくはジ− 置換されていてもよく、そして 但し条件としてＲ12は２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ ル、２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１ −イル、２−カルボキシ−ピペリジン−１−イルまたは２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコ キシカルボニル)−ピペリジン−１−イルではない］ を有する。 中間体の上記群の中の具体的な化合物は、 ａ.Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、 ｂ.Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、および ｃ.Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 化合物である。 式ＱＺの好適な化合物の第一群は、 Ｒ4がフェニルメチルであり、該フェニルが場合によりフルオロでモノ−もし くはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12が３−モノ−置換されたアゼチジン−１−イル、３−モノ−もしくは３, ４−ジ置換庶れたピロリジン−１−イル、３−,４−もしくは５−モノ−もしく はジ−置換されたピペリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ −チアゾリジン−３−イルまたは１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イルであ り、ここで該ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルが独立してヒド ロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−( Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカルボキシ でモノ−もしくはジ−置換されており、 そして該Ｒ12環が場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルでモノ−もし くはジ−置換されていてもよい、 化合物である。 好適な化合物の上記のすぐ前の群の中で具体的な化合物は、 ａ.Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピロリジン−３−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｂ.Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｃ.Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｄ.Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシペリリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 ｅ.Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、および ｆ.Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノアゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 化合物である。 本発明のさらに別の面はグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状に 罹っている哺乳動物にグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状処置量 の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物におけるグリコーゲンホスホリラ ーゼ依存性疾病または症状を処置するための方法に関する。 本発明のさらに別の面は高血糖症に罹っている哺乳動物に高血糖症処置量の式 Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高血糖症を処置するための方 法に関する。 本発明のさらに別の面は糖尿病に罹っている哺乳動物に糖尿病処置量の式Ｉの 化合物を投与することにより哺乳動物における糖尿病を処置するための方法に関 する。糖尿病の処置には例えば神経障害、腎障害、網膜障害または白内障の如き 長期にわたる合併症の予防または軽減が含まれる。 本発明のさらに別の面は高コレステロール血症に罹っている哺乳動物に高コレ ステロール血症処置量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高 コレステロール血症を処置するための方法に関する。 本発明のさらに別の面はアテローム硬化症に罹っている哺乳動物にアテローム 硬化症処置量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物におけるアテローム 硬化症を処置するための方法に関する。 本発明のさらに別の面は高インスリン症に罹っている哺乳動物に高インスリン 症処置量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高インスリン症 を処置するための方法に関する。 本発明のさらに別の面は高血圧症に罹っている哺乳動物に高血圧症処置量の式 Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高血圧症を処置するための方 法に関する。 本発明のさらに別の面は高脂血症に罹っている哺乳動物に高脂血症処置量の式 Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高脂血症を処置するための方 法に関する。 本発明のさらに別の面は手術周囲心筋虚血損傷の危険性のある哺乳動物に手術 周囲心筋虚血損傷予防量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における 心筋虚血損傷を処置するための方法に関する。 本発明のさらに別の面は手術周囲心筋虚血損傷の危険性のある哺乳動物に手術 周囲心筋虚血損傷予防量のグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤を投与することに より哺乳動物における心筋虚血損傷を処置するための方法に関する。 本発明は治療有効量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含む製 薬学的組成物にも関する。 好適な組成物には、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状処置量 の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含む哺乳動物におけるグリコ ーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状の処置用の製薬学的組成物が包含さ れる。 本発明の別の面は治療的に有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤； 例えばインスリンおよびインスリン同族体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン）、 ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリンオトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６ ）−ＮＨ2；スルホニルウレア類および同族体：クロルプロパンアミド、グリベ ンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジドR、グ リメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類、メトホルミン、フェ ンホルミン、ブホルミン；α２−拮抗薬およびイミダゾリン類：ミダグリゾール 、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロ キサン；他のインスリン分泌剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン類： シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタ ゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化抑制剤：クロモキシル、エトモキシル；α −グルコシダーゼ、抑制剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボ グリボース、ＭＤＬ−２５，６３７カミグリボース、ＭＤＬ−７３,９４５；β −作用薬：ＢＲＬ ３５１３５、ＢＲＬ ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣ Ｉ Ｄ７１１４、ＣＬ ３１６,２４３；ホスホジエステラーゼ抑制剤：Ｌ−３８ ６,３９８；脂質−低下剤：ベンフルオレクス；抗肥満剤：フェンフルラミン； バナジン酸塩およびバナジウム錯体（例えばナグリバンR）およびペルオキソバ ナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；グリコーゲン分解抑制剤； ソマトスタチン同族体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９ ９４、並びに場合により製薬学的に共重合体担体を含む糖尿病の処置用の製薬学 的組成物に関する。 すぐ前の群の中の好適な製薬学的組成物は、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制 剤が式Ｉの化合物である組成物である。 本発明の別の面は哺乳動物における糖尿病を上記の組み合わせ組成物で処置す る方法でわる。 グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状は、全体的にまたは部分的 に、グルコース−１−ホスフェートを放出するためのグリコーゲンホスホリラー ゼ酵素によるグルコース高分子の分解および新しい短縮されたグリコーゲン分子 により介在される、開始されるまたは維持される障害をさす。これらの障害はグ リコーゲンホスホリラーゼ活性の現象により緩和されるかまたはその活性上昇に より特徴づけられる。例には、糖尿病、高血糖症、高コレステロール症、高血圧 症、高インスリン症、高脂血症、アテローム硬化症および心筋虚血が包含される 。 グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤という語は、グリコーゲンホスホリラーゼ の酵素活性を減少させる、遅延させる、または排除する物質もしくは薬剤または 物質および／もしくは薬剤の組み合わせをさす。グリコーゲンホスホリラーゼの 最近知られている酵素活性はグルコース−１−ホスフェートを与えるグリコーゲ ン高分子および無機ホスフェートの可逆的反応の触媒作用によるグリコーゲンの 減成であり、それは元のグリコーゲン分子より短い１個のグルコシル基を（グリ コーゲン分解の方向に向かって）有する。 ここで使用される「処置」という語は予防（例えば予防）および緩和処置を含 む。 ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。 アルキルは直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。そのようなア ルキル基の例（示された長さは特定例を包括すると仮定する）はメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ターシャリーブチル、ペ ンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。 アルコキシはオキシにより結合されている直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和アル キルを意味する。そのようなアルコキシ基の例（示された長さは特定の実施例を 包括すると仮定する）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、ターシャリーブトキシ、、ペントキシ、イソペントキシ 、ヘキソキシおよびイソヘキソキシである。 「製薬学的に許容可能なアニオン塩」という表現は例えば塩酸塩、臭素酸塩、 ヨウ素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩 、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン 酸塩および４−トルエン−スルホン酸塩の如き（であるがそれらに限定されない ）アニオンを含有する無毒のアニオン塩類をさす。 「製薬学的に許容可能なカチオン塩」とう表現は例えばナトリウム、カリウム 、 カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化されたベンザチン（ Ｎ,Ｎ＝|ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、時エタノ ールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネ タミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２ −アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）の如き（である がそれらに限定されない）無毒のカチオン塩類をさす。 「プロドラッグ」という表現は、投与後に薬品をインビボである種の化学的ま たは物理的方法により薬品を放出する薬品前駆体である（例えば、生理学的ｐＨ にされたプロドラッグは希望する薬品形態にされる）。分解時に対応する遊離酸 を放出するある種の例示用プロドラッグは分解により相当する遊離の酸を放出す るものであり、本発明のそのような加水分解可能なエステル−生成基は、その遊 離水素が(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ2−Ｃ12)アルカノイルオキシメチル、炭素数 ４〜９の１−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素数５〜１０の１−メチル−１− (アルカノイルオキシ)−エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメ チル、炭素数４〜７の１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素数５〜８ の１−メチル−１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素数３〜９のＮ− (アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素数４〜１０の１−(Ｎ−(アルコキシ カルボニル)アミノ)エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ −ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルアミノ(Ｃ2−Ｃ3 )アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−(Ｃ1−Ｃ2)ア ルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ2)アルキルカルバモイル−(Ｃ1−Ｃ2)アルキルおよ びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(Ｃ2−Ｃ3)アルキルで置換され ているカルボン酸置換基（例えば、Ｒ6はカルボキシであるか、またはＲ9、Ｒ7 もしくはＲ12はカルボキシルを含有する）が包含されるが、それらに限定されな い。 他の例示用プロドラッグは、式Ｉのアルコールを放出するものであり、ここで ヒドロキシ置換基（例えば、Ｒ8、Ｒ9またはＲ12はヒドロキシを含有する）の遊 離水素が(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルオキシメチル、１−((Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル オキシ)エチル、１−メチル−１−((Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボ ニル アミノメチル、スクシノイル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、α−アミノ(Ｃ1−Ｃ4) アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル −α−アミノアシルにより置換されている。ここでα−アミノアシル部分が独立 して蛋白質中で見られる天然産出Ｌ−アミノ酸類、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ (Ｃ1−Ｃ6)アルキル)2もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロ キシルの脱離から生ずる基）のいずれかである。 他の例示用プロドラッグには、式Ｉの誘導体が包含されるが、それらに限定さ れない。ここでＲ2はＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’＝カルボニ ルにより置換されている遊離水素であり、ここでＲおよびＲは各々独立して(Ｃ1 −Ｃ10)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ− カルボニルが天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミ ノアシル、−Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＹ（ここでＹはＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは ベンジルである）、−Ｃ(ＯＹ0)Ｙ1（ここでＹ0は(Ｃ1−Ｃ4)アルキルでありそ してＹ1は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミノ(Ｃ1− Ｃ4)アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ60アルキルアミノ アルキルである)、−Ｃ(Ｙ2)Ｙ3（ここでＹ2はＨまたはメチルでありそしてＹ3 はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピ ペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）である。 他の例示用プロドラッグには、加水分解時にＲ3が遊離水素である式Ｉの化合 物を放出するＲ3において加水分解可能な部分を有する式Ｉの誘導体が包含され るが、それらに限定されない。そのようなＲ3において加水分解可能な部分には １−ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル が包含される。 他の例示用プロドラッグには、Ｒ2およびＲ3が共通の炭素であるため５−員環 を形成する式Ｉの化合物の如き環式構造が包含される。結合用炭素は独立してＨ 、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルまたはフェニルでモノ−もし くはジ−置換されていてもよい。 ここで使用されている「反応−不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現 は、出発物質、薬剤、中間体または生成物と、希望する生成物の収率に悪影響を 与えない方法で、相互反応しない溶媒をさす。 専門化学者は、本発明のある種の化合物が特定の立体化学的または幾何学的立 体構造であってよい１個もしくはそれ以上の原子を含有しており立体異性体およ び立体構造的異性体を生ずることを認識するであろう。そのような異性体および それらの混合物は本発明に包括される。本発明の化合物の水和物も本発明の一面 として包括される。 専門化学者は、本発明で挙げられているヘテロ原子−含有置換基のある種の組 み合わせが生理学的条件下であまり安定でない化合物を規定する（例えば、アセ タールまたはアミナール結合を含有するもの）ことを認識するであろう。 環上の置換を照合する際にここで使用されている「Ｒx環」（ここでｘは整数 である）という語、例えば「Ｒ9環」、「Ｒ12環」または「Ｒ4環」は、環がＲx である部分および環がＲ4内に含有されている部分をさす。 ここで使用されているモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃx)アルキル... .という語はそれがジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃx)アルキル....（ここでｘは整数をさす ）である時に独立して (Ｃ1−Ｃx)アルキル部分をさす。 他の特徴および利点は本発明を記載している明細書および請求の範囲から明ら かになるであろう。 発明の詳細な記述 一般的には式Ｉの化合物は、特にここに含まれる記述に関しては、化学技術に おいて既知である方法を含む諸方法により製造することができる。式Ｉの化合物 のある種の製造方法は本発明の別の特徴として提案されておりそして下記の反応 式により示される。 反応式１に従い、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が以上 で定義されている通りである式Ｉの化合物は二種の一般的工程のいずれかにより 製造できる。第一の方法では、適当な式IIのインドール−２−カルボン酸、イン ドリン−２−カルボン酸またはベンズイミダゾール−２−カルボン酸を適当な式 IIIのアミンとカップリング（すなわちアミンをアシル化）することにより希望 する式Ｉの化合物を製造できる。第二の方法では、適当な式IVの化合物（すなわ ち、Ｒ6がカルボキシである式Ｉの化合物）を適当なアルコールまたは式Ｒ8Ｒ9 ＮＨもしくはＲ12Ｈアミン［式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12は以上で定義されている 通りである］とカップリング（すなわち、アミンまたはアルコールをアシル化） することにより希望する式Ｉの化合物を製造できる。第一の方法（式IIの化合物 と式IIIの化合物のカップリング）は典型的にはＲ4がＨではなく且つＲ5がＨで ある時に好ましい。 典型的には、式IIの化合物を適当なカップリング剤の存在下で式IIIの化合物 またはアルコールと組み合わせる（または式IVの化合物を適当なアミン（例えば Ｒ12ＨもしくはＲ8Ｒ9ＮＨ）と組み合わせる）。適当なカップリング剤はカルボ ン酸をそれぞれアミンまたはアルコールとの反応でアミドまたはエステル結合を 生成する反応性種に転化させるものである。 カップリング剤はカルボン酸およびアミンまたはアルコールと一緒に混合され る時にこの縮合を一容器法で行うような試薬であってよい。酸をアルコールと縮 合させようとする場合には、１.０〜１.５当量のジメチルアミノピリジンを加え てまたは加えずに、大過剰量のアルコールを反応溶媒として使用することが好ま しい。カップリング試薬の例は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル カルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カ ルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾ トリアゾール（ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジ ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール／ＨＢＴ、無水プロパ ンホスホン酸（無水プロパンホスホン酸、ＰＰＡ）およびシアン化ジエチルホス ホリルである。カップリングは不活性溶媒、好適には非プロトン性溶媒、の中で 約−２０℃〜約５０℃の温度において約１〜約４８時間にわたり、場合により例 え ばトリエチルアミンの如き第３級アミン塩基の存在下で、実施される。溶媒の例 には、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドお よびクロロホルムまたはそれらの混合物が包含される。適するカップリング工程 の例はここに含まれている工程Ａである（実施例のすぐ前）。 カップリング剤はカルボン酸を第一段階で単離および／または製造しそして第 二段階でアミンまたはアルコールと反応させて活性化された中間体に転換させる 試薬であってもよい。そのようなカップリング剤および活性化された中間体の例 は、酸塩化物を生成するための塩化チオニルもしくは塩化オキサリル、酸弗化物 を生成するための弗化シアヌル、またはカルボン酸の混合無水物を生成するため の例えば（第三級アミン塩基との）酸弗化物または例えばクロロ蟻酸イソブチル もしくはイソプロペニルの如きクロロ蟻酸アルキルエステル類である。カップリ ング剤が塩化オキサリルである場合には、少量のジメチルホルムアミドを他の溶 媒（例えばジクロロメタン）との共溶媒として使用して酸塩化物の生成に触媒作 用を与えることが有利である。この酸塩化物を適当な塩基と一緒に適当な溶媒中 で式IIIの中間体と混合することによりカップリングしてもよい。適当な溶媒／ 塩基組み合わせは例えば第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下 でのクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはそれら の混合物である。他の適当な溶媒／塩基組み合わせには、例えばジクロロメタン 、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き共溶媒および反応中に遊離される 酸を消費するのに十分な量の例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、水酸化ナ トリウム、カリウムもしくはリチウムまたは炭酸水素ナトリウムと一緒になった 水もしくは(Ｃ1−Ｃ5)アルコールまたはそれらの混合物が包含される。部分的に のみ混和性である共溶媒の混合物（例えばジクロロメタン−水またはジクロロメ タン−メタノール）が使用される時には、例えば第四級ハロゲン化アンモニウム （例えば臭化テトラブチルアンモニウムまたは塩化メチルトリオクチルアンモニ ウム）の如き相転移触媒（典型的には１〜１０モル％）の使用が有利である。こ れらのカップリング剤の使用並びに溶媒および温度の適当な選択は当技術の専門 家に既知であるかまたは文献から容易に決めることができる。カルボン酸類のカ ップリング用に有用なこれらのおよび他の条件は Houben-Weyl，Vol XV，part I I，E．Wunsch，Ed.，G．Theime Verlag，1974，Stuttgart，and M．Bodansky，P rinciples of Peptide Synthesis，Springer-Verlag Berlin 1984，and The Pep tides．Analysis，Synthesis and Biology(ed．E．Gross and J．Meienhofer)， vols 1-5（Academic Press NY 1979−1983）に記載されている。 Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が以上で定義されている通り である式IVの化合物は対応する式Ｖのエステル（すなわち、Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである式Ｉの化合物）から 水性アルコールを用いる約−２０℃〜約１００℃の温度における、典型的には約 ２０℃における、約３０分間〜約２４時間にわたる加水分解により製造できる。 或いは、式IVの化合物は活性化された中間体（例えば酸塩化物、酸弗化物、ま たは混合無水物）を与える（上記の如き）カップリング剤を用いる式IIのインド ールカルボン酸の活性化により製造され、該中間体を次に適当な溶媒中で適当な 塩基の存在下でＲ3、Ｒ4およびＲ5が上記の通りでありそしてＲ6がカルボキシで ある式IIIの化合物と反応させる。適当な溶媒には、例えばジクロロメタン、テ トラヒドロフランまたはジオキサンの如き共溶媒と一緒になって、水、またはメ タノールもしくはその混合物が包含される。適当な塩基には、反応中に遊離した 酸を消費するのに十分な量（一般的には反応のｐＨを８より高く保つのに十分な 量）の臭化テトラブチルアンモニウム（１当量）と一緒になった、水酸化ナトリ ウム、カリウムもしくはリチウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、炭酸 ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸カリウムが包含される。塩基は増分し て活性化された中間体と一緒に加えて反応の適切なｐＨ調節を行ってもよい。反 応は一般的には−２０℃〜５０℃の間で実施される。不純物を除去するための単 離工程は当技術の専門家により調整されるが、典型的には蒸発、高いｐＨにおけ る有機溶媒を用いる不純物の抽出、低いｐＨ（１−２）への酸性化および濾過、 または例えば酢酸エチルもしくはジクロロメタンの如き適当な溶媒をも用いる希 望する生成物の抽出からなっている。 式Ｖの化合物はＲ6がアルコキシカルボニルである適当な式IIIの化合物を上記 の工程（例えば、工程Ａ）と同様な工程で適当な式IIの化合物とカップリングす ることにより製造できる。 或いは、スルホキシドまたはスルホン酸化状態で硫黄原子を含有する式Ｉの化 合物を酸化されていない形態で硫黄原子を有する対応する式Ｉの化合物から、ジ クロロメタン中での約０℃〜約２５度の温度における約１〜約４８時間に和たる 例えばｍ−クロロ過安息香酸の如き適当な酸化剤を用いる処理により、スルホキ シド酸化状態への転化用には約１〜約１.３当量をそしてスルホン酸化状態への 転化用には約２当量以上を使用して、製造できる。 ここに記載された製造方法のあるものは離れた官能基（すなわち、式Ｉの前駆 体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とするかもし れない。そのような保護の必要性は離れた官能基の性質および製造方法の条件に 依存して変動するであろう。そのような保護の必要性は当技術の専門家により容 易に決められる。そのような保護／脱保護方法の使用は当技術の範囲内である。 保護基およびそれらの使用の一般的な記述に関しては、T．W．Greene，Protecti ve Groups in Organic Synthesis ，John Wiley & Sons，New York，1991 を参照 のこと。 例えば、反応式１においてある種の式Ｉの化合物は、式IIIの中間体すなわち Ｒ12ＨまたはＲ8Ｒ9ＡＮＨアミンが保護されていないままであるなら、反応式１ の意図するカップリング反応を妨害するかもしれないＲ6により定義されている 分子の部分中に第一級アミン、第二級アミン、またはカルボン酸官能基を含有す る。従って、第一級アミン、第二級アミン、またはカルボン酸官能基を保護する ことができ、そこではそれは反応式１のカップリング反応中に適当な保護基によ り式IIIの中間体であるＲ8Ｒ9ＡＮＨまたはＲ12ＨアミンのＲ6部分の中に存在す る。そのような場合におけるそのようなカップリング反応の生成物は保護基を含 有する式Ｉの化合物である。この保護基は次の段階で除去されて式Ｉの化合物を 与える。アミンおよびカルボン酸保護用の適当な保護基は以上に（そして実施例 のすぐ前に工程Ａとして）記載されているカップリング条件下で化学的に反応性 ではなく且つ式Ｉの化合物の他の官能基を化学的に変化させることなく除去でき るペプチド合成において一般的に使用される保護基（例えばアミン用のＮ−ｔ− ブトキシカルボニル、Ｎ−カルボベンジルオキシ、および９−フルオレニルメチ レンオキシカルボニル、並びにカルボン酸用の低級アルキルまたはベンジルエス テル 類）が包含される。 反応式１で使用される出発インドール−２−カルボン酸類およびインドリン− ２−カルボン酸類が市販されていないかまたは先行技術から既知でない（そのよ うな技術は広く発表されている）時には、従来の合成法により入手できる。例え ば、反応式IIに従い式VIIのインドールエステル（ここでＡは窒素でない）は式V Iの化合物（ここでＱは以上で定義されている通りのＮ以外の希望するＡを得る ように選択される）からフィッシャーインドール合成（The Fisher Indole Synt hesis Robinson，B．(Wiley，New York，1982)参照）により製造でき、その後の 生じた式VIIのインドールエステルの鹸化で対応する式VIIIの酸を与える。出発 アリールヒドラゾンは容易に入手可能なヒドラジンと適当なカルボニル誘導体の 縮合によりまたはジャップ−クリンゲマン反応により製造できる（Organic Reac tions ，Phillips，R．R.，1959，10，143参照）。 或いは、式VIIIＡのインドール２−カルボン酸は式Ｘのインドールエステルを 製造するための式IXのオルトメチルニトロ化合物とシュウ酸エステルとの縮合並 びにその後のニトロ基の還元およびその後の加水分解により製造できる。 この三段階法はレイセルトインドール合成として知られている（Reissert，Ch emisch Berichte 1897，30，1030）。この工程を実施するための条件およびその 参照事項は文献に記載されている（Kermack，et al.，J．Chem．Soc．1921，119 ，1602; Cannon et al.，J．Med．Chem．1981，24，238; Julian，et al in Het erocyclic Compounds，vol 3（Wiley，New York，NY，1962，R．C．Elderfield ，ed.）p 18）。この工程の実施の特別な例はここにある実施例１０Ａ−１０Ｃ である。 ３−ハロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸類は５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−カルボン酸類のハロゲン化によっても製造できる。 反応式IIIに従い、式XIのベンズイミダゾール−２−カルボン酸中間体は式XII Iのオルト−ジアミノ化合物とグリコール酸との縮合およびその後の生成した式X IIのベンズイミダゾール−２−メタノールの酸化により製造できる（Bistrzycki ，A．and Przeworski，G．Ber．1912，45，3483）。 或いは、（反応式IIで）式XIVの置換されたインドリン類はメタノール中の約 ２ ５℃〜約６５℃における約１〜約４８時間にわたる例えばマグネシウムの如き還 元剤を用いる対応する式XVのインドール類の還元により製造できる（反応式III ）。 式XVIのカルボン酸類は対応する式XVIIのエステルの鹸化により製造される（ 反応式III）。式XVIIのエステルは式XVの化合物から上記の式XIVの化合物への転 化に関して記載されている通りにして例えばメタノール中のマグネシウムの如き 還元剤を用いる対応する式VIIのインドールエステルの還元により製造される。 以下の章は上記の反応式で使用される種々のアミン類の製造方法を記載するも のである。 反応式IVに従い、式XXIIIのアルファ−アミノ酸を窒素上で適当な保護基（Ｐt ）（例えば、ｔ−Ｂｏｃ）で保護して式XXKIVの化合物を生成する。当技術の専 門家は適当な保護基およびその導入方法を容易に選択することができる。例えば 、二種の一般的保護基はｔ−Ｂｏｃ（アミノ酸を好適にはプロトン性の適当な溶 媒または溶媒混合物中で高いｐＨにおいて二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカーボネート で処理することにより導入される）およびＣＢＺ（アミノ酸を好適には適当な好 適にプロトン性の溶媒または溶媒混合物および塩基の中でベンジルクロロホルム アミドで処理することにより導入される）である。式XXIVの化合物を（反応式（ Ｉ）に記載されているカップリング反応と同様な工程で）適当なＲ8Ｒ9ＮＨまた はＨＲ12アミンとカップリングさせて式XXVの化合物を生成し、それを次に脱保 護して式IIIｂの化合物（すなわち、Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ12またはＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9であ る式IIIの化合物）を生ずる。保護基がｔ−Ｂｏｃである場合には、好適には適 切な非プロトン性の溶媒中での酸を用いる式XXVの化合物の処理による。この脱 保護用の酸類にはＨＣｌ、ＭｅＳＯ3Ｈまたはトリフルオロ酢酸が包含される。 反応式（Ｖ）に従い、式XXXIの化合物（Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニ ルまたはベンジルオキシカルボニルであるＮ−保護された式IIIのアミン）は対 応する式XXXの保護されていないアミノ酸からＮ−保護（式XXXIIIの保護された アミノ酸を生成する）およびその後のエステル化により製造できる。例えば、式 XXXIIIの化合物は適当なアルコールおよび例えば塩化水素もしくは塩化チオニル の如き酸触媒を用いるまたはｔｅｒｔ−ブタノールの場合にはイソブチレンおよ び例え ば濃硫酸の如き酸触媒を用いる処理によりまたはハロゲン化アルキル（例えばヨ ウ化メチル）および塩基（例えば炭酸カリウム）を用いる処理によりエステル化 できる。或いは、エステル化が保護段階に進むこともできる。 反応式VIに従い、反応式（Ｖ）で使用されるＲ3がＨでない式XXXの化合物は下 記の通りにして製造できる。式XLIのアミノ酸類は適当な塩基およびアルキル化 剤を用いる処理により式XLの保護された（ＰT）アミノ酸類のＮ−アルキル化に より製造できる。このアルキル化用の特別な工程は Benoiton，Can．J．Chem 19 77,55，906-910，および Hansen，J．Org．Chem．1985，50 945-940 に記載され ている。例えば、Ｒ3がメチルであり、そしてＰTがＢｏｃである時には、テトラ ヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルが使用される。式LXIの 化合物が希望する式XXXの化合物を生成する。 或いは、式XLIIのアミノ酸はモノ−Ｎ−ベンジル誘導体を与えるための還元的 ベンジル化（例えばベンズアルデヒド、ＰＤ／Ｃ−触媒作用を受ける水素化）お よびＮ−ベンジル,Ｎ−Ｒ3−置換されたアミノ酸を与えるための適当なカルボニ ル化合物（例えばメチルとしてＲ3を加えるためのホルムアルデヒドおよびシア ノホウ水素化ナトリウム）の還元的アミノ化を含む三段階工程によりＮ−アルキ ル化してもよい。Ｎ−ベンジル保護基は簡便に（例えば適当な触媒を用いる水素 化により）除去され、式XXXの化合物を生成する。この三段階アルキル化工程に 関する特定条件は Reinhold et al.，J．Med．Chem.，1968，11，258-260 に記 載されている。 中間まで進行する製造を使用して式IIIａの中間体（これはＲ3がＨである式II Iの中間体）にＲ3部分を加えることもできる。 この反応式で使用されるアミノ酸類（例えば、XL、XLII）が市販されていない かまたは文献に報告されていない場合には、当技術で既知の種々の方法により製 造できる。例えば、ストレッカー合成またはその変法を使用できる。従って、ア ルデヒド（Ｒ4ＣＨＯ）、シアン化ナトリウムまたはカリウムおよび塩化アンモ ニウムを反応させて対応するアミノニトリルを生成する。アミノニトリルを鉱酸 を用いて加水分解して希望する式XLIIIのＲ4Ｃ(ＮＨ2)ＣＯＯＨアミノ酸を生成 する。或いは、アルデヒド（Ｒ4ＣＨＯ）を炭酸カリウムおよびシアン化カリウ ムと共に 加熱しそしてその後の酸または塩基を用いる（例えば還流ジオキサン中で水酸化 バリウムを用いる）加水分解であるブヘラー−ベルグ法を使用して希望する式XL IIのＲ4Ｃ(ＮＨ2)ＣＯＯＨアミノ酸を生成する。 α−アミノ酸合成用の他の方法は当技術の専門家により式Ｉの化合物の合成用 に必要な希望する式XのＲ4Ｃ(ＮＨ2)ＣＯＯＨ中間体を製造するための文献に報 告されている。 式XLIIの化合物の合成および／または分解に適する方法は Duthaler による研 究（Tetrahedron 1994，50,1539-1650）、または Williams による研究（R．M． Williams，Synthesis of opticaly active amino acids．Pergamon: Oxford，U. K.，1989）に見られる。 対応するＲ4Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）中間体からの鏡像異性体形態の 式XLII中間体の特定の合成法は Pirrung および Krishnamurthy（J．Org．Chem ．1993，58，957-958）の工程または O'Donnell，et al．(J．Am．Chem．Soc．1 989，111，2353-2355)の工程による。必要なＲ4Ｘ中間体は当技術の専門化学者 に既知の多くの方法により容易に製造される。例えば、Ｒ4ＸがＡｒＣＨ2Ｘであ る時の化合物は化合物ＡｒＣＨ3のラジカルハロゲン化によりまたはアレンＡｒ −Ｈのホルミル化およびアルコールから臭化物への転化により製造できる。 鏡像異性体形態の式XLII中間体の別の特定の合成法は Corey および Link（J ．Am．Chem．Soc．1992，114，1906-1908）のものである。それ故、式Ｒ4ＣＯＣ Ｃｌ3の中間体はエナンチオ特異的に還元されて中間体Ｒ4ＣＨ(ＯＨ)ＣＣｌ3と なり、それがアジドおよび塩基を用いる処理で中間体Ｒ4ＣＨ(Ｎ3)ＣＯＯＨとな り、それが接触水素化により還元されて希望する式XLIIの化合物となる。必要な トリクロロメチルケトンＲ4ＣＯＣＣｌ3はアルデヒドＲ4ＣＨＯとトリクロロメ チドアニオンとの反応およびその後の酸化により得られる（Gallina and Giorda no，Synthesis 1989，466-468）。 式Ｒ8ＮＨ2またはＲ9ＮＨ2の化合物を適当な還元的アミノ化条件下でそれぞれ Ｒ8またはＲ9に対応するカルボニル化合物を用いてモノアルキル化して、式Ｒ8 Ｒ9ＮＨのアミンを与える。ジアルキル化を避けるために、アミン類（Ｒ8ＮＨ2 またはＲ9ＮＨ2)を適当な保護基ＰTで保護して、例えばベンズアルデヒドおよび 還元 剤との反応により、Ｒ8(ＰT)ＮＨまたはＲ9(ＰT)ＮＨを与える。保護されたアミ ン類を適当な還元的アミノ化条件下でそれぞれＲ9またはＲ8に対応するカルボニ ル化合物を用いてモノアルキル化して、式Ｒ8Ｒ9Ｎ(ＰT)を与える。保護基(ＰT) を（例えばＰTがベンジルである時には完全な接触水素化により）除去して式Ｒ8 Ｒ9ＮＨの化合物を与える。当技術の専門家は適当な還元的アミノ化条件を文献 から入手できる。これらの条件には、Borch et al．(J．Am．Chem．Soc．1971， 2897-1904)により報告されているもの並びに Emerson(Organic Reactions，Wile y: New York，1948 (14),174)、Hutchins et al．（Org．Prep．Proced．Int 19 79(11)，20、およびLane et al．（Synthesis 1975，135）により研究されてい るものが包含される。Ｎ−モノアルキル化に好適な還元的アミノ化条件には、Mo rales，et al．(Synthetic Communications 1984，1213-1220)および Verardo e t al.(Synthesis 1992 121-125)により報告されているものが包含される。Ｒ8Ｎ Ｈ2またはＲ9ＮＨ2のアミン類はそれぞれＲ9ＸまたはＲ8Ｘでモノアルキル化さ れていてもよく、ここでＸは塩化物、臭化物、トシレートまたはメシレートであ る。或いは、式Ｒ8(ＰT)ＮＨまたはＲ9(ＰT)ＮＨの中間体をＲ9ＸまたはＲ8Ｘを 用いてアルキル化しそして保護基を除去して式Ｒ8Ｒ9ＮＨの化合物を与えてもよ い。 別の方法を使用してＲ8−ＮＨまたはＲ9−ＮＨが酸素−窒素結合されているＲ8 Ｒ9ＮＨアミン類を製造することもできる。それ故、式(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカ ルボニル−ＮＨＯＨまたはＮＨ2ＣＯＮＨＯＨの容易に入手可能な化合物を窒素 および酸素上で塩基および過剰の適当なアルキル化剤（Ｒ−Ｘ）を用いる処理に よりジアルキル化して対応する(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル−Ｎ(Ｒ)ＯＲを 与え、それを次に加水分解して式Ｒ8Ｒ9ＮＨ（ここでＲ8＝Ｒ9＝Ｒ）の化合物を 与える。適当な条件、塩基、およびアルキル化剤は、Goel and Krolls（Org．Pr ep．Proced．Int．1987，19，75-78）並びにMajor and Fleck（J．Am．Chem．So c．1928，50，1479）により記載されているものを含む。或いは、Ｎ−ヒドロキ シウレア（ＮＨ2ＣＯＮＨ(ＯＨ)）を適当な塩基の存在下でそれぞれアルキル化 剤Ｒ′ＸおよびＲ′′Ｘを用いる連続的な処理により、連続的に最初は酸素上で アルキ ル化してＮＨ2ＣＯＮＨ(ＯＲ′)を与え、次に窒素上でアルキル化してＮＨ2ＣＯ Ｎ(Ｒ′′)(ＯＲ′)を与える。適当な塩基およびアルキル化剤には Kreutzkamp and Messinger（Chem．Ber．100，3463-3465（1967）並びに Danen et al（J．A m．Chem．Soc．1973，95，5716-5724）により記載されているものが包含される 。これらのアルキル化されたヒドロキシウレア誘導体の加水分解がアミン類Ｒ′ ＯＮＨ2およびＲ′ＯＮＨＲ′′を生成し、これはある種の式Ｒ8Ｒ9ＮＨアミン 類に相当する。当技術の専門化学者はこの章に記載されている工程を他のアルキ ル化剤Ｒ、Ｒ′およびＲ′′−Ｘに適用して式Ｒ8Ｒ9ＮＨの他のアミン類を製造 することができ、そこではＲ8−ＮまたはＲ9−Ｎが酸素−窒素結合されている。 Uno et al（SynLett 1991，559-560）は式Ｒ′ＲＣＨ−ＮＨ(ＯＲ′′)の化合物 を与えるための式Ｒ′ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′′対する有機金属試薬Ｒ−ＬｉのＢＦ3 −触媒作用による添加を記載している。この方式を使用してＲ8−ＮＨまたはＲ9 −ＮＨの１つが酸素−窒素結合されている式Ｒ8Ｒ9ＮＨの化合物を与えることも できる。 式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルにより置換されている本発明 の生成物はカルボン酸を例えば炭酸カリウムの如き塩基および例えばジメチルホ ルムアミドの如き不活性溶媒の存在下で約０〜１００℃の温度において約１〜約 ２４時間にわたり組み合わせることにより製造してもよい。或いは、酸を触媒量 の例えば濃硫酸の如き酸の存在下で約２０〜１２０℃の温度において、好適には 還流下で、約１時間〜約２４時間にわたり溶媒としての適当なアルコールと組み 合わせる。他の方法は触媒量の酸の存在下での例えばテトラヒドロフランの如き 不活性溶媒中の酸と化学量論的量のアルコールとの反応であり、ここで水の同時 の除去は物理的（例えばディーン−スタークトラップ）または化学的（例えば分 子ふるい）手段により行われる。 アルコール官能基がエーテルとして誘導化される本発明のプロドラッグはアル コールを例えば炭酸カリウムの如き塩基の存在下で例えばジメチルホルムアミド の如き不活性溶媒中で約０〜１００℃の温度において約１〜約２４時間にわたり 適当な臭化またはヨウ化アルキルと組み合わせることにより製造できる。アルカ ノイルアミノメチルエーテル類はＵＳ４,９９７,９８４に記載されている方法に 従い触媒量の酸の存在下でのアルコールとビス−(アルカノイルアミノ)メタンと の反応により得られる。或いは、これらの化合物は Hoffman et al．により J． Org．Chem．1994，59，3530 に記載されている方法により製造できる。 燐酸ジアルキルエステル類は塩基の存在下での例えばテトラヒドロフランの如 き不活性溶媒中でのアルコールとクロロ燐酸ジアルキルとの反応により製造でき る。燐酸二水素エステル類は上記の通りのアルコールとクロロ燐酸ジアリールま たはジベンジルとの反応、およびその後の貴金属触媒の存在下でのそれぞれ加水 分解または水素化により製造できる。 グリコシド類は例えばトルエンの如き不活性溶媒中での酸の存在下でのアルコ ールおよび炭水化物の反応により製造される。典型的には、反応中に生成した水 はそれが上記のように生成するにつれて除去される。別の方法は塩基の存在下で のアルコールと適当に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応である。 Ｎ−(１−ヒドロキシアルキル)アミド類、Ｎ−(１−ヒドロキシ−１−(アルコ キシカルボニル)メチル)アミド類またはＲ2がＣ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＹにより置換さ れている化合物は中性または塩基性（例えばエタノール中のナトリウムエトキシ ド）条件下での２５〜７０℃の間の温度における親アミドまたはインドールと適 当なアルデヒドとの反応により製造できる。Ｎ−アルコキシメチルインドール類 またはＮ−１−(アルコキシ)アルキルインドール類は塩基の存在下での不活性溶 媒中でのＮ−置換さていないインドールと必要なハロゲン化アルキルとの反応に より得られる。１−(Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノメチル)インドール、１−(１−( Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ)エチル)インドールおよびＮ,Ｎ−ジアルキルアミノメ チルアミド類（例えば、Ｒ3＝ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2）はアルコール系溶媒中での２５ 〜７０℃における親Ｎ−Ｈ化合物と適当なアルデヒドおよびアミンとの反応によ り製造できる。 Ｒ2およびＲ3が共通の炭素である本発明のプロドラッグは、不活性溶媒中での 触媒量の酸の存在下での親化合物（薬品）とベンズアルデヒドまたはケトンもし くはそのジメチルアセタールとの反応およびそれと同時の水またはメタノールの 除去により製造できる。 上記の反応式用の出発物質および試薬（例えば、アミン類、置換されたインド ールカルボン酸類、置換されたインドリンカルボン酸類、アミノ酸類）は、それ らのほとんどの製造は以上で記載されているが、容易に入手できるかまたは当技 術の専門家により有機合成の一般的な方法を用いて容易に合成できる。例えば、 式Ｉの化合物を製造するためにここで使用される中間体の多くは天然産出アミノ 酸類に関連しているかまたはそれらから誘導され、そこでは多くの科学的興味お よび商業的な要望があり、従って多くのそのような中間体は市販されているかま たは文献に報告されているかまたは他の市販の物質から文献に記載されている方 法により容易に製造される。そのような中間体には、例えば、式XXX、式XLII、 式XXXIIおよび式XXXIIIの化合物が包含される。 式Ｉの一部の化合物は非対称性炭素原子を有しており、従って鏡像異性体また はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物はそれらの物理化学的な差 に基づいてそれ自体既知である方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび ／または分別結晶化によりそれらの個別のジアステレオマーに分離することがで きる。鏡像異性体（式III、VIIIまたはIX）は鏡像異性体混合物を適当な光学的 に活性な化合物（例えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に 転化し、ジアステレオマーを分離しそして個別のジアステレオマーを対応する純 粋な鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離できる。ジ アステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物を含む全てのそのような異性 体は本発明の一部と考えられる。 本発明の多くの化合物は生理学的条件でイオン化可能でないが、本発明の化合 物の一部は生理学的条件でイオン化可能である。それ故、本発明の化合物の一部 は酸性でありそして製薬学的に許容可能なカチオンとの塩を形成する。全てのそ のような塩類は本発明の範囲内でありそしてそれらは一般的な方法により製造す ることができる。例えば、それらは酸性および塩基性物体を一般的に化学量論的 比で適宜水性、非水性または部分的に水性の媒体中で接触させることにより簡単 に製造することができる。塩類は濾過により、非−溶媒を用いる沈澱によりおよ び適宜その後の濾過により、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合には凍結乾 燥により回収される。 さらに、本発明の化合物の一部は塩基性であり、そしてそれらは製薬学的に許 容可能なアニオンとの塩を形成する。全てのそのような塩類は本発明の範囲内で ありそしてそれらは一般的な方法により製造される。例えば、酸性および塩基性 物体を一般的には化学量論的比で適宜水性、非水性または部分的に水性の媒体中 で接触させることにより簡単に製造される。塩類は濾過により、非−溶媒を用い る沈澱およびその後の濾過により、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合には 凍結乾燥により適宜回収される。さらに、本発明の化合物が水和物または溶媒和 物を形成する時にはそれらも本発明の範囲内である。 哺乳動物（例えば、人間）における代謝疾病（例えばここに詳細に記載されて いるようなもの）の処置における薬剤としての本発明の化合物の利用は一般的な 検定法並びに下記のインビトロおよびインビボ検定法における本発明の化合物の 活性により示されている。そのような検定法は本発明の化合物の活性を他の既知 の化合物の活性と比較できる手段も与える。これらの比較の結果は人間を含む哺 乳動物におけるそのような疾病の処置のための薬用量水準を決めるために有用で ある。 精製された人間の肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ＨＬＧＰａ）は下記の 工程により得られる。発現および発酵 ＨＬＧＰ ｃＤＮＡを大腸菌の菌株ＸＬ−１ブルー（カリフォルニア州、ラジ ョラのストラタジーン・クローニング・システムズ）中でプラスミドｐＫＫ２３ ３−２（ニュージャージー州、ピスタカウェイのファーマシア・バイテク・イン コーポレーテッド）から発現させる。この菌株をＬＢ媒体（１リットル当たり１ ０ｇのトリプトン、５ｇの酵母抽出物、５ｇのＮａＣｌ、および１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨからなる）並びに１００ｍｇ／Ｌのアンピシリン、１００ｍｇ／Ｌのピ リドキシンおよび６００ｍｇ／ＬのＭｎＣｌ2の中に接種し、そして３７℃にお いてＯＤ550＝１.０の細胞密度となるまで成長させる。この時点で、細胞に１ｍ Ｍイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）を用いて誘導さ せる。誘導から３時間後に細胞を遠心により回収しそして細胞粒子を−７０℃に おいて精製のために必要となるまで凍結する。グリコーゲンホスホリラーゼの精製 ： 上記の粒子状細胞を２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート（ｐＨ７.０）の中 に０.２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ2および下記のプロテアーゼ抑制剤： ０.７μｇ／ｍＬのペプスタシンＡ ０.５μｇ／ｍＬのロイペプチン ０.２ｍＭの弗化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、および ０.５ｍＭのＥＤＴＡ と共に再懸濁させ、２００μｇ／ｍＬのリゾチームおよび３μｇ／ｍＬのＤＮＡ アーゼを用いる予備処理により溶解させそしてその後の２５０ｍＬバッチ中での ５×１.５分間にわたる氷上でのブランソンモデル４５０超音波細胞破壊機（コ ネティカット州、ダンバリーのブランソン・ソニック・パワー・カンパニー）を 用いて鹸化する。溶解生成物を３５,０００×ｇにおける１時間の遠心およびそ の後の０.４５ミクロンフィルター中での濾過により透明にする。溶解生成物の 可溶性部分中でのＨＬＧＰ（合計蛋白質の１％より少ないと推定される）を一連 の下記のクロマトグラフィー段階からの酵素活性（以下のＨＬＧＰａ活性検定部 分に記載されているようにして）監視することにより精製する。固定化された金属親和クロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）： この段階は Luong et al(Luong et al．Journal of Chromatography（1992）5 84，77-84.)の方法に基づいている。５００ｍＬの細胞溶解生成物（約１６０ｇ の元の細胞粒子から製造された）の濾過された可溶性画分を５０ｍＭのＣｕＣｌ2 および２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、２５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍ Ｍイミダゾールが充填されているｐＨ７の平衡緩衝液のキレーティング−セファ ロース１３０ｍｌカラム上に充填する。カラムを平衡緩衝液を用いてＡ280が基 準線に戻るまで洗浄する。サンプルを次にカラムから１００ｍＭのイミダゾール を含有する同じ緩衝液で溶離して結合されたＨＬＧＰおよび他の結合された蛋白 質を回収する。ＨＬＧＰ活性を含有する画分をプールし（約６００ｍＬ）、そし てエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ） 、弗化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、ロイペプチンおよびペプスタチ ンＡを加えてそれぞれ０.３ｍＭ、０.２ｍＭ、０.２ｍＭ、０.５μｇ／ｍＬおよ び０.７μｇ／ｍＬの濃度を得る。プールしたＨＬＧＰをセファデックスＧ−２ ５カ ラム（ミズーリ州、セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー）上で脱塩し 、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.３）、３ｍＭのＤＴＴ緩衝液（緩衝液Ａ ）で平衡化してイミダゾールを除去しそして氷上で第二のクロマトグラフィー段 階まで貯蔵する。 ５−ＡＭＰ−セファロースクロマトグラフィー： 脱塩したプールしたＨＬＧＰサンプル（約６００ｍＬ）を次に緩衝液Ａ（上記 参照）で平衡化させた７０ｍＬの５′−ＡＭＰ−セファロース（ニュージャージ ー州、ピスカタウェイのファーマシアＬＫＢアビオテクノロジー）と混合する。 混合物を２２℃で１時間静かに撹拌し、次にカラムの中に充填しそしてＡ２８０ が基準線に戻るまで緩衝液Ａで洗浄した。ＨＬＧＰおよび他の蛋白質を２５ｍＭ のトリス−ＨＣｌ、０.２ｍＭのＤＴＴおよび１０ｍＭのアデノシン５′−モノ ホスフェート（ＡＭＰ）を有するｐＨ７.３のカラム（緩衝液Ｂ）から溶離する 。酵素（下記）活性を測定しドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電 気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）およびその後の銀染色（２Ｄ−銀染料II「ダイイチ キット」、日本、東京のダイイチ・ピュア・ケミカルズ・カンパニー・リミテッ ド）によるＭr概略９７ｋｄａｌＨＬＧＰ蛋白質帯を可視化することによる同定 に従い、ＨＬＧＰ−含有画分をプールする。プールしたＨＬＧＰを２５ｍＭのβ −グリセロホスフェート、０.２ｍＭのＤＴＴ、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、２００ｍ ＭのＮａＣｌのｐＨ７.０の緩衝液（緩衝液Ｃ）の中で透析しそして使用時まで 氷上に貯蔵する。ＨＬＧＰ酵素活性の測定 ： Ａ）ＨＬＧＰの活性化：ＨＬＧＰｂからＨＬＧＰａへの転化 ＨＬＧＰ酵素活性の測定前に、酵素を下記の通りのホスホリラーゼキナーゼを 使用するＨＬＧＰのホスホリル化により大腸菌の菌株ＸＬ−１ブルーの中で発現 させた不活性形態（ＨＬＧＰｂと称する）（カリフォルニア州、ラジョラのスタ ラジーン・クローニング・システムズ）から活性形態（ＨＬＧＰａと称する）へ 転化させる。固定化されたホスホリラーゼキナーゼとのＨＬＧＰｂの反応 ホスホリラーゼキナーゼ（ミズーリ州、セントルイスのシグマ・ケミカル・カ ンパニー）をＡｆｆｉ−Ｇｅ１１０（ニューヨーク州、メルヴィルのバイオラド ・コーポレーション）上で製造業者の指示に従い固定化する。簡単に述べると、 ホスホリラーゼキナーゼ酵素（１０ｍｇ）を２.５ｍＬの１００ｍＭのＨＥＰＥ Ｓおよび８０ｍＭのＣａＣＬ2の中でｐＨ７.４において４時間にわたり４℃で洗 浄されたＡｆｆｉ−Ｇｅｌビーズ（１ｍＬ）と共に培養する。Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ ビーズを次に５０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１Ｍのグリシンメチルエステルで遮蔽 する前にｐＨ８.０において１時間にわたり同じ緩衝液で１回洗浄する。遮蔽緩 衝液を除去しそして貯蔵用に５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭのβ −メルカプトエタノールおよび０.２％のＮａＮ3で置換する。ＨＬＧＰｂからＨ ＬＧＰａへ転化させるための使用の前に、Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ固定化ホスホリラー ゼキナーゼを２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、０.３ｍＭのＤＴＴ、およ び０.３ｍＭのＥＤＴＡからなるｐＨ７.８のキナーゼ反応を実施するために使用 される緩衝液（キナーゼ検定緩衝液）の中で洗浄することにより平衡化させる。 上記の５′−ＡＭＰ−セファロースクロマトグラフィーから得られた部分的に 精製された不活性のＨＬＧＰｂをキナーゼ検定緩衝液で１：１０に希釈し、次に Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ上に固定化された上記のホスホリラーゼキナーゼと混合する。 ＮａＡＴＰを５ｍＭまでそしてＭｇＣｌ2を６ｍＭまで加えた。生じた混合物を ２５℃において３０〜６０分間にわたり静かに混合する。サンプルをビーズから 除去しそしてＨＬＧＰａへの転化によるＨＬＧＰｂの活性化率を３.３ｍＭのＡ ＭＰの存在および不存在下でＨＬＧＰ酵素活性を測定することにより推定する。 ＨＬＧＰａ酵素活性による合計ＨＬＧＰ酵素活性の百分率（ＡＭＰ−依存性）を 次に下記のように計算する： Ｂ）ＨＬＧＰａ活性検定： 本発明の化合物の高血糖症活性は（ここに記載されている他の疾病／症状の処 置／予防活性も）下記の二方法の一つによるグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ ａ）の活性化形態の活性に対する本発明の化合物の効果を評価することにより間 接的に測定することができる；グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は下向き方向 でグリコーゲンからのグルコース−１−ホスフェートの製造を監視することによ りまたは逆反応後にグルコース−１−ホスフェートからのグリコーゲン合成を無 機ホスフェートの放出により測定する。全ての反応は９６−ウェルマイクロタイ ター板の中で３回行われ、そして反応生成物の生成による吸収率における変化を チテルテク・マイクロプレート・スタッカー（アルバマ州、ハンツヴィルのＩＣ Ｎバイオメディカル・カンパニー）と連結されたＭＣＣ／３４０ＭＫＩＩエリザ リーダー（フィンランドのラブ・システムズ）の中で以下で特定されている波長 において測定する。 前向き方向におけるＨＬＧＰａ酵素活性を測定するために、グリコーゲンから のグルコース−１−ホスフェートの製造を下記の通りに改変された Pesce et al ．[Pesce,M．A.，Bodourian，S．H.，Harris，R．C．and Nicholson，J．F．（1 977）Clinical Chemistry 23，1711-1717]の一般的な多元酵素カップリング方法 により監視する：１〜１００μｇのホスホリラーゼ、１０単位のホスホグルコム ターゼおよび１５単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（イン ディアナ州、インディアナポリスのベーリンゲル・マンハイム・バイオケミカル ズ）を緩衝液Ａ（以下に記載されている）の中で１ｍｌに希釈する。緩衝液Ａは ｐＨ７.２でありそして５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、２.５ｍＭ のエチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、２.５ｍＭのＭｇＣｌ2、３.５ｍＭ のＫＨ2ＰＯ4および０.５ｍ4のジチオスレイトールを含有する。２０μｌのこの 原料を、０.４７ｍｇ／ｍＬのグリコーゲン、９.４ｍＭのグルコース、０.６３ ｍＭのニコチンアイドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ+）の酸 化形態を含有する８０μｌの緩衝液に加える。試験しようとする化合物を酵素の 添加前に５μＬの１４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中溶液として加える 。抑制剤の不存在下でのＨＬＰＧａ酵素活性の基準割合を、５μＬの１４％ＤＭ ＳＯを加えることにより測定しそして２０μＬの５０ｍＭの正の対照試験物質で あるカフェインを加えることによりＨＬＰＧａ酵素活性の完全に抑制された割合 を得る。この反応は室温において酸化されたＮＡＤＰ+から還元されたＮＡＤＰ Ｈへの転化を３４０ｎｍにおいて測定することにより行われる。 逆方向におけるＨＬＰＧａ酵素活性を測定するために、グルコース−１−ホス フェートからグリコーゲンおよび無機ホスフェートへの転化を下記の通りに改変 された Engers et al.［Engers，H．D.，Shechosky，S．and Madsen，N．B.（19 70）Can．J．Biochem．48，746-754］により記載されている一般的な方法により 測定する：１〜１００μｇのＨＬＰＧａを緩衝液Ｂ（以下に記載されている）の 中で１ｍＬに希釈する。緩衝液ＢはｐＨ７.２でありそして５０ｍＭのＨＥＰＥ Ｓ、１００ｍＭのＫＣｌ、２.５ｍＭのＥＴＴＡ、２.５ｍＭのＭｇＣｌ2および ０.５ｍＭのジチオスレイトールを含有する。２０μＬのこの原料を８０μＬの 緩衝液Ｂに１.２５ｍｇ／ｍＬのグリコーゲン、９.４ｍＭのグルコース、および ０.６３ｍＭのグルコース−１−ホスフェートと共に加える。試験しようとする 化合物を酵素の添加前に５μＬの１４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中溶 液として加える。抑制剤の不存在下でのＨＬＰＧａ酵素活性の基準割合を、５μ Ｌの１４％ＤＭＳＯを加えることにより測定しそして２０μＬの５０ｍＭの正の 対照試験物質であるカフェインを加えることによりＨＬＰＧａ酵素活性の完全に 抑制された割合を得る。この混合物を室温で１時間培養しそしてグルコース−１ −ホスフェートから放出された無機ホスフェートを下記の通りにして改変された Lanzetta et al［Lanzetta，P．A.，Alvarez，L．J.，Reinach，P．S．and Can dia，O．A.（1979）Anal．Biochem．100，95-97］の一般的な方法により測定す る：１Ｎ ＨＣＬ中の１５０μＬの１０ｍｇ／ｍＬのモリブデン酸アンモニウム 、０.３８ｍｇ／ｍＬのマラキートグリーンを１００μＬの酵素混合物に加える 。２０分間の室温における培養後に、吸収率を６２０ｎｍで測定する。 本発明の化合物は低血糖症剤としての臨床的使用に容易に応用される。本発明 の化合物の低血糖症活性は雄のｏｂ／ｏｂマウスにおける試験化合物を含まない 賦形剤と比べてグルコース水準を減少させる試験化合物の量により測定すること ができる。試験はまたそのようなマウスにおけるそのような試験化合物に関する 血漿グルコース濃度のインビボ減少に対する概略最少有効薬用量（ＭＥＤ）の測 定も可能にする。 血液中のグルコースの濃度は糖尿病疾病の進行とかなり関連しているため、こ れらの化合物はそれらの低血糖症活性により糖尿病疾病を予防、緩和および／ま たは退行させる。 生後５〜８週間の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（メリーランド州 、バーハーバーのジャクソン・ラボラトリーズから得られる）を１個のケージ当 たり５匹で標準的管理法で飼育する。１週間の気候順応期間後に、動物の体重を 測定しそして２５マイクロリットルの血液を処置前に後眼窩洞から集める。血液 サンプルを直ちに０.０２５％のナトリウムヘパリンを含有する食塩水で１：５ に希釈し、そして代謝分析用に氷上で保つ。動物を各群が血漿グルコース濃度に 関して同様な手段を有するような処置群に指定する。群の指定後に、動物に毎日 １）ｐＨ調節なしの水中の０.２５重量／容量％のメチルセルロース、または２ ）ｐＨ調節なしの０.１％食塩水中の０.１％ＰｌｕｒｏｎｉｃRＰ１０５ブロッ ク共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パルシッパニーのＢＡＳＦコーポ レーション）からなる賦形剤を４日間にわたり経口的に投与する。５日目に、動 物を再び体重測定しそして次に試験化合物または賦形剤だけを経口的に投与する 。全ての薬品を１）ｐＨ調節なしの水中の０.２５重量／容量％のメチルセルロ ース、または２）ｐＨ調節なしの０.１％食塩水中の０.１％ＰｌｕｒｏｎｉｃR Ｐ１０５ブロック共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パルシッパニーの ＢＡＳＦコーポレーション）からなる賦形剤中でに配合して投与する。動物を次 に血液代謝物質水準測定用に３時間後に後眼窩洞から採血する。集めたてのサン プルを２分間にわたり１０,０００×ｇにおいて室温で遠心する。上澄み液を例 えばＡｂｏｔｔＶＰTM（テキサス州、アービングのアボット・ラボラトリーズ、 診断部門）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ ＳｙｓｔｅｍRｊｉｄｏｕ分析器（テキサス 州、アービングのアボット・ラボラトリーズ）により、Ａ−ＧｅｎｔTMグルコー ス−紫外線試験試薬系統（テキサス州、アービングのアボット・ラボラトリーズ ）（Richterich and Dauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift ，101,860（1971）の方法の変法（ヘキソキナーエ法）を使用して１００ｍｇ／ ｄＬ標準を用いて分析する。次に血漿グルコースを式： 血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）＝サンプル値×５×１.７８４＝８.９２×サンプ ル値により計算し、 ここで５は希釈因子でありそして１.７８４は血漿ヘマトクリット調節である （ヘマトクリットは４４％であると仮定される）。 賦形剤を投与した動物は実施的に変化しない高血糖症性グルコース水準（例え ば２５０ｍｇ／ｄｌより高いかまたはそれに等しい）を保っており、適当な薬用 量の試験化合物で処置された動物はかなり抑制されたグルコース水準を有する。 試験化合物の低血糖症活性は試験化合物群と賦形剤−処置群との間の５日間にわ たる平均血漿群濃度の統計的分析により測定される。ある範囲の試験化合物を用 いて行われる上記の検定により、血漿グルコース濃度のインビボ減少に関する概 略最少有効薬用量（ＭＥＤ）の測定が可能になる。 本発明の化合物は高インスリン症逆転剤、トリグリセリド低下剤および高コレ ステロール血症剤としての臨床的使用に容易に応用される。そのような活性は雄 のｏｂ／ｏｂマウスにおけるインスリン、トリグリセリドまたはコレステロール 水準を対照賦形剤と比べて減少させる試験化合物の量により測定することができ る。 血液中のコレステロールの濃度は心臓血管、脳血管または末梢血管疾病の進行 とかなり関連しているため、本発明の化合物はそれらの低コレステロール血症活 性によりアテローム硬化症を予防、緩和および／または退行させる。 血液中のインスリン濃度は（例えばグルコース利用の促進などの他の活性の他 に）血管細胞成長および腎臓ナトリウムの保有率増加と関連しておりそしてこれ らの機能は高血圧症の既知の原因であるため、本発明の化合物はそれらの低イン スリン症活性により高血圧症を予防、緩和および／または退行させる。 血液中のトリグリセリド類の濃度は血液脂質の合計水準に寄与するため、本発 明の化合物はそれらのトリグリセリド低下活性により高脂血症を予防、緩和およ び／または退行させる。 生後５〜８週間の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（メイン州、バー ハーバーのジャクソン・ラボラトリーズから得られる）を１個のケージ当たり５ 匹の標準的管理法で飼育する。１週間の気候順応期間後に、動物の体重を測定し そして２５マイクロリットルの血液を処理前に後眼窩洞から集める。血液サンプ ルを直ちに０.０２５％のナトリウムヘパリンを含有する食塩水で１：５に希釈 し、そして代謝分析用に氷上で保つ。動物を各群が血漿グルコース濃度に関して 同様 な手段を有するような処置群に指定する。試験しようとする化合物を経口的胃管 栄養により、１）ｐＨ調節なしの１０％ＤＭＳＯ／０.１％ＰｌｕｒｏｎｉｃRＰ １０５ブロック共重合体界面活性剤（ニュージャージー州、パルシッパニーのＢ ＡＳＦコーポレーション）の０.１％食塩水中の、または２）ｐＨ調節なしの０. ２５％ｗ／ｖメチルセルロースの水中の、約０.０２％〜２.０％溶液（重量／容 量（ｗ／ｖ））として投与する。１日１回の投与（ｓ.ｉ.ｄ.）または１日２回 の投与（ｂ.ｉ.ｄ.）を１〜１５日間行う。対照マウスはｐＨ調節なしの０.１％ 食塩水の１０％ＤＭＳＯ／０.１％ＰｌｕｒｏｎｉｃRＰ１０５またはｐＨ調節な しの０.２５ｗ／ｖ％のメチルセルロースだけを摂取する。 最後の薬用量の投与から３時間後に、動物を断頭により殺害しそして胴の血液 を３.６ｍｇの１：１重量／重量の弗化ナトリウム：シュウ酸カリウム混合物を 含有する０.５ｍＬの血清分離器の中で集める。集めたてのサンプルを２分間に わたり１０,０００×ｇにおいて室温で遠心し、そして血清上澄み液を移しそし て１：１容量／容量でｐＨ調節なしの０.１％食塩水中の１ＴＩＵ／ｍＬのアプ ロチニン溶液で希釈する。 希釈した血清サンプルを次に−８０℃において分析まで貯蔵する。解凍した希 釈血清サンプルをインスリン、トリグリセリド類、およびコレステロール水準に 関して分析する。血清インスリン濃度をメイン州、サウスポートランドのビナッ クスから購入したＥｑｕａｔｅRＲＩＡ ＩＮＳＵＬＩＮキット（二重抗体方法、 製造業者により特定されている）を使用して測定する。検定内変動係数は＜１０ ％である。血清トリグリセリド類をＡｂｂｏｔｔ ＶＰTMおよびＶＰ Ｓｕｐｅｒ ＳｙｓｔｅｍRＡｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（テキサス州、アービングのアボット ・ラボラトリーズ）を使用して、Ａ−ＧｅｎｔTMトリグリセリド試験試薬系統（ テキサス州、アービングのアボット・ラボラトリーズ、診断部門）（リパーゼ− 結合された酵素法；Sampson，et al.，Clinical Chemistry 21，1983(1975)）を 使用して、測定する。血清合計コレステロール水準はをＡｂｂｏｔｔ ＶＰTMお よびＶＰ Ｓｕｐｅｒ ＳｙｓｔｅｍR Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（テキサス州、 アービングのアボット・ラボラトリーズ）を使用して、Ａ−ＧｅｎｔTMトリグリ セリド試験試薬系統（テキサス州、アービングのアボット・ラボラトリーズ、診 断部門）（リパーゼ−結合された酵素法；Allain，et al.，Clinical Chemistry 20，470(1974)）を使用して１００〜３００ｍｇ／ｄＬ標準を用いて、測定する 。血清インスリン／トリグリセリド類、および合計コレステロール水準を次に式 血清インスリン(μＵ/ｍＬ)＝サンプル値×２ 血清インスリン(ｍｇ/ｍＬ)＝サンプル値×２ 血清コレステロール(ｍｇ/ｍＬ)＝サンプル値×２ ［式中、２は希釈因数である］ いにより計算する。 賦形剤が投与された動物は実質的に変化しない高い血清インスリン（例えば２ ２５μＵ／ｍＬ）、血清トリグリセリド類（例えば２２５ｍｇ／ｄｌ）、および 血清合計コレステロール（例えば１６０ｍｇ／ｄＬ）水準を保つが、本発明の試 験化合物で処置された動物は一般的に減じられた血清インスリン、トリグリセリ ド類、および合計コレステロール水準を示す。試験化合物の血清インスリン、ト リグリセリド類、および合計コレステロール低下活性は試験群および賦形剤−処 置対照群の間の中間的な血清インスリン、トリグリセリド類、または合計コレス テロール濃度の統計学的分析（対にされないｔ−試験）により測定される。 心臓への損傷からの保護を与える際の本発明の化合物に関する活性は Butwell et al.，Am．J．Physiol.，264，H1884-H1889，1993 および Allard et al.，A m．J．Physio.，1994，267，H66-H74 に発表された方式に従いインビトロ投与す ることができる。本質的に上記の参考文献に記載されているような等容性に単離 されたラット心臓調合物を用いて実験が行われる。正常な雄のスプラーク−ダウ リーラット、動脈締結手術により心臓肥大を有するように処置された雄のスプラ ーク−ダウリーラット、急性糖尿病の雄のＢＢ／Ｗラット、または非−糖尿病の ＢＢ／Ｗ年令適合対照ラットをヘパリン（１０００ｕ、腹腔内）で予備処置し、 その後にペントバルビアール（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で予備処置する。足の 無反射により測定されるような深い麻酔が得られた後に、心臓を急いで切開しそ して凍らせた食塩水の中に入れる。心臓を２分間以内に動脈中に逆流させる。心 拍および心室圧力を左心室中の圧力伝達器に連結されている高圧管を有するラテ ックスバルーンを用いて測定する。心臓に（ｍＭ）ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ４ . ７、ＣａＣｌ2１.２、ＭｇＣｌ2１.２、ＮａＨＣＯ3２５、グルコース １１から なる灌流溶液を灌流させる。灌流装置は灌流のためおよび心臓温度を３７℃に保 つための灌流管の周りを覆っている水のために使用される加熱された浴で精密に 温度調節されている。灌流の酸素化は心臓のすぐ近くにある小児科用中空繊維酸 素化器（カピアックス、日本、東京のテルモ・コーポレーション）により行われ る。心臓を灌流溶液±試験化合物に約１０分間もしくはそれ以上露呈し、次に２ ０分間の虚血および６０分間の試験化合物の不存在下での再灌流に露呈する。対 照および試験化合物で処置した心臓の心拍を虚血後の期間に比較する。対照およ び試験化合物で処置した心臓の左心室圧力を虚血後の期間に比較する。実験の終 わりに、心臓に灌流しそして以下に記載されているような危険領域に関する梗塞 領域（％ＩＡ／ＡＡＲ）の比を測定する。 そうでない場合に虚血障害から生ずるであろう心臓組織損傷を予防する際の本 発明の化合物の治療硬化は、ここで特に記載されているように、Liu et al.，Ci rculation，Vol．84，No．1，(July 1991)に発表されている方式に従いインビボ で示すこともできる。インビボ検定は食塩水賦形剤を摂取した対照群と比較した 試験化合物の心臓保護を試験する。背景情報として、心筋虚血およびその後の短 い期間の心臓動脈は心臓をその後のひどい心筋期間から保護することが注目され る（Murry et al.，Cieculation 74:1124-1136，1986）。梗塞した心筋中での減 少により示されるような心臓保護はその場での心筋虚血予備調整モデルとして試 験された無傷の麻酔がかけられたウサギで静脈内投与されたデノシン受容体作用 薬を使用して薬理学的に誘発させることができる（Liu et al.，Circulation 84 :350-356，1991）。このインビボ検定は無傷の麻酔がかけられたウサギに非経口 的に投与される時に化合物が薬理学的に心臓保護、すなわち、減じられた心筋梗 塞寸法、を誘発しうるかどうかを試験する。本発明の化合物の硬化をＡ１アデノ シン作用薬であるその場で試験した無傷の麻酔がかけられたウサギで心臓保護を 薬理学的に誘発することが示されているＮ6−１−(フェニル−２Ｒ−イソプロピ ル)アデノシン（ＰＩＡ）を使用して虚血予備調整と比較することができる（Liu et al.，Circulation 84:350-356，1991）。正確な手法は以下に記載されてい る。手術： ニュージーランド白色雄ウサギ（３−４ｋｇ）にナトリウムペントバルビ タール（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻酔をかける。腹側中心線頸部切開により 気管切開を行いそしてウサギに正の圧力換気装置を使用して１００％酸素で換気 する。カテーテルを左頸静脈内に薬品投与用にそして左頸動脈内に血圧測定用に 入れる。心臓を次に胸腔切開により露呈しそしてスネアー（００絹）を左心臓動 脈の突出分枝部の周辺に入れる。スネアーをきつく引っ張りそしてそれを定位置 に挟むことにより虚血を誘発させる。スネアーをゆるめるて影響された領域に再 灌流させる。心筋虚血は局部的チアノーゼにより証明され、再灌流は反応性充血 により証明された。観察記録： 動脈圧力および心拍が少なくとも３０分間安定したら、事件を開始す る。心臓動脈を５分間ふさぎその後に１０分間再灌流することにより虚血予備調 整を誘発させる。試験化合物を例えば５分間２回注入しそしてそれ以上の介在前 に１０分間そのままにするかまたはアデノシン作用薬であるＰＩＡ（０.２５ｍ ｇ／ｋｇ）を注入することにより、薬理学的予備調整を誘発させる。虚血予備調 整、薬理学的予備調整または調整なし（未調整、賦形剤対照）後に、動脈を３０ 分間ふさぎそして次に２時間再灌流させて心筋梗塞を誘発させる。試験化合物お よびＰＩＡを食塩水または他の適当な賦形剤の中に溶解させそしてそれぞれ１〜 ５ｍｇ／ｋｇで送る。染色 （Liu et al.，Circulation 84:350-356，1991）：２時間の再灌流期間の終 わりに、心臓を急いで取り出し、ランゲンドルフ装置の上に吊し、そして１分間 にわたり体温（３８℃）に加熱された普通の食塩水を流す。スネアーとして使用 された絹縫合糸をきつくしばって動脈を再びふさぎそして蛍光粒子（１−１０μ ｍ）の０.５％懸濁液を灌流液と共に注入して危険領域（非蛍光心室）以外の心 筋の全てを染色する。心臓を次に急速凍結しそして−２０℃に一夜貯蔵する。翌 日に、心臓を２ｍｍ片に切断しそして１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（Ｔ ＴＣ）で染色する。ＴＴＣは生存組織と反応するため、この染色は生存組織（赤 色染色された）と死滅組織（染色されていない梗塞組織）の間で差がある。梗塞 領域（染色なし）および危険領域（蛍光粒子なし）を予め目盛り付けされた像分 析器を使用して左心室の各片に関して計算する。心臓毎の危険領域における差に 関する虚血損傷を規格化するために、データは梗塞領域対危険領域の比（％ＩＡ ／ ＡＡＲ）として表される。全てのデータは平均±ＳＥＭとし表されそして単一因 子ＡＮＯＶＡまたは対になっていないｔ−検定を使用して統計学的に比較する。 有意な値はｐ＜０.０５であると考えられる。 本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を肝臓および／または心臓組織に好 適に送るためのいずれかの方法により行われる。これらの方法には経口的方式、 非経口的、十二指腸内方式などが包含される。一般的には、本発明の化合物は単 一（１日に１回）または複数投与で投与される。 しかしながら、投与される１種もしくは複数の化合物の量および時期はもちろ ん処置しようとする特定の疾病／症状、処置しようとする対象、苦痛のひどさ、 投与方法および指図する医師の判断に依存するであろう。それ故、患者毎による 変動のために、以下に示されている薬用量は指針でありそして医師が患者に適当 であると考える活性（例えば、グルコース低下活性）を得るための薬用量の薬品 を滴定することができる。希望する活性度を考慮して、医師は例えば出発水準、 他の危険（心臓血管）因子、既存疾病の存在、並びに患者の年令および患者の動 機づけの如き種々の因子の均衡をとらなければならない。 一般的には、本発明の活性、例えば本発明の化合物の血液グルコース、トリグ リセリド類、およびコレステロール低下活性並びに高インスリン血症逆転活性、 に有効な薬用量は０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には０.０１〜２５ｍｇ ／ｋｇ／日そして最も好適には０.１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 一般的には、本発明の化合物は経口的に投与されるが、例えば経口的投与が本 目標に不適切である場合または患者が薬品を接種できない場合に、非経口的投与 （例えば、静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）を使用してもよい。患者が胃腸 障害に罹っている場合または管理している医師により組織または器官の表面での 薬品処置が最も良く適合する時には、局部的投与も指示される。 本発明の化合物は一般的には少なくとも１種の本発明の化合物を製薬学的に許 容可能な賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬学的組成物の形態で投与され る。それ故、本発明の化合物は一般的な経口的、非経口的または皮膚投与形態で 個別にまたは一緒に投与することができる。 経口的投与のためには、製薬学的組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセ ル、粉末などの形態をとることができる。例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カル シウムおよび燐酸カルシウムの如き種々の賦形剤を含有する錠剤、が澱粉および 好適にはポテトもしくはタピオカ澱粉の如き種々の崩壊剤並びにある種の複合珪 酸塩と共に、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビ アゴムの如き結合剤と一緒に、使用される。さらに、例えばステアリン酸マグネ シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石の如き潤滑剤が錠剤目的のためにし ばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物も軟質および硬質−充填ゼ ラチンカプセル中での充填剤としても使用され、これに関して好適な物質にはラ クトースまたは乳糖並びに高分子労ポリエチレングリコール類が包含される。水 性懸濁液および／またはエリキシルが経口的投与に望ましい時には、本発明の化 合物を種々の甘味剤、着香料、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、並びに例 えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々のそれら の組み合わせの如き希釈剤と一緒に組み合わせることができる。 非経口的投与目的のためには、対応する水溶性塩類のゴマ油もしくはピーナッ ツ油中溶液または水溶性プロピレングリコール中溶液並びに殺菌性水溶液を使用 することができる。そのような水溶液は適当には必要に応じて緩衝されていても よく、そして液体希釈剤を最初に十分な食塩水またはグルコースで等張性にする 。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的のために特に適 する。これに関すると、使用される殺菌性水性媒体は当技術の専門家に既知であ る標準的技術により全て容易に得られる。 皮膚（局所的）投与目的のためには、そのこと以外は上記の非経口的溶液と同 様である、殺菌性の水性または部分的に水性の希釈溶液（一般的には約０.１％ 〜５％濃度）が製造される。 ある量の活性成分を有する種々の製薬学的組成物を製造する方法は既知である かまたはこの開示から当技術の専門家に明らかになるであろう。例えば、Reming ton's Pharmaceutical Sciences ，Mack Publishing Company Easter，Pa，15th Edition（1975）を参照のこと。 本発明に従う製薬学的組成物は０.１％−９５％、好適には１％−７０％、の １種もしくは複数の本発明の化合物を含有できる。いずれの場合にも、投与しよ う とする組成物または調合物は処置しようとする患者の疾病／症状、すなわちグリ コーゲンホスホリラーゼ依存性疾病／症状、を処置するのに有効な量で含有する であろう。 実施例１〜99及び166〜172の一般的な実験方法 ＮＭＲスペクトルは、プロトンについては約23℃、300ＭＨzでそして炭素核に ついては75.4ＭＨzでバリアンＸＬ-300（Ｖarian Ｃo.、カリフォルニア州パロ アルト）またはブルーカーＡＭ-300 分光器（Ｂruker Ｃo.、マサチューセッツ 州ビレリカ）で記録した。化学シフトはトリメチルシランから低磁場への百万分 率（ppm）で表わされる。交換可能と称した共鳴は、試料を数滴のＤ2Ｏと共に同 じ溶媒中で振とうした別のＮＭＲ実験では見られなかった。ＦＡＢ−ＭＳスペク トルは、３：１のジチオトレイトール／ジチオエリトリトールからなる液体マト リックスを使用してＶＧ70-2505分光器（Ｖ4 analytical ＬＴＤ.、英国マンチ ェスター ワイサンショウ）で得た。サーモスプレー（Thermospray）ＭＳ（ＴＳ ＰＭＳ）は、アンモニアイオン化を使用してファイソンズトリオ-1000（Ｆisons Ｔrio-1000）（Ｆisons Ｃo.、カリフォルニア州バレンシア）で得た。化学イ オン化マススペクトルはヒューレット-パッカード 5989計器（Ｈewlett-Ｐackar d Ｃo.、カリフォルニア州パロアルト）で得た(アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ) 。塩素又は臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予想される強度比が観 察された（35Ｃl／37Ｃl含有イオンでは概ね３：１でありそして79Ｂr／81Ｂr含 有イオンでは１：１である）ので、より低いマスイオンだけの強度を示す。 ＨＰＬＣは、アセトニトリルとｐＨ 2.1（Ｈ3ＰＯ4を有する）の0.1Ｍ ＫＨ2 ＰＯ4水溶液がそれぞれ指示された混合物を、1.5ml／分で供給する２ポンプ／混 合機システムによってイソクラティク的に溶出される250×4.6mmのライニンマイ クロソルブ（Ｒainin Ｍicrosorb）Ｃ-18カラム（Ｒainin Ｃo.、マサチューセ ッツ州ウーバーン）で214nＭの検出で実施した。アセトニトリルとｐＨ 7.0のリ ン酸塩緩衝液（Ｎa2ＨＰＯ4及びＫＨ2Ｐ〇4がそれぞれ0.025Ｍ）の１：１混合物 中に試料を注入した。純度パーセントは通常は10〜15分の操作全体を積分した総 面積のパーセントを言う。融点は補正しておらず、そしてブッチ 510 融点装置 （Ｂuchi Ｌaboratorums-Ｔechnik Ａg.、スイス国フラビル）で測定し、そして この装 置では安息香酸で120.5〜122℃そしてｐ−クロロ安息香酸（Ａldrich 99＋％等 級）で237.5〜240.5℃の融点が得られた。カラムクロマトグラフィーはアミコン シリカゲル（30μＭ、60Ａの孔サイズ）（Ａmicon Ｄ Ｖision、Ｗ.Ｒ．Ｇrace & Ｃo,、マサチューセッツ州ビバリー）を用いて低い窒素圧力下ガラスカラム中 で実施した。他に明示されない限り、試薬は市販の供給元から入手したものをそ のまま使用した。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド、２−プロパノ ール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンはアルドリッチケミカルカンパニ ー（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）によ って提供された無水等級であった。微量分析はニューヨーク州ウッドサイドのシ ュパルツコップマイクロアナリチカルラボラトリー（Ｓchwarzkopf Ｍicroanaly tical Ｌaboratory）で実施した。用語「濃縮した」及び「共留去した」とは、4 5℃未満の水浴温度を用いてロータリーエバポレーターで水アスピレーター圧力 で溶媒を除去することを言う。「０〜20℃」又は「０〜25℃」で実施した反応は 、絶縁氷浴中で容器を先ず冷却し、そしてこれを数時間かけて室温に温めて実施 した。略号「min」及び「ｈ」はそれぞれ「分」及び「時間」を表わす。 方法Ａ（ＤＥＣを使用するペプチドカップリング） 第一アミン（当量のＨＣl当たり1.0当量、又は塩酸第一アミン及び1.0〜1.3当 量のトリエチルアミン）のジクロロメタン（他の溶媒が明示されていない限り） 中0.1〜0.7Ｍ溶液を0.95〜1.2当量の特定されたカルボン酸、1.2〜1.8当量のヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物（通常、カルボン酸に対して1.5当量）及び0 .95〜1.2当量（カルボン酸とのモル比に対応する）の１−(３−ジメチルアミノ プロピル)３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）を用いて25℃で連続処理 し、そしてこの混合物を14〜20時間撹拌する。(下記注１参照)。この混合物を酢 酸エチルで希釈し、１又は２Ｎ ＮaＯＨで２〜３回洗浄し、１又は２Ｎ ＨＣlで ２〜３回洗浄し(注２)、有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物 を得、そしてこれを、特定された溶媒を使用して明示されたようにして、シリカ ゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション又は再結晶によって精製する。精 製された生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで分析すると、他に記載しない限り、純度は95 ％を超えていることが見い出された。０〜25℃で実施した反応は、絶縁氷浴中で 容器を 先ず冷却し、そしてこれを数時間かけて室温に温めて実施した。 注１：大規模カップリング（＞溶媒50ml）では、混合物をこの時点で濃縮しそし て残渣を酢酸エチルに溶解した。 注２：生成物がイオン化可能なアミン官能基を有していた場合、酸洗浄は省略し た。方法Ａの使用における例外は個々に（以下で適当な場合）、通常は方法Ａに 言及した直後の括弧内に記載する。 実施例１( ２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フ ェニル−プロピオン酸メチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（77.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸（77mmol）を方法Ａ（０〜25℃）に従ってカップ リングさせ、そして生成物を10及び20％酢酸エチル−ヘキサン中でシリカゲルク ロマトグラフィーで精製して、標題物質をオフホワイトの固形物として得た（22 .12ｇ、81％）: 融点 156〜157℃; ＨＰＬＣ（60／40）9.5分(98％); ＰＢＭＳ 357／359（ＭＨ＋、100％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.40(br，1Ｈ)，7.60(d，1Ｈ，Ｊ＝約１Ｈz)，7.35( d，1Ｈ，Ｊ＝8.9Ｈz)，7.3〜7.2(m，4Ｈ)，7.13(m，2Ｈ)，6.74(d，1Ｈ，Ｊ＝1. 7Ｈz)，6.62(d，1Ｈ，Ｊ＝7.5Ｈz)，5.11(m，1Ｈ)，3.77(s，3Ｈ)，3.26(m，2Ｈ )； 元素分析（Ｃ19Ｈ17ＣlＮ2Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、63.96; Ｈ、4.80; Ｎ、7.85、 実験値: Ｃ、64.24; Ｈ、4.84; Ｎ、 8.02。 実施例２２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニ ル−プロピオン酸 ２Ｍ ＬiＯＨ（33.10ml）水を(２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２ −カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロビオン酸メチルエステル（21.47 ｇ、 60mmol）のＴＨＦ（140ml）溶液に０〜５℃で加えた。0.5時間後、この混合物を 部分的に濃縮し、６Ｎ ＨClでｐＨ１〜２に酸性化し、濃縮して乾燥し、そして 固形物を水でそしてその後エーテルで洗浄して、無色の固形物を得た(18.78ｇ、 91％): 融点 248〜255℃; ＨＰＬＣ（60／40）5.21分(98％); ＴＳＰＭＳ 343／ 345（ＭＨ＋、100％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 12.85(br，1Ｈ)，11.75(d，1Ｈ，Ｊ＝＜1Ｈz)，8 .84(d，1Ｈ，Ｊ＝8.4Ｈz)，7.35〜7.14(m，7Ｈ)，4.65(m，1Ｈ)，3.20(ＡＢのＡ ，1Ｈ，Ｊ＝4.5、13.9Ｈz)，3.07(ＡＢのＢ，1Ｈ，Ｊ＝10.8、13.8Ｈz)； 元素分析（Ｃ18Ｈ15ＣlＮ2Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、63.07; Ｈ、4.41; Ｎ、8.17、 実験値: Ｃ、62.90; Ｈ、4.60; Ｎ、8.04。 実施例３[( ５−クロロ−１Ｈ−インドール−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩（50mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸（50mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして以下の仕 上げに替えた: 反応混合物を酢酸エチル(250ml)、ヘキサン（50ml）及び１Ｎ Ｎ aＯＨ（50ml）中で撹拌し、そしてこの懸濁液をろ過した。固形物を１Ｎ ＮaＯ Ｈ、１Ｎ ＨＣl、水、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した: 収量 11.5ｇ、86 ％; 融点 252〜254℃、分解；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.87(br，1Ｈ)，9.05(t，1Ｈ，Ｊ＝6.0Ｈz)，7. 72(d，1Ｈ，Ｊ＝2.0Ｈz)，7.45(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0 、8.7Ｈz)，4.05(d，2Ｈ，Ｊ＝6.0Ｈz)，3.91(s，3Ｈ)。 元素分析（Ｃ12Ｈ11ＣlＮ2Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、54.05; Ｈ、4.16; Ｎ、10.50、 実験値: Ｃ、54.11; Ｈ、4.23; Ｎ、10.56。 実施例４[( ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢酸 １Ｎ ＮaＯＨ（35ml）を[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル) −アミノ]−酢酸メチルエステル（8.0ｇ、30mmol）のＴＨＦ（100ml）懸濁液に 加え、そして得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。この溶液を６Ｎ ＨＣl（ ７ml）で酸性化し、この混合物を濃縮し、固形物を水中に懸濁し、ろ過し、そし て水で洗浄した(7.42ｇ、98％): ＨＰＬＣ（60／40）2.89分(100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨz、ＤＭＳＯ-d6）δ 12.68(br，1Ｈ)，11.85(br，1Ｈ)，8. 95(t，1Ｈ，Ｊ＝5.9Ｈz)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ＝2.0Ｈz)，7.44(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈ z)，7.19（dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8.7Ｈz)，7.14(d，1Ｈ，Ｊ＝＜２Ｈz)，3.96(d， 2Ｈ，Ｊ＝5.9Ｈz)。 元素分析（Ｃ11Ｈ9Ｎ2Ｏ3Ｃlとして）： 計算値: Ｃ、52.29; Ｈ、3.59; Ｎ、11.09、 実験値: Ｃ、52.26; Ｈ、3.73; Ｎ、11.20。 実施例５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３ＲＳ)−ヒドロキシ− ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル−アミド ３−ピロリジノール（1.25mmol）と[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボニル)−アミノ]−酢酸（1.19mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、以 下の仕上げを行った: 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣlで希釈し、１時間 撹拌し、この混合物をろ過し、そして得られた固形物を２Ｎ ＨＣl、２Ｎ ＮaＯ Ｈ、２Ｎ ＨＣlで連続して洗浄し、乾燥し、１：１のエーテル／ヘキサンで磨砕 し、そして乾燥して、オフホワイトの固形物を得た: 収量 280mg、73％; ＨＰＬ Ｃ（60／40）4.66分(96％); ＰＢＭＳ 322／324(ＭＨ＋、100％)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.87(br，1Ｈ)，8.71(q，1Ｈ)，7.71(d，1Ｈ， Ｊ＝2.1Ｈz)，7.45(d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝3.1、8.8Ｈz)，7 .16(s，1Ｈ)，5.07(d，0.5Ｈ，Ｊ＝3.6Hz)，4.97(d，0.5Ｈ，Ｊ＝3.1Ｈz)，4.35 (m，1Ｈ)，4.27(m，1Ｈ)，4.10(t，1Ｈ)，4.03(d，1Ｈ)， 3.59(m，1Ｈ)，3.49〜3.27(m，2Ｈ)，2.04〜1.79(m，2Ｈ)。 実施例６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(シス−３,４−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (３Ｒ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（シス又はメソ異性体、 1.79mmol）と[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢 酸（0.85mmol）を方法Ａ（１：１のＣＨ2Ｃl2／ＤＭＦ 反応溶媒）に従ってカッ プリングさせ、以下の仕上げを行った: 反応混合物を濃縮し、残渣をＥtＯＡc 1 0ml及び２Ｎ ＮaＯＨ 10ml中に懸濁し、固形物をろ過し、そして１Ｎ ＮaＯＨ水 、ＥtＯＡc、１Ｎ ＨＣl水、Ｈ2Ｏ及びエーテルで連続して洗浄した。この一連 の洗浄を繰り返し、そして得られた固形物をＥtＯＡc中に懸濁し、１時間撹拌し 、ろ過しそして乾燥した: 収量 252mg、88％; ＨＰＬＣ（60／40）2.33分(93％) ; ＴＳＰＭＳ 338／340(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.82(s，1Ｈ)，8.72(t，1Ｈ)，7.73(d，1Ｈ)，7 .45(d，1Ｈ)，7.20(dd,1Ｈ)，7.15(s，1Ｈ)，5.05(d，1Ｈ)，4.98(d，1Ｈ)，4.1 0(m，1Ｈ)，4.03(m，3Ｈ)，3.68(dd，1Ｈ)，3.42(dd，1Ｈ)，3.33(dd，1Ｈ)，3. 23(dd，1Ｈ)。 実施例７５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−ヒドロキシ−ピペリ ジン−１−イル]−２−オキソ−エチル]−アミド ４−ヒドロキシピペリジン（0.83mmol）と[(５−クロロ−１Ｈ−インドール− ２−カルボニル)−アミノ]−酢酸（0.8mmol）を方法Ａ（ジメチルホルムアミド ジクロロメタン反応溶媒）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った: 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣl水と共に撹拌し、得られた懸濁液をろ過 し、そして集めた固形物を２Ｎ ＨＣl水、２Ｎ ＮaＯＨ水、エーテルで連続して 洗浄し、そして乾燥した: 収量 180mg、68％; ＴＳＰＭＳ 336／338(ＭＨ＋、10 0％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.84(br，1Ｈ)，8.68(br，1Ｈ)，7.71(d，1Ｈ) ，7.43(d，1Ｈ)，7.17(dd,1Ｈ)，7.14(s，1Ｈ)，4.80(br，1Ｈ)，4.15(m，2Ｈ) ，3.91(m，1Ｈ)，3.72(m，2Ｈ)，3.20(m，1Ｈ)，3.05(m，1Ｈ)，1.75(m，2Ｈ)， 1.48(m，1Ｈ)，1.38(m，1Ｈ)。 実施例８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(３−ヒド ロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ラセミ体３−ピロリジノール（2.0mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロビオン酸（１mmol）を方 法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリング させ、そして生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ タン中0.5〜16％のエタノールで溶出して精製して、無色の泡状物を得た: 収量 260mg、63％; ＨＰＬＣ（60／40）100％、3.86分; ＰＢＭＳ 412／414（ＭＨ＋ 、１00％）； 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ3＋0.2Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.60; Ｈ、5.43; Ｎ、10.11、 実験値: Ｃ、63.90; Ｈ、5.93; Ｎ、10.11。 実施例９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジエチルカルバモイル− ２−フェニル−エチル)−アミド ジエチルアミン（1.2mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.6mmol）を方法Ａ（０〜2 5℃で５日間）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに替えた: 粗製生成物 を１：１のクロロホルム/ジクロロメタン中に懸濁し、超音波処理し、ろ過して 固形物を除去し、濃縮しそして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか け、ヘキサン中10、20及び30％の酢酸エチルで溶出して精製した: 収量 14mg、 ６％; ＨＰＬＣ（60／40）8.88分(98％); ＰＢＭＳ 398／400(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.31(br，1H)，7.61(d，1H)，7.32(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7 Ｈz)，7.28〜7.18(m，7Ｈ)，6.87(d，1Ｈ，Ｊ＝1.4Ｈz)，5.26(m，1Ｈ)，3.6(m ，1〜1.5Hz)，3.2〜2.9(m，4.5〜5Ｈ)，1.07(t，3Ｈ，Ｊ＝7.2Ｈz)，1.02(t，3 Ｈ，Ｊ＝7.2Ｈz)。 元素分析（Ｃ22Ｈ24ＣlＮ3Ｏ2＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、65.66; Ｈ、6.14; Ｎ、10.44、 実験値: Ｃ、65.61; Ｈ、6.20; Ｎ、10.11。 実施例１０４−{２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオニル}−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル １−ピペラジンカルボン酸 ｔ−ブチルエステル（1.2mmol）と２−[(５−クロ ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン 酸（0.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、４日間の反応時間、最初に酸で 次に塩基で抽出）に従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30％の酢酸エチルで溶出して精製し て、無色の泡状物を得た: 収量 290mg、95％; ＨＰＬＣ（70／30）6.23分(99％) ; ＰＢＭＳ 512／514（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.32(br，1Ｈ)，7.60(d，1Ｈ，Ｊ＝1.9Ｈz)，7.32(d ，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.3〜7.15(m，約7Ｈ)，6.87(d，1Ｈ，Ｊ＝1.5Ｈz)，5.33( m，1Ｈ)，3.65〜2.9(重複m，9Ｈ)，2.70(m，1Ｈ)，1.43(s，9Ｈ)。 元素分析（Ｃ27Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4として）： 計算値: Ｃ、63.46; Ｈ、6.11; Ｎ、10.96、 実験値: Ｃ、63.33; Ｈ、5.97; Ｎ、10.97。 実施例１１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(４−メチ ルアミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル−アミド ジメチルアミン塩酸塩(1.1mmol)、酢酸ナトリウム(2.1mmol)、活性化した３Å のモレキュラーシーブ及びシアノホウ水素化ナトリウム（0.25mmol）をこの順序 で、０℃のメタノール（２ml）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸[１−ベンジル−２−オキソ−２−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)− エチル]−アミド（0.21mmol）に加えた。18時間後、この混合物を濃縮し、残渣 を酢酸エチル中にとり、得られた溶液を２Ｎ ＮaＯＨ及び食塩水で洗浄し、Ｎa2 ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか け、0.5％ＮＨ4ＯＨを含有するジクロロメタン中１〜８％のエタノールで溶出し 、続いてエーテルで磨砕して精製した: 収率 82％; ＨＰＬＣ（60／40）2.79分( 98％); ＰＢＭＳ 439／441（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，8.94(d，0.5Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)， 8.90(d，0.5Ｈ)，7.71(d，1Ｈ，Ｊ＝1.8Ｈz)，7.40(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.31 〜7.20(m，6〜7Ｈ)，7.17(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.1、8.7Ｈz)，5.15(m，1Ｈ)，4.22(m ，0.5Ｈ)，4.08(m，0.5Ｈ)，3.96(m，0.5Ｈ)，3.85(m，0.5Ｈ)，3.2〜2.9(m，4 Ｈ)，2.78(m，0.5Ｈ)，2.72(m，0.5Ｈ)，2.25(s，1.5Ｈ)，2.24(s，1.5Ｈ)，1.7 5(m，2Ｈ)，1.3〜0.8(m，2Ｈ)。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＣlＮ4Ｏ2＋1.0Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.08; Ｈ、6.40; Ｎ、12.26、 実験値: Ｃ、63.18; Ｈ、6.16; Ｎ、12.46。 実施例１２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−モルホリ ン−４−イル−２−オキソ−エチル)−アミド モルホリン（0.33mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.30mmol）を方法Ａ（０〜25℃ の反応温度、48時間の反応時間）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、 所望のフラクションを濃縮し、残渣をクロロホルム及びメタノールに溶解し、そ して得られた溶液を約128mgのジメチルアミノピリジン−ポリスチレン樹脂（Ｆl uka Ｃhemical Ｃo.）と共に18時間撹拌した。溶液をろ過し、濃縮しそして残渣 をエーテルで磨砕した: 収率 51％; ＨＰＬＣ（60／40）5.92分(98％)；ＰＢＭ Ｓ 412／414（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，8.95(d，1Ｈ)，7.72(d，1Ｈ)， 7.39(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.35〜7.15(m，7Ｈ)，5.13(m，1Ｈ)，3.65〜3.10(m ，8Ｈ)，3.05(m，2H)。 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ3＋0.33Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.23; Ｈ、5.47; Ｎ、10.06、 実験値: Ｃ、63.28; Ｈ、5.32; Ｎ、10.10。 実施例１３５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ブチルカルバモイル−２ −フェニル−エチル)−アミド ｎ−ブチルアミン（0.66mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２− カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.60mmol）を方法Ａ（０ 〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をクロロホルム及 びメタノール中に溶解し、そして得られた溶液を50mgのジメチルアミノピリジン −ポリスチレン樹脂（Ｆluka Ｃhemical Ｃo.）と共に18時間撹拌し、溶液をろ 過し、濃縮しそして固形物をエーテルで磨砕した: 収率 83％; ＨＰＬＣ（60／4 0）8.88分(92％); 融点 192〜193℃; ＴＳＰＭＳ 398／400（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.71(br，1Ｈ)，8.70(d，1Ｈ，Ｊ＝8.3Ｈz)，8. 10(t，1Ｈ)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ＝2.0Ｈz）,7.39(d，1Ｈ．Ｊ＝8.7Ｈz)，7.35〜7. 15(m，7Ｈ)，4.70(m，1Ｈ)，3.13〜2.93(m，4Ｈ)，1.38(m，2Ｈ)，1.25(m，2Ｈ) ，0.86(t，3Ｈ，Ｊ＝7.2Ｈz)； 元素分析（Ｃ22Ｈ24ＣlＮ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、66.41; Ｈ、6.08; Ｎ、10.56、 実験値: Ｃ、66.15; Ｈ、6.04; Ｎ、10.52。 実施例１４５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−オキソ− ２−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−アミド ４−ピペリドン−水和物（2.0mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol）を方法 Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに替えた: 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を２Ｎ ＮaＯＨ及び２Ｎ ＨＣl で洗浄し、懸濁液をろ過し、そして固形物を乾燥した: 収量 111mg、26％; ＨＰ ＬＣ（60／40）8.88分(92％); ＰＢＭＳ 424／426(ＭＨ＋、100％); 融点258〜2 61℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，9.03(d，1Ｈ，Ｊ＝8.1Ｈz)，7. 72(d，1Ｈ，Ｊ＝1.9Ｈz)，7.39(d，1Ｈ．Ｊ＝8.7Ｈz)，7.4〜7.15(m，7Ｈ)，5.2 0(m，1Ｈ，Ｊ＝8.2Ｈz)，3.88(m，1Ｈ)，3.73(m，3Ｈ)，3.1(m，3Ｈ)，2.5〜2.2 2(m，3Ｈ)，2.05(m，1Ｈ)。 元素分析（Ｃ23Ｈ22ＣlＮ3Ｏ3＋0.75Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.16; Ｈ、5.42; Ｎ、9.61、 実験値: Ｃ、63.11; Ｈ、5.15; Ｎ、9.53。 実施例１５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−オキソ− ２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミド ピロリジン（0.35mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.31mmol）を方法Ａ（０〜25℃ の反応温度、140時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、そして粗製生成 物をエーテルで磨砕した: 収量 89mg、71％; ＨＰＬＣ（70／30）7.57分(98％) ；ＰＢＭＳ 396／398(ＭＨ＋、100／80％)； 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ2＋0.33Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、65.75; Ｈ、5.68: Ｎ、10.48、 実験値: Ｃ、65.56; Ｈ、5.81; Ｎ、10.44。 実施例１６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{１−[(３−ジメチルアミノ− プロピル)−メチル−カルバモイル]−２−フェニル−エチル}−アミド Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−１,３−ジアミノプロパン（0.31mmol）と２−[(５− クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピ オン酸（0.28mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、120時間の反応時間）に従 ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 0.5％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１〜８％のエタノール で溶出して精製した: 収量 86mg、69％; ＨＰＬＣ（40／60）7.57分(＞99％); 融点187〜190.5℃; ＴＳＰＭＳ 441／443（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ24Ｈ29ＣlＮ4Ｏ2＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、64.71; Ｈ、6.68; Ｎ、12.58、 実験値: Ｃ、64.73; Ｈ、6.94; Ｎ、12.86。 実施例１７５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(３−モルホリン−４−ル −プロピルカルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド ４−(３−アミノプロピル)モルホリン（0.34mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.30 mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、以下の仕上 げに替えた: 反応物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を２Ｎ ＮaＯＨで３回 そして食塩水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエー テル下で１時間撹拌し、固形物をろ過しそして乾燥した: 収量 125mg、87％; Ｈ ＰＬＣ（60／40）2.85分(98％); ＰＢＭＳ 469／471（ＭＨ＋、100／90％）； 元素分析（Ｃ25Ｈ29ＣlＮ4Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.42; Ｈ、6.28; Ｎ、11.83、 実験値: Ｃ、63.31; Ｈ、6.57; Ｎ、12.04。 実施例１８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル− ２−フェニル−エチル)−アミド ジメチルアミン塩酸塩（0.96mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール− ２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.90mmol）を方法Ａ （０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従っ てカップリングさせ、そして得られた固形物をエーテルで磨砕した: 収量 320mg 、99％; ＨＰＬＣ（60／40）5.87分(100％)； 融点 224〜225℃; ＰＢＭＳ 370／372（ＭＨ＋、100％）。 試料は分析用に熱酢酸エチルから再結晶した(融点224〜225℃)。 元素分析（Ｃ20Ｈ20ＣlＮ3Ｏ2＋0.5Ｃ4Ｈ8Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.80; Ｈ、5.84; Ｎ、10.15、 実験値: Ｃ、63.81; Ｈ、5.80; Ｎ、10.21。 実施例１９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３Ｒ,４Ｒ)−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン（米国特許第4634775号に記載 された方法によって非天然酒石酸から得られる、1.0mmol）と[(５−クロロ−１ Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢酸（1.1mmol）を方法Ａ（ジメ チルホルムアミド反応溶媒）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに替えた : 反応混合物を濃縮し、酢酸エチル 20ml及び２Ｎ ＮaＯＨ 20mlで希釈し、懸濁 液を0.5時間撹拌し、ろ過し、そして得られた固形物を２Ｎ ＮaＯＨ、水、１Ｎ ＨＣl及び酢酸エチルで連続して洗浄した: 収率 77％; ＨＰＬＣ（40／60）10.7 分(99％)； ＴＳＰＭＳ 338／340（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.84(br，1Ｈ，交換)，8.72(t，1Ｈ，交換)，7. 72(d，1Ｈ，Ｊ＝1.9Ｈz)，7.44(d，1Ｈ．Ｊ＝8.7Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.1 、8.8Ｈz)，7.16(s，1Ｈ)，5.26(d，1Ｈ，Ｊ＝4.4Ｈz,交換)，5.17(d，1Ｈ，Ｊ ＝3.2Ｈz，交換)，4.04(m，3Ｈ)，3.92(m，1Ｈ)，3.66(dd， 1Ｈ，Ｊ＝4.0、10.8Ｈz)，3.42〜3.28(m，3Ｈ）； 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ4＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、52.64; Ｈ、4.86; Ｎ、12.28、 実験値: Ｃ、52.61; Ｈ、4.85; Ｎ、12.23。 実施例２０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン（米国特許第4634775号に記載 された方法によって天然生起の酒石酸から得られる、1.0mmol）と[(５−クロロ −１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢酸（1.0mmol）を方法Ａ（ ジメチルホルムアミド反応溶媒）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに替 えた：反応物を酢酸エチル及び２Ｎ ＮaＯＨで希釈し、得られた懸濁液をろ過し 、固形物を酢酸エチル、水で洗浄し、そして乾燥した: 収量 135mg、40％; ＨＰ ＬＣ（40／60）7.29分(98％); ＴＳＰＭＳ 338／340（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ〇-d6）δ 12.1(br，1Ｈ)，8.86(br，1Ｈ)，7.71(d，1Ｈ， Ｊ＝2Ｈz)，7.43(d，1Ｈ．Ｊ＝8.8Ｈz)，7.17(dd，1Ｈ，Ｊ＝2、8.8Ｈz)，7.13( s，1Ｈ)，5.35(br，1Ｈ，Ｄ2Ｏで交換)，5.28(br，1Ｈ，Ｄ2Ｏで交換)，4.03(m ，3Ｈ)，3.92(s，1Ｈ)，3.66(dd，1Ｈ，Ｊ＝4、11Hz)，3.4〜3.2(m，3Ｈ)。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ4＋1.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、49.39; Ｈ、5.25; Ｎ、11.52、 実験値: Ｃ、49.50; Ｈ、5.04; Ｎ、11.27。 実施例２１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(４−メト キシメトキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ４−メトキシメトキシピペリジン（1.0mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol ）を 方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した: 収量 241mg、50 ％; ＨＰＬＣ（60／40）7.67分(94％)： ＰＢＭＳ 470／472（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ25Ｈ28ＣlＮ3Ｏ4として）： 計算値: Ｃ、63.89; Ｈ、6.01; Ｎ、8.94、 実験値: Ｃ、63.91; Ｈ、6.00; Ｎ、8.95。 実施例２２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(２,２,６ ,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル−カルバモイル)−エチル]−アミド ２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン（1.0mmol）と２−[(５−クロロ−１ Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（1. 0mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせた。得られた黄色泡状物をエーテル 、１：５のジクロロメタン−エーテルで磨砕した。得られた固形物をジクロロメ タンに溶解しそして得られた溶液をジオキサン中４ＮのＨＣl 0.20mlで処理した 。形成された沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄しそして乾燥した: 収量 2 20mg、42％; ＨＰＬＣ（60／40）3.19分(96％)； ＰＢＭＳ 481／483（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ27Ｈ33ＣlＮ4Ｏ2＋ＨＣl＋1.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、59.56; Ｈ、6.85; Ｎ、10.29、 実験値: Ｃ、59.30; Ｈ、6.90; Ｎ、10.22。 実施例２３( １−{２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(３ＲＳ)−イル)−カルバミン酸 tert −ブチルエステル ラセミ体 ピロリジン−３−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（1.0mmol） と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェ ニ ル−プロピオン酸（1.0mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成 物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出 して精製した: 収量 302mg、59％; ＰＢＭＳ 511／513（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ27Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4として）： 計算値: Ｃ、63.46; Ｈ、6.11; Ｎ、10.96、 実験値: Ｃ、63.32; Ｈ、6.26; Ｎ、10.89。 実施例２４５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−モルホリン−４−イル− ２−オキソ−エチル)−アミド モルホリン（1.0mmol）と[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル) −アミノ]−酢酸（1.0mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせた。得られた固 形物をエーテルに懸濁し、ろ過しそして乾燥して、ベージュ色の固形物を得た: 収量 264mg、71％; ＨＰＬＣ（60／40）3.28分(100％); ＴＳＰＭＳ 322／324（ ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.85(s，1Ｈ)，8.68(t，1Ｈ)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ ＝2.0Ｈz)，7.43(d，1Ｈ．Ｊ＝8.8Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.1、8.8Ｈz)，7.1 6(s，1Ｈ)，4.17(d，2Ｈ，Ｊ＝5.7Ｈz)，3.65〜3.45(m，8Ｈ)。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＣlＮ3Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、55.22; Ｈ、5.10; Ｎ、12.88、 実験値: Ｃ、55.22; Ｈ、5.08; Ｎ、12.82。 実施例２５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(メトキシ−メチル−カルバモ イル)−メチル]−アミド メトキシメチルアミン塩酸塩（1.0mmol）と[(５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボニル)−アミノ]−酢酸（1.0mmol）を方法Ａに従ってカップリング させた。得られた固形物をエーテルに懸濁し、ろ過しそして乾燥した: 収量 158 mg、53％; ＰＢＭＳ 296／298(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.82(s，1Ｈ)，8.77(t，1Ｈ，Ｊ＝6Ｈz)，7.73( d，1Ｈ，Ｊ＝2.0Ｈz)，7.43(d，1Ｈ．Ｊ＝8.7Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8. 7Ｈz)，7.16(s，1Ｈ)，4.22(d，2Ｈ，Ｊ＝5.7Ｈz）,3.76(s，3Ｈ)，3.14(s，3Ｈ )。 元素分析（Ｃ13Ｈ14ＣlＮ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、52.80; Ｈ、4.77; Ｎ、14.21、 実験値: Ｃ、52.51; Ｈ、4.82; Ｎ、14.01。 実施例２６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(４−ジメ チルアミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ４−ジメチルアミノピペリジン（1.0mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（1.0mmol） を方法Ａに従ってカップリングさせた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、0.5％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５〜30％エタノー ルで溶出し、次にエーテルで磨砕して精製した: 収量 21mg、５％; ＰＢＭＳ 45 3／455（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6、一部）δ 11.75(br，1Ｈ)，8.94(m，1Ｈ)，7.72(d ，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.45〜7.10(m，8Ｈ)，5.17(m，1Ｈ)，4.63(m)，4.38(m)，4. 03(m)，3.50(m)，3.15〜2.8(m)，2.51(s，3Ｈ)，2.50(s，3Ｈ)。 実施例２７５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−オキソ− ２−ピペラジン−１−イル−エチル)−アミド トリフルオロ酢酸（４ml）を０℃の４−{２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオニル}−ピペラジン− １−カルボン酸 tert−ブチルエステル（0.6mmol）に加え、そして得られた溶液 を0.3時間撹拌して濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ ＮaＯＨ間で分配し、有 機層を 分取しそして食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮しそして得られた固形 物をエーテルで磨砕した: 収量 189mg、77％; ＨＰＬＣ（60／40）2.63分(99％) ；融点166.5〜168℃; ＴＳＰＭＳ 411／413（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ22Ｈ23ＣlＮ4Ｏ2＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値：Ｃ、62.93; Ｈ、5.76; Ｎ、13.34、 実験値: Ｃ、62.64；Ｈ、5.52; Ｎ、13.34。 実施例２８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３ＲＳ)−アミノ−ピロ リジン−１−イル)−１−ベンジル−２−オキソ−エチル]−アミド １,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣl（５ml）を１−{２−[(５−クロロ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオニル}−ピロリ ジン−(３ＲＳ−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（0.5mmol）に加え た。得られた溶液を25℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、そして残渣をエーテルで磨 砕した: 収量 190mg、85％; ＨＰＬＣ（60／40）2.62分(98％); ＰＢＭＳ 411／ 413(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ22Ｈ23ＣlＮ4Ｏ2＋ＨＣl＋1.7Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、55.28; Ｈ、5.78; Ｎ、11.72、 実験値: Ｃ、55.14; Ｈ、5.86; Ｎ、11.45。 実施例２９１−{(２ＲＳ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ] −３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を25℃の１−{２(ＲＳ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２ Ｓ)−カルボン酸 tert−ブチルエステル（1.0mmol）に加えた。1.5時間後、反応 物を濃縮し、そして残渣を最初にエーテルで、次いでエーテルとヘキサンの混合 物で磨砕した。収量 360mg、82％; ＨＰＬＣ（60／40）4.84分(99％); ＰＢＭＳ 440／442(ＭＨ＋、40％)、396／398（ＭＨ-44、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ22ＣlＮ3Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、60.81; Ｈ、5.24; Ｎ、9.25、 実験値: Ｃ、60.74; Ｈ、5.42; Ｎ、8.96。 実施例２９ａ１−{(２Ｒ,Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ −３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸 tert−ブチ ルエステル Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステル（2.0mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ− インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（2.0mmo l）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、１：２の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した: 収量 611mg、62％; ＨＰＬＣ（60／40）13.45分(57％)及び14.46分（41％）。 実施例３０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−メチルカルバモイル −２−チアゾール−４−イル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−４−イル−プロピオンアミ ド塩酸塩（0.6mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.51m mol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、反応溶媒 ジメチル−ホルムアミド）に従 ってカップリングさせた。粗製生成物をエーテル中で0.5時間撹拌し、次いでろ 過してベージュ色の固形物を得た: 182mg、98％; ＨＰＬＣ（60／40）3.41分(98 ％); 融点＞260℃(分解); ＴＳＰＭＳ 363／365（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.82(br，1Ｈ)，9.0(d，1Ｈ)，8.82(br，1Ｈ)， 8.10(br，1Ｈ)，7.70(m，1Ｈ，7.44〜7.38(m，2Ｈ)，7.21〜7.15(m，2Ｈ)，4.80 (m，1Ｈ)，3.24(m，1Ｈ)，3.05(m，1Ｈ)，2.60(d，3Ｈ)。 実施例３０ａ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−チアゾール−４−イル−プロピオンアミド 塩酸塩 (Ｓ)−(１−メチルカルバモイル−２−チアゾール−４−イル−エチル)−カル バミン酸 tert−ブチルエステル（248mg、0.87mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオ キサンに溶解した。得られた混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮し、そして残渣 をエーテルで磨砕した。収量、202ｇ、102％; ＨＰＬＣ（70／30）2.41分（96％ ）。 実施例３０ｂ( Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−Ｎ−メチル−３−チアゾール −４−イル−プロピオンアミド メチルアミン塩酸塩（1.2mmol）とＢoc−Ｌ−３−(４−チアゾリル)アラニン （1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、酸洗浄は省略）に従ってカップリ ングさせ、この生成物をそれ以上精製しないで使用した。収量 250mg、88％。 実施例３１( ±)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−ヒロ キシ−プロピオン酸メチルエステル Ｄ,Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（2.1mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸（2.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で 次に飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10、20、40及び60％酢酸エチルで溶 出して精製した: 収量 565mg、95％; ＨＰＬＣ（60／40）3.46分(98％); 融点 153〜155℃；ＴＳＰＭＳ 297／299(ＭＨ＋、100／40％)； 元素分析（Ｃ13Ｈ13ＣlＮ2Ｏ4として）： 計算値: Ｃ、52.62; Ｈ、4.42; Ｎ、9.44、 実験値: Ｃ、52.62; Ｈ、4.54; Ｎ、9.53。 実施例３２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモ イル−２−チアゾール−４−イル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−チアゾール−４−イル−プロピオ ンアミド塩酸塩（0.43mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （0.40mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そし て粗製生成物を最初に１：１のエーテル−ヘキサンで次にヘキサンで磨砕した。 収量 115mg、75％; ＨＰＬＣ（60／40）3.72分(99％); 融点 198〜202℃(192℃ で付着点で縮小); ＰＢＭＳ 377／379(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.75(s，1Ｈ)，9.02(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，8.9(d ，1Ｈ，Ｊ＝8.2Ｈz)，7.7(d，1Ｈ，Ｊ＝1.8Ｈz)，7.41(d，1Ｈ，Ｊ＝6.7Ｈz)，7 .39(s，1Ｈ)，7.22(s，1Ｈ)，7.17(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.2、8.7Ｈz)，5.30(m，1Ｈ) ，3.24(dd，ＡＢのＡ，1Ｈ，Ｊ＝7、13Ｈz)，3.16(dd，ＡＢのＢ，1Ｈ，Ｊ＝8.5 、16Ｈz)，3.07(s，3Ｈ)，2.84(s，3Ｈ)。 元素分析（Ｃ17Ｈ17ＣlＮ4Ｏ2Ｓ＋0.125Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、53.86; Ｈ、4.59; Ｎ、14.78、 実験値: Ｃ、53.92; Ｈ、4.47; Ｎ、14.42。 実施例３２ａ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−チアゾール−４−イル−プロピオン アミド塩酸塩 (Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−２−チアゾール−４−イル−エチル)−カ ルバミン酸 tert−ブチルエステルを０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解し、 そして25℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨 砕した。収量 3.06ｇ、105％; ＨＰＬＣ（70／30）2.12分(97％)；ＰＢＭＳ 200 （ＭＨ＋、100％）。 実施例３２ｂ( Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−２−チアゾール−４−イル−エチル)−カル バミン酸 tert−ブチルエステル ジメチルアミン塩酸塩（1.2mmol）とＢoc−Ｌ−３−(４−チアゾリル)アラニン （1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そし て 生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5％水酸化アンモニウムを含 有するジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出して精製した。収量 124m g、41％。 実施例３３５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ Ｒ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル−アミ ド (３Ｒ,４Ｓ)−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩（0.5mmol）と５−クロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸（0.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ 、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２〜 10％のエタノールで溶出して精製した。収量 180mg、86％、；ＨＰＬＣ（60／4 0）3.14分(98％); ＴＳＰＭＳ 428／430(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，8.94(d，1Ｈ，Ｊ＝8Ｈz)，7.72 (s，1Ｈ)，7.4〜7.1(m，8Ｈ)，5.03(d，0.5H，Ｊ＝5Ｈz)，4.95(d，0.5Ｈ，Ｊ＝ 5Ｈz)，4.90(d，1Ｈ，Ｊ＝5Ｈz)，4.87(m，1Ｈ)，4.08(m，0.5Ｈ)，4.00(m，0.5 Ｈ)，3.88(m，1.5Ｈ)，3.5〜3.3(m，2.5Ｈ)，3.2(m，0.5Ｈ)，3.0(m，2Ｈ)。 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ4＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、61.11; Ｈ、5.25; Ｎ、9.72、 実験値: Ｃ、60.91; Ｈ、5.46; Ｎ、9.43。 実施例３３ａ ( シス−３,４−)−ジヒドロキシピロリジン塩酸塩 シス−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジンピロリジン−１−カルボン酸 tert− ブチルエステル（1.99ｇ、9.8mmol）を５℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解し 、そして得られた懸濁液を25℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして 残渣をエーテルで磨砕して淡紫色の粉末を得た(1.30ｇ、95％)。 実施例３３ｂ( シス−３,４−)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエ ステル テトラヒドロフラン（300ml）中粗製の２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カル ボン酸 tert−ブチルエステル（10.5ｇ、62.1mmol）溶液を25℃で四酸化オスミ ウム（ｔ−ブタノール中2.5％、６ml）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ ドで連続して処理した。48時間後、10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、そ してこの混合物を30分間撹拌し、部分的に濃縮してテトラヒドロフランを除去し 、そして得られた水性混合物をエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を10％ チオ硫酸ナトリウム、0.1Ｎ ＨＣlで洗浄し、乾燥しそして濃縮して、暗橙色油 状物を得、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１％、２％、４ ％、８％及び10％のエタノール−ジクロロメタンで溶出して、琥珀色のシロップ を得た（4.09ｇ）。 実施例３３ｃ２,５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル ジ−ｔ−ブチリジカルボネート（83ｇ、380mmol）を３−ピロリン（35％ピロ リジンを含有、25ｇ、362mmol）のテトラヒドロフラン（500ml）溶液に０℃で加 えた。この混合物を25℃で１時間撹拌しそして濃縮して、黄色油状物76.2ｇを得 、そしてこれを精製しないで使用した。 実施例３４( ３Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ−４−(４ −ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−４−オキソ−酪酸 tert−ブチルエステ ル (Ｓ)−３−アミノ−４−(４−ヒドロキシ−ペペリジン−１−イル)−４−オキ ソ−酪酸 tert−ブチルエステル（0.8mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸（0.8mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中25、40、50、75及び100％ の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 330mg、94％; ＨＰＬＣ（60／40）4.18 分 (97％); ＴＳＰＭＳ 450／452（ＭＨ＋、100％）。 実施例３４ａ( Ｓ)−３−アミノ−４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−４−オキソ −酪酸 tert−ブチルエステル ジエチルアミン（1.0mmol）をジメチルホルムアミド（５ml）中の(Ｓ)−３−( ９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル−アミノ)−４−(４−ヒドロ キシ−ピペリジン−１−イル)−４−オキソ−酪酸 tert−ブチルエステルに25℃ で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１：１のエーテル／ジクロロ メタンに懸濁し、ろ過しそして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にかけ、0.5％の水酸化アンモニアを含有するジクロロメタン中１〜50％のエタ ノールで溶出して精製した。収量 217mg、80％。 実施例３４ｂ( Ｓ)−３−(９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル−アミノ)−４− (４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−４−オキソ−酪酸 ４−ヒドロキシ−ピペリジン（2.1mmol）とＮ−ＦＭＯＣ−Ｌ−アスパラギン 酸−β−ｔ−ブチルエステル（2.0mmol）を方法Ａ（96時間の反応時間、酸だけ で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、ジクロロメタン中１〜４％のエタノールで溶出して精製した。収量 516mg、52％; ＨＰＬＣ（60／40）5.33分(93％)。 実施例３５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸「(１Ｒ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル−アミド (Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェ ニル−プロパン−１−オン塩酸塩（3.1mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸（3.4mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時 間）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー にか け、ヘキサン中50、75及び100％の酢酸エチルで溶出し、続いて１：１のエーテ ル−ヘキサンで磨砕して精製した。収量 1.1ｇ、84％; ＨＰＬＣ（60／40）4.06 分(99％); ＰＢＭＳ 426／428（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＣlＮ3Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、64.18; Ｈ、5.74; Ｎ、9.76、 実験値: Ｃ、64.28; Ｈ、5.94; Ｎ、9.41。 実施例３５ａ( Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェニ ル−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｒ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(４−ヒドロキシ−ピ ペリジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン（12.5mmol）を０℃ の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解し、そして得られた懸濁液を25℃で１時間撹拌 した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した。収量、3.44ｇ、 97％。 実施例３５ｂ( Ｒ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(４−ヒドロキシ−ピペ リジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン (Ｒ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−フェニル−プロパン− １−オン（14mmol）と４−ヒドロキシピペリジン（21.5mmol）を方法Ａ（０〜25 ℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして この生成物はそれ以上精製しないで使用した。収量4.7ｇ、94％; ＨＰＬＣ（60 ／40）3.52分(98％)。 実施例３６１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン −３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エタノ ン 塩酸塩（1.0mmol）と１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（ ０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、以下の仕 上げを行った: 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＮaＯＨで希釈し、得られた沈 殿物を集めそして２Ｎ ＮaＯＨ、１Ｎ ＨＣl及び水で洗浄した。収量 135mg、42 ％; ＨＰＬＣ（60／40）2.97分(97％); ＰＢＭＳ 322(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｓ＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、51.60; Ｈ、4.79; Ｎ、12.90、 実験値: Ｃ、51.31; Ｈ、4.66; Ｎ、12.88。 実施例３６ａ２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エタノン 酸塩 [２−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル ]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（11mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキ サンに溶解し、そして得られた懸濁液を25℃で１時間撹拌した。この混合物を濃 縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した。収量、2.3ｇ、100％。 実施例３６ｂ[ ２−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル] −カルバミン酸 tert−ブチルエステル ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（35mmol）を０℃のジクロロメタン（35ml）中 の(２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−カルバミン酸 tert-ブ チルエステル（14mmol）に徐々に加えた。発泡がおさまった後、混合物を25℃で 更に2.5時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、飽 和ＮaＨＣＯ3水と10％ＮaＳ2Ｏ3水溶液の１：１混合物で３回、飽和ＮaＨＣＯ3 で１回洗浄し、乾燥し、濃縮しそして残渣を１：１のエーテル／ヘキサンで磨砕 した。収量、3.6ｇ、92％。 実施例３６ｃ( ２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブ チルエステル チアゾリジン（85mmol）とＢoc−グリシン（57mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反 応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、そしてこの生成物は精 製しないで使用した。収量 12.7ｇ、90％。 実施例３７５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４ −ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェ ニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.65mmol）と５−フルオロ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸（0.73mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカッ プリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン 中20、30、40、50、75及び100％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 228mg 、84％; ＨＰＬＣ（60／40）3.57分(98％); ＰＢＭＳ 410（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、66.73; Ｈ、5.97; Ｎ、10.15、 実験値: Ｃ、66.68; Ｈ、6.19; Ｎ、9.94。 実施例３８１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェ ニル−プロパン−１−オン塩酸塩（3.4mmol）と１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸（3.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時間）に従って カップリングさせた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン 中50、75及び100％の酢酸エチルで溶出し、続いて１：１のエーテル−ヘキサン で磨砕して精製した。収量 1.14g、86％; ＨＰＬＣ（60／40）3.52分(98％); Ｐ ＢＭＳ 392（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、69.77; Ｈ、6.49; Ｎ、10.61. 実験値: Ｃ、69.99; Ｈ、6.72; Ｎ、10.47。 実施例３９５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベ ンジル)−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−モルホリン−４−イ ル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.48mmol）と５−フルオロ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸（0.48mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時 間、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、40、50及び75％の酢酸 エチルで溶出して精製した。収量 189mg、95％; ＨＰＬＣ（60／40）4.76分(97 ％); ＰＢＭＳ 414(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.23(br，1Ｈ)，7.4〜7.1(m，5Ｈ)，7.1〜6.94(m，3 Ｈ)，6.9(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，5.30(m，1Ｈ)，3.72〜3.48(m，5Ｈ)，3.42(m，1 Ｈ)，3.03(m，4Ｈ)。 元素分析（Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、63.92; Ｈ、5.12; Ｎ、10.16、 実験値: Ｃ、64.30; Ｈ、5.34; Ｎ、 9.82。 実施例３９ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル −プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−フルオロ−フェ ニル)−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（3.1mmol）を０℃の４ Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解し、そして得られた懸濁液を25℃で１時間撹拌した 。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕した。収量 776mg、88％; ＨＰＬＣ（60／40）2.31分(99％)。 実施例３９ｂ( Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−フルオロ−フェニ ル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン モルホリン（3.7mmol）と(Ｓ)−Ｂoc−４−フルオロ−フェニル−アラニン（3 .5mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間、最初に酸で次に塩 基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、ヘキサン中20、30及び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。収 量 1.08ｇ 油状物、87％。 実施例４０５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１ １−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)− ３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（1.0mmol）と５−フルオロ−１Ｈ− インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時 間の反応時間、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして 生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30、40及び50％ の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 404mg、94％；ＨＰＬＣ（60／40）4.74 分(98％)；ＰＢＭＳ 430(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.53(br，0.5Ｈ)，9.44(br，0.5Ｈ)，7.44(d，0.5Ｈ ，Ｊ＝9Ｈz)，7.4〜7.1(m，7Ｈ)，7.02(m，1Ｈ)，6.84(s，0.5Ｈ)，6.81(s，0.5 Ｈ)，5.20(m，0.5Ｈ)，4.96(m，0.5Ｈ)，4.68(d，0.5Ｈ，Ｊ＝11Ｈz)，4.52(d， ＡＢのＡ，0.5Ｈ，Ｊ＝11.5Ｈz)，4.37(d，ＡＢのＢ，0.5Ｈ，Ｊ＝11.5Ｈz)，4. 20(m，0.5Ｈ)，4.03(m，0.5Ｈ)，3.80(m，0.5Ｈ)，3.50(d，0.5Ｈ，Ｊ＝11Ｈz） ，3.3〜3.0(m，４Ｈ)，2.69(m，0.5Ｈ）。 実施例４０ａ( Ｓ)−２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−３ − フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(１,１−ジオキソ−１ −チアゾリジン−３−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オンを０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解した。この溶液を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそし て残渣をエーテルで磨砕した。収量 866mg、84％。 実施例４０ｂ( Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(１,１−ジオキソ−１− チアゾリジン−３−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９mmol）と(Ｓ)−(１−ベンジル−２−オキ ソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−カルバミン酸−tert−ブチルエス テル（３mmol）のジクロロメタン（９ml）溶液を６時間加熱還流した。この混合 物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を、10％ＮaＳ2Ｏ3水と飽和ＮaＨＣＯ3 水の１：１混合物で３回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。得られた泡状物をシリ カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30及び40％の酢酸エチルで溶 出して精製し、無色の泡状物を得た（収量 979mg、89％）。 実施例４０ｃ (Ｓ)−(１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−カ ルバミン酸 tert−ブチルエステル チアゾリジン（38mmol）とＢoc−Ｌ−フェニルアラニン（19mmol）を方法Ａ（ ０〜25℃の反応温度、酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして この生成物はそれ以上精製しないで使用した。収量 5.5ｇ、86％。 実施例４１５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−１ −チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エタノ ン塩酸塩（1.0mmol）と５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0 mm ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時間）に従ってカップリング させ、以下の仕上げを行った。反応混合物を酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣlで希釈し 、得られた懸濁液をろ過し、そして集めた固形物を２Ｎ ＨＣl、２Ｎ ＮaＯＨ及 び水で洗浄した。ろ取した固形物をアセトン中で煮沸させ、ろ過しそして乾燥し た。収量 134mg、40％; ＨＰＬＣ（60／40）3.06分(97％); 融点 239〜241℃(脱 色を伴った)；ＰＢＭＳ 340(ＭＨ＋、70％)、357（100％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ11.74(s，1Ｈ)，8.82(m，1Ｈ)，7.43(m，2Ｈ)，7. 17(s，1Ｈ)，7.05(dt，1Ｈ，Ｊ＝3、9Ｈz)，4.86(s，1.2Ｈ)，4.52(s，0.8Ｈ)， 4.27(d，0.8H，Ｊ＝5.5Ｈz)，4.13(d，1.2Ｈ，Ｊ＝6Ｈz;m，1.2Ｈに重なってい る)，3.86(t，1.2Ｈ，Ｊ＝7.4Ｈz)，3.58(t，0.8Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)，3.46(t，1.2Ｈ ，Ｊ＝7.2Ｈz)。 元素分析（Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏ4Ｓ＋0.6Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、48.02; Ｈ、4.38; Ｎ、12.00、 実験値: Ｃ、47.99; Ｈ、4.04; Ｎ、12.00。 実施例４２５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ−ベンジル−２−オキソ −２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン− １−オン塩酸塩（4.0mmol）と５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （4.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時間）に従ってカッ プリングさせ、以下の仕上げを行った: 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣl で希釈し、得られた沈殿物をろ過して集め、２Ｎ ＨＣl及び２Ｎ ＮaＯＨで洗浄 した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30、40及 び50％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 1.22ｇ、75％; ＨＰＬＣ（60／4 0）4.74分(97％); ＰＢＭＳ 405（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.90; Ｈ、5.12; Ｎ、13.55、 実験値: Ｃ、64.18; Ｈ、5.04; Ｎ、13.47。 実施例４２ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１ −オン塩酸塩 (Ｓ)−(１−ベンジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)− カルバミン酸 tert−ブチルエステル（16mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサ ンに溶解し、この溶液を25℃で１時間撹拌し、反応物を濃縮し、そして残渣をエ ーテルで磨砕した。収量 4.2ｇ、95％。 実施例４２ｂ ５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（1.71ｇ、8. 0mmol）をエタノール（10ml）と水酸化カリウム（２ｇ）の溶液に加え、得られ た混合物を１時間加熱還流した。水を加えて沈殿物を溶解し、そして６Ｎ ＨＣl を加えてｐＨを１にした。沈殿物が生成した。この混合物を氷浴で冷却し、ろ過 し、そして得られた無色固形物を冷水で洗浄し、そして乾燥した(1.51ｇ)。１部 （1.4ｇ）を熱酢酸（40ml）に懸濁し、そして冷却して固形物を得、そしてこれ をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した: 収量 980mg(70％); ＨＰＬ Ｃ（60／40）3.09分（97％）。 実施例４３１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１,１−ジオキソ −１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)− ３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.56mmol）と１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸（0.56mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリン グさせ、そして生成物を1:1のエーテル−ヘキサンで磨砕した。収量 213mg、92 ％; ＨＰＬＣ（60／40）4.15分(99％); ＰＢＭＳ 412（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、59.99; Ｈ、5.27; Ｎ、9.99、 実験値: Ｃ、60.25; Ｈ、5.27; Ｎ、9.98。 実施例４４５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１.１−ジオキソ−１− チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エタノ ン塩酸塩（0.6mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.6mm ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、120時間の反応時間）に従ってカップリン グさせ、以下の仕上げを行った：反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣlで希釈 し、得られた沈殿物をろ過して集め、続いて２Ｎ ＨＣl、２Ｎ ＮaＯＨ、水及び エーテルで洗浄した。収量 110mg、52％; ＨＰＬＣ（60／40）3.37分(99％); 融 点 236〜239℃(分解); ＰＢＭＳ 356／358（ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン-d6）δ 11.0(br,1Ｈ)，8.0(br,1Ｈ)，7.66(d,1Ｈ，Ｊ＝2 Ｈz)，7.55(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.21(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8.7Ｈz)，7.15(d， 1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，4.77(s，1.1Ｈ)，4.49(s，0.9Ｈ)，4.37(d，0.9Ｈ，Ｊ＝5.3Ｈ z)，4.27(d，約1Ｈ，Ｊ＝5.3Ｈz; m，約1Ｈに重なっている），4.04(t，1.1Ｈ， Ｊ＝7Ｈz)，3.54(t，0.9H，Ｊ＝7Ｈz)，3.40(t，1.1Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)。 元素分析（Ｃ14Ｈ14ＣlＮ3Ｏ4Ｓ＋1.6Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、43.72; Ｈ、4.51; Ｎ、10.93、 実験値: Ｃ、44.05; Ｈ、3.88; Ｎ、10.99。 実施例４５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(２−オキソ−２−チアゾリジ ン−３−イル−エチル)−アミド ２−アミノ−１−チアゾリジン−３−イル−エタノン塩酸塩（3.1mmol）と５ −クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（3.4mmol）を方法Ａ（０〜25℃ の反応温度、120時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げに 替えた : 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣlと共に撹拌し、ろ過し、そしてろ取し た固形物を２Ｎ ＨＣl、２Ｎ ＮaＯＨ及びエーテルで洗浄した。収量 988mg、98 ％; ＨＰＬＣ（70／30）3.25分(99％); 融点 253〜255℃（分解、243℃で黒色化 ）; ＰＢＭＳ 324／326（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン-d6）δ 11.03(br，1Ｈ)，7.88(br，1Ｈ)，7.66(d，1Ｈ， Ｊ＝2Ｈz)，7.54(d，1Ｈ，Ｊ＝8.3Ｈz)，7.21(dd，1Ｈ，Ｊ＝2、8.3Ｈz)，4.67( s，0.8Ｈ)，4.53(s，1.2Ｈ)，4.24(m，2Ｈ)，3.87(t，1.2Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)，3.78( t，0.8Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)，3.18(t，1.2Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)，3.05(t，0.8Ｈ，Ｊ＝7Ｈz) 。 試料は分析用に酢酸から再結晶した（融点262〜264℃）： 元素分析（Ｃ14Ｈ14ＣlＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値: Ｃ、51.93; Ｈ、4.36; Ｎ、12.98、 実験値: Ｃ、51.78; Ｈ、4.38; Ｎ、12.95。 実施例４５ａ２−アミノ−１−チアゾリジン−３−イル−エタノン塩酸塩 (２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−カルバミン酸 tert− ブチルエステル（5.41ｇ、22mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（80ml）に 溶解した。得られた溶液を25℃で２時間撹拌し、濃縮し、そして残渣をエーテル で磨砕した。収量、3.9ｇ、97％。 実施例４６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェ ニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸（0.9mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、48時間の反応時 間）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー にかけ、ヘキサン中50、75及び100％の酢酸エチルで溶出し、続いて１：１のエ ーテル −ヘキサンで磨砕して精製した。収量 266mg、76％; ＨＰＬＣ（60／40）4.09 分(99％)；ＰＢＭＳ 426／428（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＣlＮ3Ｏ3＋0.33Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.96; Ｈ、5.76; Ｎ、9.73、 実験値: Ｃ、63.90; Ｈ、5.74; Ｎ、9.58。 実施例４６ａ( Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェニ ル−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−[１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２− オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（3.66ｇ、10.5mmol）を ０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（39ml）に溶解した。この混合物を25℃で１時間 撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量 3.06ｇ、102％。 実施例４６ｂ( Ｓ)−[１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オ キソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（75mmol）とＢoc−Ｌ−フェニルアラニン（38mmol ）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、144時間の反応時間）に従ってカップリング させ、そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用した。収量 12.2ｇ、96％; ＨＰＬＣ（60／40）3.45分（97％）。 実施例４７５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１, １−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)− ３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.3mmol）と５−ブロモ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボン酸（0.3mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に 酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルク ロマ トグラフィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチルで溶出して精製し た。生成物をオフホワイトの泡状物として集め、そして１：１のエーテル−ヘキ サンで磨砕して、107mg、73％を得た; ＨＰＬＣ（60／40）6.21分(99％); ＰＢ ＭＳ 490／492（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.53(br，0.5Ｈ)，9.44(br，0.5Ｈ)，7.78(d，0.5Ｈ ，Ｊ＝2Ｈz)，7.76(d，0.5Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.4〜7.2(m，7Ｈ)，7.10(d，0.5Ｈ， Ｊ＝9Ｈz)，7.02(d，0.5Ｈ，Ｊ＝9Ｈz)，6.86(s，0.5Ｈ)，6.81(s，0.5Ｈ)，5.2 1(m，0.5Ｈ)，4.95(m，0.5Ｈ)，4.62(d，0.5Ｈ，Ｊ＝11Ｈz)，4.47(d，ＡＢのＡ ，0.5H，Ｊ＝13Ｈz)，4.38(d，ＡＢのＢ，0.5Ｈ，Ｊ＝13Ｈz)，4.20(m，0.5Ｈ) ，4.03(m，0.5Ｈ)，3.82(m，0.5Ｈ)，3.44(d，0.5Ｈ，Ｊ＝11Ｈz)，3.33〜3.0(m ，4Ｈ），2.70(m，0.5Ｈ）。 元素分析（Ｃ21Ｈ20ＢrＮ3Ｏ4Ｓ＋0.2Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、51.06; Ｈ、4.16; Ｎ、8.51、 実験値: Ｃ、51.44; Ｈ、4.36; Ｎ、7.93。 実施例４８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−(３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミド (Ｓ)−１−(２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−オ ン塩酸塩（0.6mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.6mm ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカッ プリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけヘキサン中 40及び50％の酢酸エチルで溶出し、続いて得られた泡状物をエーテルで磨砕して 精製した。収量 112mg、45％; ＨＰＬＣ（60／40）5.13分(＞99％); ＰＢＭＳ 4 10／412(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.19(m，1Ｈ)，7.60(m，1Ｈ)，7.3〜7.15(m，8Ｈ)， 6.86(m，1Ｈ)，4.23(m，0.5Ｈ)，4.95(m，0.5Ｈ)，4.0〜3.7(m，3Ｈ)，3.27(m， 1Ｈ)，3.15(m，1Ｈ)，3.05(m，0.5Ｈ)，2.85(d，0.5Ｈ，Ｊ＝28Ｈz)，2.45(m，1 .5Ｈ)，2.15(m，0.5Ｈ)。 元素分析（Ｃ22Ｈ20ＣlＮ3Ｏ3＋0.55Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、62.95; Ｈ、5.07; Ｎ、10.01、 実験値: Ｃ、63.31; Ｈ、5.09; Ｎ、 9.61。 実施例４８ａ( Ｓ)−１−(２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−オン 塩酸塩 (Ｓ)−[１−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−ピロリジン−１−イル )−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（552mg、1.7mmol）を０℃の ４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（6.2ml）に溶解した。この混合物を25℃で１時間撹拌 し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して淡褐色の固形物を得た。収量 482mg 、108％。 実施例４８ｂ( Ｓ)−[１−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−ピロリジン−１−イル) −エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ジメチルスルホキシド（4.07ｇ、52mmol）及び塩化オキサリル（3.61ｇ、28mm ol）の溶液をこの順序で−78℃のジクロロメタン（50ml）に徐々に添加した。ジ クロロメタン（30ml）中の(Ｓ)−[１−ベンジル−２−(３−ヒドロキシ−ピロリ ジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル （24mmol）をカニューレを介して上記溶液に添加し、反応温度を0.5時間で−30 ℃にし、次いで−78℃に下げ、続いてトリエチルアミン（118mmol）を添加した 。次に、反応物を25℃に加温し、酢酸エチルで希釈し、１：１の飽和ＮaＨＣＯ3 ／食塩水で３回洗浄し、有機層をＭgＳＯ4で乾燥しそして濃縮した。得られた泡 状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸 エチルで溶出して精製し、淡黄色の泡状物を得た（収量 7.5ｇ、95％）。 実施例４８ｃ( Ｓ)−[１−ベンジル−２−(３ＲＳ)−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２ −オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル (±)−３−ピロリジノール（75mmol）とＢoc−Ｌ−フェニルアラニン（38mmol ）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップ リングさせ、そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用した。収量 12.2ｇ 、96％; ＨＰＬＣ（60／40）3.45分(96％)。 実施例４９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン− １−オン塩酸塩（2.6mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （2.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時間、最初に酸で次 に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせた。粗製生成物を１：１のエーテル− ヘキサンで磨砕しそして乾燥した。収量 966mg、91％; ＨＰＬＣ（60／40）7.99 分(97％); ＰＢＭＳ 414／416(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.26(br，1Ｈ)，7.59(m，1Ｈ)，7.35〜7.20(m，8Ｈ) ，6.84(m，1Ｈ)，5.14(m，1Ｈ)，4.61(d，ＡＢのＡ，0.6Ｈ，Ｊ＝10.3Ｈz)，4.5 2(d，0.4Ｈ，Ｊ＝11.6Ｈz)，4.42(d，ＡＢのＢ，0.6Ｈ，Ｊ＝10.3Ｈz)，3.88(m ，0.4Ｈ)，3.80〜3.65(m，約1.5Ｈ)，3.2(m，約2.5Ｈ)，3.04(m，0.4Ｈ)，2.95 〜2.8(m，1.2Ｈ)，2.63(m，0.6Ｈ)。 元素分析（Ｃ21Ｈ20ＣlＮ3Ｏ2Ｓ＋0.6Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、59.39; Ｈ、5.03; Ｎ、9.89、 実験値: Ｃ、59.39; Ｈ、4.96; Ｎ、9.52。 実施例５０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン −１−オン塩酸塩（2.6mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸 （2.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従 ってカップリングさせた。次いで粗製生成物を１：１のエーテル−ヘキサンで磨 砕しそして乾燥した。収量 1.03ｇ、94％; ＨＰＬＣ（60／40）8.74分(99％); ＰＢＭＳ 428／430(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値: Ｃ、61.75; Ｈ、5.18; Ｎ、9.82、 実験値: Ｃ、62.04; Ｈ、5.58; Ｎ、9.72。 実施例５０ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン− １−オン塩酸塩 (Ｓ)−(１−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル) −カルバミン酸 tert−ブチルエステル（17.8mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオ キサン（67ml）に溶解し、この溶液を25℃で１時間撹拌し、反応物を濃縮し、そ して残渣をエーテルで磨砕した。収量 5.0ｇ、98％; ＰＢＭＳ 251(ＭＨ＋、100 ％)。 実施例５０ｂ( Ｓ)−(１−ベンジル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル)− カルバミン酸 tert−ブチルエステル チオモルホリン（38mmol）及びＢoc−Ｌ−フェニルアラニン（19mmol）を方法 Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った： 反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、その後最初に１Ｎ ＨＣlで３回次に ２Ｎ ＮaＯＨで洗浄し、有機層をＭgＳＯ4で乾燥しそして濃縮した。得られた泡 状物はそれ以上精製しないで使用した。収量 6.3ｇ、95％。 実施例５１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１, １−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)− ３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボン酸（0.8mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、最初に 酸で次に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせた。この生成物をシリカゲルク ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30、40及び50％の酢酸エチルで溶出し、続 いて１：１のエーテル−ヘキサンで磨砕して精製した。収量 266mg、75％; ＨＰ ＬＣ（60／40）5.52分(＞99％); ＰＢＭＳ 446／448（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.21(br，0.5Ｈ)，9.15(br，0.5Ｈ)，7.62(br，0.5 Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.60(d，0.5Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.35〜7.20(m，7Ｈ)，7.10(d，0.5 Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz)，7.02(d，0.5Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz)，6.84(d，0.5Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，6 .81(d，0.5Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，5.21(m，0.5Ｈ)，4.93(m，0.5Ｈ)，4.62(d，0.5Ｈ， Ｊ＝11Ｈz)，4.47(d，ＡＢのＡ，0.5Ｈ，Ｊ＝13Ｈz)，4.39(d，ＡＢのＢ，0.5Ｈ ，Ｊ＝13Ｈz)，4.22(m，0.5Ｈ)，4.03(m，0.5Ｈ)，3.83(m，0.5Ｈ)，3.44(d，0. 5Ｈ，Ｊ＝11Ｈz），3.3〜3.0(m，4Ｈ)，2.67(m，0.5Ｈ）。 実施例５２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−クロロ−ベンジ ル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ア ミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピ ペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.98mmol）と５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.92mmol）を方法Ａに従ってカップリング させ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50、75 及び100％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 362mg、86％; ＨＰＬＣ（60 ／40）5.06分(97％); 融点 227〜229℃; ＴＳＰＭＳ 460／462（ＭＨ＋、100％ ）； 元素分析（Ｃ23Ｈ23Ｃl2Ｎ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、60.01; Ｈ、5.04; Ｎ、9.13、 実験値: Ｃ、59.83; Ｈ、5.18; Ｎ、9.16。 実施例５２ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピペ リジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−[１−(４−クロロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（475mg、 1.2mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（５ml）に溶解した。この混合物を2 5℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量 422mg、10 5％; ＴＳＰＭＳ 283(ＭＨ＋、100％)。 実施例５２ｂ( Ｓ)−[１−(４−クロロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１− イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（2.6mmol）及びＢoc−Ｌ−ｐ−クロロフェニルア ラニン（2.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１及び３：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶 出して精製した。収量 662mg、69％。 実施例５３５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−ヒドロキシ−ピペリ ジン−１−イル)−(１Ｓ)−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル)−２−オ キソ−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(１ Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.7mmol）と５−ク ロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.7mmol）を方法Ａ（120時間の反応 時間、酸洗浄を省略）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をエーテル、１ ：１のエーテル−ヘキサンで２回磨砕し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、0.5％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５〜20％ のエタノールで溶出して精製した。収量 232mg、81％; ＨＰＬＣ（40／60）2.57 分(98％); ＰＢＭＳ 416／418（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ20Ｈ22ＣlＮ5Ｏ3＋0.55Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、56.42; Ｈ、5.47; Ｎ、16.45、 実験値: Ｃ、 6.07; Ｈ、5.65; Ｎ、16.08。 実施例５３ａ( Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(１Ｈ −イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−{２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−[１ −(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル]−エ チル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（512mg、1.0mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（３ml）に溶解した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、濃 縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量 422mg、105％; ＴＳＰＭＳ 283(Ｍ Ｈ＋、100％)。 実施例５３ｂ( Ｓ)−{２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−[１− (トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル]−エチ ル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（303mg、3.0mmol）、トリエチルアミン（394mg、3 .9mmol）及びシアノリン酸ジエチル（636mg、3.9mmol）をこの順序で、25℃のジ クロロメタン（10ml）中のＢoc−Ｎ−トシル−Ｌ−ヒスチジン（Ｊ Ｍed Ｃhem 30 536(1987年); 1.32ｇ、3.9mmol）に添加した。120時間後、この溶液を酢酸エ チルで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3で２回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中１〜８％エタノールで溶 出して精製した。収量 517mg、35％; ＨＰＬＣ（50／50）4.75分（97％）。 実施例５４５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ− インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル)−３−オキソ−プロピルエステル (Ｓ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.89mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸（0.85mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして 生成物を、より極性のセリン類似体（40％）と一緒にシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、ジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出して単離した。収量 51mg、16％; ＨＰＬＣ（60／40）7.06分(96％); ＰＢＭＳ 348／350(100％)、54 3／545（ＭＨ＋、＜５％）。 元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｃl2Ｎ4Ｏ5＋0.57Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、56.40; Ｈ、4.58; Ｎ、10.12、 実験値: Ｃ、56.79; Ｈ、4.90; Ｎ、 9.65。 実施例５４ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１− ル)−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−[１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル )−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（595mg、2.0mmo l）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（２ml）に溶解した。この混合物を25℃で １時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量 506mg、105％; ＭＳ189(ＭＨ＋、100％)。 実施例５４ｂ( Ｓ)−[１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル) −２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（6.7mmol）とＢoc−Ｌ−セリン（6.4mmol）を方法 Ａ（60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った: 反 応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム及び１Ｎ ＮaＯＨ（６ml）に溶解し、そ して得られた溶液をクロロホルムで繰り返して（10回又はそれ以上）抽出した。 クロロホルム抽出物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか け、ジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出して精製した。収量 751mg、 41％; ＨＰＬＣ（40／60）2.72分（96％）。 実施例５５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−ヒドロキシ−ベ ンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル] −アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ −ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.68mmol）と５−クロ ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.65mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応 温度）に従ってカップリングさせ、以下の仕上げを行った: 反応混合物を酢酸エ チルで希釈し、得られた溶液を１Ｎ ＮaＯＨ（２ml）で洗浄し、水性の層を酢酸 エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣlで洗浄し、乾燥しそして 濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中１〜 16％のエタノールで溶出して精製した。収量 150mg、52％; ＨＰＬＣ（60／40） 3.53分(99％); ＰＢＭＳ 442／444（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＣlＮ3Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、61.26; Ｈ、5.59; Ｎ、9.32、 実験値: Ｃ、61.52; Ｈ、5.89; Ｎ、8.98。 実施例５５ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｓ)−[１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン −１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（450 mg、1.2mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（２ml）に溶解した。この混合 物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、400m g、107％; ＭＳ 265（ＭＨ＋、100％）。 実施例５５ｂ( Ｓ)−[１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（3.9mmol）とＢoc−Ｌ−チロシン（3.7mmol）を方 法Ａ（０〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、以 下の仕上げを行った: 反応混合物を酢酸エチルで希釈しそして塩基で１回洗浄し 、この塩基層を２Ｎ ＨＣlで酸性としそしてクロロホルムで３回抽出し、そして クロロホルム抽出物を濃縮した。得られた泡状物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、0.5％ＮＨ4〇Ｈを含有するジクロロメタン中１〜８％のエタノールで 溶出して精製した。収量 550mg、41％; ＨＰＬＣ（40／60）5.02分(87％)。 実施例５６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−ヒドロキシ−ピペリ ジン−１−イル)−２−オキソ−(１Ｓ)−ピリジン−３−イル−メチル−エチル] −アミド (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−ピリ ジン−３−イル−プロパン−１−オン２塩酸塩（0.8mmol）と５−クロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸（0.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に 従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ 、ジクロロメタン中１〜16％のエタノールで溶出して精製した。収量 26mg、８ ％; ＨＰＬＣ（50／50）5.02分(99％); ＰＢＭＳ 427／429（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ22Ｈ23ＣlＮ4Ｏ3＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、60.62; Ｈ、5.55; Ｎ，12.85、 実験値: Ｃ、60.57; Ｈ、5.74; Ｎ、12.53。 実施例５６ａ( Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−ピリジ ン−３−イル−プロパン−１−オン２塩酸塩 (Ｓ)−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−ピ リジン−３−イル−メチル−エチル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル（3 67mg、1.05mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解した。得られた懸濁液 を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、450mg 、100％。 実施例５６ｂ( Ｓ)−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−ピリ ジン−３−イル−メチル−エチル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（2.9mmol）とＮ−ｔ−Ｂoc−Ｌ−３−(３−ピリジ ル)アラニン（2.8mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時間、酸 洗浄を省略）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけ、ジクロロメタン中１〜８％のエタノールで溶出して精製した。 収量 454mg、46％; ＭＳ 350(ＭＨ＋、100％)。 実施例５７１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｒ)−(４−フルオロ−ベンジル)−２−( ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド (Ｒ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.5mmol）と１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸（0.5mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカ ップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサ ン中25、30、50、75及び80％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 150mg、60 ％; ＨＰＬＣ（60／40）3.66分(97％); 融点 204〜207℃; ＰＢＭＳ 410（ＭＨ ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、67.47; Ｈ、5.91; Ｎ、10.26、 実験値: Ｃ、67.18; Ｈ、6.03; Ｎ、10.21。 実施例５７ａ( Ｒ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピ ペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 (Ｒ)−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル（2.6m mol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（２ml）に溶解した。この溶液を25℃で ２時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、920mg、124％; ＨＰＬＣ（60／40）2.23分(98％)。 実施例５７ｂ( Ｒ)−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（3.7mmol）と(Ｒ)−Ｎ−ｔ−Ｂoc−ｐ−フルオロ −フェニルアラニン（3.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせて泡状物を 得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量 940mg、73％; ＨＰＬＣ （60／40）3.64分(95％); ＭＳ 367（ＭＨ＋、100％）。 実施例５８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｒ)−(４−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド (Ｒ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル）−１−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.6mmol）と５−クロロ− １Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.6mmol）を方法Ａに従ってカップリング させ、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50 、75及び100％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 171mg、765％; ＨＰＬＣ （60／40）4.23分(97％); ＭＳ 444／446(ＭＨ＋、100％); ＴＳＰＭＳ 444／44 6（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.20(br，1Ｈ)，7.57(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz），7.33(d ，1Ｈ，Ｊ＝8Ｈz)，7.3〜7.2(m，2Ｈ)，7.14(m，2Ｈ)，6.97(m，2Ｈ)， 6.85(m，1Ｈ)，5.34(m，1Ｈ)，4.05〜3.80(m，2Ｈ)，3.7〜3.3(m，1.5Ｈ)，3.25 (m，1Ｈ)，3.10(m，2Ｈ)，2.93(m，0.5Ｈ)，1.9〜1.7(m，2.5Ｈ)，1.45(m，2Ｈ) ，1.15(m，0.5Ｈ)。 元素分析（Ｃ23Ｈ23ＣlＦＮ3Ｏ3＋0.05Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、62.11; Ｈ、5.23: Ｎ、9.45、 実験値: Ｃ、62.51; Ｈ、5.66; Ｎ、9.19。 実施例５９５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベ ンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル] −アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.5mmol）と５−フルオロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.5mmol）を方法Ａに従ってカップリン グさせた。粗製生成物を１：１のエーテル−ヘキサンで１回そしてヘキサンで１ 回磨砕した。得られた固形物を酢酸エチル中で煮沸し、得られた懸濁液をろ過し 、そして集めた固形物を乾燥した。収量 103mg、48％; ＨＰＬＣ（60／40）3.69 分(95％); ＰＢＭＳ 428(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.95; Ｈ、5.48; Ｎ、9.73、 実験値: Ｃ、63.93; Ｈ、5.66; Ｎ、9.87。 実施例５９ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピ ペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 [(Ｓ)−１−(４−フルオロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン− １−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（20.2 ｇ、55mmol）を25℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（25ml）に溶解した。３時間後濃 厚なシロップが沈殿していたので、更に４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（10ml）を加え た。 この混合物を２時間撹拌し、濃縮しそして固形物残渣を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン に懸濁した。25℃で２時間後、混合物を濃縮しそして残渣をエーテルを用いて２ 回共留去した。得られた固形物をエーテル（75ml）とヘキサン（10ml）の混合物 中25℃で18時間撹拌し、この混合物をろ過し、そしてろ取した固形物を１：１の エーテル−ヘキサンで洗浄しそして乾燥して吸湿性の固形物を得た(16.3ｇ、97 ％)。 実施例５９ｂ[( Ｓ)−１−(４−フルオロ−ベンジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１ −イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ４−ヒドロキシピペリジン（0.29mol）と(Ｓ)−Ｎ−ｔ−Ｂoc−ｐ−フルオロ −フェニルアラニン（0.28mol）を方法Ａに従ってカップリングさせて粗製生成 物を泡状物として84％の収率で得た。この物質の１部（81.6ｇ）を熱酢酸エチル （400ml）に溶解し、そして得られた溶液にヘキサン（25℃）を、僅かな混濁が 生じるまで添加した。この混合物を加熱して煮沸しそして得られた清明な溶液を 25℃に一夜冷却した。得られた懸濁液をろ過し、そして集めた固形物を酢酸エチ ル−ヘキサンで洗浄して乾燥した（68.1ｇ、67％）。 実施例６０１−{(２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]− ３−フェニル−プロピオニル}−(４Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−(２Ｓ)−カ ルボン酸ベンジルエステル １−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−(４Ｒ)−ヒドロキシ− ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（0.56mmol）と５−ク ロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.53mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反 応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、30及び50％の酢酸エチルで溶出 して精製した。収量 26mg、８％; ＨＰＬＣ（60／40）8.14分(98％); ＰＢＭＳ 546／548（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ30Ｈ28ＣlＮ3Ｏ5として）： 計算値: Ｃ、65.99; Ｈ、5.17; Ｎ、7.70、 実験値: Ｃ、66.14; Ｈ、5.37; Ｎ、7.60。 実施例６０ａ１−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−(４Ｒ)−ヒドロキシ−ピ ロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−((２Ｓ)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニ ル)−(４Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸ベンジルエステル （3.0mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶解した。この混合物を25℃で １時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量 1.16ｇ、96％。 実施例６０ｂ１−((２Ｓ)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル −(４Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸ベンジルエステル トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル（3.15mmol）とＬ−Ｂoc −フェニルアラニン（3.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、１：１のジク ロロメタン／ジメチルホルムアミド）に従ってカップリングさせ、そしてこの生 成物はそれ以上精製しないで使用した。収量 1.31ｇ、99％; ＨＰＬＣ（60／40 ）6.1分（95％）。 実施例６１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ− ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩（0.051mol）と５−クロロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.051mol）を方法Ａに従ってカップリン グさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、50％、75％、80 ％ 及び100％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製し、泡状物を得た(収率 78％)、 ＨＰＬＣ（60／40）4.21分(99％)。この物質の１部を熱酢酸エチル（概ね５〜７ ml／ｇ）に溶解して再結晶し、そして概ね等量のヘキサンを加えて還流し、続い てこの溶液を25℃に徐々に冷却した。固形物をろ取しそして１：４の酢酸エチル −ヘキサンで洗浄し、そして乾燥した(70〜90％の回収)：融点 175〜177℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.41(m，0.5Ｈ)，9.36(m，0.5Ｈ)，7.59(d，1Ｈ，Ｊ ＝2Ｈz)，7.37(d，1Ｈ，Ｊ＝8Ｈz)，7.29(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.9Ｈz)，7.20(dd，1Ｈ ，Ｊ＝2.0、8.9Ｈz)，7.14(m，2Ｈ)，6.95(m，2Ｈ)，6.86(m，1Ｈ)，5.34(m，1 Ｈ)，4.05(m，0.5Ｈ)，3.90(m，1.5Ｈ)，3.65(m，0.5Ｈ)，3.45(m，1Ｈ)，3.25( m，1Ｈ)，3.10(m，2Ｈ)，2.93(m，0.5Ｈ)，1.88(br，1Ｈ，Ｄ2Ｏで交換)，1.80( m，1.5Ｈ)，1.45(m，2Ｈ)，1.12(m，0.5Ｈ)。 ＰＢＭＳ 444／446（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ23ＣlＦＮ3Ｏ3＋0.2Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、61.73; Ｈ、5.27; Ｎ、9.39、 実験値: Ｃ、61.40; Ｈ、5.37; Ｎ、9.11。 実施例６２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(メトキシ−メチル− カルバモイル)−２−ピリジン−３−イル−エチル]−アミド (２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロ ピオンアミド２塩酸塩（1.3mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸（1.25mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、１：１のジクロロメタン／ ＤＭＦ 反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロ マトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して精製した。収量 313mg、65％; Ｈ ＰＬＣ（60／40）2.84分(99％); ＴＳＰＭＳ 387／389（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.1(br，1Ｈ)，8.48(dd，1Ｈ)，8.43(m，1Ｈ)，7.60 (d，1Ｈ)，7.50(m，1Ｈ，Ｊ＝約8Ｈz)，7.37(d，1Ｈ，Ｊ＝約8Ｈz)，7.23(d，1 Ｈ)，7.18(dd，1Ｈ，Ｊ＝約8Ｈz)，7.10(d，1Ｈ，Ｊ＝約8Ｈz)， 6.82(d，1Ｈ)，5.42(m，1Ｈ)，3.78(s，3Ｈ)，3.25(s，3Ｈ)，3.32(dd，ＡＢの Ａ，1Ｈ，Ｊ＝約7、14Ｈz)，3.10(dd，ＡＢのＢ，1Ｈ，Ｊ＝約7、14Ｈz)。 元素分析（Ｃ19Ｈ19ＣlＮ4Ｏ3＋0.4Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、57.91; Ｈ、5.07; Ｎ、14.22、 実験値: Ｃ、58.19; Ｈ、5.23; Ｎ、13.82。 実施例６２ａ( ２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピ オンアミド２塩酸塩 [(１Ｓ)−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−ピリジン−３−イル−エ チル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（1.5mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl− ジオキサンに溶解した。得られた溶液を25℃で２時間撹拌し、濃縮しそして残渣 をエーテルで磨砕した。収量、390mg、95％。 実施例６２ｂ( Ｓ)−[１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−ピリジン−３−イル−エ チル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.7mmol）とＢoc−３−ピリジル −Ｌ−アラニン（1.6mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、２：１のジクロロ メタン／ジメチルホルムアミド反応溶媒、酸洗浄を省略、乾燥用にＮa2ＳＯ4を 使用）に従ってカップリングさせた。残渣をエーテルで磨砕して428mg（収率86 ％）の黄色固形物を得た。 実施例６３( Ｒ,Ｓ)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]− ３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル (Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチル エステル（2.05mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（2.03 mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、１：１のジクロロメタン／ＤＭＦ 反応 溶 媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー にかけ、ヘキサン中10、20及び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。残渣を１ ：１のエーテル−ヘキサン、及びヘキサンで磨砕してオフホワイトの固形物を得 た(484mg、63％): ＨＰＬＣ（60／40）8.13分(95％); ＴＳＰＭＳ 375／377（Ｍ Ｈ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.26(br，1Ｈ)，7.60(d，1Ｈ，Ｊ＝約１Ｈz)，7.35( d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.25(m，2Ｈ)，6.95(m，1Ｈ)，6.91(m，1Ｈ)，6.84(m，1 Ｈ)，6.77(d，1Ｈ，Ｊ＝1.5Ｈz)，6.63(d，1Ｈ，Ｊ＝7.7Ｈz)，5.08(m，1Ｈ)，3 .78(s，3Ｈ)，3.28(dd，1Ｈ，ＡＢのＡ，Ｊ＝5.7、14Ｈz)，3.21(dd，1Ｈ，ＡＢ のＢ，Ｊ＝5.5、14Ｈz)。 元素分析（Ｃ19Ｈ16ＣlＦＮ2Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、60.89; Ｈ、4.30; Ｎ、7.47、 実験値: Ｃ、60.79; Ｈ、4.58; Ｎ、7.18。 実施例６３ａ( Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエ ステル塩酸塩 トリメチルシリルクロリド（1.07ｇ、9.9mmol）をｍ−フルオロ−ＤＬ−フェ ニルアラニン（0.404ｇ、2.2mmol）のメタノール（４ml）中懸濁液に25℃で添加 した。得られた溶液を１時間還流し、冷却しそして濃縮した。残渣をエーテルで 磨砕した。収量、515mg、100％; ＨＰＬＣ（60／40）2.31分（95％）。 実施例６４５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(メトキシ−メチル− カルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル− プロピオンアミド塩酸塩（1.2mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸（1.2mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、２：１のジクロロメタン ／ジメチルホルムアミド反応溶媒）に従ってカップリングさせた。粗製生成物を シリ カゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10、20、30及び40％の酢酸エチル で溶出して精製した。収量 375mg、80％; ＨＰＬＣ（60／40）6.36分(99％); Ｐ ＢＭＳ 392／394（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.33(br，1Ｈ)，7.60(d，1Ｈ，Ｊ＝約１Ｈz)，7.30( d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.20(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8.7Ｈz)，7.15(dd，1Ｈ，Ｊ＝1 、5.0Ｈz)，6.91(dd，1Ｈ，Ｊ＝3.4、5.1Ｈz)，6.86(d，1Ｈ，Ｊ＝1.6Ｈz)，6.8 4(d，1Ｈ，Ｊ＝約2Ｈz)，5.40(m，1Ｈ)，3.77(s，3Ｈ)，3.46(dd，1Ｈ，ＡＢの Ａ，Ｊ＝6.2、約1.4Ｈz)，3.37(dd，1Ｈ，ＡＢのＢ，Ｊ＝6.2、約14.2Ｈz)，3.2 5(s，3Ｈ)。 元素分析（Ｃ18Ｈ18ＣlＮ3Ｏ3Ｓ＋0.25Ｃ4Ｈ8Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、55.14; Ｈ、4.87; Ｎ、10.15、 実験値: Ｃ、55.41; Ｈ、4.79; Ｎ、10.17。 実施例６４ａ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−プ ロピオンアミド塩酸塩 (Ｓ)−[１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−チオフェン−２−イル −エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（1.3mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣ l−ジオキサン（１ml）に溶解し、そして得られた溶液を25℃で２時間撹拌した 。この混合物を濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して、黄色の固形物を得た(3 21mg、96％); ＨＰＬＣ（60／40）2.24分(98％); ＭＳ 215(ＭＨ＋、100％)。 実施例６４ｂ( Ｓ)−[１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−チオフェン−２−イル− エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.4mmol）とＢoc−(２−チエニ ル)−Ｌ−アラニン（1.3mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップ リングさせて生成物を得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量 4 26mg、104％。 実施例６５( ＲＳ)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル (Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−３−(３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチル エステル（3.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（2.9mm ol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、３：２のジクロロメタン／ジメチルホルム アミド反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして得られた粗製生成物を１； １のエーテル／ヘキサンで磨砕した。収量 1.03ｇ、92％; ＨＰＬＣ（60／40）7 .95分(96％); ＰＢＭＳ 375／377（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.30(br，1Ｈ)，7.60(d，1Ｈ，Ｊ＝約1Ｈz)，7.35(d ，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.25(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8.7Ｈz)，7.10(m，2Ｈ)，6.97(m ，2Ｈ)，6.77(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，6.62(d，1Ｈ，Ｊ＝7.8Ｈz)，5.06(m，1Ｈ)， 3.78(s，3Ｈ)，3.27(dd，1Ｈ，ＡＢのＡ，Ｊ＝7、14Ｈz)，3.19(dd，1Ｈ，ＡＢ のＢ，Ｊ＝7、14Ｈz)。 元素分析（Ｃ19Ｈ16ＣlＦＮ2Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、60.89; Ｈ、4.30; Ｎ、7.47、 実験値: Ｃ、60.74; Ｈ、4.36; Ｎ、7.55。 実施例６６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−アミノ−フェニル) −(１Ｓ)−ジメチルカルバモイル−エチル]−アミド塩酸塩 (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−アミノ−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピ オンアミド２塩酸塩（0.7mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸（0.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、３：１のジクロロメタン／Ｄ ＭＦ 反応溶媒、塩基だけで洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物を シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5％ＮＨ4ＯＨを有するジクロロメタン 中１〜16％のエタノールで溶出して精製した。合わせたフラクションを濃縮し、 ０℃のメタノールに溶解し、得られた溶液を1.01Ｎ ＨＣl（1.05当量）で処理し た。５ 分後、反応混合物を濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して橙色の固形物を得た （収量79mg、29％）: ＴＳＰＭＳ 385／387(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＣlＮ4Ｏ2＋1.5ＨＣlとして）： 計算値: Ｃ、54.65; Ｈ、5.16; Ｎ、12.75、 実験値: Ｃ、54.96; Ｈ、5.53; Ｎ、12.53。 実施例６６ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−アミノ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピオ ンアミド２塩酸塩 (Ｓ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−ジメチルカルバモイル−エチル]− カルバミン酸 tert−ブチルエステル（214mg、0.7mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl− ジオキサン（２ml）に溶解し、そしてこの溶液を25℃で２時間撹拌した。この混 合物を濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、294mg、102％; ＰＢＭＳ 208（ＭＨ＋、100％）。 実施例６６ｂ( Ｓ)−[２−(４−アミノ−フェニル)−１−ジメチルカルバモイル−エチル]−カ ルバミン酸 tert−ブチルエステル 塩酸ジメチルアミン（2.04mmol）とＢoc−ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン （1.7mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、４：１のジクロロメタン／ジメチ ルホルムアミド 反応溶媒、塩基だけで洗浄）に従ってカップリングさせた。こ の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50、60、70及び10 0％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量226mg、42％; ＨＰＬＣ（70／30）2. 45分（100％）。 実施例６７５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモイ ル−３−フェニルプロピル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩 （0.76mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.76mmol）を 方法Ａ（０〜25℃の反応温度、３：１のジクロロメタン／ＤＭＦ 反応溶媒）に 従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ 、ヘキサン中10、20、30、40、50及び60％の酢酸エチルで溶出して精製した。収 量 263mg、90％; ＨＰＬＣ（60／40）7.12分(99％); ＴＳＰＭＳ 384／386(ＭＨ ＋、100％)； 元素分析（Ｃ21Ｈ22ＣlＮ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、65.71; Ｈ、5.78; Ｎ、10.95、 実験値: Ｃ、65.34; Ｈ、5.93; Ｎ、10.91。 実施例６７ａ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−フェニル−ブチルアミド塩酸塩 (Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−３−フェニル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（235mg，0.8mmol）を0℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（２ ml）に溶解した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエー テルで磨砕した。収量、187mg、100％; ＨＰＬＣ（60／40）2.31分(99％)。 実施例６７ｂ( Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−３−フェニル−プロピル)−カルバミ酸 ter t−ブチルエステル 塩酸ジメチルアミン（1.0mmol）と(Ｓ)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２− アミノ−４−フェニル酪酸（0.84mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、３：１ のジクロロメタン／ＤＭＦ 反応溶媒）に従ってカップリングさせて生成物を得 、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量238mg、93％; ＨＰＬＣ（6 0／40）5.98分(97％)。 実施例６８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ジメチル−カルバモ イル−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プ ロピオンアミド塩酸塩（1.05mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、２：１のジクロロメタン／ ＤＭＦ 反応溶媒、酸だけで洗浄）に従ってカップリングさせ、そして生成物を シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20、40、50及び75％の酢酸エ チルで溶出し、続いてエーテルで磨砕して精製した。収量400mg、104％; ＨＰＬ Ｃ（60／40）3.93分(98％); 融点228〜231℃(分解、210℃で黄色化); ＴＳＰＭ Ｓ 386／388（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ20Ｈ20ＣlＮ3Ｏ3＋0.9Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、59.75; Ｈ、5.47; Ｎ、10.45、 実験値: Ｃ、61.05; Ｈ、5.79; Ｎ、10.08。 実施例６８ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロ ピオンアミド塩酸塩 (Ｓ)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.7ｇ、18.5mmol）を０℃の４Ｍ Ｈ Ｃl−ジオキサン（７ml）に溶解した。この混合物を25℃で３時間撹拌し、濃縮 しそして残渣をエーテルで磨砕した。収量、5.23ｇ; ＨＰＬＣ（60／40）3.32分 （98％）。 実施例６８ｂ( Ｓ)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル] −カルバミン酸 tert−ブチルエステル 塩酸ジメチルアミン（79mmol）とＢoc−Ｌ−チロシン（66mmol）を方法Ａ（０ 〜25℃の反応温度、12：１のジクロロメタン／ＤＭＦ 反応溶媒、60時間の反応 時間）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、ヘキサン中10、20、30、50及び70％の酢酸エチルで溶出して精製した 。収量 20.6ｇ、102％; ＨＰＬＣ（60／40）3.21分（96％）。 実施例６９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−メトキシカルバモイ ル−２−フェニル−エチル)−アミド (２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（1. 02mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.02mmol）を方法 Ａに従ってカップリングさせた。残渣をエーテルで磨砕して淡黄色の固形物を得 た。収量、160mg、36％; 融点210〜213℃（分解）; ＰＢＭＳ 372／374（ＭＨ＋ 、100％）； 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＣlＮ3Ｏ3＋1.75Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、56.58; Ｈ、5.37; Ｎ、10.42、 実験値: Ｃ、56.88; Ｈ、5.09; Ｎ、10.03。 実施例６９ａ( ２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩 [(１Ｓ)−メトキシ−カルバモイル−２−フェニル−エチル]−カルバミン酸 t ert−ブチルエステル（200mg、0.68mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサンに溶 解し、そしてこの混合物を25℃で撹拌した。0.5時間後、混合物を濃縮しそして 残渣をエーテルで磨砕した。 実施例６９ｂ[( １Ｓ)−(メトキシ−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−カルバミン酸 t ert−ブチルエステル 塩酸メトキシアミン（83.5mmol）とＢoc−Ｌ−フェニルアラニン（20mmol）を 方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、１：１及び２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、続いてエーテル で磨砕して精製した。収量 1.80ｇ、31％。 実施例７０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｒ)−メチルカルバモイル −２−フェニル−エチル)−アミド (Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（0. 84mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.84mmol）を方法 Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をジクロロ メタンでそしてその後エーテルで磨砕し、そして乾燥した。収量 236mg、79％; ＨＰＬＣ（60／40）4.63分(97％); ＰＢＭＳ 356／358(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＣlＮ3Ｏ2＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.33; Ｈ、5.18; Ｎ、11.66、 実験値: Ｃ、63.37; Ｈ、5.50; Ｎ、12.06。 実施例７０ａ( Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩 (Ｒ)−(１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 ter t−ブチルエステル（722mg、2.6mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（10ml ）に溶解した。この混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそして残渣をエーテル で磨砕した。収量、517mg、93％。 実施例７０ｂ( Ｒ)−(１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 tert −ブチルエステル 塩酸メチルアミン（3.1mmol）とＢoc−Ｄ−フェニル−アラニン（2.8mmol）を 方法Ａ（０〜25℃の反応温度、144時間の反応時間、最初に酸で次に塩基で洗浄 ）に従ってカップリングさせて生成物を得、そしてこれはそれ以上精製しないで 使用した。収量 760mg、96％。 実施例７１５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバ モイル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（0.06mmol）と５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.06m mol）を方法Ａ（０〜25℃の反応温度、96時間の反応時間）に従ってカップリン グさせた。粗製生成物を１：１のエーテル−ヘキサンで磨砕しそして乾燥した。 収量 24mg、96％; ＨＰＬＣ（60／40）8.05分(97％); ＰＢＭＳ 405／407（ＭＨ ＋、100％）； 元素分析（Ｃ20Ｈ19Ｃl2Ｎ3Ｏ2＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、58.76; Ｈ、4.81; Ｎ、10.28、 実験値: Ｃ、58.95; Ｈ、4.89; Ｎ、 9.90。 実施例７１ａ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩 (１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 tert− ブチルエステル（8.6ｇ、29mmol)を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（110ml）に 溶解し、そしてこの混合物を25℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮しそして 固形物をエーテルで磨砕した。収量、6.2ｇ、92％; ＰＢＭＳ 193（ＭＨ＋、100 ％）。 実施例７１ｂ ５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 亜鉛粉末（3.52ｇ、54mmol）を３,４−ジクロロ−５−ニトロフェニルピルビ ン酸（1.5ｇ、5.4mmol）の酢酸（15ml）温溶液に徐々に添加した。２,３分後、 激しい反応が生起した(発熱性)。得られた溶液を80℃に加熱すると反応が完結し たように思われた(ＴＬＣ)。この混合物をろ過し、ろ取した固形物を酢酸で洗浄 し、そしてろ液を濃縮した。残渣を２Ｎ ＮaＯＨに溶解し、得られた溶液をエー テル(３回)、ジクロロメタン（２回）で洗浄し、そして６Ｎ ＨＣlでｐＨ１に酸 性化して酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥しそして濃縮して淡褐色の固形物 を得た(458mg、34％): ＨＰＬＣ（60／40）5.31分(93％)。 実施例７１ｃ ３,４−ジクロロ−５−ニトロフェニルピルビン酸 無水エタノール（25ml）を金属カリウム（2.67ｇ、68mmol）のエーテル（100m l）撹拌混合物に３〜15℃で添加した。得られた溶液を３℃でシュウ酸ジエチル （10.0ｇ、62mmol）溶液で５〜10分間かけて処理し、そして得られた溶液を３℃ で30分間そして25℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、そして得られた固 形物をエーテルで洗浄して乾燥した(13.7ｇ)。この物質（12.7ｇ）を400mlの熱 水に溶解し、この溶液を冷却しそしてエーテルで抽出した。得られた水性層を濃 ＨＣlでｐＨ２に酸性化し、そしてエーテル層を分離し、乾燥しそして濃縮して 固形物7.5ｇを得、そしてこれをヘキサンで磨砕して標題物質を黄色固形物とし て得た（7.01g、41％）。 実施例７２５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモイ ル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（1.0mmol）と５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を 方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして得られた泡状 物を１：１のエーテル／ヘキサンで磨砕して乾燥した。収量 374mg、90％; ＨＰ ＬＣ（60／40）6.17分(98％); 融点 199〜201℃; ＰＢＭＳ 414／416(ＭＨ＋、1 00％)； 元素分析（Ｃ20Ｈ20ＢrＮ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、57.98; Ｈ、4.82; Ｎ、10.14、 実験値: Ｃ、58.07; Ｈ、5.12; Ｎ、10.08。 実施例７３５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモイ ル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（1.0mmol）と５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を 方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成物を１： １のエーテル−ヘキサンで磨砕しそして乾燥した。収量 302mg、87％; ＨＰＬＣ （60／40）5.46分(99％); 融点 198.5〜200℃; ＰＢＭＳ 350（ＭＨ＋、100％） ； 元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、72.18; Ｈ、6.63; Ｎ、12.04、 実験値: Ｃ、72.14; Ｈ、6.90; Ｎ、12.11。 実施例７４５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモ イル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（1.0mmol）と５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol） を方法Ａ（0〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ 、そして得られた泡状物をエーテルで磨砕した。収量 329mg、90％; ＨＰＬＣ（ 60／40）4.27分(99％); ＰＢＭＳ 366(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3＋0.125Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、68.60; Ｈ、6.37; Ｎ、11.43、 実験値: Ｃ、68.50; Ｈ、6.34; Ｎ、11.45。 実施例７５５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモ イル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（1.0mmol）と５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol） を方法Ａ（0〜25℃の反応温度、60時間の反応時間）に従ってカップリングさせ 、そして得られた固形物をエーテルで磨砕した。収量 320mg、91％; ＨＰＬＣ（ 60／40）4.74分(100％); 融点 229.5〜232℃; ＰＢＭＳ 354(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、67.97; Ｈ、5.70; Ｎ、11.89、 実験値: Ｃ、67.88; Ｈ、5.74; Ｎ、11.71。 実施例７６５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモイ ル−２−フェニル−エチル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（0.16mmol）と５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（0.16mmol） を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精 製した。収量 38mg、66％; ＨＰＬＣ（60／40）4.08分(97％); ＰＢＭＳ 361(Ｍ Ｈ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 12.１(br，1Ｈ)，9.04(d，1Ｈ，Ｊ＝8.1Ｈz)，8 .27(s，1Ｈ)，7.52(m，2Ｈ)，7.43(m，1Ｈ)，7.33(m，2Ｈ)，7.25(m，2Ｈ)，7.1 8(m，1Ｈ)，5.10(m，1Ｈ)，3.03(m，2Ｈ)，3.00(s，3Ｈ)，2.83(s，3Ｈ)。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、68.28; Ｈ、5.73; Ｎ、15.17、 実験値: Ｃ、68.51; Ｈ、5.66; Ｎ、14.85。 実施例７６ａ ５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（1.71ｇ、8. 0mmol）をエタノール（10ml）と水酸化カリウム（２ｇ）の溶液に加え、そして 得られた混合物を１時間加熱還流した。水を添加して沈殿物を溶解し、そして６ Ｎ ＨＣlを添加してｐＨを１にした。この混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、そし て得られた無色の固形物を冷水で洗浄しそして乾燥した(1.51ｇ)。１部（1.4ｇ ）を熱酢酸（40ml）に懸濁しそして冷却して固形物を得、そしてこれをろ取し、 冷 酢酸エチルで洗浄しそして乾燥した: 収量 980mg、70％; ＨＰＬＣ（60／40）3. 09分(97％)。 実施例７６ｂ５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル 亜鉛粉末（57.8ｇ、887mmol）を、３−シアノ−５−ニトロフェニルピルビン 酸エチルエステル（23.2ｇ、88mmol）の酢酸（225ml）及び水（225ml、注意! 最 初激しく発熱）中の熱懸濁液に還流を維持する速度で添加し、そして反応は還流 して0.5時間維持した。混合物をろ過し、ろ取した塩を熱酢酸（150ml）で洗浄し 、そしてろ液を一夜冷却して結晶を得、そしてこれをろ取し、１：１の冷酢酸− 水、水で洗浄し、そして乾燥した(10.11ｇ、53％)。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸 エチルに溶解し、そして得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩液で 洗浄し、乾燥しそして濃縮して第２のバッチを得た(5.05ｇ)。主要ロットを以後 の変換で使用した。 実施例７６ｃ３−シアノ−５−ニトロフェニルピルビン酸エチルエステル ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（エタノール 400ml中2.2ｇ、400mmol の金属ナトリウムから得られた）を、蒸留シュウ酸ジエチル（120ｇ、821mmol） と３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（32ｇ、197mmol）の混合物に０℃で 添加した。得られた赤色溶液を40℃で18時間加熱した。冷却した混合物を水（60 0ml）で希釈しそして濃ＨＣlでｐＨ 2.1に酸性化した。形成した沈殿物は13℃の 混合物をろ過することによって集め、乾燥しそしてシリカゲルクロマトグラフィ ーにかけ、15、30及び50％のアセトン−ヘキサンで溶出して精製して橙色の固形 物を得、そしてこれは精製しないで使用した(23.6ｇ、31％)。試料は特徴付けの ために酢酸エチルから再結晶した。 実施例７７１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ジメチルカルバモイル−２−フェ ニル−エテル)−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（1.0mmol）と１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜 25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。得られた固形物をヘキサンで、 次いでエーテルで磨砕した。収量 272mg、81％; ＨＰＬＣ（70／30）3.49分（99 ％); 融点 199〜200℃; ＰＢＭＳ 336(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、71.62; Ｈ、6.31; Ｎ、12.53、 実験値: Ｃ、71.45; Ｈ、6.39; Ｎ、12.50。 実施例７８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[((１Ｓ)−ベンジル−２−((３ Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミ ド (３Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ ル)−３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.94mmol)と５−クロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸（1.03mmol）を方法Ａ（170時間の反応時間）に 従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、酢酸エチルで溶出して精製した。収量 150mg、37％; ＨＰＬＣ（60／40） 3.08分(96％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ11.73(s，1Ｈ)，8.90(d，1Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz)，7.7 2(d，1Ｈ，Ｊ＝1.5Ｈz)，7.39(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.30(m，2Ｈ)，7.30〜7.1 (m，５Ｈ)，5.22(m，1Ｈ)，5.13(m，1Ｈ)，4.91(m，1Ｈ)，3.97(m，1Ｈ)，3.91( m，1Ｈ)，3.60(m，2Ｈ)，3.5〜3.2(m，2Ｈ)，3.00(m，2Ｈ)。 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ4として）： 計算値: Ｃ、61.75; Ｈ、5.18; Ｎ、9.82、 実験値: Ｃ、61.65; Ｈ、5.45; Ｎ、9.17。 実施例７８ａ( ３Ｓ,４Ｓ)−２−アミノ−１−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル −３−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩 (３Ｓ,４Ｓ)−[１−ベンジル−２−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１− イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（360mg、1. 00mmol）を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（４ml）に25℃で３時間溶解した。この混合 物を濃縮しそして得られた黄色固形物をエーテルで磨砕して乾燥した。収量 304 mg、103％。 実施例７８ｂ[ １−ベンジル−２−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−ソ− エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン（2.2mmol）と(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロ リジン（米国特許第4634775号、実施例１Ｃ、206mg、2.0mmol）を方法Ａ（０〜2 5℃の反応温度）に従ってカップリングさせて無色の固形物を得、そしてこれは それ以上精製しないで使用した。収量 431mg、61％。 実施例７９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２(Ｓ)−アミノ−１−((３ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３− フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（570mg、2.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ− インドール−２−カルボン酸（429mg、2.2mmol）を方法Ａ（５：２のジクロロメ タン−ジメチルホルムアミド溶媒）に従ってカップリングさせ、そして粗製生成 物を1：1のエーテル−ヘキサンで磨砕した。得られた固形物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、３：２及び２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、続い て１：１のエーテル／ヘキサンで磨砕して精製した。収量 430mg、51％; ＨＰＬ Ｃ（60／40）3.45分(95％)； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＣlＮ3Ｏ3＋0.125Ｃ6Ｈ14として）： 計算値: Ｃ、65.32; Ｈ、5.94; Ｎ、9.62、 実験値: Ｃ、65.01; Ｈ、6.19; Ｎ、9.22。 実施例７９ａ２(Ｓ)−アミノ−１−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェニル −プロパン−１−オン塩酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)− ２−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（7.13ｇ、20mmol） を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（40ml）に25℃で３時間溶解した。この混合物を濃縮 しそして得られた油状物をエーテル下で72時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過 しそして固形物をエーテルで洗浄して乾燥した。収量 5.64ｇ、99％。 実施例７９ｂ[( １Ｓ)−ベンジル−２−((３ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２ −オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（8.17ｇ、30.8mmol）と３−ヒドロキシピペリ ジン塩酸塩（4.24ｇ、30.8mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせて標題化合 物を油状物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量 7.79 ｇ、73％。 実施例８０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド ４−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−２−オン 塩酸塩（140mg、0.5mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ 98mg、0.5mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及び酢酸エチル中２％のエ タノールで溶出し、続いてエーテルで磨砕して精製した。収量 71mg、33％; Ｈ ＰＬＣ（60／40）3.53分(100％); ＰＢＭＳ 425／427(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.78(br，0.5Ｈ)，11.76(br，0.5Ｈ)，9.03(m ，0.5Ｈ)，9.02(m，0.5Ｈ)，8.06(m，0.5Ｈ)，8.04(m，0.5Ｈ)，7.73(d，1Ｈ， Ｊ＝2Ｈz)，7.38(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.32(m，2Ｈ)，7.20(m，2Ｈ)，7.2〜7. 1(m，2Ｈ)，5.15(m，0.5Ｈ)，5.05(m，0.5Ｈ)，4.20(d，0.5Ｈ，Ｊ＝17Ｈz)，4. 08(d，0.5Ｈ，Ｊ＝17Ｈz)，3.85(d，0.5Ｈ，Ｊ＝17Ｈz)，3.9(m，0.5Ｈ)，3.6(m ，2Ｈ)，3.2〜2.9(m，4Ｈ)。 実施例８０ａ４−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−ピペラジン−２−オン塩 酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル) −エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（400mg、1.2mmol）を４Ｍ Ｈ Ｃl−ジオキサン（10ml）に25℃で0.5時間溶解した。この混合物を濃縮し、そし て残渣をジクロロメタンを用いて共留去し、エーテルで磨砕して乾燥した。収量 340mg、103％。 実施例８０ｂ[( １Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)− エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（530mg、2mmol）とピペラジン−２−オン(Ｊ ． Ａm．Ｃhem．Ｓoc．62 1202(1940年)、200mg、２mmol）を方法Ａ（２：１の ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド反応溶媒、酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗 浄）に従ってカップリングさせ、そしてこの生成物はそれ以上精製しないで使用 した。収量 404mg、58％。 実施例８１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−メチル−２−モルホ リン−４−イル−２−オキソ−エチル)−アミド (２Ｓ)−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（1 95mg，1.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（195mg、1. 0mmol）を方法Ａ（酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗浄）に従ってカップリングさせ て粗製生成物を得、そしてこれをエーテルで磨砕して乾燥した。収量 150mg、45 ％; ＨＰＬＣ（60／40）3.61分(100％); ＰＢＭＳ 336／338(ＭＨ＋、100％); 元素分析（Ｃ16Ｈ18ＣlＮ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、57.23; Ｈ、5.40; Ｎ、12.51、 実験値: Ｃ、57.01; Ｈ、5.49; Ｎ、12.24。 実施例８１ａ( ２Ｓ)−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩 ((１Ｓ)−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−カルバ ミン酸 tert−ブチルエステル（3.88ｇ、15mmol）を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（2 0ml）に25℃で1.25時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残渣をジエーテ ルで磨砕して乾燥した: 収量 2.51ｇ、86％。 実施例８１ｂ(( １Ｓ)−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−カルバミ ン酸 tert−ブチルエステル ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（3.50ｇ、20mmol）とモルホリン（1.74ｇ、20mmol）を 方法Ａ（酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗浄）に従ってカップリングさせて無色の油 状物を得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。収量3.94ｇ、76％。 実施例８２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−メチルカルバモイル −２−フェニル−エチル)−アミド (２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（214m g、1.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（195mg、1.0mm ol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして粗製生成物をエーテルで磨砕し て乾燥した。収量 160mg、45％: ＨＰＬＣ（60／40）4.60分(100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.70(br，1Ｈ)，8.73(d，1Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz)，8 .08(q，1Ｈ，Ｊ＝4.6Ｈz)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ＝1.9Ｈz)，7.39(d，1Ｈ，Ｊ＝8.8 Ｈz)，7.32(m，2Ｈ)，7.25〜7.10(m，5Ｈ)，4.68(m，1Ｈ)，3.10(dd．ＡＢのＡ ，1Ｈ，Ｊ＝4.2、13Ｈz)，2.96(dd，1Ｈ，Ｊ＝10.7、13Ｈz)，2.62(d，3Ｈ，Ｊ ＝4.6Ｈz)。 実施例８２ａ( ２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩 ((１Ｓ)−１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 t ert−ブチルエステル（2.35ｇ、8.45mmol）を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（20ml） に25℃で２時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテルで磨砕し て乾燥した: 収量 1.70ｇ、94％。 実施例８２ｂ(( １Ｓ)−１−メチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 ter t −ブチルエステル ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（2.65ｇ、10mmol）と塩酸メチルアミン（675m g、10mmol）を方法Ａ（酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗浄）に従ってカップリング させて標題化合物を無色の固形物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで 使用した。収量 2.41ｇ、87％; ＨＰＬＣ（60／40）3.83分(100％)。 実施例８３５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(メトキシ−メチル− カルバモイル)−エチル]−アミド (２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩（169m g、1.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（195mg、1.0mm ol）を方法Ａ（酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗浄）に従ってカップリングさせて生 成物を得た(290mg、94％): ＨＰＬＣ（60／40）4.03分(94％); ＰＢＭＳ 310／3 12(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、54.29; Ｈ、5.21; Ｎ、13.57、 実験値: Ｃ、54.17; Ｈ、5.26; Ｎ、13.31。 実施例８３ａ( ２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩 [(１Ｓ)−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert −ブチルエステル（3.55ｇ、15.3mmol）を４Ｍ ＨＣl−ジオキサン（20ml）に25 ℃で0.75時間溶解した。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテル及びジクロ ロメタンを用いて共留去して乾燥した。収量2.2ｇ（86％）。 実施例８３ｂ[ １−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチ ルエステル Ｌ−ＢＯＣ−アラニン（3.50ｇ、20mmol）とＯ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシア ミン塩酸塩（1.94ｇ、20mmol）を方法Ａ（酸洗浄後に１Ｎ ＮaＯＨで洗浄）に従 ってカップリングさせ、そして得られた無色の固形物はそれ以上精製しないで使 用した。収量 3.71ｇ（80％）。 実施例８４５−プロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−カルバモイル−２− フェニル−エチル)−アミド Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（835mg、4.17mmol）と５−ブロモ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸（1.0ｇ、4.17mmol）を方法Ａに従ってカップリ ングさせ、以下の仕上げに替えた: 反応混合物を酢酸エチル及び２Ｎ ＮaＯＨで 希釈した。得られた懸濁液をろ過し、そして集めた固形物を酢酸エチル、２Ｎ ＮaＯＨ、２Ｎ ＨＣl、エーテルで洗浄しそして乾燥した。収量 890mg; ＰＢＭ Ｓ 386／388(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ18Ｈ16ＢrＮ3Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、55.97; Ｈ、4.18; Ｎ、10.88、 実験値: Ｃ、55.69; Ｈ、4.48; Ｎ、10.48。 実施例８５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−(メトキシ−メチル− カルバモイル)−２−フェニル−エチル)−アミド (２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミ ド塩酸塩（317mg、1.3mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （253mg、1.3mmol）を方法Ａ（０〜25℃、最初に酸で次に塩基で洗浄）に従って カップリングさせた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ 、ヘキサン中30％及び40％の酢酸エチルで溶出して精製した。得られた泡状物を イソプロピルエーテルで磨砕してオフホワイトの固形物を得た(356mg、71％): ＨＰＬＣ（60／40）8.28分(98％)； 元素分析（Ｃ20Ｈ20ＣlＮ3Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、62.26; Ｈ、5.22; Ｎ、10.89、 実験値: Ｃ、62.22; Ｈ、5.60; Ｎ、10.73。 実施例８５ａ( ２Ｓ)−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド 塩酸塩 [(１Ｓ)−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−カル バミン酸 tert−ブチルエステル（2.97ｇ、9.6mmol）を０℃の４Ｍ ＨＣl−ジオ キサン（36ml）に溶解した。得られた混合物を25℃で１時間撹拌し、濃縮しそし て残渣をエーテルで磨砕して乾燥した。収量 2.27ｇ、96％。 実施例８５ｂ[( １Ｓ)−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−カルバ ミン酸 tert−ブチルエステル ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（4.0ｇ、15.1mmol）とＮ,Ｏ−ジ−メチルヒド ロキシルアミン塩酸塩（3.82ｇ、15.1mmol）を方法Ａ（０〜25℃、最初に酸で次 に塩基で洗浄）に従ってカップリングさせた。得られた無色の油状物は精製しな いで使用した（3.22ｇ、69％）。 実施例８６( ２ＲＳ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−２− メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ラセミ体２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステ ル（200mg、0.87mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（170 mg、0.87mmol）を方法Ａ（２：１のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド溶媒 ）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに かけ、ヘキサン中10％の酢酸エチルで溶出して精製した。収量 286mg、89％; Ｈ ＰＬＣ（60／40）9.63分(85％); ＴＳＰＭＳ 371／373(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 9.31(s，1Ｈ)，7.57(d，1Ｈ，Ｊ＝＜１Ｈz)，7.37( d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.20(m，4Ｈ)，7.04(m，2Ｈ)，6.84(s，1Ｈ)，6.66(s，1 Ｈ)，3.81(s，3Ｈ)，3.67(ＡＢのＡ，1Ｈ，Ｊ＝13.5Ｈz)，3.28(ＡＢのＢ，1Ｈ ，Ｊ＝13.5Ｈz)，1.80(s，3Ｈ)。 実施例８７( ２ＲＳ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−２− メチル−３−フェニル−プロピオン酸 ２Ｎ ＬiＯＨ水（0.10ml．0.50mmol）を(２ＲＳ)−[(５−クロロ−１Ｈ−イン ドール−２−カルボニル)−アミノ]−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸 メチルエステル（132mg、0.36mmol）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液に25℃ で加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、濃縮しそして残渣を酢酸エチルと水（ 15ml）に溶解した。ｐＨを０℃で２Ｎ ＨＣlを用いて１に調整した。有機層を分 取し、水、食塩水で洗浄しそして乾燥して泡状物を得、そしてこれはそれ以上精 製しないで使用した(129mg、102％): ＨＰＬＣ（60／40）4.42分(99％); ＴＳＰ ＭＳ 357／359(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 9.88(s，1Ｈ)，7.57(s，1Ｈ)，7.35(d，1Ｈ，Ｊ＝8 .8Ｈz)，7.3〜7.2(m，5Ｈ)，7.16(m，2Ｈ)，6.75(m，1Ｈ)，6.67(m，1Ｈ)，3.57 (ＡＢのＡ，1Ｈ，Ｊ＝13.7Ｈz)，3.42(ＡＢのＢ，1Ｈ，Ｊ＝13.7Ｈz)，1.80(s， 3Ｈ)。 元素分析（Ｃ19Ｈ17ＣlＮ2Ｏ3＋0.3Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、63.00; Ｈ、 4.90; Ｎ、7.73、 実験値: Ｃ、63.38; Ｈ、 5.31; Ｎ、7.42。 実施例８８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−(１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル)−エチル]−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを80mg、0.23mmol）を５−クロロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−チ オモルホリン−４−イル−エチル)−アミド（100mg、0.23mmol）のジクロロメタ ン（２ml）溶液に25℃で添加した。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そ して飽和重炭酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリウム水の50／50混合物で３回 、飽和重炭酸ナトリウム水、食塩水で１回洗浄し、そして乾燥した。粗製生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0.5〜8％のエ タノールで溶出して精製し、標題化合物を得た。収率 76％; ＨＰＬＣ（60／40 ）3.97分(97％); 融点 230〜234℃; ＴＳＰＭＳ 444／446（ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ3Ｓ＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、58.34; Ｈ、5.12; Ｎ、9.28、 実験値: Ｃ、58.41; Ｈ、5.37; Ｎ、8.90。 実施例８９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１, １−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル)−２オキソ−エチル]−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを202mg、0.58mmol）を５−クロ ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２− チ オモルホリン−４−イル−エチル)−アミド（100mg、0.23mmol）のジクロロメタ ン（２ml）溶液に25℃で添加した。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そ して得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリウム水の50／ 50混合物で３回、飽和重炭酸ナトリウム水、食塩水で１回洗浄し、そして乾燥し た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30％ 、40％及び50％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物を得た。収率 60％; ＨＰＬＣ（60／40）5.69分(98％); ＰＢＭＳ 460／462(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＣlＮ3Ｏ4Ｓ＋0.4Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、56.56; Ｈ、4.92; Ｎ、8.99、 実験値: Ｃ、56.77; Ｈ、5.15; Ｎ、8.60。 実施例９０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−(１−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを167mg、0.48mmol）を５−クロ ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸((１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２− チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド（200mg、0.48mmol）のジクロロメタ ン（４ml）溶液に25℃で添加した。0.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、 そして飽和重炭酸ナトリウム水と10％チオ硫酸ナトリウム水の50／50混合物で３ 回、飽和重炭酸ナトリウム水、食塩水で１回洗浄し、そして乾燥した。粗製生成 物を濃縮して黄色の固形物としそしてその後シリカゲルカラムクロマトグラフィ ーにかけ、ジクロロメタン中１〜８％のエタノールで溶出し、次いでエーテルで 磨砕して精製し、標題化合物を得た。収量 151mg(73％); ＨＰＬＣ（60／40）3. 64分(98％); ＰＢＭＳ 430／432(ＭＨ＋、100％)； 元素分析（Ｃ21Ｈ20ＣlＮ3Ｏ3Ｓ＋0.6Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、57.23; Ｈ、4.85; Ｎ、9.53、 実験値: Ｃ、57.00; Ｈ、4.85; Ｎ、9.25。 実施例９１５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド 塩酸ヒドロキシルアミン（68mg、0.82mmol）及び炭酸カリウム（136mg、0.98m mol）を５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２ −オキソ−２−(３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−アミドのエタ ノール（５ml）及び水（１ml）中溶液に25℃で添加した。48時間後、反応混合物 を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水で２回そして 食塩水で２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮した。シリカゲルクロマト グラフィーにかけジクロロメタン中2.5％、５％及び10％のエタノールで溶出す ることによって、シン／アンチ形オキシム異性体と思われる２つの物質を分離し た。 実施例９１(ｉ) 極性がより低い異性体について： 収量 48mg(14％); ＨＰＬＣ（60／40）4.69分(97％); 融点 216〜220℃(210℃で 黒色化); ＰＢＭＳ 425／427(ＭＨ＋、100％)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，10.87(s，0.5Ｈ)，10.86(s，0 .5Ｈ)，9.02(m，1Ｈ)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ＝2.0Ｈz)，7.4〜7.１(m，8Ｈ)，4.95(m ，0.5Ｈ)，4.85(m，0.5Ｈ)，4.40(d，0.5Ｈ，Ｊ＝15Ｈz)，4.0(m，1.5Ｈ)，3.9( m，0.5Ｈ)，3.61(m，1Ｈ)，3.5(m，0.5Ｈ)，3.10(m，2Ｈ)，2.8〜2.5(m，2Ｈ)； 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＣlＮ4Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、62.19; Ｈ、4.98; Ｎ、13.19、 実験値: Ｃ、61.82; Ｈ、5.07; Ｎ、12.95。 実施例９１(ii) 極性がより高い異性体について： 収量 69mg(20％); ＨＰＬＣ（60／40）6.78分(＞99％); 融点 223〜224℃(分解 、タール状); ＰＢＭＳ 425／427(ＭＨ＋、100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.74(br，1Ｈ)，10.87(s，1Ｈ)，10.84(s， 1Ｈ)，9.05(d，0.5Ｈ，Ｊ＝8.1Ｈz)，8.99(d，1Ｈ，Ｊ＝8.0Ｈz)，7.73(d，1Ｈ ，Ｊ＝2Ｈz)，7.4〜7.1(m，8Ｈ)，4.97(m，1Ｈ)，4.85(m，1Ｈ)，4.47(d，0.5Ｈ ，Ｊ＝17Ｈz)，3.95(m，1.5Ｈ)，3.87(m，0.5Ｈ)，3.65〜3.4(m，1.5Ｈ)，3.10( m，2Ｈ)，2.7〜2.5(m，2Ｈ)。 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＣlＮ4Ｏ3として）： 計算値: Ｃ、62.19; Ｈ、4.98; Ｎ、13.19、 実験値: Ｃ、61.85; Ｈ、5.17; Ｎ、13.16。 実施例９２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−オキソ− ２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド 塩酸ピペリジン（0.34mmol）と２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸（0.30mmol）を方法Ａ（０〜 25℃の反応温度）に従ってカップリングさせた。粗製生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、ヘキサン中20％、30％、40％、50％、75％及び100％の酢 酸エチルで溶出すると部分的に分離した。純粋なフラクションを集めて、標題物 質 31mg(25％)を得た: ＨＰＬＣ（60／40）9.38分(94％); ＰＢＭＳ 410／412（ ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ24ＣlＮ3Ｏ2Ｃl＋0.5Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、65.94; Ｈ、6.02; Ｎ、10.03、 実験値: Ｃ、65.70; Ｈ、6.19; Ｎ、9.66。 実施例９３５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド [(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエ ステル（100mg、0.40mmol）をメタノール（約３ml）中の飽和アンモニア溶液に2 5℃で加えた。懸濁液を１時間超音波処理し、そして得られた溶液を濃縮した。 残渣をエーテル／ヘキサンで磨砕しそして乾燥した。収量 77mg、77％; ＨＰＬ Ｃ（60／40）2.78分(98％); ＰＢＭＳ 252／254（ＭＨ＋、100％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.82(br，1Ｈ)，8.80(t，1Ｈ)，7.71（d，1Ｈ ，Ｊ＝約1Ｈz)，7.43(d，1Ｈ，Ｊ＝7〜8Ｈz)，7.42(br，1Ｈ)，7.18(dd，1Ｈ， Ｊ＝7〜8、約2Ｈz)，7.14(s，1Ｈ)，7.08(br，1Ｈ)，3.82(m，2H)。 元素分析（Ｃ11Ｈ10ＣlＮ3Ｏ2＋0.125Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、52.03; Ｈ、4.07; Ｎ、16.55、 実験値: Ｃ、52.05; Ｈ、4.08; Ｎ、16.63。 実施例９４１−{(２Ｓ)−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]− ３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸 トリフルオロ酢酸を１−{(２Ｓ)−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２Ｓ)−カ ルボン酸 tert−ブチルエステル（345mg、0.64mmol）のジクロロメタン（２ml） 溶液に０℃で加えた。25℃で１時間後、反応混合物を濃縮し、エーテルで磨砕し そして乾燥して黄色の固形物を得た。収量 273mg、88％; ＨＰＬＣ（70／30）4. 75分(98％); ＴＳＰＭＳ 484／486（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ22ＢrＮ3Ｏ4＋0.25Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、56.51; Ｈ、4.64; Ｎ、8.60、 実験値: Ｃ、56.28; Ｈ、4.78; Ｎ、8.26。 実施例９４ａ１−{(２Ｓ)−[(５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]− ３−フェニル−プロピオニル}−ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸 tert−ブチル エステル Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリン tert−ブチルエステル（333mg、1.0mmo l）と５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を方法Ａ（72時間の反応 時間）に従ってカップリングさせた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにかけ、15％、20％及び30％酢酸エチルで溶出して精製して淡黄色の泡状物 を得た。収量 428mg(79％): ＨＰＬＣ（70／30）5.84分(81％)。 実施例９５５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−(１ＲＳ)− オキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（50％のものを426mg、1.2mmol）を５−クロロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イ ル−エチル)−アミド（400mg、1.2mmol）のジクロロメタン（８ml）溶液に25℃ で添加した。１時間後、混合物を酢酸エチル（約80ml）で希釈し、そして得られ た溶液を飽和ＮaＨＣＯ3水／10％Ｎa2Ｓ2Ｏ3水の１：１混合物で３回、飽和Ｎa ＨＣＯ3水及び食塩水で洗浄した。得られた懸濁液をろ過しそしてろ取した固形 物を水で洗浄しそして乾燥して結晶性固形物を得た。ＨＰＬＣ（60／40）2.52分 （98.5％); ＴＳＰＭＳ 340／342（ＭＨ＋、70％)、357(100％)；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.82(br，1Ｈ)，8.84(m，1Ｈ)，7.73(d，1Ｈ， Ｊ＝2.0Ｈz)，7.43(d，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.19(dd，1Ｈ，Ｊ＝2.0、8.7Ｈz)，7 .18(s，1Ｈ)，4.92(dd，0.5Ｈ，Ｊ＝12.1Ｈz)，4.71(dd，0.5Ｈ，Ｊ＝2.2、13Ｈ z)，4.47(d，1Ｈ，Ｊ＝12.1Ｈz)，4.4〜3.9(m，4.5Ｈ)，3.3(m，0.5Ｈ)，3.13(m ，1Ｈ)，3.0(m，0.5Ｈ)。 元素分析（Ｃ14Ｈ14ＣlＮ3Ｏ3Ｓ＋0.8Ｈ2Ｏとして）： 計算値: Ｃ、47.47; Ｈ、4.44; Ｎ、11.86、 実験値: Ｃ、47.46; Ｈ、4.07; Ｎ、11.83。 実施例９６１−{(２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]− ３−フェニル−プロピオニル}−(４Ｒ)−ヒドロキシ−ピロリジン−(２Ｓ)−カ ルボン酸 過剰の２Ｍ ＬiＯＨ水を１−{(２Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２ −カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオニル}−(４Ｒ)−ヒドロキシ −ピロリジン−(２Ｓ)−カルボン酸 ベンジルエステル（215mg、0.40mmol）のテ トラヒドロフラン溶液に25℃で加えた。２時間後、この混合物を酢酸エチル及び 氷で 希釈し、そしてこの混合物を６Ｎ ＨＣlでｐＨ１〜２に酸性化した。酸性層を酢 酸エチルで３回抽出し、そして有機層を合わせて乾燥した。残渣をエーテルで磨 砕しそして乾燥して無色の固形物を得た(190mg、106％): ＨＰＬＣ（60／40）3. 43分(94％); ＴＳＰＭＳ 456／458（ＭＨ＋、100％）； 元素分析（Ｃ23Ｈ22ＣlＮ3Ｏ5＋0.5Ｃ4Ｈ8Ｏ2として）： 計算値: Ｃ、60.06; Ｈ、5.24; Ｎ、8.40、 実験値: Ｃ、60.27; Ｈ、5.33; Ｎ、8.13。 実施例９７( Ｓ)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− (１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（1.05mmol）と５−クロロ−１Ｈ− インドール−２−カルボン酸（1.0mmol）を方法Ａ（０〜25℃、ジメチルホルム アミド反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、10％、20％、30％、40％、50％及び60％酢酸エチル−ヘキ サンで溶出して黄色の泡状物を得た。収率、79％; ＨＰＬＣ（60／40）7.43分（ 96％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 11.78(br，1Ｈ)，10.85(br，1Ｈ)，8.93(d，1Ｈ，Ｊ ＝7.7Ｈz)，7.73(d，1Ｈ，Ｊ＝1.9Ｈz)，7.57(d，1Ｈ，Ｊ＝7.7Ｈz)，7.41(d，1 Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz)，7.32(d，1Ｈ，Ｊ＝8.0Ｈz)，7.22(m，2Ｈ)，7.18(dd，1Ｈ， Ｊ＝2.1、8.8Ｈz)，7.06(m，1Ｈ)，6.99(m，1Ｈ)，4.74(m，1Ｈ)，3.65(s，3Ｈ) ，3.35〜3.2(m，2Ｈ)。 実施例９８( ±)−３−{[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−ア セチル}−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル (±)−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（1.02mmol）と[( ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−酢酸（1.02mmol） を方法Ａ（１：１のジクロロメタン−ジメチルホルムアミド溶媒）に従って カップリングさせ、そして粗製生成物を１：１のエーテル−ヘキサンで磨砕して 淡黄色固形物を得た。収率 79％; ＨＰＬＣ（60／40）4.47分(95％); ＴＳＰＭ Ｓ 382／384（ＭＨ＋、100％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.82(s，1Ｈ)，8.85(t，1Ｈ，Ｊ＝7Ｈz)，7.73 (d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.43(d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.18(dd，1Ｈ，Ｊ＝8.8、2Ｈ z)，7.17(s，1Ｈ)，5.44(s，1Ｈ)，4.25(m，1Ｈ)，4.1(m，1Ｈ)，3.95(m，1Ｈ) ，3.34(s，3Ｈ)，3.3(m，2Ｈ)。 元素分析（Ｃ16Ｈ16ＣlＮ3Ｏ4Ｓとして）： 計算値: Ｃ、50.33; Ｈ、4.22; Ｎ、11.00、 実験値: Ｃ、50.56; Ｈ、4.46; Ｎ、10.89。 実施例９９( ±)−３−{[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−ア セチル}−チアゾリジン−２−カルボン酸 ３−{[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−アセチ ル}−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル（196mg、0.5mmol）のメタ ノール（10ml）溶液を１Ｎ ＮaＯＨ水（0.5ml）で25℃で処理した。３時間後、 １Ｎ ＮaＯＨ（0.25ml）を更に加えた。この混合物を25℃で一夜撹拌し、濃縮し 、残渣を酢酸エチル（30ml）及び１Ｎ ＮaＯＨ（５ml）と共に撹拌し、そして得 られた混合物を６Ｎ ＨＣl水でｐＨ 1.8に酸性化した。水性層を分取し、そして 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥しそして濃縮して固形物を得、そ してこれを１：１のエーテル−ヘキサンで磨砕して乾燥した。収量 186mg、99％ ; ＨＰＬＣ（60／40）3.13分(98％); ＴＳＰＭＳ 368／370(ＭＨ＋、70％)、339 (100％)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.80(s，1Ｈ)，8.84(br，1Ｈ)，7.23(s，1Ｈ) ，7.44(d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.18(dd，1Ｈ)，7.17(s，1Ｈ)，4.32(s，1Ｈ)，4 .25(m，2Ｈ)，4.0(m，2Ｈ)，3.3(m，2Ｈ)。 実施例９９ａ ( ±)−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル (±)−チアゾリジン−２−カルボン酸（1.58ｇ、11.9mmol）とクロロトリメチ ルシラン（5.1ｇ、47mmol）のメタノール（22ml）中混合物を５時間加熱還流し 、冷却しそして濃縮して固形物を得た（2.19ｇ、100％）。 実施例１００Ｓ−tert−ブチル ２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−ア ミノ]−３−フェニルプロピオネート 方法Ｂ ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(0.50ｇ、2.6mmol)、Ｌ−フ ェニルアラニン tert−ブチルエステル塩酸塩(0.66ｇ、2.6mmol)、トリエチルア ミン（0.36ml，2.6mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.16ｇ、1.3mmol） のジクロロメタン（20ml）溶液に１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エ チルカルボジイミド（0.73ｇ、3.8mmol）を加えた。この混合物を室温で一夜撹 拌し、クロロホルムで希釈し、２Ｎ ＨＣl、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン中30％のアセトン）で精製しそして淡黄色の泡状物として得た（0.86ｇ、85 ％）。 元素分析: 計算値: Ｃ 66.25、Ｈ 5.81、Ｎ 7.03； 実験値: Ｃ 66.57、Ｈ 6.11、Ｎ 6.86。 以下の実施例（１０１〜１２２）は方法Ｂに類似した方法で調製した。 実施例１０１Ｒ−メチル−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミ ノ]−３−フェニル−プロピオネート ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＤ−フェニル−アラニン メチルエステルから。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 3.22(m，2Ｈ)，3.80(s，3Ｈ)，5.10(m， 1Ｈ)，6.62(d，6Ｈz，1Ｈ)，6.75(d，2Ｈz，1Ｈ)，7.05(dt，2Ｈz，8Ｈz，1Ｈ) ，7.10〜7.15(m，2Ｈ)，7.25〜7.40(m，4Ｈ)，7.73(d，2.1Ｈz， 1Ｈ)，9.50(br，1Ｈ)。 実施例１０２Ｒ−メチル ２−[(５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−ア ミノ]−３−フェニル−プロピオネート ５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＤ−フェニルアラニ ンメチルエステルから。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 3.25(m，2Ｈ)，3.80/3.95(s，3Ｈ)，5.1 0(m，1Ｈ)，6.62(d，6Ｈz，1Ｈ)，6.69(d，2Ｈz，1Ｈ)，7.10〜7.15(m，2Ｈ)，7 .25〜7.35(m，3Ｈ)，7.50〜7.56(s，1Ｈ)，9.35(br，1Ｈ)。 実施例１０２ａ ５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 Ａ．２−オキソプロピオン酸エチル２,４−ジクロロフェニルヒドラゾン ２,４−ジクロロフェニルヒドラジン(1.0ｇ、4.7mmol)、ピルビン酸エチル(0. 53ml、4.7mmol)、トリエチルアミン（0.65ml、4.7mmol）及びエタノール（５ml ）の混合物を一夜加熱還流した。溶媒を留去しそして残渣をクロロホルムにとっ た。溶液を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮 し、油状物を得た（1.1ｇ、98％）。 Ｂ．５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル ２−オキソプロピオン酸エチル ２,４−ジクロロ−フェニルヒドラゾン（1.1 ｇ、4.6mmol）と無水塩化亜鉛（10ｇ、74mmol）の氷酢酸（12ml）溶液を１/２時 間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで２回抽出した。合 わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮し た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30％の酢酸エチル）で 精製して油状物を得た（0.80ｇ、67％）。 Ｃ．５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（0.80ｇ、3.1mm ol）の１Ｎ ＮaＯＨ（40ml）及びメタノール（50ml）溶液を３時間加熱還流した 。メタノールを真空留去しそして水性残渣を１Ｎ ＨＣlで酸性としそしてクロロ ホルムで２回抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥しそして濃縮して固形物を得た（0.58ｇ、76％）。 以下のインドールカルボン酸は上記と同じ順序で製造した：４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 と６−クロロ− ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （混合物として）は３−クロ ロ−４−フルオロフェニルヒドラジンから。５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 は２,４−ジフルオロフ ェニルヒドラジンから。 実施例１０３( ±)−エチル−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミ ノ]−３−フェニル−プロピオネート ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＤＬ−ジフェニル−アラニ ンエチルエステルから。 融点 146〜147℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 64.61、Ｈ 5.42、Ｎ 7.54； 実験値: Ｃ 64.73、Ｈ 5.26、Ｎ 7.57。 実施例１０４Ｓ−３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメチ ル−カルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド ３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミ ノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミドから。 元素分析: 計算値: Ｃ 53.53、Ｈ 4.27、Ｎ 9.36； 実験値: Ｃ 53.51、Ｈ 4.46、Ｎ 9.38。 実施例１０４ａ３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（2.0ｇ、10.2mmol）の酢酸 （24ml）溶液に臭素（0.53ml、10.2mmol）の酢酸（16ml）溶液を加えた。20分後 、この混合物を水中に注ぎそしてクロロホルムで２回抽出した。合わせた抽出物 を水で２回そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生成 物は固形物として得た（2.5ｇ、89％）。 実施例１０４ｂ( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩 Ａ．( Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル tert−Ｂoc−フェニルアラニン(10ｇ、38mmol)、塩酸ジメチルアミン(3.4ｇ、 41mmol)、トリエチルアミン（5.8ml，42mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾー ル（6.6ｇ、49mmol）のジクロロメタン（300ml）溶液に１−(３−ジメチルアミ ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（9.4ｇ、49mmol）を加えた。この混合 物を一夜撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣlで反応を鎮め、そして濃縮した。残渣を酢酸 エチルにとりそしてこの溶液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 しそして濃縮した。残渣をクロロホルム中で磨砕し、固形物をろ過しそしてろ液 を濃縮して油状物を得た（11ｇ、100％）。 Ｂ．( Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩 酸塩 (Ｓ)−(１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（11.0ｇ、38mmol）を酢酸エチル（125ml）に溶解し、そ して溶液中にＨＣlを10分間吹き込んだ。この溶液を室温で１時間撹拌し、次い で濃縮した。残渣をエーテル中で磨砕し、固形物をろ取しそして高真空下で乾燥 した （8.6ｇ、100％）。 実施例１０５Ｓ−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメチ ルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド ４−ニトロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミ ノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミドから。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 2.75(s，3Ｈ)，2.97(s，3Ｈ)，3.20(m， 2Ｈ)，5.30(m，1Ｈ)，7.07(d，2Ｈz，1Ｈ)，7.24〜7.32(m，5Ｈ)，7.40(d，7Ｈz ，1Ｈ)，8.12(br d，7Ｈz，1Ｈ)，9.85(br，1Ｈ)。 実施例１０５ａ４−ニトロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 Ａ．２−[(４−クロロ−３−ニトロ−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エ チルエステル 亜硝酸ナトリウム（2.17ｇ、31mmol）の０℃の水（60ml）及び濃ＨＣl（12ml ）中溶液に４−クロロ−３−ニトロアニリン（5.0ｇ、29mmol）を添加した。５ 分後、メチルアセト酢酸エチル（4.5ml、29mmol）の水(60ml)、エタノール（30m l）及び50％水酸化カリウム（10ml）中溶液を添加しそして反応混合物を一夜撹 拌した。沈殿物を集めた（7.0ｇ、91％）。 Ｂ．５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル ２−[(４−クロロ−３−ニトロ−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチ ルエステル（2.0ｇ、6.7mmol）とポリリン酸（７ｇ）の混合物を90〜110℃に２ 時間加熱した。この混合物を冷却し、氷／水混合物上に注ぎ、そして固形物を集 めた。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１％のメタノール）によ って標題化合物（0.58ｇ、32％）と５−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール −２−カルボキシレート（0.31ｇ、17％）を得た。 Ｃ．４−ニトロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 標題化合物は、５,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造 について記載したようにして、５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸エチルの加水分解によって製造した。 実施例１０６Ｓ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ジメチルカルバモイ ル−２−フェニル−エチル)−アミド ７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−Ｎ,Ｎ− ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミドから。1 Ｈ ＮＭＲ δ 2.8(s，3Ｈ)，3.0(s，3Ｈ)，3.1〜3.3(m，2Ｈ)，5.35(q，7Ｈz， 1Ｈ)，6.95(s，1Ｈ)，7.15〜7.3(m，6Ｈ)，7.9(d，8Ｈz，1Ｈ)，8.2(d，8Ｈz，1 Ｈ)，10.3(br，1Ｈ)。 実施例１０７( ±)−メチル ２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ ]−３−フェニル−ブチレート ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＤＬ−β−メチルフェニル アラニンメチルエステルから。 融点 135〜136℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 64.78、Ｈ 5.17、Ｎ 7.56; 実験値: Ｃ 64.76、Ｈ 5.26、Ｎ 7.64。 実施例１０８( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(２−フルオロ−ベ ンジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−( ２−フルオロ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン から。 融点 216〜217℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 58.40、Ｈ 4.43、Ｎ 9.73； 実験値: Ｃ 58.45、Ｈ 4.53、Ｎ 9.71。 実施例１０８ａ( ±)−２−アミノ−３−(２−フルオロフェニル)−１−チアゾリジン−３−イル −プロパン−１−オン塩酸塩 Ａ．( ±)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−フルオロ−フェニ ル−プロピオン酸 ＤＬ−３−フルオロ−フェニルアラニン（1.0ｇ、5.5mmol）とトリエチルアミ ン（1.14ml．8.2mmol）のジクロロメタン（20ml）中混合物にジ−tert−ブチル ジカーボネート（1.4ｇ、6.55mmol）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌 し、次いで水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣlで酸性としそしてクロロホルムで抽出した。 合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮 した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢 酸、89：10：1）で精製して固形物として得た（1.28ｇ、83％、融点118〜119℃ ）。 Ｂ．( ±)−[１−(２−フルオロベンジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３ −イル−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロ ピオン酸(0.50ｇ、1.77mmol)、チアゾリジン（0.15ml、1.94mmol）及び４−ジメ チルアミノ−ピリジン（0.21ｇ、1.77mmol）のジクロロメタン（15ml）中混合物 にＥＤＣ（0.44ｇ、2.31mmol）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ク ロロホルムで希釈し、２Ｎ ＨＣl、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30 ％のアセトン）で精製して無色固形物として得た(0.39ｇ、62％、融点 133〜134 ℃)。 Ｃ．( ±)−２−アミノ−３−(２−フルオロフェニル)−１−チアゾリジン−３− イル−プロパン−１−オン塩酸塩 [１−(２−フルオロ−ベンジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル −エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（0.39ｇ、1.1mmol）の酢酸エ チル（15ml）溶液中にＨＣlを吹き込んだ。この溶液を濃縮し、残渣をエーテル 中で磨砕し、固形物をろ取しそして乾燥した（0.27ｇ、84％、融点 217〜 218℃ ）。 以下のアミンは上記と同一の順序で類似した方法によって製造した： (±)−２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル −プロパン−１−オンはＤＬ−２−クロロ−フェニルアラニンから。 (±)−２−アミノ−３−(３−シアノ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル −プロパン−１−オンはＤＬ−３−シアノ−フェニルアラニンから。 (±)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル −プロパン−１−オンはＤＬ−３−クロロ−フェニルアラニンから。 (±)−２−アミノ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−チアゾリジ ン−３−イル−プロパン−１−オンはＤＬ−３−トリフルオロメチル−フェニル アラニンから。 (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(４− メトキシ−フェニル)−プロパン−１−オンはＬ−４−メトキシ−フェニルアラ ニンから。 実施例１０９( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(２−クロロ−ベン ジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−( ２−クロロ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか ら。 融点 214〜216℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 56.26、Ｈ 4.58、Ｎ 9.37； 実験値: Ｃ 56.27、Ｈ 4.54、Ｎ 9.36。 実施例１１０( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３−シアノ−フェ ニル)−１−(チアゾリジン−３−カルボニル)−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−( ３−シアノ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか ら。 融点 183〜184℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 60.20、Ｈ 4.36、Ｎ 12.77； 実験値: Ｃ 60.11、Ｈ 4.84、Ｎ 12.43。 実施例１１１( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(３−クロロ−ベン ジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−( ３−クロロ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか ら。 融点 188〜190℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 56.26、Ｈ 4.27、Ｎ 9.37； 実験値: Ｃ 56.38、Ｈ 5.04、Ｎ 9.04。 実施例１１２( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−チア ゾリジン−３−イル−１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−エチル]−ア ミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−( ３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン −１−オンから。 融点 205〜207℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 54.83、Ｈ 3.97、Ｎ 8.72； 実験値: Ｃ 54.44、Ｈ 4.14、Ｎ 8.88。 実施例１１３Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(４−メトキシ−ベン ジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−３−(４ −メトキシ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンか ら。 元素分析: 計算値: Ｃ 59.52、Ｈ 5.00、Ｎ 9.47； 実験値: Ｃ 60.00、Ｈ 5.55、Ｎ 8.90。 マススペクトル ｍ/ｅ 444（Ｍ+＋１）。 実施例１１４( ±)−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(３−クロロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−１−( ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル）−プロ パン−１−オンから。 融点 98℃（分解）。 実施例１１５Ｓ−５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベン ジル−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド 及びＳ−６ −クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル− ２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド ５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び６−クロ ロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の混合物と、Ｓ−２−ア ミノ−３−フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンから。 融点 105〜125℃（分解）。 元素分析: 計算値: Ｃ 58.40、Ｈ 4.43、Ｎ 9.73； 実験値: Ｃ 58.54、Ｈ 4.59、Ｎ 9.58。 実施例１１６( ±)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−プロ ピオン酸メチルエステル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＤＬ−アラニンメチルエス テル塩酸塩から。 融点 199〜201℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 55.63、Ｈ 4.67、Ｎ 9.98； 実験値: Ｃ 55.70、Ｈ 4.75、Ｎ 10.06。 実施例１１７( ±)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− [ ４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−プロピ オン酸メチルエステル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−２−アミノ−３−[ ４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−プロピオ ン酸メチルエステルから。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 3.1〜3.3(m，2Ｈ)，3.70(s，3Ｈ)，3.95 (s，4Ｈ)，4.85(m，1Ｈ)，7.15(s，1Ｈ)，7.17(d，8Ｈz，1Ｈ)，7.40(d，8Ｈz， 1Ｈ)，7.65(d，7Ｈz，1Ｈ)，7.75(s，1Ｈ)，7.88(d，8Ｈz，1Ｈ)，9.10(br d，9 Ｈz，1Ｈ)，10.5(s，1Ｈ)，11.8（br s，1Ｈ）。 実施例１１７ａ( ±)−２−アミノ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル −フェニル]−プロピオン酸メチルエステル Ａ．２−アセチルアミノ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル)−ベンジル]−マロン酸ジエチルエステル ２−アセチルアミノ−２−[(４−メトキシカルボン−イミドイル)−ベンジル] −マロン酸ジエチルエステル（Ｇ．Ｗagner等 Ｐharmazie 1974年、29、12）（5 .3ｇ、13mmol）とエチレンジアミン（4.8ｇ、80mmol）のエタノール（100ml）溶 液を60℃で５時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、残渣に水を添加しそして固 形物をろ取して熱１Ｎ ＨＣlに溶解した。冷却後、沈殿物をろ取しそして乾燥し た（3.1ｇ）。 Ｂ．( ±)−２−アミノ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル)−フェニル]−プロピオン酸２塩酸塩 ２−アセチルアミノ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル)−ベンジル]−マロン酸ジエチルエステル（3.0ｇ、7.3mmol）に氷酢酸（ 50ml）及び３Ｎ ＨＣl（100ml）を添加した。この溶液を３時間加熱還流し、冷 却しそして濃縮して白色固形物を得、そしてこれをメタノール／エーテルから再 結晶した（2.0ｇ、融点 270〜272℃（分解）。 Ｃ．( ±)−２−アミノ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル (±)−２−アミノ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２− イル)−フェニル]−プロピオン酸２塩酸塩（0.50ｇ、1.6mmol）を塩化チオニル （１ml）及びメタノール（25ml）に加えた。この混合物を30分間加熱還流し、そ してこの時点で塩化チオニル（３ml）及びメタノール（75ml）を更に加えた。更 に３時間還流した後、溶液を濃縮し、残渣を少量のメタノールに溶解しそして酢 酸エチルを添加して沈殿を誘導した。固形物を集めそして乾燥した（0.40ｇ、融 点 230℃（分解）。 実施例１１８( Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル− ２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(Ｓ)−２−アミノ −１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１ −オンから。 融点 95〜110℃。 実施例１１９Ｓ−４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメ チルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド 及びＳ−６−クロロ−５− フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２ −フェニル−エチル)−アミド ５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び６−クロ ロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の混合物と、(Ｓ)−２− アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミドから。 融点 200〜210℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 61.94、Ｈ 4.94、Ｎ 10.83； 実験値: Ｃ 62.21、Ｈ 4.99、Ｎ 10.84。 実施例１２０( Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル− ２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル)−アミド ５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸酸と(Ｓ)−２−アミ ノ−３−フェニル−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンから。 融点 175〜185℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 60.71、Ｈ4.61、Ｎ 10.11； 実験値: Ｃ 60.79、Ｈ 4.66、Ｎ 9.93。 実施例１２１( Ｓ)−５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル− ２−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド ５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(Ｓ)−２−アミノ −１−(１,１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−３−フェニル−プロ パン−１−オン塩酸塩から。 融点 95〜110℃。 ＭＳ 448（ＭＨ+）。 実施例１２２Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(２−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド 方法Ｃ ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(0.49ｇ、2.5mmol)、Ｓ−２ −アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン −１−イル)−プロパン−１−オン(0.76ｇ、2.5mmol)、トリエチルアミン（0.35 mI、2.5mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール(0.34ｇ、2.5mmol)のジクロロ メタン（６ml）溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ イミド（0.53ｇ、2.8mmol）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、ジク ロロメタンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣl及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー （クロロホルム／メタノール、８：１）で精製してオフホワイトの固形物として 得た（0.82g、73％）。 融点 120〜122℃。 実施例１２２ａ( Ｓ)−２−アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピ ペ リジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 Ａ．( Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−フルオロフェニル) −１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン Ｌ−Ｂoc−２−フルオロフェニルアラニンと４−ヒドロキシピペリジンから方 法Ｃに類似した方法によって。 Ｂ．( Ｓ)−２−アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ −ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン塩酸塩 標題化合物は、実施例１０８ａ、工程Ｃに記載した方法に類似した方法に従っ て、Ｌ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−フルオロフェニル)− １−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オンとＨＣlとの反応によって製 造した。 以下のアミンは上記と同一の順序で類似した方法によって調製した： Ｓ−２−アミノ−３−(４−メトキシ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル −プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピペ リジン−１−イル)−プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３−(４−メ トキシ−フェニル)−プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピペリ ジン−１−イル)−プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−(４−メトキシ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル− プロパン−１−オン； Ｓ−２−アミノ−３−(４−メトキシ−フェニル)−１−(４−アセチル−ピペラ ジニル)−プロパン−１−オン。 以下の実施例（１２２〜１３８）は（方法Ｃ）に類似した方法で調製した。 実施例１２３( ２ＳＲ),(３ＲＳ)−２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)− アミノ]−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と(±)−スレオ ｂ−フェニ ルセリンメチルエステルから。 融点 196〜197℃。 実施例１２４Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(４−メトキシ−ベ ンジル)−２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル]−アミド ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−３−( ４−メトキシ−フェニル)−１−チアゾリジン−３−イル−プロパン−１−オン から。 融点 90〜115℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 61.81、Ｈ 5.19、Ｎ 9.83； 実験値: Ｃ 60.94、Ｈ 5.33、Ｎ 10.01。 実施例１２５Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(２−クロロ−ベンジ ル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−ア ミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−３−(２ −クロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパ ン−１−オンから。 融点 127〜129℃ 実施例１２６Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(４−メトキシ−ベン ジル)−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−３−(４ −メトキシ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンから 。 融点 95〜105℃ 元素分析: 計算値: Ｃ 62.51、Ｈ 5.47、Ｎ 9.51； 実験値: Ｃ 61.82、Ｈ 6.05、Ｎ 8.97。 実施例１２７Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−アセチル−ピペ ラジン−１−イル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−ア ミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とＳ−２−アミノ−３−(４ −メトキシ−フェニル)−１−(４−アセチル−ピペラジニル)−プロパン−１− オンから。 融点 120〜135℃ 元素分析: 計算値: Ｃ 62.17、Ｈ 5.64、Ｎ 11.60； 実験値: Ｃ 62.76、Ｈ 6.20、Ｎ 10.44。 実施例１２８Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(ベンゾチアゾール −２−イル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸とＳ−２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾールから。 融点 139〜141℃。 実施例１２９Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−モ ルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸とモルホリンから。 融点 234〜236℃。 実施例１３０５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１Ｓ−ベンジル−２−オキ ソ−２−(３,３,５ＲＳ−トリメチル−アゼパン−１−イル)−エチル]−アミド ２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フ ェニル−プロピオン酸と(±)−３,３,５−トリメチルアゼパンから。 融点 125〜127℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 72.14、Ｈ 7.18、Ｎ 9.35； 実験値: Ｃ 72.00，Ｈ 7.58、Ｎ 9.10。 実施例１３１５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ−ベンジル−２−(３ ＲＳ−カルバモイル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸と３−カルバモイル−ピペリジンから。 融点 234〜236℃。 実施例１３２５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−フェニル−１Ｓ−(チオ クロマン−４ＲＳ−イル−カルバモイル)−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸と(±)−チオクロマン−４−イル−アミンから。 融点 225〜226℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 68.48、Ｈ 5.11，Ｎ 8.88； 実験値: Ｃ 68.40、Ｈ 5.64、Ｎ 8.61. 実施例１３３Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(５−メチル−イソ キサゾール−３−イル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸と５−メチル−イソキサゾール−３−イル−アミンか ら。 融点 219〜221℃。 実施例１３４Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(４ ５,６,７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル)−エチル −アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸と４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール− ２−イル−アミンから。 融点 162〜165℃。 実施例１３５Ｓ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(５−メチル−チア ゾール−２−イル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸と４−メチル−チアゾール−２−イル−アミンから。 融点 211〜213℃。 実施例１３６Ｓ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(５−メチル−イソキ サゾール−３−イル−カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオン酸と５−メチル−イソキサゾール−３−イル−アミンから 。 融点 243〜245℃。 元素分析: 計算値: Ｃ 68.64、Ｈ 5.51、Ｎ 13.93； 実験値: Ｃ 68.29、Ｈ 5.81、Ｎ 14.05。 実施例１３７Ｓ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−アセチル−ピペ ラジン−１−イル)−１−ベンジル−２−オキソ−エチル]−アミド Ｓ−２−[(５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオン酸と１−ピペラジン−１−イル−エタノンから。 融点 221〜223℃。 実施例１３８Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１カルバモイル−２−フ ェニル−エチル)−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドールカルボン酸とＳ−２−アミノ−３−フェニル− プロピオンアミドから。 融点 257〜258℃。 実施例１３９及び１４０( ２ＲＳ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(Ｒ−１−ジメ チルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド ＤＬ−インドリン−２−カルボン酸(0.38ｇ、2.3mmol)、(Ｒ)−２−アミノ− Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(0.53ｇ、2.3mmol)、 ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.66ｇ、4.2mmol）及びトリエチルアミン（0.3 2ml、2.3mmol）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物にＥＤＣ（0.64ｇ、2.7mmo l）を添加した。この溶液を一夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。２つの異性体生成物を フラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc、次いでＥtＯＡc／ＭeＯＨ、20：１ ）で分離した。 実施例１３９ 極性がより低い異性体（油状物、0.23ｇ、30％）：1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 2.68(s，3Ｈ)，2.87(s，3Ｈ)，3.02〜3. 09(m，3Ｈ)，3.55(dd，Ｊ＝10Ｈz，6Ｈz，1Ｈ)，4.61(m，1Ｈ)，5.10(q，Ｊ＝８ Ｈz，1Ｈ)，6.95(d，Ｊ＝8Ｈz，1Ｈ)，7.11〜7.30(m，8Ｈ)，8.12(br，1Ｈ)。 ＭＳ（Ｃl，ＮＨ3）394（Ｍ+＋17）。 実施例１４０ 極性がより高い異性体(0.11ｇ、14％): 融点 136〜140℃。 実施例１４１及び１４２( ２ＲＳ)−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸( １−Ｓ−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド Ｓ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモ イル−２−フェニル−エチル)−アミド（2.60ｇ、7.0mmol）のＴＨＦ（20ml）及 びメタノール（20ml）中溶液にマグネシウム（1.75ｇ、73mmol）を、過剰の発熱 を伴わない反応進行を維持するような速度で少量ずつ加えた。反応中止後、反応 物を少量まで濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣlと酢酸エチル間で分配し、合わせた酢酸 エチル層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１％のメタノール）で 分離した。 実施例１４１ 極性がより低い異性体：1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ2.61(s，3Ｈ)，2.83(s，3Ｈ)，3.00〜3.0 2(m，3Ｈ)，3.47(dd，Ｊ＝9.9Ｈz，6.4Ｈz，1Ｈ)，4.43(m，1Ｈ)，5.10(q，Ｊ＝ 7.5Ｈz，1Ｈ)，6.64(d，Ｊ＝8.8Ｈz，1Ｈ)，7.00(s，1Ｈ)，7.16〜7.29(m，7Ｈ) ，7.70(br，1Ｈ)。 ＭＳ（Ｃl，ＮＨ3）372（Ｍ+＋１）。 実施例１４２ 極性がより高い異性体: 融点 125℃（分解）。 実施例１４３及び１４４２ＲＳ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１ Ｒ−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド 実施例１４１及び１４２と同様な方法で、Ｒ−５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸(１−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル)−アミド を使用して、２つのジアステレオマーを製造した。 実施例１４３ 極性がより低い異性体: 融点 122〜124℃（分解）。 実施例１４４ 極性がより高い異性体：1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ2.70(s，3Ｈ)，2.83(s，3Ｈ)，2.77〜2.9 7(m，3Ｈ)，3.40(dd，Ｊ＝16.6Ｈz，10.8Ｈz，1Ｈ)，4.28(m，1Ｈ)，4.40(d，Ｊ ＝5.2Ｈz，1Ｈ)，5.12(q，Ｊ＝7.8Ｈz，1Ｈ)，6.56(d，Ｊ＝9.0Ｈz，1Ｈ)，6.96 (d，Ｊ＝7.8Ｈz，1Ｈ)，6.99(s，1Ｈ)，7.03〜7.07(m，2Ｈ)，7.11〜7.18(m，3 Ｈ)，7.74(d，Ｊ＝8.8Ｈz，1Ｈ)。 実施例１４５３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１Ｒ−ジメチルカルバモイル −２−フェニル−エチル)−アミド ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１Ｒ−ジメチルカルバ モイル−２−フェニル−エチル)−アミド（極性がより低い異性体、0.50ｇ、1.4 2mmol）のＤＭＦ（7.5ml）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（0.55ｇ、1.42mmol ）を添加した。一夜撹拌した後、溶媒を留去しそして生成物をフラッシュクロマ ト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）で精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ2.55(s，3Ｈ)，2.80(s，3Ｈ)，3.05〜3.2 0(m，2Ｈ)，5.32(m，1Ｈ)，7.10〜7.25(m，6Ｈ)，7.30(d，7Ｈz，1Ｈ)，7.58(d ，7Ｈz，1Ｈ)，8.11(br d，7Ｈz，1Ｈ)，10.20(br，1Ｈ)。ＭＳ ｍ/ｅ 370(Ｍ+ ＋１)。 実施例１４６３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１Ｓ−ジメチルカルバモイル −２−フェニル−エチル)−アミド 標題化合物は、実施例１４５に類似した方法で、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボン酸（１Ｒ−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチ ル）−アミドのうちの極性がより高い異性体から製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（300 ＭＨz，ＣＤＣl3）δ 2.55(s，3Ｈ)，2.85(s，3Ｈ)，3.05〜3. 20(m，2Ｈ)，5.32(m，1Ｈ)，7.10〜7.25(m，6Ｈ)，7.35(d，7Ｈz，1Ｈ)，7.58(d ，7Ｈz，1Ｈ)，8.11(br d，7Ｈz，1Ｈ)，10.30(br，1Ｈ)。ＭＳ ｍ/ｅ 370(Ｍ+ ＋１)。 実施例１４７〜１６５のＨＰＬＣ条件: 検出器波長 215nm。 ウォターズ ノバパック（Ｗaters Ｎovapac）Ｃ18 3.9×150nmカラムのＨＰＬＣ 保持時間(分)。溶出液Ａ＝50mＭ ＫＨ2ＰＯ3、ｐＨ３；溶出液Ｂ＝アセトニト リル; 流速 1.5ml／分; 傾斜 90％Ａ／10％Ｂ（５分間）〜40％Ａ／60％Ｂ(５分 間維持)。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は分である。示したパーセント値は特定の ピークによる総積分のパーセントである。 ＨＰＬＣでは、他に特定しない限り、出発酸は総積分の５％未満の量で存在して いた。 実施例１４７( Ｓ)−２−[５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３ −フェニル−プロピオン酸 ５−フルオロインドール−２−カルボン酸（5.0ｇ、28mmol）と塩化メチレン （250ml)の溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩(5.53ｇ、27.9mmol)、Ｌ−フェニルアラニン ｔ−ブチルエステル塩酸 塩（6.54ｇ、27.9mmol）及びトリエチルアミン（7.1ml、5.13ｇ、51mmol）を添 加した。室温で40時間撹拌した後、反応混合物を等量の水で、そしてその後等量 の１Ｎ ＨＣlで洗浄した。水性の酸を塩化メチレンで抽出しそして合わせた有機 層を等量の水（２回）及び食塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥し(ＭgＳ Ｏ4)、ろ過しそして濃縮してＳ−ｔ−ブチル２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオネート（2.97ｇ、31 ％）を得た。次にこれを塩化メチレン（75ml）で希釈しそして０℃に冷却した。 トリフルオロ酢酸（８ml）を加え、次いで反応物を室温で２日間撹拌しそしてそ の後6.5時間加熱還流した。一夜室温に戻した後、溶液を濃縮乾固して褐色の固 形物を得た。次に、これを少量のエーテル及びペンタンに溶解し、微粒子をろ去 しそして濃縮して標題化合物を褐色の泡状物として得た（2.65ｇ、定量的収量): 融点 125〜127℃; ＨＰＬＣ ＲＴ 5.72; ＴＳＰＭＳ イオン（予想）327（326 ）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ9.0(br s，2Ｈ)，7.4〜7.2(m，6Ｈ)，7.02(dt，Ｊ＝2 .4、9.1Ｈz、1Ｈ)，6.80(d，Ｊ＝7.7Ｈz，1Ｈ)，6.75(d，Ｊ＝1.6Ｈz，1Ｈ)，5. 09(q，Ｊ＝7.6Ｈz，1Ｈ)，3.35(dd，Ｊ＝5.8、7.6Ｈz，1Ｈ)，3.26(dd，Ｊ＝5.8 、7.6Ｈz，1Ｈ)。 実施例１４８ (Ｓ)−２−[(５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオン酸 ５−メチルインドール−２−カルボン酸(3.0ｇ、l7mmol)、塩化メチレン(185m l)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.2 8ｇ、17.1mmol）、Ｌ−フェニルアラニン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（4.01ｇ、 15.6mmol）及びトリエチルアミン（4.5ml、3.31ｇ、32.7mmol）を用いて上記方 法を繰り返して同様なｔ−ブチルエステルを得た(2.42ｇ、41％)。塩化メチレン （60ml）及びトリフルオロ酢酸（6.6ml）で希釈した後、反応物を３時間加熱還 流し、一夜室温に戻しそして濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル中にスラリー化 し、不溶性物質をろ去しそして濃縮し（２回）て標題化合物を褐色の泡状物とし て得た（2.54g、定量的収量）。 ＨＰＬＣ ＲＴ 5.98: ＴＳＰＭＳイオン（予想）323（322）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ9.9(br s，1Ｈ)，8.5(br s，2Ｈ)，7.38(s，1Ｈ)，7. 3〜7.1(m，6Ｈ)，6.77(m，2Ｈ)，5.09(q，Ｊ＝7.6Ｈz，1Ｈ)，3.35(dd，Ｊ＝5.6 、7.6Ｈz，1Ｈ)，3.26(dd，Ｊ＝5.6、7.6Ｈz，1Ｈ)，2.43(s，3Ｈ)。 実施例１４９５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{１−[２−(５−メトキシ− １Ｈ−インドール−３−イル)−エチルカルバモイル]−２−フェニル−エチル} −アミド ２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フ ェニル−プロピオン酸 5.0μmol（ジメチルホルムアミド中0.1mＭの溶液 50μl ）に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(Ｄ ＭＦ中0.11mＭ溶液 50μL、5.5μmol)、続いて５−メトキシトリプタミン(ＤＭ Ｆ中0.11mＭ溶液 50μL、5.5μmol)を添加した。反応物を３日間撹拌しそしてそ の後濃縮乾固した。粗製生成物をクロロホルム（0.5ml）と水（0.25ml）間で分 配し、そしてその後有機層を濃縮して標題化合物を得た。 ＴＳＰＭＳ イオン（予想）499(499); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.78(25％)。 実施例１４９に類似して調製する以下の実施例では、実施例１５０〜１５６は ２−[(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェ ニル−プロピオン酸を使用し、そして実施例１５７〜１６３は２−[(５−メチル −１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェニル−プロピオン酸 を使用する。 実施例１５０５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{１−[２−(１Ｈ−インドー ル−３−イル)−１−メチル−エチルカルバモイル]−２−フェニル−エチル}− ア ミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）482(483); ＨＰＬＣ ＲＴ 不明、幾つかの小さいピ ークが認められた; 推定純度＜10％; ％ＳＭ（ＨＰＬＣ）検出せず。 実施例１５１５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(２−エ チル−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）420(421); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.61 (40％)。 実施例１５２５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−シクロヘキシルカルバ モイル−２−フェニル)−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）408(407); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.60／7.11(２つの最大 ピークは概ね等しい濃度である。); 推定純度(25％)。 実施例１５３５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{２−フェニル−１−[(チオ フェン−２−イル−メチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）422(421); ＨＰＬＣ ＲＴ 7.50(50％)。 実施例１５４５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−(３,４ −ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）442(441); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.78(35％)、５％ＳＭ。 実施例１５５５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(２−シクロヘキセン− １−イル−エチルカルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳイオン(予想)434(433); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.27／6.60（２つの最大 ピークは概ね等しい濃度である。); 推定純度(35％)、５％ＳＭ。 実施例１５６５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(５−シアノ−ペンチル −カルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳイオン(予想)421(420); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.60／7.71（２つの最大ピ ークは概ね等しい濃度である。）(40％)。 実施例１５７５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−フェニル−１−(チオクロ マン−４−イル−カルバモイル)−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳ イオン（予想）470(470)。 実施例１５８５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−シクロヘキシルカルバモ イル−２−フェニル−エチル)−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）404(404); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.21 (70％)。 実施例１５９５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−モルホリ ン−４−イル−２−オキソ−エチル)−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）392(391); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.86(50％)。 実施例１６０５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−ベンジル−２−オキソ− ２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）376(375); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.50(40％)。 実施例１６１５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸{２−フェニル−１−[(チオフ ェン−２−イル−メチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）418(417); ＨＰＬＣ ＲＴ 7.89(70％)。 実施例１６２５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−(５−シアノ−ペンチルカ ルバモイル)−２−フェニル−エチル]−アミド ＴＳＰＭＳイオン(予想)417(417); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.49／6.88(２つの最大ピ ークは概ね等しい濃度である。);(40％)。 実施例１６３５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１−シクロペンチルカルバモ イル−２−フェニル−エチル)−アミド ＴＳＰＭＳイオン（予想）390(389); ＨＰＬＣ ＲＴ 6.96(55％)。 実施例１６４{ ２−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３−フェ ニル−プロピオニルアミノ}−酢酸メチルエステル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 5.0mmol（アセトニトリル中 0.1Ｍ溶液 50ml）に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩(アセトニトリル中0.10Ｍ溶液 50ml、5.0mmol)、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール(アセトニトリル中0.10Ｍ溶液 50ml、5.0mmol)、続いて(２−ア ミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−酢酸メチルエステル（アセトニト リル中0.10Ｍ溶液 50ml、5.0mmol）を添加した。反応物を80℃で一夜撹拌し、そ してその後濃縮乾固して標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ ＲＴ 8.15（65％）。 実施例１６５２−(Ｓ)−[(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル)−アミノ]−３− フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル 標題化合物は、実施例１６４の手順と類似の方法で(２−アミノ−３−フェニ ル−プロピオニル−アミノ)−酢酸メチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラ ニンベンジルエステルを使用して製造した。 ＨＰＬＣ ＲＴ 8.13(40％)。 実施例１６６５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２−アミノ−１−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−３−フェニル− プロパン−１−オン塩酸塩（1.18mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸（1.18mmol）を方法Ａ（４：１のジクロロメタン−ジメチルホルムア ミド 反応溶媒）に従ってカップリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、25％、50％、75％及び100％酢酸エチル−ヘキサンで溶出 して精製して標題物質を無色の泡状物として得た(104mg、22％)。極性がより低 い生成物の混合物（180mg）も単離した。標題物質: ＨＰＬＣ（60／40）4.18分( 97％); ＴＳＰＭＳ 398／400（ＭＨ＋、100％）。 実施例１６６ａ( ２Ｓ)−アミノ−１−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−３−フェニル −プロパン−１−オン塩酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オ キソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（515mg、1.6mmol）を冷４ Ｎ ＨＣl−ジオキサンに溶解し、この混合物を25℃で２時間撹拌し、濃縮しそし て残渣をエーテルと共に共留去して無色の固形物を得た（415mg、100％）。 実施例１６７５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３ −オキソ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド(実施例１７ ０の生成物、50mg、0.13mmol)、酢酸ナトリウム３水和物（43mg、0.32mmol）及 び塩酸ヒドロキシルアミン（18mg、0.25mmol）のメタノール（２ml）溶液を８時 間加熱還流しそして濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和ＮaＨＣＯ3水間で分 配した。有機層を分取しそして乾燥して無色の固形物を得、そしてこれをエーテ ル−ヘキサンで磨砕して乾燥した(収量 36mg、69％): ＨＰＬＣ（50／50）6.74 分(99％); ＴＳＰＭＳ 414／413（ＭＨ＋、10％)、180(100％);1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，11.10(s，0.5Ｈ)，11.08(s，0.5Ｈ)，8.99(d ，1Ｈ，Ｊ＝9Ｈz)，7.73(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.4〜7.１(m，8Ｈ)，5.0(m，1Ｈ) ，4.8〜4.5(m，4Ｈ)，3.1(m 2Ｈ)。 実施例１６８５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１(Ｓ)−ベンジル−２−オ キソ−２−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−アミド(406mg、0.9 6mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（80mg、1.15mmol）及び炭酸カリウム（159mg 、1.15mmol）のエタノール（６ml）及び水（１ml）中混合物を25℃で18時間撹拌 しそして濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解しそして得られた溶液を水で洗浄し て乾燥した(411mg、98％): ＨＰＬＣ（60／40）5.13分(97％); ＴＳＰＭＳ 439 ／441（ＭＨ＋、100％);1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.75(br，1Ｈ)，10.45 (s，0.5Ｈ)，10.44(s，0.5Ｈ)，9.00(m，1Ｈ)，7.72(d，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz)，7.40( d，1Ｈ，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.35〜7.15(m，7Ｈ)，5.17(m，1Ｈ)，3.8〜3.5(m，4Ｈ) ，3.1(m 2Ｈ)，2.45(m，2Ｈ)，2.25(m 2Ｈ)。 実施例１６８ａ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１(Ｓ)−ベンジル−２−オキ ソ−２−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド（実施例４ ６、669mg）を１−(３−ジメチルアミノプロピル)３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（ＤＥＣ、1.80ｇ、9.4mmol）とジクロロ酢酸（307mg、1.5mmol）の無水ト ルエン（ｅml）及び無水ジメチルスルホキシド（ｅml）中混合物に０℃で一度に 加えた。この混合物を０〜20℃で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、得られた 溶液を１Ｎ ＨＣlで２回、飽和ＮaＨＣＯ3水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮しそし て残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、25％、50％及び75％酢酸エチル −ヘキサンで溶出して精製して泡状物を得た（424mg、64％）。 実施例１６９５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(１, ３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−フェ ニル−プロパン−１−オン塩酸塩（0.20mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸（0.20mmol）を方法Ａに従ってカップリングさせ、そして生成 物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％、10％、20％及び50％酢酸エチ ル−ヘキサンで溶出して精製した（収量 55mg、62％): ＨＰＬＣ（70／30）6.58 分(90％); ＴＳＰＭＳ 444／446(ＭＨ＋、50％)、180(100％)。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 9.25(br，1Ｈ)，7.60(s，1Ｈ)，7.45(m，約1Ｈ)，7. 3〜7.1(m，約11Ｈ)，6.90(5.25(m，1Ｈ)，5.0(d，1Ｈ，約16Ｈz)，4.85(d，1Ｈ ，Ｊ＝約16Ｈz)，4.70(d，1Ｈ，Ｊ＝約16Ｈz)，4.20(d，1Ｈ，Ｊ＝16Ｈz)。 実施例１６９ａ( ２Ｓ)−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−フ ェニル−プロパン−１−オン塩酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２ −オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（88mg）を冷４Ｎ Ｈ Ｃ l−ジオキサン（1.5ml）に溶解し、25℃で２時間撹拌しそしてこの混合物を濃縮 した。残渣をエーテルで磨砕しそして乾燥した(65mg、91％)。ＴＳＰＭＳ 267（ ＭＨ＋、100％）。 実施例１６９ｂ[( １Ｓ)−ベンジル−２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２− オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル Ｎ−ｔ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン（１mmol）とイソインドリン（Ｊ．Ｏrg ．Ｃhem．1988年、53、5382頁、純度 70〜80％、１mmol）を方法Ａに従ってカッ プリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、20％及び 50％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製して琥珀色の油状物を得た(88mg、23 ％): ＴＳＰＭＳ 367（ＭＨ＋、100％）。 実施例１７０５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− オキソ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド １−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−アゼチジン−３−オン 塩酸塩（3.2mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(3.2mmol) を方法Ａ（０〜25℃の反応温度）に従ってカップリングさせ、そして得られた黄 色の泡状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20％、30％、40 ％及び50％の酢酸エチルで溶出して精製し、標題物質を無色泡状物として得た(6 00mg、47％): ＨＰＬＣ（60／40）5.09分(98％); ＴＳＰ-ＭＳ 396(ＭＨ＋、100 ％);1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ9.14(br，1Ｈ)，7.62(d，1Ｈ，Ｊ＝3Ｈz)，7.4〜 7.2(m，7Ｈ)，7.11(d，1Ｈ，Ｊ＝8.0Ｈz)，6.85(m，1Ｈ)，4.90(m，1Ｈ)，4.78( m，2Ｈ)，4.63(m，1Ｈ)，3.65(m，1Ｈ)，3.25(dd，1Ｈ，ＡＢのＡ，Ｊ＝5.1、12 .9Ｈz)，3.10(dd，1Ｈ，ＡＢのＢ，Ｊ＝10、12.9Ｈz)。 実施例１７０Ａ１−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−アゼチジン−３−オン塩 酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−アゼチジン−１−イル) −エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（297mg、0.9mmol）を４Ｎ Ｈ Ｃl−ジオキサン（３ml）に溶解した。得られた溶液を25℃で２時間撹拌し、濃 縮しそして残渣をエーテルで磨砕して乾燥した(196mg、82％)。 実施例１７０Ｂ[( １Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(３−オキソ−アゼチジン−１−イル)− エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル [(１Ｓ)−ベンジル−２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オ キソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（320mg、１mmol）を１−( ３−ジメチルアミノプロピル)３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ、575mg 、３mmol）とジクロロ酢酸（192mg、1.5mmol）の無水トルエン（２ml）及び無水 ジメチルスルホキシド（２ml）中混合物に一度に加えた。この混合物を０〜20℃ で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣlで２回、飽和 ＮaＨＣＯ3水で２回洗浄し、乾燥しそして濃縮して無色の固形物を得た（304mg 、96％）。 実施例１７０Ｃ[( １Ｓ)−ベンジル−２−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オキ ソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル ３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun．1968 年、93頁、27mmol）とＮ−ｔ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン（27mmol）を方法Ａ に従ってカップリングさせ、標題物質を無色の泡状物として得た(8.15ｇ、93％) 。 実施例１７１５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸(１−ジメチルカルバ モイル−２−フェニル−エチル]−アミド (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸 塩（2.0mmol）と５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（Ｃr owther等、Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．1949年、1268頁、2.0mmol）を方法Ａに従ってカッ プリングさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１の 酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した(235mg、63％): ＨＰＬＣ（60／40）4 .92分(91％); ＰＢＭＳ 371／373(ＭＨ＋、100％);1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1 1.25(br，0.6Ｈ)，10.9(br，0.4Ｈ)，8.36(m，1Ｈ)，7.78(d，0.4H，Ｊ＝7.72(d ，0.6H，Ｊ＝8.8Ｈz)，7.52(d，0.6H，Ｊ＝2Ｈz)，7.41(d，0.4Ｈ，Ｊ＝8.4Ｈz) ，7.35〜7.1(m，6Ｈ)，7.35(m，1Ｈ)，3.16(m，2Ｈ)，2.90(s，3Ｈ)，2.68(s， 約2Ｈ)，2.67(s，約1Ｈ)。 実施例１７２５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[１−ベンジル−２−オキソ− ２−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド ３−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−オキサゾリジン−２− オン−塩酸塩（0.50mmol）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ 0.50mmol）を方法Ａ（３：１のジメチルホルムアミド−ジクロロメタン反応溶媒 ）に従ってカップリングさせ、そして生成物を２：１のエーテル−ヘキサンで磨 砕しそして乾燥した(130mg、63％): ＨＰＬＣ（60／40）6.22分(95％); ＴＳＰ ＭＳ 429／431(45％、ＭＨ＋ＮＨ3)、412／414(30％、ＭＨ＋)、325／327(100％ )。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ 11.68(br，1Ｈ)，8.92(d，1Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz) ，7.75(s，1Ｈ)，7.42(m，3Ｈ)，7.26(m，3Ｈ)，7.18(m，2Ｈ)，5.83(m，1Ｈ)， 4.50(m，2Ｈ)，4.0(m，1Ｈ)，3.25(m，1Ｈ)，2.95(m，1Ｈ)。 実施例１７２ａ３−((２Ｓ)−アミノ−３−フェニル−プロピオニル)−オキサゾリジン−２−オ ン塩酸塩 [(１Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ ル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（2.29ｇ、6.68mmol）を０ ℃ の４Ｎ ＨＣl−ジオキサン（10ml）に溶解した。得られた溶液を25℃で２時間撹 拌し、濃縮しそして残渣をエーテルで磨砕して乾燥した(1 98ｇ、107％)。 実施例１７２ｂ[( １Ｓ)−ベンジル−２−オキソ−２−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル )−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.35Ｍ、11.5ml）を２−オキサゾリジノン（ 2.04ｇ、23.3mmol）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液に−78℃で添加した。− 78℃で30分後、この溶液をテトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−ｔ−Ｂoc−Ｌ− フェニルアラニン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（9.31ｇ、25.7mmol ）で処理し、そしてこの撹拌混合物を25℃に一夜加温した。水（10ml）を加え、 そして得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶 液を１Ｎ ＨＣlで２回、水で１回、食塩水で１回洗浄し、乾燥しそして濃縮した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中25％及び50％の酢酸 エチルで溶出して無色の固形物を得た（3.42ｇ、44％）。 本発明は本明細書に記載した特定の実施態様に限定されるものではなく、下記 の請求の範囲で特定される新規な概念の精神及び範囲から逸脱する事なく種々の 変更及び修正を行い得ると理解すべきである。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年４月２１日 【補正内容】 （１）特許請求の範囲を以下のように補正する。 『１．式Ｉ ［式中、 点線（−）は任意の結合であり、 点線（−）が結合である時にはＡは−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)＝、 −Ｃ(ハロ)＝または−Ｎ＝であり、或いは点線（−）が結合でない時にはＡはメ チレンまたは−ＣＨ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)−であり、 Ｒ1、Ｒ10またはＲ11は互いに独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−もしくは ７−ニトロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フルオロメチル、ジ フルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＨまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、 Ｒ4はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニ ルヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、（フェニル）(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフ ル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該Ｒ4環は独立 して炭素上でＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくは４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されており、或いは Ｒ4はピリド−２−、−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チアゾー ル−２−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イミダゾール−２− 、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピロール−２−もしくは−３ −イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル( Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4) アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキ ル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリミジン−２ −、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラジン−２−も しくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、１,３,５−トリアジン−２−イル(Ｃ1− Ｃ4)アルキルまたはインドール−２−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記 のＲ4複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置 換されていてもよくそして該置換基は炭素に結合されており、或いは Ｒ4はＲ15−カルボニルオキシメチルであり、ここで該Ｒ15はフェニル、チアゾ リル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピ ラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ ジニル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルでありそしてここで該前記の Ｒ15環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4 )アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換され ていてもよくそして該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ6はカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ ル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12であり、 ここで Ｒ8はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6) アルキル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり、 そして Ｒ9はＨ、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキル、シクロ(Ｃ4−Ｃ7)アルケニル、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキルオキシ、 ヒドロキシ、メチレン−過弗素化された(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、フェニル、または 複素環であり、ここで該複素環はピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、 オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ リジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジ ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル 、１,３,５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミ ダゾリル、チオクロマニルまたはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで 該複素環は炭素−窒素結合されており、或いはＲ9は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは( Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)ア ルコキシは場合によりシクロ(Ｃ4−Ｃ7ここでアルケン−１−イル、フェニル、 チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イ ソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１ −オキソチオモルホリニル、１,１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニルまたはイ ンドリルでモノ置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは (Ｃ1−Ｃ8)アルコキシは場合によりさらに独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5 )アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルア ミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルでモノ−も しくはジ−置換されていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、モノ−Ｎ−もしくはそしてジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ( Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、( Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルまたはトリフルオロ メチルでありそして該Ｒ9環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルま たはハロで置換されていてもよく、 但し条件として、Ｒ9複素環上には第四級化された窒素は含まれず、 Ｒ12はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジオ キソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３− イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ リジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン −１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソ キサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジ ン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２ −イル、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ− キノール−１−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル、 ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]−チアジン−４−イル、３,４−ジヒドロ−２ Ｈ−キノキサリン−１−イル、３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサジン −１−イル、１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,２]オキサジン−３−イル、３, ４−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,２]−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｄ] イソキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｃ]イソキサゾール−１−イルまたは アゼパン−１−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、( Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル(Ｃ1−Ｃ5)アル キル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル 、カルバモイル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5 )アルキルカルバモイル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、( Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、モノ− Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキ ソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−または トリ−置換されていてもよくそしてここで２個より多い置換基はオキソ、ヒドロ キシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6）アルコキシイミノから選択されずそしてオキソ、 ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノは非芳香族炭素上であり、 そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルまたはハロでモ ノ−もしくはジ−置換されていてもよく、 但し条件としてＲ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカ ルボニルである時にはＲ1は５−ハロ、５−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは５−シア ノでありそしてＲ4は(フェニル)(ヒドロキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(フェニル)( Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡｒ(Ｃ1− Ｃ2)アルキルであり、ここでＡｒはチエン−２−もしくは−３−イル、フル−２ −もしくは−３−イルまたはフェニルであり、該Ａｒは場合により独立してハロ でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、但し条件としてＲ4がベンジルで あり且つＲ5がメチルである時にはＲ12は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ ルではなくまたはＲ4がベンジルであり且つＲ5がメチルである時にはＲ6はＣ(Ｏ )Ｎ(ＣＨ3)2であり、 但し条件としてＲ1およびＲ10およびＲ11がＨである時にはＲ4はイミダゾール− ４−イルメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ ルではなく、 但し条件としてＲ8およびＲ9の両者がｎ−ペンチルである時にはＲ1は５−クロ ロ、５−ブロモ、５−シアノ、５(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、５(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ またはトリフルオロメチルであり、 但し条件としてＲ12が３,４−ジヒドロイソキノール−２−イルであるトリ該３, ４−ジヒドロイソキノール−２−イルはカルボキシ((Ｃ1−Ｃ4)アルキルで置換 されておらず、 但し条件としてＲ8がＨであり且つＲ9が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるトリＲ9はＮ ＨＲ9の窒素原子Ｎと結合されている炭素上でカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アル コキシカルボニルで置換されておらず、そして 但し条件としてＲ6がカルボキシであり且つＲ1、Ｒ10、Ｒ11およびＲ5が全てＨ である時にはＲ4はベンジル、Ｈ、(フェニル)(ヒドロキシ)メチル、メチル、エ チルまたはｎ−プロピルではない］ の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグ。 ２．Ｒ1が５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは５−トリフルオロ メチルであり、 Ｒ10およびＲ11が互いに独立してＨまたはハロであり、 Ａは−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該フェニル基は 独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−またはジ−置換されておりそ して該Ｒ4基は場合によりさらにハロでモノ−置換されていてもよく、或いはＲ4 がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、−３− もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは− ５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル (Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピロ ール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキサゾール−２−、−４ −もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは −５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル( Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル 、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 ピラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは１,３,５−トリア ジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場合に よりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、 アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそ して該置換基は炭素に結合されており、 そして Ｒ6がＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル (Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり 、 ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはハロでモノ−またはジ−置換されており、 Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ12であり、そして Ｒ12がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジオ キソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３− イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ リジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン −１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソ キサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジ ン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル、またはアゼパン−１−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、 ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)ア ルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6) アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、但し条件 として Ｒ12複素環チアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１− イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、 １,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサ ゾリジン−３−イルだけが場合によりオキソ、ヒドロキシアミノ、または(Ｃ1− Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして ここで該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでモノ−もしくはジ− 置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１− ジオキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、ま たは該Ｒ12置換基は場合により独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカル ボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、モノ−Ｎ −もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルでモノ− もしくはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくはジ−置換されたピロリジン−１−イルであり、ここで該置 換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ5)アル コキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1− Ｃ3)アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ であり、そして 該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでさらにジ−置換されていて もよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｒ4がフェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチルであり、こ こで該Ｒ4環が場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく 、Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１ −ジオキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、 または該Ｒ12置換基は場合により独立してカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキ シカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまた はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキ ルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくはジ−置換されたアゼチジン−１−イルまたはモノ−もしく はジ−置換されたピロリジン−１−イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピ ペリジン−１−イルであり、ここで該置換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アル キル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)ア ルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ− もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノま たは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシイミノであり、そして 該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでさらにモノ−もしくはジ− 置換されていてもよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ６．５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−( ３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド 、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(シス−３,４−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(シス −３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミ ド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−チア ゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−チアゾリジ ン−３−イル−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル] −アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−((１ＲＳ)− オキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(２−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミ ド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミドまた は ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド から選択される請求の範囲第３項記載の化合物。 ７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 ８．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 ９．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １０．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １１．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １２．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １３．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １４．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １５．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １６．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が２−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １８．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １９．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、および 請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 ２１．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであ り、ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはハロでモノ−またはジ−置換されており 、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり 、そして Ｒ9がＨ、シクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキル、メチレン−過弗素化された(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ピリジル、ピロリジニ ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾいる、ピペリジニル、ベンゾチアゾリ ルまたはチオクロマニルであり、或いは Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキルは場合によりシ クロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オ キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリ ニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１−ジオキ ソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキル または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5 )アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルア ミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置換され ていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1− Ｃ5)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカ ルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ２２．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであ り、ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはハロでモノ−またはジ−置換されており 、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり 、そして Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合によ りシクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル 、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モル ホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１−ジ オキソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)アル キルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置換 されていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1− Ｃ5)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカ ルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ２３．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−(ジメチルアミノ)プロピルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２４．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−ピリジルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２５．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ8がベンジルであり、 Ｒ6がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエチルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２６．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−モルホリノエチルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２８．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２９．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ３０．Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであ り、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、こ こで該環は独立してＨまたはフルオロでモノ−もしくはジ−置換されており、そ して Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルである、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１．Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであ り、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該フェニル 基は独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されて おり、そしてここで該フェニル基はさらに独立してＨまたはハロでモノ−もしく はジ−置換されており、或いは Ｒ4がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、− ３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チアゾール−２−、−４−もしく は−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、 ピロール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、オキサゾール−２−、 −４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もし くは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは− ５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキ ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル 、ピラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは１,３,５−トリ アジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場合 によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ 、アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく そして該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 そして Ｒ6がカルボキシである、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２．Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ4がＨである、 請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３３．Ｒ1が５−クロロである、 請求の範囲第３２項記載の化合物。 ３４．式ＱＺ ［式中、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ4はＨ、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチル、フル−２ −もしくは−３−イルメチルであり、ここで該環は場合によりフルオロでモノ− もしくはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12はチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１− ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ ル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジ ン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジン−２−イ ルまたはオキサゾリジン−３−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、( Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アミノ(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミ ノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、但し条件としてＲ12複素 環であるチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ ル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジ ン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルだけが場合によりオキソ、ヒド ロキシイミノ、または(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−もしくはジ−置換さ れていてもよく、そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでモノ−もしくはジ−置 換されていてもよく、そして 但し条件としてＲ12は２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル 、２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１− イル、２−カルボキシ−ピペリジン−１−イルまたは２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコキ シカルボニル)−ピペリジン−１−イルではない］ の中間体。 ３５．Ｒ4がフェニルメチルであり、該フェニルが場合によりフルオロでモノ− もしくはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12が３−モノ−置換されたアゼチジン−１−イル、３−モノ−もしくは３, ４−ジ置換されたピロリジン−１−イル、３−,４−もしくは５−モノ−もしく はジ−置換されたピペリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ −チアゾリジン−３−イルまたは１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イルであ り、ここで該ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルが独立してヒド ロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−( Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカルボキシ でモノ−もしくはジ−置換されており、 そして該Ｒ12環が場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルでモノ−もし くはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第３４項記載の化合物である。 ３６．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３７．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３８．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３９．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピロリジン−３−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４０．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシアゼチジン−３−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４１．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４２．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシペリリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４３．Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシペリリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４４．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノアゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。』 （２）明細書を下記のように補正する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ 333/22 333/22 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/078 (72)発明者 トレッドウェイ，ジュディス・エル アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インコーポレーテッド内 (72)発明者 マーティン，ウィリアム・エイチ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インコーポレーテッド内 (72)発明者 フィリップス，ダグラス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インコーポレーテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、 点線（−）は任意の結合であり、 点線（−）が結合である時にはＡは−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)＝、 −Ｃ(ハロ)＝または−Ｎ＝であり、或いは点線（−）が結合でない時にはＡはメ チレンまたは−ＣＨ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)−であり、 Ｒ1、Ｒ10またはＲ11は互いに独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−もしくは ７−ニトロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フルオロメチル、ジ フルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、 Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＨまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、 Ｒ4はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1 −Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニ ルヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(フェニル)(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)(Ｃ1− Ｃ4)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはフル −２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該Ｒ4環は独立し て炭素上でＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくは４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されており、或いは Ｒ4はピリド−２−、−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チアゾー ル−２−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イミダゾール−２− 、 −４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピロール−２−もしくは−３− イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アル キル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリミジン−２−、 −４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピラジン−２−もしく は−３−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、１,３,５−トリアジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ4) アルキルまたはインドール−２−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記のＲ4 複素環は場合によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換さ れていてもよくそして該置換基は炭素に結合されており、或いは Ｒ4はＲ15−カルボニルオキシメチルであり、ここで該Ｒ15はフェニル、チアゾ リル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピ ラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ ジニル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルでありそしてここで該前記の Ｒ15環は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4 )アルコキシまたはトリフルオロメチルでモノ−もしくはジ−置換されていても よくそして該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシ エチルであり、 Ｒ6はカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ ル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12であり、 ここで Ｒ8はＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6) アルキル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり、 そして Ｒ9はＨ、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ8)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキル、シクロ(Ｃ4−Ｃ7)アルケニル、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、シクロ(Ｃ3−Ｃ7)アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−過弗素化 さ れた(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、フェニル、または複素環であり、ここで該複素環はピ リジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチ アゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニル、ベンゾ チアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまたはテ トラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで該複素環は炭素−窒素結合されてお り、或いは Ｒ9は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1− Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシは場合によりシクロ(Ｃ4−Ｃ7)アルケ ン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニ ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ ラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モ ルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１,１−ジオキ ソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル 、１,３,５−トリアジニルまたはインドリルでモノ置換されていてもよくそして ここで該(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルコキシは場合によりさらに独 立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくは ジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4 )アルコキシカルボニルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4 )アルキル、モノ−Ｎ−もしくはそしてジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ( Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、アミノ、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、( Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルまたはトリフルオロ メチルでありそして該Ｒ9環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルま たはハロで置換されていてもよく、 但し条件として、Ｒ9複素環上には第四級化された窒素は含まれず、 Ｒ12はモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジオ キソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３− イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ リジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン −１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソ キサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジ ン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２ −イル、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ− キノール−１−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル、 ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]−チアジン−４−イル、３,４−ジヒドロ−２ Ｈ−キノキサリン−１−イル、３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサジン −１−イル、１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,２]オキサジン−３−イル、３, ４−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,２]−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｄ] イソキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ[ｃ]イソキサゾール−１−イルまたは アゼパン−１−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)ア ルコキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシカルボニル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボ ニルアミノ、カルボキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、カルバモイル(Ｃ1−Ｃ5)アルキル 、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル(Ｃ1−Ｃ5) アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)ア ルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4 )アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1− Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよくそして ここで２個より多い置換基はオキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコ キシイミノから選択されずそしてオキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)ア ルコキシイ ミノは非芳香族炭素上であり、そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルまたはハロでモ ノ−もしくはジ−置換されていてもよく、 但し条件としてＲ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカ ルボニルである時にはＲ1は５−ハロ、５−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは５−シア ノでありそしてＲ4は(フェニル)(ヒドロキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(フェニル)( Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ)(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡｒ(Ｃ1− Ｃ2)アルキルであり、ここでＡｒはチエン−２−もしくは−３−イル、フル−２ −もしくは−３−イルまたはフェニルであり、該Ａｒは場合により独立してハロ でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、但し条件としてＲ4がベンジルで あり且つＲ5がメチルである時にはＲ12は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ ルではなくまたはＲ4がベンジルであり且つＲ5がメチルである時にはＲ6はＣ(Ｏ )Ｎ(ＣＨ3)2ではなく、 但し条件としてＲ1およびＲ10およびＲ11がＨである時にはＲ4はイミダゾール− ４−イルメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ ルではなく、 但し条件としてＲ8およびＲ9の両者がｎ−ペンチルである時にはＲ1のいずれも ５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、５(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシまたはトリフルオロメチルではなく、 但し条件としてＲ12が３,４−ジヒドロイソキノール−２−イルである時該３,４ −ジヒドロイソキノール−２−イルはカルボキシ((Ｃ1−Ｃ4)アルキルで置換さ れておらず、 但し条件としてＲ8がＨであり且つＲ9が(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである時Ｒ9はＮＨ Ｒ9の窒素原子Ｎと結合されている炭素上でカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコ キシカルボニルで置換されておらず、そして 但し条件としてＲ6がカルボキシであり且つＲ1、Ｒ10、Ｒ11およびＲ5が全てＨ である時にはＲ4はベンジル、Ｈ、(フェニル)(ヒドロキシ)メチル、メチル、エ チルまたはｎ−プロピルではない］ の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩類およびプロドラッグ。 ２．Ｒ1が５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは５−トリフルオロ メチルであり、 Ｒ10およびＲ11が互いに独立してＨまたはハロであり、 Ａは−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチル、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該フェニル基は 独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−またはジ−置換されておりそ して該Ｒ4基は場合によりさらにハロでモノ−置換されていてもよく、或いは Ｒ4がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、− ３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チアゾール−２−、−４−もしく は−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、 ピロール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、オキサゾール−２−、 −４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もし くは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは− ５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキ ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル 、ピラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルまたは１,３,５−トリ アジン−２−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場合 によりハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ 、アミノ、またはヒドロキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして 該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6がＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9またはＣ(Ｏ)Ｒ12である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル( Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり 、 ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置換されており 、 Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ12であり、そして Ｒ12がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１,１−ジオ キソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３− イル、１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペ リジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン −１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、 イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリ ジン−３−イル、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン −１−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボノル、 ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルモノ−Ｎ−もしく はジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロ キシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換 されていてもよく、但し条件としてＲ12素環チアゾリジン−３−イル、ピロリジ ン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４ −イル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾ リジン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルだけが場合によりオキソ、 ヒドロキシイミノ、または(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−もしくはジ−置 換されていてもよく、そして ここで該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでモノ−もしくはジ− 置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１− ジ オキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、また は該Ｒ12置換基は場合により独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、モノ−Ｎ− もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルでモノ−も しくはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくはジ−置換されたピロリジン−１−イルであり、ここで該置 換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ5)アル コキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ、アミノ(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1− Ｃ3)アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ であり、そして 該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでさらにジ−置換されていて もよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｒ4がフェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチルであり、こ こで該Ｒ4環が場合によりフルオロでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく 、Ｒ12がチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１ −ジオキソチアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであり、 または該Ｒ12置換基は場合により独立してカルボキシまたは(Ｃ1−Ｃ5)アルコキ シカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまた はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)アルキ ルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、或いは Ｒ12がモノ−もしくはジ−置換されたアゼチジン−１−イルまたはモノ−もしく はジ−置換されたピロリジン−１−イルまたはモノ−もしくはジ−置換されたピ ペリジン−１−イルであり、ここで該置換基は独立してカルボキシ、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ3)アル キル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ3)ア ルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ5 )ア ルコキシイミノであり、そして 該Ｒ12環が場合により独立して(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでさらにモノ−もしくはジ− 置換されていてもよい、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ６．５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−( ３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド 、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(シス−３,４−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−((３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロ キシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(シス −３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミ ド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(１,１−ジオキソ−チア ゾリジン−３−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−チアゾリジ ン−３−イル−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(４−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ ＲＳ)−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル］−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−((１ＲＳ)− オキソ−１−チアゾリジン−３−イル)−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−(２−フルオロ−ベン ジル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]− アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−((３ Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミ ド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(３− ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミドまた は ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[(１Ｓ)−ベンジル−２−(４− ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド から選択される請求の範囲第３項記載の化合物。 ７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 ８．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 ９．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １０．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １１．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第４項記載の化合物。 １２．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １３．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １４．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12がシス−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １５．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １６．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が２−フルオロベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が(３Ｓ,４Ｓ)−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １８．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 １９．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第５項記載の化合物。 ２１．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであ り、ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置換されて おり、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり 、 そして Ｒ9がＨ、シクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルキル、シクロ(Ｃ3−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキル、メチレン−過弗素化された(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ピリジル、ピロリジニ ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリ ルまたはチオクロマニルであり、或いは Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ5)アルキルであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキルは場合によりシ クロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オ キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリ ニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１−ジオキ ソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキル または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ5 )アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルア ミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置換され ていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ −もしくはジ−Ｎ.Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5) アルコキシカルボニルまたはカルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていて もよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ２２．Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであ り、ここで該Ｒ4環は独立してＨまたはフルオロでモノ−またはジ−置換されて おり、或いは Ｒ6がＣ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9であり、そして Ｒ8がＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、ヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり 、そして Ｒ9が(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシであり、ここで該(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合によ りシクロ(Ｃ4−Ｃ6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル 、 オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホ リニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１,１−ジオ キソチオモルホリニルで置換されていてもよくそしてここで該(Ｃ1−Ｃ5)アルキ ルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシは場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(Ｃ1− Ｃ5)アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキル アミノ、シアノ、カルボキシ、または(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルで置換さ れていてもよく、そして ここでＲ9環は場合により独立して炭素上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1− Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1− Ｃ4)アルキルアミノ、カルバモイル、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカ ルバモイルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ２３．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−(ジメチルアミノ)プロピルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２４．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が３−ピリジルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２５．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエチルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２６．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−フルオロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−モルホリノエチルである、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２７．Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9が２−ヒドロキシエトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２８．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２９．炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）であり、 Ｒ1が５−クロロであり、 Ｒ10およびＲ11がＨであり、 Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ8がメチルであり、そして Ｒ9がメトキシである、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ３０．Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであ り、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1 −Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、こ こで該環は独立してＨまたはフルオロでモノ−もしくはジ−置換されており、 Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6が(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルである、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１．Ｒ1が５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであ り、 Ｒ10およびＲ11が各々独立してＨまたはハロであり、 Ａが−Ｃ(Ｈ)＝であり、 Ｒ2およびＲ3がＨであり、 Ｒ4がＨ、メチルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルであり、ここで該フェニル 基は独立してＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されて おり、そしてここで該フェニル基はさらに独立してＨまたはハロでモノ−もしく はジ−置換されており、或いは Ｒ4がチエン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリド−２−、− ３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、チアゾール−２−、−４−もしく は−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５− イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、フル−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、 ピロール−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、オキサゾール−２−、 −４−もしくは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピラゾール−３−、−４−もし くは−５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソキサゾール−３−、−４−もしくは− ５−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イ ル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキ ル、 ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキル、ピ ラジン−２−もしくは−３−イル(Ｃ1−Ｃ2)アルキルまたは１,３,５−トリアジ ン−２−イル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、ここで該前記のＲ4複素環は場合によ りハロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ア ミノ、ヒドロキシまたはシアノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそし て該モノ−もしくはジ−置換基は炭素に結合されており、 Ｒ5がＨであり、そして Ｒ6がカルボキシである、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２．Ｒ10およびＲ11がＨであり、そして Ｒ4がＨである、 請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３３．Ｒ1が５−クロロである、 請求の範囲第３２項記載の化合物。 ３４．式ＱＺ ［式中、 Ｒ5はＨであり、 Ｒ4はＨ、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イルメチル、フル−２ −もしくは−３−イルメチルであり、ここで該環は場合によりフルオロでモノ− もしくはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12はチアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１,１− ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ ル、アゼチジン−１−イル、１,２−オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジ ン−２ −イル、イソチアゾリジン−２−イル、１,２−オキサゼチジン−２−イルまた はオキサゾリジン−３−イルであり、 ここで該Ｒ12環は場合により独立してハロ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)ア ルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ− Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルカルバモイル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、 ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5)アルキル、アミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、モノ−Ｎ−もしく はジ−Ｎ,Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロ キシイミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシイミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換 されていてもよく、但し条件としてＲ12複素環であるチアゾリジン−３−イル、 ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１,２ −オキサジナン−２−イル、イソキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジ ン−３−イルだけが場合によりオキソ、ヒドロキシイミノ、または(Ｃ1−Ｃ6)ア ルコキシイミノでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして ここで該Ｒ12環は場合によりさらに(Ｃ1−Ｃ5)アルキルでモノ−もしくはジ−置 換されていてもよく、そして 但し条件としてＲ12は２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル 、２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１− イル、２−カルボキシ−ピペリジン−１−イルまたは２−((Ｃ1−Ｃ5)アルコキ シカルボニル)−ピペリジン−１−イルではない］ の中間体。 ３５．Ｒ4がフェニルメチルであり、該フェニルが場合によりフルオロでモノ− もしくはジ−置換されていてもよく、そして Ｒ12が３−モノ−置換されたアゼチジン−１−イル、３−モノ−もしくは３, ４−ジ置換されたピロリジン−１−イル、３−,４−もしくは５−モノ−もしく はジ−置換されたピペリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ −チアゾリジン−３−イルまたは１,１−ジオキソチアゾリジン−３−イルであ り、ここで該ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルが独立してヒド ロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−( Ｃ1−Ｃ4) アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ5)アルコキシカルボニルまたはカルボキシでモノ−も しくはジ−置換されており、 そして該Ｒ12環が場合によりさらに独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキルでモノ−もし くはジ−置換されていてもよい、 請求の範囲第３４項記載の化合物である。 ３６．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12がチアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３７．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１,１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３８．Ｒ4がＨであり、そして Ｒ12が１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、 請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３９．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシピロリジン−３−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４０．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４１．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４２．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４３．Ｒ4が４−フルオロフェニルメチルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシペリリジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４４．Ｒ4がベンジルであり、 Ｒ12が４−ヒドロキシイミノアゼチジン−１−イルであり、そして 炭素（ａ）の立体化学性が（Ｓ）である、 請求の範囲第３５項記載の化合物。 ４５．グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状に罹っている哺乳動物 にグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状処置量の式Ｉの化合物を投 与することにより哺乳動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病また は症状を処置するための方法。 ４６．高血糖症に罹っている哺乳動物に高血糖症処置量の式Ｉの化合物を投与す ることにより哺乳動物における高血糖症を処置するための請求の範囲第４５項記 載の方法。 ４７．糖尿病に罹っている哺乳動物に糖尿病処置量の式Ｉの化合物を投与するこ とにより哺乳動物における糖尿病を処置するための請求の範囲第４５項記載の方 法。 ４８．高コレステロール血症に罹っている哺乳動物に高コレステロール血症処置 量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における高コレステロール血症 を処置するための請求の範囲第４５項記載の方法。 ４９．アテローム硬化症に罹っている哺乳動物にアテローム硬化症処置量の式Ｉ の化合物を投与することにより哺乳動物におけるアテローム硬化症を処置するた めの請求の範囲第４５項記載の方法。 ５０．高インスリン症に罹っている哺乳動物に高インスリン症処置量の式Ｉの化 合物を投与することにより哺乳動物における高インスリン症を処置するための請 求の範囲第４５項記載の方法。 ５１．高血圧症に罹っている哺乳動物に高血圧症処置量の式Ｉの化合物を投与す ることにより哺乳動物における高血圧症を処置するための請求の範囲第４５項記 載の方法。 ５２．高脂血症に罹っている哺乳動物に高脂血症処置量の式Ｉの化合物を投与す ることにより哺乳動物における高脂血症を処置するための請求の範囲第４５項記 載の方法。 ５３．哺乳動物に手術周辺心筋虚血損傷の危険部位に手術周辺心筋虚血損傷予防 量の式Ｉの化合物を投与することにより哺乳動物における心筋虚血損傷を予防す るための請求の範囲第４５項記載の方法。 ５４．治療有効量の請求の範囲第１項記載の化合物および製薬学的に許容可能な 担体を含む製薬学的組成物。 ５５．グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状に罹っている哺乳動物 のグリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾病または症状の処置のためのグリコーゲ ンホスホリラーゼ依存性疾病または症状処置量の式Ｉの化合物および製薬学的に 許容可能な担体を含む請求の範囲第５４項記載の製薬学的組成物。 ５６．治療的に有効量の ａ）グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤； ｂ）インスリンおよびインスリン同族体；インスリンオトロピン；スルホニルウ レア類および同族体；ビグアニド類；α２−拮抗薬およびイミダゾリン類；イン スリン分泌促進剤；グリタゾン類；脂肪酸酸化抑制剤；α−グルコシダーゼ抑制 剤；β−作用薬；ホスホジエステラーゼ抑制剤；脂質−低下剤；抗肥満剤；バナ ジン酸塩およびバナジウム錯体およびペルオキソバナジウム錯体；アミリン拮抗 薬；グルカゴン拮抗薬；糖新生抑制剤；ソマトスタチン同族体；抗脂肪分解剤、 並びに ｃ）場合により製薬学的に許容可能な担体 を含む製薬学的組成物。 ５７．グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤が請求の範囲第１項記載の化合物であ る請求の範囲第５６項記載の製薬学的組成物。
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