JPH10511699A

JPH10511699A - リグナン及びその製造方法並びに医薬組成物及びその使用方法

Info

Publication number: JPH10511699A
Application number: JP9515436A
Authority: JP
Inventors: ボオス、ギュンザー; ショットナー、マシアス; ガンベル、ディエトマー; スピッテラー、ゲルハード
Original assignee: カノルトアルツナイミッテルゲーエムベーハー
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1995-10-18
Publication date: 1998-11-10
Also published as: EP0797564A1; DE69521525T2; EP0797564B1; WO1997014670A1; DE69521525D1; ATE202551T1

Abstract

(57)【要約】本発明はリグナン誘導体の製造方法を提供するものであり、この方法は、ベッジル置換スクシニルジエステルに塩基としてリチウムメタノラートを使用してストッベ縮合を受けさせてコハク酸のジベンジル置換半エステルを製造し、そしてこれを次にリグナンに転化するものである。それに加えて、本発明により新しい種類のリグナン並びにこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。さらにＳＨＢＧ阻害剤、抗腫瘍剤および前立腺癌に対する薬物として有効な医薬の製造におけるリグナンの使用が述べられる。

Description

【発明の詳細な説明】リグナン及びその製造方法並びに医薬組成物及びその使用方法本発明はリグナンの製造方法並びにこの方法により製造することのできる新規なリグナンに関する。さらに本発明はヒト性ホルモンの結合阻害剤、抗腫瘍剤、および前立腺癌に対する薬剤としての使用を見いだすリグナンを含む医薬組成物に関する。リグナンは植物の抽出物、例えば、球果植物類（例えば、トウヒ）、マグノリア（例えば、マグノリアファーゲジィー（Magnolia fargesii）およびイラクサの根からの抽出物より分離され得ることが知られている。また、そのようなリグナンは哺乳動物において広範な種類の生理的効果を示すことも知られている。この活性の例に含まれるものは、血小板活性化因子として作用するときの受胎能増強（O’Neill、PCT 特許出願番号WO/90 13299 ）、抗しゃっくり剤として使用されるときの鎮痙活性（Matsuura et al，Phytochem.，vol．24，p.626，1985 ）、およびヒト性ホルモンの結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）との干渉（Gansser & Spiteller，Z．.Naturforsch．50c，p.98，1995 ）などである。リグナンを含む有効な医薬の開発に関しては、かなり多量に入手できる活性な化合物を得ることは当然に必要であり、そしてリグナンへの合成経路を実現する問題がかくして生じる。モリモト（Morimoto）らはキラルビスホスフィンリガンドとロジウム（Ｉ）を触媒とした不斉水素化を用いる数種のリグナンへの不斉合成法を開発した。この方法で（−）−マタイレシノールおよび（−）−アンヒドロセコイソラリシレシノールが製造されたが（Heterocycles，vol．33，p．435 ，1992 ）、しかしそのような方法はコスト、時間および収率の点で工業上実用的でない。酸化カップリング反応がかつてリグナンのエンテロラクトンおよびウィクストロモールを製造するために使用された（J．Belletire et al，Tet．Let t.，vol．27，p.127，1986 および J. Org．Chem.，vol．53，p．4724，1988）。この方法はイラクサの根から単離できる種類のリグナンを製造するために数件の日本特許出願明細書において応用されたことがある（JP-A-88 186853，JP-A-88 250002， JP-A-88 53550）。これらのリグナンは免疫抑制薬、強心薬および抗がん成分としてそれぞれ有効であることが示されている。しかし、これらの方法はフェノール残基上の保護基の使用を必要とし、そして不活性雰囲気内で厳密に無水の条件下に行われねばならないので、純粋な生成物の達成可能な収率をかなり制限する。さらにストッベ（Stobbe）縮合を用いる製造方法がそれぞれナトリウムアルコラート、リチウムアルコラートおよび水素化ナトリウムを塩基として使用して試みられた（ Matsuura et al，Phytochem．vol．24，p．626，1985, Brown，et al，Heterocycles，vol．26，p.1169，1987，および Bambabotti-Alberti，et al，Heterocycles, vol．27, p．.2185, 1988 ）。しかし、第２の芳香族基との縮合はフェノール残基上の保護基の使用を含む骨の折れる方法によって達成された。かくして、本発明の達成の前になおまだどの特定のリグナン（特にイラクサの根から単離できるもの）がＳＨＢＧとの顕著な干渉特性を有するかを決定する問題、そしてさらにこの活性の強さ、およびそれらの化合物の医薬効果を決定する間題が残っていた。その上これらの化合物への経済的なかつ工業的に実行可能な製造経路が、これらの化合物を含む医薬を効果的に製造できる前に必要とされた。従って本発明の一つの目的は、リグナンをより容易にかつより経済的に実行可能な規模で製造できるように、リグナンの新規な合成法を開発することである。さらに一つの目的は、従来天然資源から得られなかった、そしてまた医薬としての用途を見いだすことができなかった新しいリグナンを提供することである。さらにまた、その意図はリグナンを含む、特にＳＨＢＧ阻害剤として作用するリグナンを含む、医薬組成物を提供することであった。それ故、さらにその他の目的はリグナンの活性度の測定、および適当な医薬品の形成を含む。さらに関係する一つの目的は特定の病気の治療にそれらのリグナンの使用を開発することであった。これらの問題を解決しようと企図して、本発明者らはリチウムアルコラートを塩基として用いて二つの連続したストッベ縮合を使用することにより、リグナンのために新しい方式の合成方法を開発した。この方法は、それが保護基の使用を必要としないし、またそれ程の厳しい無水の、不活性雰囲気の条件を必要としないので、特に有利である。従って、この方法は目的化合物へのより速い、より簡単な経路を与え、それらの化合物は、従来の技術においてこれまでに開示されたものよりも改良された収率と純度で製造されることができる。さらにまた非対称性のリグナンもまた容易に製造される。この方法の使用により、従来天然の資源から単離されたことのない、新しいリグナンが製造され、そしてそれはＳＨＢＧ阻害剤として有効であることが決定された。さらに、これらの化合物を含む医薬組成物が開発され、そしてリグナンは腫瘍および前立腺癌に対して用いられるとき有益な医薬効果を有することが確定された。それ故、本発明により、式（Ｉ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は同一または異なり、そして次の式から成る基により表される。式中Ｘはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アミノ基、ニトロ基、アシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）、カルボン酸基またはカルボン酸のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、フェニル基、または前記の基のいずれかにより置換されたフェェル基である。ＲはＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または枝分かれアルキル基である。そしてｎ、ｍおよびｐは０〜５の整数であるが、ただしｎ、ｍおよびｐの和は５を超えないものとする。そしてＹとＺは同一または異なり、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ’，ＣＨ₂ＯＨ，またはＣＨ₂ＯＲ’基を表すか、または統合されて次の式のいずれかの基を表すこともある。）で表される化合物の製造方法が提供され、この方法は式（Ｉａ）の化合物をリチウム／Ｒ’ＯＨ、またはリチウム／Ｒ”ＯＨ混合物（前式中Ｒ’ とＲ”は同一または異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または枝分かれアルキル基、またはフェニル基である）とＡｒ’−ＣＨＯの存在で反応させて中間体化合物（Ｉｂ）：を形成する段階（１）を含む式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。ここで、次のような基について言及されるときは、それらの基は示された懸垂結合により一般式に結合されていることが意図されていることに留意すべきである。さらにまた、次の式（Ｉ’）のリグナン化合物が本発明において提供される。（式中ＡｒおよびＡｒ’は同一または異なることができ、そして次の式の基により表される。式中Ｘはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アミノ基、ニトロ基、アシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）、カルボン酸基またはカルボン酸のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、フェニル基、または前記の基のいずれかにより置換されたフェニル基である。ＲはＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または枝分かれアルキル基である。そしてｎ、ｍおよびｐは０〜５の整数てあるが、ｎ、ｍおよびｐの和は５を超えないものとする。そしてＹとＺは同一または異なり、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ’，ＣＨ₂ＯＨ，またはＣＨ₂ ＯＲ’基を表すか、または統合されて次の式のいずれかの基を表すこともある。その際、ｐ＝０，（ｍ＋ｎ）＝３以下およびＲ＝Ｍｅを有する化合物は次の場合を除き特許請求されない。Ａｒ’が次の式の基であり、そしてＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基であるか、または一緒に次の式の基を形成するか、またはＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基であるか、共にＣＨ₂ＯＨであるか、または一緒に次の式を形成する場合。上記の場合において、ＹとＺがＣＯＯＲ’であるとき、Ｒ’基は同一または異なるものであってよく、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または枝分かれアルキル基またはフェニル基である。）さらに加えて、本発明はヒト性ホルモンの結合阻害剤、抗腫瘍剤、および前立腺癌に対する薬剤として有効な医薬の製造において式（Ｉ）化合物の用途を提供する。さらに、化合物（Ｉ’）を含む医薬組成物が提供される。本発明の特に好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物においてＹとＺが式ＣＯＯＲ ’およびＣＯＯＲ”の基である、すなわわち式（ＩＩ）（式中Ａｒ，Ａｒ’，Ｒ’およびＲ”は前記と同じ意味を有する）の化合物である式（Ｉ）の化合物がその過程において製造される方法である。化合物（Ｉｂ）から化合物（ＩＩ）への好ましい経路は次の段階から成る。（２）式（Ｉｂ）の化合物を還元して式（Ｉｃ）の化合物を製造する。（３）化合物（Ｉｃ）をエステル化して式（ＩＩ）の化合物を製造する。還元およびエステル化の段階を達成するための条件と試薬は特に限定されないが、還元の段階については、パラジウム／炭素触媒上の水素が特に好ましく、そしてエステル化段階については硫酸の存在でＲ”ＯＨの使用が好ましい。還元およびエステル化の段階は、好ましければ、逆の順序で行なうことができる。本発明のさらに好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物においてＹとＺが両者ともにＣＨ₂ＯＨ基である、すなわち式（ＩＩＩ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は前記と同じ意味を有する）の化合物である式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。化合物（Ｉｂ）から化合物（ＩＩＩ）への好ましい経路は前記のような段階（２）と（３）および追加の段階、（４）化合物（ＩＩ）を還元して化合物（ＩＩＩ）を形成する段階から成る。この還元およびエステル化の段階を達成するための条件と試薬は特に限定されないが、ＬｉＡｌＨ₄を使用して行われることが最も好ましい。化合物（ＩＩＩ）は、もし必要ならば、さらに酸の存在でアセトンとの反応により化合物（ＩＩＩ’）に変形されることができる。本発明の他の一つの好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物においてＹとＺが一緒になって次の式の基を表す化合物、すなわち式（ＩＶ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は前記と同じ意味を有する）の化合物である式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。化合物（Ｉｂ）から化合物（ＩＶ）への好ましい経路は前記のような段階（２）、（３）および（４）、および次の追加の段階、（５）式（ＩＩＩ）の化合物に環化反応を受けさせて式（ＩＶ）の化合物を製造する段階から成る。この還元およびエステル化の段階を達成するための条件と試薬は特に限定されないが、ＨＣｌＯ₄を使用して行われることが最も好ましい。もし望ましければその他の酸およびＡｌ₂Ｏ₃もまた使用されることができる。本発明のさらにまた好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物においてＹとＺが一緒になって次の式の基を表す化合物、すなわち、式（Ｖ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は前記と同じ意味を有する）の化合物を製造する方法である。化合物（Ｉｂ）から化合物（Ｖ）への好ましい経路は化合物（Ｉｃ）を形成するために前記のような段階（２）および次の追加の段階、（６）式（ＩＣ）の化合物に環化反応を受けさせて式（Ｖ）の化合物を形成する段階から成る。この環化の段階を達成するための条件と試薬は特に限定されないが、ＬｉＡｌＨ₄を使用して、次に塩酸を適用することにより行われることが最も好ましい。ｐ＞０のとき、基Ｘのための好ましい置換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）またはアシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）である。本発明の方法はｐ＞４である化合物のために具合よく実行されることができるが、しかし、ｐ＝４またはそれ以下である化合物が特に好ましい。好ましさを次第に増すのはｐ＝３，ｐ＝２，そしてｐ＝１の化合物であり、そしてｐ＝０の化合物は最も好ましい。非対称化合物（Ａｒ≠Ａｒ’）は本発明の方法により容易に製造されることができるが、しかしそれは対称化合物のために特に好ましい。本発明者らは、芳香族残基の上に少なくとも一つのヒドロキシル基および／または少なくとも一つのメトキシ基を有するリグナンが医薬として特に有効であることを確かめたので、従ってｍ≧１および／またはｎ≧１である化合物を生成する工程が特に好ましい。好ましさを次第に増すのは、ｍ＝４，ｍ＝３，ｍ＝０およびｍ＝２である化合物およびｎ＝４，ｎ＝３，ｎ＝０およびｎ＝２である化合物を生成する工程である。ｎ＝ｍ＝１または（ｍ＋ｎ）＝２である化合物を生成する工程は最も好ましい。置換基ＲＯ−およびＨＯ−はＡｒ基の４−または３− の位置のいずれかにあることが好ましい。Ｒ，Ｒ’およびＲ”を含むそれらの化合物を生成する工程に関して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニル基は特に好ましく、そしてこれらの中でメチル基が最も好ましい。これらの基は互いに独立に選択されることができるが、もしＲ’とＲ”が同一であるならば好ましい。最も好ましいのはＲ＝Ｒ’＝Ｒ”＝メチルである化合物を生成ずる工程である。Ａｒ、またはＡｒ’として好ましいと特に明確に指定される基は次のものである。最も好ましいのは次の基である。ＹとＺのために特に好ましい基はであるが、前者が最も好ましい。最も好ましい工程は次の化合物を生成するものである。最も好ましい工程は化合物（ＩＶａ）が生成するものである。最も好ましい経路の大要が略図１に与えられている。この場合にすべてのなかで最も好ましい工程、Ａｒ＝Ａｒ’＝４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルであるアンヒドロセコイソラリシレシノールを生成する工程が、それらの反応にため最も好ましい試薬と共に、示されている。それに加えて、化合物（ＩＩ），（ＩＩＩ）および（Ｖ）の関係する製造方法が示されている。上記のようなすべての場合に最も好ましい方法は、化合物（Ｉａ）がＡｒ−ＣＨＯとコハク酸のジエステルを用いる、特にリチウムメタノラートを塩基として使用する、ストッベ縮合を経由して生産される方法である。しかし、その他の試薬および工程も必要ならば利用されることができる。本発明の方法においてシスとトランス両方の製品が、いずれの場合もラセミ形で得られる（すなわち、エナンチオ選択性は示されない）。これらの化合物が説明および請求の範囲を通じて、立体化学が示されない化学構造により示される場合には、それらの構造は個々のシスおよびトランス異性体、並びにそれらの混合物およびまたもし化合物の特定の異性体がキラルであるならばラセミ化合物にも当てはまる。その方法において、特に水素化段階において、ある種の立体選択性が観察され、そしてある場合には、例えば、ある一つの異性体の２：１過剰に導く。アンヒドロセコイソラリシレシノールを製造する場合に、活性炭素上のパラジウムを使用すると、トランス製品のみが得られる。これらのシスおよびトランス立体異性体は現在の技術のいずれかの慣用の方法により分離できる。Ａｒ＝Ａｒ’であるシス異性体の場合には、それらの化合物はキラルでなく、従ってトランス異性体から分離された後純粋に得られ、またある特定の異性体がキラルであるときには、それは分離されるとラセミ体として得られる。それらの純粋の光学異性体は、もし望ましければ、現在の技術において慣用のいずれかの分離方法によりラセミ体から得ることができる。本発明に従って製造される最も好ましい化合物、アンヒドロセコイソラリシレシノールの場合には、特に好ましい異性体は（−）−トランス異性体であるが、（＋）−トランスおよびシス異性体もまた望ましい。本発明の生産物は本発明の方法により製造されることができ、そしてそれらの生産物は、現在の技術において既に知られている少数を除き、式（Ｉ）のそれらを含む。従って本発明の化合物は前記のように式（Ｉ’）により定義される。ｐ＞０のとき、基Ｘのための好ましい置換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）またはアシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）である。本発明の方法はｐ＞４である化合物のために具合よく実施されるが、しかし、ｐ＝４以下である化合物が特に好ましい。好ましさを次第に増すのはｐ＝３，ｐ＝２，そしてｐ＝１の化合物であり、そしてｐ＝０の化合物は最も好ましい。非対称化合物（Ａｒ≠Ａｒ’）もまた含まれるが、しかし対称化合物は特に好ましい。上記に論じられたように、本発明者らは、芳香族残基の上に少なくとも一っのヒドロキシル基および／または少なくとも一つのメトキシ基を有するリグナンが医薬として特に有効であることを確認しているので、ｍ≧１および／またはｎ≧ １である化合物が特に好ましい。好ましさを次第に増すのは、ｍ＝４，ｍ＝３，ｍ＝０およびｍ＝２である化合物およびｎ＝４，ｎ＝３，ｎ＝０およびｎ＝２である化合物である。ｎ＝ｍ＝１または（ｍ＋ｎ）＝２である化合物は最も好ましい。置換基ＲＯ−およびＨＯ−はＡｒ基の４−または３−の位置のいずれかにあることが好ましい。特に好ましい化合物は、基ＹとＺがＣＯＯＲ’，ＣＨ₂ＯＨであるがまたは一緒に統合されて次の式の基であるものである。Ａｒ、またはＡｒ’として好ましいと特に明確に指定される基は次のものである。特に好ましい化合物は、式（Ｉ’）においてＡｒ’が次の式の基であり、そしてＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基であるか、または一緒に次の式の基を形成するか、あるいはＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基、または共にＣＨ₂ＯＨであるか、または一緒に次の式の基を形成する化合物であり、その際ＹとＺがＣＯＯＲ’であるとき、基Ｒ’は同一または異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基またはフェニル基である。この型の化合物で、Ｙ＝Ｚ＝ＣＯＯＲ’であるものが特に好ましい。Ｒ、Ｒ’およびＲ”を含む前記の好ましい化合物に関しても、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニル基は特に好ましく、これらの中でメチル基が最も好ましい。これらの基は互いに独立に選択されるが、もしＲ’とＲ”が同一であるならば好ましい。最も好ましいのはＲ＝Ｒ’＝Ｒ” ＝メチルである化合物である。本発明の最も好ましい化合物は下にに記載されているものである。本発明の特に好ましい医薬組成物は上記のような好ましい化合物のいずれか一種以上を含むことになる。特に好ましいものは化合物（ＩＩａ），（ＩＩｂ），（ＩＩＩａ），（ＩＩＩ’ａ）および（ＩＶｃ）の一種以上を含むものである。それらの組成物は当業界における普通の医薬的に許容される担体のいずれをも含むことがてき、従ってこの点に関して特に制限されない。本発明の方法により製造できる化合物（Ｉ）のいずれも、 SHBG 阻害剤、抗腫瘍剤、前立腺癌に対する薬剤および良性の前立腺肥大に対する薬剤として有効な医薬を製造するために使用することができる。特に好ましい化合物は、本発明の好ましい方法および生成物に関して上記に述べたすべてのものを含む。それらの医薬の好ましい投与形態は錠剤の形、静脈内注射可能な形および座剤を含む。合成：例１、 (±)−アンヒドロセコイソラリシレシノール、（ＩＶａ）（図表１も参照されたい）（Ｉａ）型の化合物の製造：７．６ｇ（５０ミリモル）のバニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド）を乾燥メタノール中に７．３ｇ（５０ミリモル）のコハク酸と共に溶解した。１ｇ（１４０ミリモル）のリチウムをその溶液に加えた。リチウムは水素と熱を発生しながら溶解し、そしてオレンジ色となった。１．５時間の後さらに１．１ｇ（１５７ミリモル）のリチウムを加え、混合物を還流下に加熱した。２日後生成した黄色の沈殿を濾別し、水に溶解し、３２％塩酸でｐＨ３にしてから酢酸で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥してから真空下に置いた。最終的な乾燥を高真空の下に一晩中行った。１３．３ｇの薄い黄色の粉末（半エステル）が得られた（８２％収率）。９．３２ｇ（３５ミリモル）の半エステルを２００mlの乾燥メタノール中に溶解した。０．２mlの９６％硫酸を加えた後、混合物を２日間還流加熱した。冷却する溶液に１スパチュラ（約１ｇ）の炭酸水素ナトリウムを加えてから冷却した。溶媒を真空下に除いてから、固形物を水と酢酸により分離した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥した。ジエチルエーテルから再結晶の後７．８５ｇ（２８ミリモル）の白色粉末（ジエステル）を得た（８０％収率）。段階（１）（Ｉｂ）型の化合物の製造）：６．１９ｇ（２２ミリモル）のジエステルと３．３５ｇ（２２ミリモル）のバニリンを２００mlの乾燥メタノール中に溶解した。それから１．５ｇ（０．２１ミリモル）のリチウムを加えた。反応が次第に減退した後（１．５時間、赤く着色）、さらに６ｇのリチウムを少しづつ５時間にわたって加えてから、混合物を還流下に２日間加熱し、黄色の沈殿を生成させた。溶媒を除いてから、沈殿を２００mlの水の中に取り込んだ。赤褐色水溶液を１５０mlのメチレンクロリドで洗浄してから、次に塩酸で中和した。水性相においてｐＨ８を炭酸水素ナトリウムにより調整してから、抽出をメチレンクロリドを用いて行った。塩酸による水性相の酸性化の後（ｐＨ２−３）、半エステルを黄色の沈殿として得た。結晶性生成物を高真空下に一晩中乾燥して、６．２３ｇ（１６ミリモル）の黄色粉末を得た（７７％収率）。段階（３）（段階（２）と（３）は可逆的である）：５．１２ｇ（１２．８ミリモル）の半エステルを１５０mlの乾燥メタノール中に溶解してから０．１mlの硫酸を加えた。反応析出物を還流下に２日間加熱した。スパチュラ１杯の炭酸水素ナトリウムを添加後、溶媒を除いてから、固形物を水とジエチルエーテルで分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を除き、黄褐色の粗製物を得た。これはトルエンからの再結晶により精製でき、４．６２ｇ（１１ミリモル）のジエステルを与えた（８５％収率）。段階（２）（（１１）型の化合物の製造）：２．０２ｇ（４．８ミリモル）のジエステルをメタノール中で２００ｍｇのｐｄ／Ｃ（アルドリッチ社製の５％のもの）と共に２気圧の水素下に１日間攪拌した。１．７９ｇ（４．３ミリモル）の飽和ジエステルを得た（８９％収率）。段階（４）（式（ＩＩＩ）の化合物の製造）：０．３５ｇ（０．８４ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムを５０mlの乾燥ＴＨＦ中に懸濁した。懸濁液は−２０℃に冷却してから、１ｇ（２．３ミリモル）の飽和ジエステルの５０mlＴＨＦ溶液を徐々に１５分間にわたって加えた。反応混合物を２時間以内に室温にもっていってから、さらに２時間攪拌した。再び０℃に冷却した後、２０mlの酢酸エチルを加えてから、混合物は３０分間攪拌し、最終的に５０mlの２Ｍ塩酸で加水分解した。ＴＨＦを回転蒸発器中で除き、水性相を５０mlの酢酸エチルで２回抽出してから、精製された有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。０．２６ｇ（０．７２ミリモル）のジオールが得られた（８６％収率）。段階（５）（（ＩＶ）型の化合物の製造）：１００ｍｇ（０．２７ミリモル）のジオールを２０mlのアセトン中に溶解してから、０．１mlの６０％過塩素酸と共に２０分間還流下に加熱した。スパチュラ１杯の炭酸水素ナトリウムを冷却後の溶液に加えた。５０mlのジエチルエーテルで希釈した後、溶液を５０mlの炭酸水素ナトリウムと共に２回およびＮａＣｌ溶液と１回振とうした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥してから、メタノールより再結晶した。０．０８ｇ（０．２３ミリモル）の最終製品、（±）−アンヒドロセコイソラリシレシノールを得た（８７％収率）。工程全体の合計収率は約２９％と測定された。特性評価ＮＭＲデータ：例１．１本発明の方法により製造された化合物（ＩＶａ）および選択されたその他の化合物についてＮＭＲデータが下記に示される。化合物（ＩＶａ）：化合物（±）−トランス−（ＩＩｂ）：化合物（±）−シス−（ＩＩｂ）： 13Ｃ：トランス（±）−（ＩＩｂ）に関して化合物（±）−トランス−（ＩＩＩｂ）：化合物（±）−シス−（ＩＩＩｂ）： 13Ｃ：トランス（±）−（ＩＩＩｂ）に関して比較のための合成：例２（図表２も参照されたい）本発明の合成経路に最も近似している従来技術による既知の合成法（Brown & Daughan，Heterocycles，vol．26，p．1169，1987 による）が、本発明の方法による改良された収率を示すために化合物（ＩＶａ）について行われた。段階（ａ）：ストッベ縮合を、バニリンとコハク酸ジメチルを１：１当量比で使用して行った。２．６当量のリチウムメトキシドを、アリールヒドロキシル基を保護することなしに、塩基として加えた。エチレン性の半エステルを９０％収率で得た。段階（ｂ）：半エステルの接触水素化を酢酸の存在下で水素とパラジウム／炭素触媒を用いて行った。ラセミ体の半エステルを８５％の収率で生産した。鏡像異性体の分離をこの段階では、従来の技術の方法と異なり、行わなかったが、これは、収率を鏡像異性体の分離段階を含まない本発明の方法のそれと、より現実的に比較することができるようにするためである。段階（ｃ）：ラセミ体のカリウム塩をエタノール中で１０倍過剰のＣａ（ＢＨ4 ）２を用いて還元し、相当するブチルラクトン誘導体を８３％の収率で生成した。段階（ｄ）：芳香族環のヒドロキシル基をクロロホルム中でベンジルクロリドとの反応によりベンゾイル基に変化させ、生成物を９０％の収率で得た。段階（ｅ）：保護されたラクトンのリチウムアニオンを−８０℃においてＴＨＦ中でＬＨＤＳを用いて形成し、１当量の４−ベンゾイル−３−メトキシ−ベンジルブロミドと反応させた。生成物をクロマトグラフィーを用いて精製し、トランス−ジアルキル化生成物を８７％の収率で得た。段階（ｆ）：トランス−ジアルキル化生成物のラクトン環を室温においてＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4 を用いて還元して、相当するジオールを６６％の収率で得た。段階（ｇ）：酢酸エチル中でパラジウム／炭素を用いて前記のジオールを接触水素化して、（±）−セコイソラリシ−レジノールを７６％収率で得た。段階（ｈ）：生成したジオールをＨＣｌＯ₄により脱水して、関連する環式エーテル化合物、（±）−アンヒドロセコイソラリシレジノール（ＩＶａ）をクロマトグラフィー精製の後に、７４％の収率で得た。この工程の全収率は１８％と測定された。従ってこの比較例は、本発明の方法は、最も近似した従来の技術の方法と比較して有効収率において６１％の増加を示し、かつより少ない数の段階でより厳しくない条件の下で行われ得ることを示している。濃度依存性：例３本発明に従って製造された化合物の相互作用の強さを測定するために、５α− ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に対する残留するＳＨＢＧ活性が化合物の濃度を変えて試験された。ＤＨＴはＳＨＢＧと結合する天然ホルモンである。化合物（ＩＶａ）についての結果は図１に示されている。図１は（ＩＶａ）の濃度に対するＳＨＢＧの残留活性のグラフである。そのグラフ上に二つの異なるプロットが見えるが、下のものは４．６ｎＭのＤＨＴ濃度に相当し、上のものは９．２ｎＭのＤＨＴ濃度に相当する。後者のプロットから、５０％の残留するＳＨＢＧ活性は約１．４*１０^-6Ｍの濃度に見られることを測定することができる。この化合物はそれ故、その他の好ましい化合物と比較すると、最も活性なものである（表１を参照されたい）。明らかに、（ＩＶａ）の濃度が増すに従って、ＳＨＢＧの残留活性は減少する。ＤＨＴの濃度が増すに従つて、同じ量だけＳＨＢＧの活性を減少させるためにより多量の（ＩＶａ）が要求される。その他の好ましい化合物について行われた試験の結果が表１に示されている。これらの実験において９．６ｎＭのＤＨＴ濃度が用いられた。それらの結果から化合物（ＩＶ）と（Ｖ）が特に有効であることが判る。その上、一つのＭｅＯ基と一つのＯＨ基を芳香族環の上に有する化合物もまた非常に有効であることも明らかである。阻害方法：例４化合物の会合定数を推定するためには、それらがタンパク質についてＤＨＴと対抗するかどうか、または化合物−タンパク質−ＤＨＴ型の三種錯体が生成することができるかどうか、が決定されねばならない。これはＬineweaver-Burk によるグラフ−アナログ（Rousseau et al，Nature，vol．284，p.485，1980）を用いて決定することができる。固有のＳＨＢＧ活性は従って五つの異なる³Ｈ−ＤＨＴ濃度で、それぞれＯＭ、２．９*１０^-5Ｍおよび５．８*１０^-5Ｍの（ＩＶａ）濃度で測定された。全結合活性および非固有結合活性（ＵＳＢ）もまた測定された。その結果は表２に要約されている。１／遊離ＤＨＴの１／結合ＤＨＴに対するプロットにおける直線状の回帰は結果としてＹ一軸との交差をもたらし、それにより（ＩＶａ）によるタンパク質の競合「阻害」が起こることを示している。このグラフは図２に示されている。平衡定数Ｋａの推定：例５競合的結合の仮定により平衡定数の推定が可能である。二つの反応が互いに競合して存在する。：そこでタンパク質−基質錯体（ＰＳ）の濃度が半分だけ減少した、阻害剤の濃度（Ｉ）において、タンパク質−基質錯体の濃度はタンパク質−阻害剤濃度（ＰＩ）に等しくなる。これは次の式の根拠である。Ｋal＝会合定数ＤＨＴ／ＳＨＢＧＫa2＝会合定数阻害剤／ＳＨＢＧＲ＝５０％阻害における固有の結合／遊離ＤＨＴ比ＲＢＡ＝５０％阻害における相対的結合活性＝ＤＨＴ（全体）／阻害剤（全体）５０％阻害は１．４* １０-6Ｍの（ＩＶａ）の濃度において、９．２* １０-9 ＭのＤＨＴ濃度において、到達される。それにより約４* １０6 Ｍ-1の会合定数が結果として得られる。若干のその他の重要な化合物について会合定数が表３に記載されている。これらの結果は既に表１に示されたデータの性質を確認するものである。これらの例から、一般に本発明の方法により製造できる化合物は非常に良好なＳＨＢＧとの結合特性を示し、従って重要な薬理学的特性を有することか判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 41/30 Ｃ０７Ｃ 41/30 67/343 67/343 69/734 69/734 ＺＣ０７Ｄ 307/12 Ｃ０７Ｄ 307/12 321/06 321/06 (72)発明者ガンベル、ディエトマードイツ連邦共和国、Ｄ−30966 ヘミンゲン、ボムドルフェ 18ａ (72)発明者スピッテラー、ゲルハードドイツ連邦共和国、Ｄ−95445 バイエレウス、ボーデンシーリング 71

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は同一または異なり、次の式から成る基により表される式中Ｘはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アミノ基、ニトロ基、アシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）、カルボン酸基またはカルボン酸のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、フェニル基、または前記の基のいずれかにより置換されたフェニル基であり、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基であり、そしてｎ、ｍおよびｐは０〜５の整数であるが、ｎ、ｍおよびｐの和は５を超えないものする。そしてＹとＺは同一または異なり、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ’，ＣＨ₂ＯＨ，またはＣＨ₂ＯＲ’基を表すか、または統合されて次の式のいずれかの基を表すこともある。）の化合物を製造する方法において、式（Ｉａ）の化合物をリチウム／Ｒ’ＯＨ、またはリチウム／Ｒ”ＯＨ混合物（前式中Ｒ’ とＲ”は同一または異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、またはフェニル基である。）と共にＡｒ’−ＣＨＯの存在下で反応させて中間体化合物（Ｉｂ）：を形成する段階（１）を含む式（Ｉ）の化合物を製造する方法。２．式（ＩＩ）の化合物を製造する方法において、請求項１に記載の工程段階、および追加の次の段階、すなわち（２）式（Ｉｂ）の化合物を還元して式（Ｉｃ）の化合物を製造する段階、および（３）化合物（Ｉｃ）をエステル化して式（ＩＩ）の化合物を製造する段階、を含み、前式中Ａｒ，Ａｒ’，Ｒ’およびＲ”は請求項１に定義されたものと同じ意味を有し、そして前記において還元段階（２）は水素およびパラジウム／炭素触媒を使用して行われることが好ましく、そしてエステル化段階（３）はＲ”ＯＨおよび硫酸を使用して行われることが好ましい、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造方法。３．式（ＩＩＩ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は請求項１に定義されたものと同じ意味を有する）の化合物を製造するための請求項２に記載の方法であって、化合物（ＩＩ）を還元して化合物（ＩＩＩ）を形成する追加の段階（４）を含み、還元段階（４）はＬｉＡｌＨ4 を使用して行われることが最も好ましい、請求項２に記載の方法。４．式（ＩＶ）（式中ＡｒおよびＡｒ’は請求項１に定義されたものと同じ意味を有する）の化合物を製造するための請求項３に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物に環化反応を受けさせて式（ＩＶ）の化合物を製造する追加の段階（５）を含み、還元段階（５）はＨＣｌＯ4 を使用して行われることが好ましい、請求項３に記載の方法。５．式（Ｖ）の化合物を製造するための請求項４に記載の方法であって、請求項１に記載の工程段階、および次の追加段階、すなわち（２）式（Ｉｂ）の化合物を還元して式（Ｉｃ）の化合物を製造する段階、（６）式（Ｉｃ）の化合物に環化反応を受けさせて式（Ｖ）の化合物を形成する段階、を含み、前式中Ａｒ、Ａｒ’およびＲ’は請求項１に定義されたものと同じ意味を有し、また前記還元段階（２）は水素とパラジウム／炭素触媒を使用して行われることが好ましく、そして環化段階（６）はＬｉＡｌＨ4 と次に塩酸を使用して行われることが好ましい、請求項４に記載の方法。６．請求項１より５までのいずれか１項に記載の方法において、Ｒ’およびＲ ”がそれぞれメチル基である前記の方法。７．請求項１より６までのいずれか１項に記載の方法において、ＡｒおよびＡｒ’が次の基、より独立に選択される前記の方法。８．請求項２に記載の方法において、次の化合物、が製造される請求項２に記載の方法。９．請求項３に記載の方法において、次の化合物、が製造される請求項３に記載の方法。１０．請求項４に記載の方法において、次の化合物、が製造される請求項４に記載の方法。１１．請求項５に記載の方法において、次の化合物、が製造される請求項５に記載の方法。１２．一般式（Ｉ’）の化合物。（式中ＡｒおよびＡｒ’は同一または異なり、次の式から成る基により表される。式中Ｘはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アミノ基、ニトロ基、アシル基（ＣＨ₃ＣＯＯ−）、カルボン酸基またはカルボン酸のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、フェニル基、または前記の基のいずれかにより置換されたフェニル基であり、ＲはＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基であり、そしてｎ、ｍおよびｐは０〜５の整数であるが、ｎ、ｍおよびｐの和は５を超えないものとする。そしてＹとＺは同一または異なり、ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ’，ＣＨ₂ＯＨ．またはＣＨ₂ＯＲ’基を表すか、または統合されて次の式のいずれかを表すこのもある。その際、ｐ＝０，（ｍ＋ｎ）＝３以下およびＲ＝Ｍｅを有する化合物は、次の場合を除き特許請求されない。Ａｒが次の式の基であり、そしてＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基であるか、または一緒に次の式を形成するか、またはＡｒが次の式の基であり、かつＹとＺが共にＣＯＯＲ’基であるか、共にＣＨ₂ＯＨであるか、または一緒に次の式を形成する場合。上記の場合において、ＹとＺがＣＯＯＲ’であるとき、Ｒ’基は同一または異なるものであってよく、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または枝分かれアルキル基またはフェニル基である。）１３．ｐ＝０，（ｍ＋ｎ）＝３以下およびＲ＝Ｍｅである請求項１２に記載の化合物において、Ｙおよび／またはＺがＣＯＯＲ’基であるとき、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆ のアルキル基であり、そしてＹとＺの両者がＣＯＯＲ’基であるときは、それらは同じである、前記の請求項１２に記載の化合物。１４．次の式、を有する請求項１２または１３に記載の化合物。１５．ヒト性ホルモン結合グロブリン阻害剤として、または抗腫瘍剤としてまたは前立腺癌に対して有効な薬物として、または良性の前立腺肥大に対して有効な薬物として有効な医薬の製造における請求項１に定義された式（Ｉ）の一種または数種の化合物の使用。１６．請求項１５に記載の使用において、それらの化合物が請求項２において定義された式（ＩＩ）の化合物、請求項３において定義された式（ＩＩＩ）の化合物、請求項４において定義された式（ＩＶ）の化合物または請求項５において定義された式（Ｖ）の化合物である請求項１５に記載の使用。１７．請求項１６に記載の使用において、それらの化合物が請求項８において定義された（ＩＩａ），（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）のいずれか一種または数種より、請求項９において定義された（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）のいずれか一種または数種より、請求項１０において定義された（ＩＶａ），（ＩＶｂ），（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）のいずれか一種または数種より、請求項１１において定義された（Ｖａ），（Ｖｂ），（Ｖｃ），（Ｖｄ），（Ｖｅ），（Ｖｆ），（Ｖｇ）および（Ｖｊ）のいずれか一種または数種より選択される請求項１６に記載の使用。１８．請求項１７において、化合物がアンヒドロセコイソラリシレシノール（ＩＶａ）であるときの請求項１７に記載の使用。１９．医薬として許容される担体および請求項１２において定義された一般式（Ｉ’）の化合物よりおよび／または化合物（ＩＶａ）より選択される一種または数種の化合物から成る医薬組成物。２０．請求項１９において、該化合物が請求項１３または１４において定義された化合物より選択される請求項１９に記載の医薬組成物。