JPH10511950A - ３環系レチノイド、その製造方法および使用方法 - Google Patents

３環系レチノイド、その製造方法および使用方法

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JPH10511950A JP8521111A JP52111196A JPH10511950A JP H10511950 A JPH10511950 A JP H10511950A JP 8521111 A JP8521111 A JP 8521111A JP 52111196 A JP52111196 A JP 52111196A JP H10511950 A JPH10511950 A JP H10511950A
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ファーマー，ルーク・ジェイ
ナザン，アレックス・エム
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Abstract

(57)【要約】 レチノイン酸受容体および／またはレチノイドＸ受容体に対する活性を有する３環系レチノイドを提供する。該３環系レチノイド化合物を配合した医薬組成物およびその治療学的使用方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３環系レチノイド、その製造方法および使用方法 発明の技術分野 本発明は、レチノイン酸受容体およびレチノイドＸ受容体に対する活性を有す るレチノイド化合物、およびその製造方法および治療学的使用に関する。 発明の背景 ビタミンＡ代謝産物であるレチノイン酸は、広スペクトルの生物学的作用を誘 発することが長い間認められてきている。さらに、レチノイン酸の種々の構造的 アナログも合成されており、これらも生物学的活性を有することがわかっている 。レチン−Ａ（Ｒetin−ＡR）やアクタン（ＡccutaneR）などの幾つかのものは 種々の病理学的状態の処置のための治療剤としての有用性を有することがわかっ ている。さらに、合成レチノイドはレチノイン酸の薬理作用の多くを模倣するこ とがわかっている。 医学研究者はレチノイドの治療学的応用に多大な興味を抱いている。ＦＤＡに よって認可されている用途の中には重篤なアクネおよび乾癬の治療がある。これ ら化合物が、日光に長期間暴露されて生じる皮膚損傷の効果を阻止し、さらにあ る程度まで逆行させることを示す莫大な証拠もまた存在する。これら化合物が、 種々の癌状態および前癌状態、たとえば黒色腫、子宮頸癌、幾つかの形態の白血 病、舌白斑および基底細胞および偏平上皮細胞の癌腫などの治療および予防に有 用であるとの他の証拠も存在する。レチノイドはまた、目、心血管系、免疫系、 皮膚、呼吸器および消化器の疾患の治療および予防、並びに損傷治癒を容易にし 、プログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節する薬剤として効力を有する ことも示されている。 レチノイン酸シグナル伝達の分子メカニズムに対する主な洞察は、１９８８年 にステロイド／甲状腺ホルモン細胞内受容体スーパーファミリーの成員がレチノ イン酸シグナルを伝達することが示されたときに得られた。エバンス（Ｅvans） 、Ｓcience、２４０：８８９〜９５（１９８８）；ジゲール（Ｇiguere）ら、 Ｎature、３３０：６２４〜２９（１９８７）；ペトコビッチ（Ｐetkovich）ら 、Ｎature、３３０：４４４〜５０（１９８７）。現在では、レチノイドが、２ つの異なる細胞内受容体サブファミリーであるレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）お よびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）（そのイソ型であるＲＡＲα、β、γおよび ＲＸＲα、β、γを含む）の活性を制御していることがわかっている。この点に 関し、ＲＡＲの転写活性を調節する内在性の低分子量リガンドは全トランスレチ ノイン酸（ＡＴＲＡ）であり、一方、ＲＸＲの内在性リガンドは９−シスレチノ イン酸（９−シス）である。ヘイマン（Ｈeyman）ら、Ｃell.６８：３９７〜４ ０６（１９９２）およびレビン（Ｌevin）ら、Ｎature、３５５：３５９〜６１ （１９９２）。 ＲＡＲおよびＲＸＲの両者ともＡＴＲＡにインビボで応答するが、ＡＴＲＡの 幾つかが９−シスにインビボ変換されるため、これら受容体は幾つかの重要な観 点において異なっている。第一に、ＲＡＲとＲＸＲとは一次構造において有意に 異なっている（たとえば、ＲＡＲαとＲＸＲαとのリガンド結合ドメインは２７ ％しかアミノ酸の同一性を有しない）。これら構造上の差異は、種々のビタミン Ａ代謝産物および合成レチノイドに対するＲＡＲおよびＲＸＲの相対的応答性の 度合いの差異として反映されている。さらに、ＲＡＲとＲＸＲとで組織分布パタ ーンが明らかに異なる。たとえば、内臓組織では高レベルで発現されることのな いＲＡＲと対照的に、ＲＸＲαのｍＲＮＡは肝臓、腎臓、肺、筋肉および腸にお いて最も豊富に存在することが示されている。最後に、ＲＡＲとＲＸＲとは異な る標的遺伝子特異性を有する。たとえば、最近、応答要素が、ＲＸＲには応答性 を付与するがＲＡＲには付与しない細胞質レチナール結合タンパク質II型（ＣＲ ＢＰII）遺伝子およびアポリポタンパク質ＡＩ遺伝子において同定されている。 さらに、ＲＡＲが、ＣＲＢＰII ＲＸＲ応答要素を通じてＲＸＲ媒体活性化を抑 制することもまた最近示されている（マングルスドルフ（Ｍanglesdorf）ら、Ｃ ell.６６：５５５〜６１（１９９１））。これらデータは、２つのレチノイン酸 応答経路が単純に重複するものではなくて複雑な相互作用を呈示することを示し ている。 これら受容体の関連はしているが明らかに異なる性質に鑑み、ＲＡＲサブファ ミリーまたはＲＸＲサブファミリーに一層選択性のレチノイドは、ＲＡＲまたは ＲＸＲイソ型の１またはそれ以上によって媒体されるプロセスを選択的に制御す るうえで多大の価値を有し、ＲＡＲまたはＲＸＲによって媒体される生理プロセ スの独立した制御能を与えるであろう。加えて、ＲＡＲおよびＲＸＲの両者の１ またはそれ以上のイソ型を活性化する汎アゴニスト（pan-agonist）レチノイド もまた、レチノイド受容体のこれらサブファミリーの両者によって媒体されるプ ロセスを制御するうえで価値を有するであろう。さらに、受容体イソ型のすべて ではないが１またはそれ以上に優先的に作用するレチノイドもまた、治療学的応 用に使用したときに治療効能を増大させ、副作用プロフィールを減少させる可能 性を提供する。 種々の３環系化合物（その大部分はＣ環上でβ−置換されている）がレチノイ ド活性を有するとして開示されており、それにはカゲチカ（Ｈ.Ｋagechika）ら 、「レチノ安息香酸 ２.シャルコン−４−カルボン酸およびフラボン−４'−カ ルボン酸の構造一活性相関」、３２ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.８３４（１９８９）；カゲ チカら、「レチノ安息香酸 ３.レチノイドアゾベンゼン−４−カルボン酸および スチルベン−４−カルボン酸の構造−活性相関」、３２ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.１０９ ８（１９８９）；カゲチカら、「レチノ安息香酸 ４.レチノイド活性を有する芳 香族アミドのコンフォメーション、活性におけるトランス−アミド構造の重要性 」、３２ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.２２９２（１９８９）；ドーソン（Ｍ.Ｉ.Ｄawson）ら 、「一連の芳香族レチノイドにおける生物学的活性に対するレチノイド骨格のＣ ７−Ｃ１１領域における構造修飾の効果」、３２ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.１５０４（１ ９８９）および米国特許第４,８３１,０５２号、同第４,８７４,７４７号、同第 ４,９２５,９７９号、同第５,００４,７３０号、同第５,１２４,４７３号および Ｒｅ３３，５３３号に開示されている化合物が含まれる。 発明の要約 本発明は、ＲＡＲおよびＲＸＲに対する選択活性またはＲＡＲおよびＲＸＲの 各イソ型の１またはそれ以上に対する汎アゴニスト活性を有する新規な３環系レ チノイド化合物を提供する。本発明はまた、これら新規な３環系化合物を配合し た医薬組成物および該化合物および該医薬組成物の治療学的使用方法をも提供す る。 本発明を特徴付ける新規性のこれらおよび種々の他の利点および特性は、添付 の請求の範囲において詳細に指摘してあり、本発明の一部を構成するものである 。しかしながら、本発明、その利点、およびその使用によって得られる対象物を 一層理解するためには、本発明の好ましい態様を説明してある添付の図面および 記載事項を参照すべきである。 定義 特に断らない限り、本明細書において下記術語は下記意味を有するものとして 定義される。 アルキルなる語は、直鎖、分岐鎖、環状構造、およびそれらの組み合わせをい う。 アリールなる語は、任意に置換された６員芳香環をいう。 ヘテロアリールなる語は、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選ばれた１ま たはそれ以上のヘテロ原子を含む、任意に置換された５員または６員のヘテロ環 をいう。 レチノイドなる語は、１またはそれ以上のレチノイド受容体に結合および／ま たは活性化する化合物であって、それによって該活性化された受容体と該化合物 との複合体に結合する標的遺伝子の転写活性に影響を及ぼすものをいう。 汎アゴニストなる語は、ＲＡＲサブファミリー（すなわち、ＲＡＲα、ＲＡＲ β、またはＲＡＲγ）およびＲＸＲサブファミリー（すなわち、ＲＸＲα、ＲＸ Ｒβ、またはＲＸＲγ）の両者の少なくとも１の成員を活性化するレチノイドを いう。そのような汎アゴニストレチノイドは、レチノイド受容体のＲＡＲおよび ＲＸＲサブファミリーの両者の全成員を活性化するのが好ましい。 本発明の態様の詳細な説明 本発明の第一の側面によれば、本発明者らは式： または または または または または ［式中、 Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ7〜Ｃ15アリー ルアルキルである； Ｒ5〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＲ5〜Ｒ8のうちの 少なくとも２つが一緒になってＣ3〜C6シクロアルキルを形成する； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2またはＯＲ13である、ここでＲ11およびＲ12はそれぞれ独立 に水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ15アリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アシル、た だしＲ11またはＲ12の一方のみがアシルであり得、またはＲ11およびＲ12は一緒 になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成する、Ｒ13は水素またはＣ1〜Ｃ8アルキ ルまたはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル； Ｒ14は式： （式中、Ｒ15はＯＲ16またはＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ16は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル またはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ7〜Ｃ15アリールアルキル、アリール、オルト−、メタ−もし くはパラ−置換ヒドロキシアリール、または一緒になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキ ルを形成する、ただしＲ17がアリールまたはヒドロキシアリールである場合はＲ18 は水素でなければならない）、Ｒ19はＣ1〜Ｃ5アルキル、ＡはＯ、ＳまたはＮ Ｒ20（式中、Ｒ20は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル ）である）を表す； Ｒ21は式： （式中、Ｒ15、Ｒ19およびＡは前記と同じ）を表す； Ｒ26〜Ｒ29はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または一緒になってＲ26 とＲ27またはＲ28とＲ29がそれぞれカルボニル基を形成する； ＸおよびＹはそれぞれ独立にＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯまたはＳＯ2を示すが、た だしＸまたはＹがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である場合はＲ1とＲ2またはＲ3とＲ4 のいずれかが存在せず、さらにＸまたはＹがＮである場合にはＲ1とＲ2または Ｒ3とＲ4のそれぞれ一方が存在しない； ＺはＯ、Ｓ、ＣＲ22Ｒ23またはＮＲ24（式中、Ｒ22〜Ｒ24はそれぞれ独立に水 素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるかまたはＲ22とＲ23とが一緒になってＣ3〜Ｃ6 シクロアルキルを形成する）である； ＷはＮまたはＣＲ25（式中、Ｒ25は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル）である； ＶはＣまたはＮ、ただしＶがＮである場合にはＶに隣接して二重結合は存在し ない； ＧはＣまたはＮ、ただしＷがＣである場合にはＧはＣではない； ＭはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ24（式中、Ｒ24は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＮに 隣接して二重結合が存在する場合には存在しない）である； ｍは０または１の炭素原子である； ｎは０、１または２の炭素原子である； ｑは１または２の炭素原子である； 構造中の破線は任意の二重結合を示すが、ただし二重結合は隣接することがな く、さらにかかる任意の二重結合が存在する場合にはＲ5とＲ6またはＲ7とＲ8の それぞれ一方は存在しない； 波線はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかで存在するオレフィン 結合を示す］ で示される３環系レチノイド化合物を開発した。 本発明の化合物はまた、すべての薬理学的に許容しうる塩、並びにエステルお よびアミドをも包含する。そのような塩、エステルおよびアミドは、Ｒ15および Ｒ16位で形成されるのが好ましい。本明細書での開示において、薬理学的に許容 しうる塩としては、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニ コチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム 、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒 石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドロキシメチル） アミノメタンが挙げられるが、これらに限られるものではない。他の薬理学的に 許容しうる塩は当業者に知られている。 本発明の化合物は、皮膚関連疾患、たとえば紫外線角化症、ヒ素角化症、炎症 性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および皮膚の他の角化および過剰増殖性 疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエ病、偏平苔癬（これらに限られるもので はない）の治療、グルココルチコイド損傷（ステロイド性萎縮）の予防および逆 行、局所抗菌剤として、皮膚色素沈着剤として、および加齢および写真が皮膚に 及ぼす損傷効果を治療および逆行するために特に有用である。本発明の化合物は また、癌状態および前癌状態、たとえば乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子 宮癌、直腸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉頭癌、口腔癌およびリンパ系癌 などの前癌性および悪性の過剰増殖性疾患、粘膜の化生、異形成、新形成、白斑 症および乳頭腫の予防および治療、およびカポジ肉腫の治療に有用である。さら に、本発明の化合物は、目の疾患、たとえば増殖性の硝子体網膜症（ＰＶＲ）、 網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜症（これらに限られるものではない）の治 療剤として、並びに種々の心血管系疾患、たとえば脂血異常症（dyslipidemias ）などの脂質代謝に関連する疾患（これに限られるものではない）の治療および 予防、再発狭窄症の予防、および循環組織プラスミノーゲンアクチベーター（Ｔ ＰＡ）のレベルを増加させる薬剤として用いることができる。本発明の化合物の 他の使 用法としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に付随する状態および疾患、 たとえばいぼおよび性器いぼ、種々の炎症性疾患、たとえば肺線維症、回腸炎、 大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキン ソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、異常な下垂体機能、たとえば成長 ホルモンの不充分な産生、アポプトシスの変調、たとえばアポプトシスの誘発お よびＴ細胞により活性化されたアポプトシスの抑制、毛髪増殖の回復（本発明の 化合物とミノキシジルRなどの他の薬剤との組み合わせ療法を含む）、免疫系に 付随する疾患（免疫抑制剤および免疫刺激剤としての本発明化合物の使用）の予 防および治療、臓器移植拒絶反応の調節および損傷治癒の容易化（ケローシス（ chelosis）の調節を含む）が挙げられる。本発明のレチノイド化合物はまた、レ チノイド（ＲＡＲ選択的レチノイド、ＲＸＲ選択的レチノイドおよび汎アゴニス トレチノイドを含む）を適用しうるいかなる治療においても有用であることが確 認されるであろうことが当業者により理解されるであろう。 さらに、本発明の化合物（これら化合物を含有する医薬組成物および製剤を含 む）を上記状態および疾患を治療するための広範囲の組み合わせ療法に用い得る ことが当業者により理解されるであろう。それゆえ、本発明の化合物は、他の療 法、たとえば細胞増殖抑制剤や細胞毒性剤などの化学療法剤、インターフェロン 、インターロイキン、成長ホルモンその他のサイトカインなどの免疫調節剤、ホ ルモン療法、外科および放射線療法（これらに限られるものではない）と組み合 わせて用いることができる。 本発明の代表的レチノイドとしては、これらに限られるものではないが、以下 のものが挙げられる：（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６ ,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１ −イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル− ２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ） −３−メチル−６−［（Ｚ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン］ヘキサ−２,４ −ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２,３,５,６, ７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレ ン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｚ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシ クロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル ；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒド ロ−１,１,３,３−テトラシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキ サ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２.３,６,７,８,９ −ヘキサヒドロ−２,２,６,６,９,９−ヘキサメチルベンゾ［ｂ］−クロメン− ４−イリデン）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［ （Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチ ル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒ ドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１− イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４,４,５,５,８,８−ヘキサメチル−２ Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４ Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４,４, ５,５,８,８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２, ４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２,３,５,６,７,８ −ヘキサヒ ドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチル−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イ リデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ） −３,５,６,７−テトラヒドロ−５,５,７,７−テトラメチル−２Ｈ−５−インダ セン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル− ６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル −２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２ Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５ ,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４ −ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２.３,５,６,７,８− ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１ −イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｅ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルシ クロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２ Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１ ,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキ サ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２ ,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ −５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６− ［（Ｅ）−１,２.３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシク ロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル； （２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ −１,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ ヘキサ−２,４−ジエン酸;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（Ｅ）−［４,４, ６,６,９,９−ヘキサメチル−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロアントラ セン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メ チル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラ メチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６−トリエ ン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９, １０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテ ン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６−トリエン酸エチル；（２Ｚ,４Ｅ,６Ｅ）− ３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４− テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６− トリエン酸エチル；（２Ｚ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７, ８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロ ヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６−トリエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３− メチル−６−［（Ｅ）−３,５,６,７−テトラヒドロ−５,５,７,７−テトラメチ ル−２Ｈ−５−インダセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ, ４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０ −ニトロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）− ５３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４ Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０− ニトロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘ キサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２,３,６ ,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン− ４−イリデン）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［ （Ｅ）−２.３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチルベンゾ ［ｇ］クロメン−４−イリデン）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３ −メチル−６−［（Ｅ）−３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テト ラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（ ２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８ ,８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル； （２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５, ８,８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（３ Ｅ,５Ｅ）−３−メチル−６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチ ルアントラセン−１−イル）ヘキサ−３,５−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メ チル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テトラメ チルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ） −３−メチル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８− テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ ）−３−メチル−６−（１,２,３,５,６,７,８−ヘプタヒドロ−５,５,８,８− テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ヘキサ−２，４−ジエ ン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−１,２,３（５,６,７,８−ヘプタ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル ］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４, ７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシク ロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３ −メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テ トラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエ ン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタ ヒドロ−１，１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イ ル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２ ,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナ フトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）− ３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４− テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジ エン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチルナフチル−（２,３−ｂ）−２,２−ジメチルピラン−４ −イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［５,６, ７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル−（２,３−ｂ）− ピラン−４−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル−（２, ３−ｂ）−ピラン−４−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（＋）−（２Ｅ,４Ｅ ）−３− メチル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチルアントラセン−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（−）−（２Ｅ,４ Ｅ）−３−メチル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ ）−３−メチル−６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９ −テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル；（２Ｅ） −３−メチル−６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９− テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン酸；（２Ｅ）−３−メ チル−６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９−テトラメ チルアントラセン−１−イル］ヘキサ−２−エン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−［（Ｅ）−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメ チル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イリデン］ヘキサ−２,４− ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,６,7,８,９−ヘキサヒド ロ−６,６,９,９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３− イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２, ３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペ ンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル一６−［（Ｚ）−１,２,３,４,７,８,９−ヘプタヒドロ−７,７,９, ９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタレン−４−イリデン］ヘキサ−２， ４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１,２,３,４ ,７,８,９−ヘプタヒドロ−７,７,９,９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフ タレン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル −６−（７,７,１０,１０−テトラメチル−２,３,４,５,７,８,９,１０−オクタ ヒドロナフト［２,３−６］−アゼピニル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（ ２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［７,７,１０,１０−テトラメチル−２,３,４, ５,７,８,９,１０−オクタヒドロナフト［２,３−６］−アゼピニル）ヘキサ− ２,４−ジエン酸；３−メチル−６−（３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６, ６,９,９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキサ−２ ,４−ジエン酸 エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ −６,６,９,９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキ サ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［５,６, ７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル（２，３）ナフチル［ｂ］ピ ペリジン−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メ チル−６−オキソ−６−（３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テ トラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン 酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［（２,３,５,６,７,８−ヘ キサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル）ベンゾ［ｆ］インドール−１−イル ］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ− ６−［（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル）ベン ゾ−［ｆ］−インドール−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ） −３−メチル−６−（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル； （２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５, ８,８−テトラメチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエ ン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（７,７,１０,１０−テトラヒドロ−５ ,５,８,８−テトラメチルベンゾ［ｆ］キノリン−１−イル］ヘキサ−２,４−ジ エン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（１,２,３,４,７,８,９,１０ −オクタヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルベンゾ［ｆ］キノリン−４− イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）− ５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル（２,３−ｂ −ピラン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−２,２,５,５,８,８−ヘキサ メチルナフチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン 酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アシル−３,４,５,６,７, ８−ヘキサヒドロ−１０−アミノ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アント ラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３− メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アシル−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０ −アミノ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）］−エチ ル−６,６,９,９−テトラメチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベ ンゾ［ｇ］キノリン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；４−（５−カ ルボキシ−ペンタ−２Ｅ−４Ｅ−ジエネイリデン）−６,６,９,９−テトラメチ ル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カ ルボン酸tert−ブチルエステル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−（６,６,９,９− テトラメチル−２,３,６,９−テトラヒドロ−ナフト［２,３−ｂ］−［１,４］ オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−オキソ−６−（６,６,９,９−テトラメチル−２,３,６,９−テトラヒド ロナフト［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２,４−ジ エン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（６−エチル−１,９,９−トリメチ ル−７−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｇ ］キノリン−４−イリデン）−ヘキサ−２,４−ジエン酸；Ｅ−４−（６,６,９, ９−テトラメチル−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アントラセン− １−イル）ヒドラゾン安息香酸；Ｅ−４［１,２,３,４−テトラヒドロ−６,６, ９,９−テトラメチルナフト（２,３）ピラン−４−イル（２−ヒドラゾノ）安息 香酸；および（２Ｅ,４Ｅ）−６−（６−エチル−１,９,９−トリメチル−２,３ ,６,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｇ］キノリン−４−イリデン） −３−メチル−ヘキサ−２,４−ジエン酸。 本発明の化合物は当業者に知られた技術により、開示された化合物の修飾によ って、または全合成法によって得ることができる。この観点から、本発明の化合 物の合成はしばしば、ドーソン（Ｍ．Ｉ.Ｄawson）およびオカムラ（Ｗ.Ｈ.Ｏka mura）の「合成レチノイドの化学および生物学」、第３、８、１４および１６章 、ＣＲＣプレス、フロリダ（１９９０）；ドーソンおよびホッブス（Ｐ.Ｄ.Ｈob bs）、Ｔhe Ｓynthetic Ｃhemistry of Ｒetinoids、第２章：「レチノイド、生 物学、化学および医学」、スポーン（Ｍ.Ｂ.Ｓporn）ら編（第２版）、ラベンプ レス、 ニューヨーク、ニューヨーク、５〜１７８頁（１９９４）；リウ（Ｒ.Ｓ.Ｈ.Ｌi u）およびアサト（Ａ.Ｅ.Ａsato）、「ビタミンＡの立体異性体の光化学および 合成」、４０ Ｔetrahedron、１９３１（１９８４）；４３ Ｃancer Ｒes.５２ ６８（１９８３）；１５ Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.９（１９８０）；および米国特許 第４,３２６,０５５号および同第４,５７８,４９８号（その開示を本明細書中に 参照のため引用する）に記載された、確立されたレチノイドの合成反応式および 技術に従って行う。本発明の化合物を合成するための一般的な反応式の工程の手 順を下記に示す。さらに、本発明の特定の化合物の一層詳細な合成反応式は本明 細書中の実施例に示されるであろう。反応式Ｉ：構造（Ｉ）の化合物の合成： 本発明の３環系誘導体、すなわち一般構造６および７の化合物は反応式Ｉに従 って製造できる。この反応式の出発物質である一般構造１のケトンは、適当に置 換されたオクタヒドロアントラセンから、周囲温度における酢酸中の三酸化クロ ムを用いた酸化または０℃における塩化メチレン／ピリジン中の三酸化クロムを 用いた酸化により製造できる。さらに、この反応式に従い、一般構造１の３環系 ケトンはホルナー−ワドワース−エモンス（Ｈorner−Ｗadworth−Ｅmmons）オ レフィン形成反応により、低温度、ＴＨＦ中にてホスホン酸ジエチルシアノメチ ルのリチウム塩と縮合して主要な産物としてのシス−シアノオレフィン３と一部 の産物としてのトランス−シアノオレフィン４との混合物を生成する。これらオ レフィン生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離す ることができる。 シス−シアノオレフィン３を−７８℃にてＤＩＢＡＬで還元して中間体エナー ルを得る。この還元反応に用いる溶媒としては、塩化メチレン、ヘキサンおよび ＴＨＦが挙げられる。ＤＩＢＡＬ還元反応の生成物であるエナールをホルナー− ワドワース−エモンスオレフィン形成反応により、低温度、ＴＨＦ中にて３−エ トキシカルボニル−２−メチルプロプ−２−エニルホスホン酸ジエチル（二重結 合異性体の混合物）のリチウム塩と反応させて一般構造６（式中、Ｒ15はエチル ）の３環系誘導体を得る。このオレフィン形成反応は、１,３−ジメチル−３,４ ,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で行う のが好ましい。構造６に由来する酸および塩は対応エステルから容易に得ること ができる。エチルエステルを約３モル過剰の塩基、たとえば水酸化カリウムを用 い、周囲温度にてアルカノール溶媒中で加水分解する。別法として、エチルエス テルの加水分解は、たとえば過剰の水酸化リチウムを用い、周囲温度にてＴＨＦ ／水中またはアセトン／水中で行うことができる。この加水分解溶液を酸性にし 、加水分解産物を常法手段により回収して構造６（式中、Ｒ15はＯＨ）で示され る（２Ｅ,４Ｅ）−Ｚ−イリデン３環系カルボン酸誘導体を主要な産物として得 る。このオレフィン形成反応の副産物である一般構造６で示される少量の（２Ｚ ,４Ｅ）−Ｚ−イリデン幾何異性体は、加水分解産物混合物のシリカゲルクロマ トグラフィ ーにより容易に単離される。 同様の仕方により、反応式Ｉに従い、トランス−シアノオレフィン４を（２Ｅ ,４Ｅ）−Ｅ−イリデンおよび（２Ｚ,４Ｅ）−Ｅ−イリデン３環系誘導体７（式 中、Ｒ15はエトキシおよびＯＨ）に変換できる。反応式II：構造（Ｉ）の化合物の合成： 一般構造６の３環系誘導体を製造するための別法は反応式IIに示すものである 。３環系ケトン１を０℃から周囲温度にてＴＨＦ中、エトキシエチニルマグネシ ウムブロマイドで処理する。得られたプロパルギルアルコールを典型的な抽出手 段で単離し、エタノール中に溶解し、二酸化炭素（気体）で処理するか、または 触媒量のｐ−トルエンスルホン酸および／またはショウノウスルホン酸で処理し て主要な生成物としてのシス−オレフィンエステル８と少量の生成物としての一 般構造９のトランス−オレフィンエステルとの混合物を得る。得られたオレフィ ン生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離できる。 一般構造８のシス−オレフィンエステルを−７８℃にてＤＩＢＡＬで還元して 中間体のアリルアルコールを得る。この還元反応に用いる溶媒としては、塩化メ チレン、ヘキサンおよびＴＨＦが挙げられる。ＤＩＢＡＬ還元反応の生成物であ るアリルアルコールを塩化メチレン中、周囲温度にて二酸化マンガンで酸化して 一般構造１０のシス−エナールを得る。このエナールを、一般構造６および７の ３環系化合物を製造するための反応式Ｉの製造工程で用いたのと同じ方法により ホスホン酸エステル５を縮合させて一般構造６の３環系誘導体に変換する。反応式III：構造（１）の化合物の合成： 一般構造７の３環系誘導体を製造するための別法は反応式IIIに示すものであ る。この反応式の出発物質であるケトン１は、適当に置換されたオクタヒドロア ントラセンから、周囲温度での酢酸中の三酸化クロムかまたは低温度での塩化メ チレン／ピリジン中の三酸化クロムを用いた酸化により製造できる。この３環系 ケトンを低温度にてメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られた ベンジルアルコールを上昇温度にてメタノール中のトリフェニルホスフィン臭化 水素酸塩と反応させて一般構造１１のホスホニウム塩を得る。以下のオレフィン 形成反応に用いる化合物１２ａ（式中、Ｒ15はエチルおよびＲ１９はメチル）は 、市販の（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドおよび３−メチル −４−オキソクロトン酸エチルから製造する。化合物１１のリチウム塩と一般構 造１２ａの化合物との低温度、ＴＨＦ中でのホルナー−ワドワース−エモンスオ レフィン形成反応により３環系誘導体７（式中、Ｒ15はエトキシ）を得る。この オレフィン形成反応は、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１ Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の存在下で行うのが好ましい。一般構造７に由 来する酸および塩は、一般構造６の３環系化合物について記載した上記反応式で 用いたのと同様の方法により、対応エステルから容易に得ることができる。 一般構造１３の化合物は、一般構造７の化合物の製造に用いたのと同じオレフ ィン形成反応により、一般構造１１のホスホニウムブロマイドのリチウム塩およ び一般構造１２ｂのアルデヒドから製造できる。一般構造１３に由来する酸およ び塩は、一般構造６および７の３環系化合物について記載した反応式Ｉで用いた のと同様の方法により、対応エステルから容易に得ることができる。反応式ＩＶ：構造（１）の化合物の合成： 一般構造４の中間体の３環系誘導体を製造するための別法は反応式ＩＶに示す ものである。２環系ケトン１４をホルナー−ワドワース−エモンスオレフィン形 成反応により、低温度、ＴＨＦ中にてシアノメチルホスホン酸ジエチルのナトリ ウムまたはリチウム塩と縮合させて主要な生成物としてのトランス−シアノオレ フィン１５と少量の生成物としてのシス−シアノオレフィン１６との混合物を得 る。これらオレフィン生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー により分離できる。一般構造４の３環系誘導体は、２,５−ジクロロ−２,５−ジ アルキルヘキサン１７と一般構造１５および１６の２環系化合物との周囲温度、 ジクロロメタン中での三塩化アルミニウムで触媒されたフリーデル−クラフツア ルキル化／環化により製造する。反応式Ｖ：構造（II）の化合物の合成： 一般構造２０の３環系誘導体は反応式Ｖに従って製造できる。３環系ケトン１ をホルナー−ワドワース−エモンスオレフィン形成反応により、上昇温度、ＴＨ Ｆ中にてホスホノ酢酸トリメチルのリチウム塩と縮合させてβ,γ−不飽和エス テル１８を得る。このエステルを塩化メチレン中、−７８℃にて１当量のＤＩＢ ＡＬで還元して一般構造１９のアルデヒドを得る。このアルデヒドを、一般構造 ６および７の３環系化合物を製造するための反応式Ｉの製造工程で用いたのと同 じ方法によりホスホン酸エステル５を縮合させて一般構造２０の３環系誘導体に 変換する。反応式ＶＩ：構造（II）の化合物の合成： 構造２２の３環系誘導体は反応式ＶＩに従って製造できる。上記に記載した不 飽和ニトリル４（反応式Ｉの方法を参照）を酢酸エチル中、１０％パラジウム／ 炭素上での接触水素化により還元して飽和ニトリルを生成する。反応式Ｉに用い た方法に従い、上記ニトリルを一般構造２２の３環系誘導体に変換できる。反応式ＶII：構造（II）の化合物の合成： 一般構造２８および２９のキラルな３環系誘導体は反応式ＶIIに従って製造で きる。上記β,γ−不飽和エステル１８を酢酸エチル中、１０％パラジウム／炭 素上での接触水素化により還元して中間体の飽和エステルを得、これを酸クロラ イド誘導体を（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとカップリングする ことにより一般構造２５および２６のジアステレオマーであるアシルオキサゾリ ジノンに変換する。このアミドジアステレオマーの混合物をシリカゲルクロマト グラフィーにより分離し、各ジアステレオマーを別々にＴＨＦ中、低温度にてＬ ＡＨで還元し、ついで塩化メチレン中、周囲温度にてデス−マーチン（Ｄess− Ｍartin）酸化反応に供してジアステレオマー的に純粋な３環系アルデヒド、た とえば一般構造２７の３環系アルデヒドを得る。反応式Ｉに用いた方法に従い、 このアルデヒドを一般構造２８および２９の３環系誘導体に変換する。反応式ＶIII：構造（II）の化合物の合成： 反応式ＶIII 一般構造３２の３環系誘導体は反応式ＶIIIに従って製造できる。上記飽和ニ トリル２１（反応式ＶＩを参照）を−７８℃にて塩化メチレン中、ＤＩＢＡＬで 還元して一般構造３０のアルデヒドを得る。この３環系アルデヒドをホルナー− ワドワース−エモンスオレフィン形成反応により、低温度、ＴＨＦ中にて（２− オキソプロピル）ホスホン酸ジエチルのナトリウム塩と縮合させてα,β−不飽 和ケトン３１を得る。このエノン３１を酢酸エチル中、１０％パラジウム／炭素 上での接触水素化により還元して中間体の飽和ケトンを得、これをホルナー−ワ ドワース−エモンスオレフィン形成反応により、低温度、ＴＨＦ中にてホスホノ 酢酸トリメチルのナトリウム塩と縮合させて一般構造３２のβ,γ−不飽和エス テルを得る。３２に由来する酸および塩は、一般構造６および７の３環系化合物 について記載した反応式Ｉで用いたのと同様の方法により、対応エステルから容 易に得ることができる。反応式ＩＸ：構造（III）の化合物の合成： 一般構造３５および３６の３環系誘導体は反応式ＩＸに従って製造できる。３ 環系トリエン３５は、構造６および７の３環系誘導体の製造のための反応式Ｉの 製造方法に記載したのと同様の仕方で対応３環系ケトン３３から製造できる。一 般構造３６の３環系ジエンは、反応式Ｉおよび構造２２の３環系誘導体の製造の ための反応式ＶＩの製造方法に記載したのと同様の仕方で対応３環系ケトン３３ から製造する。反応式Ｘ：構造（II）の化合物の合成： 一般構造４０および４２の３環系誘導体は反応式Ｘに従って製造できる。上記 ３環系ケトン１（反応式１の製造方法を参照）をピリジンおよびエタノール中、 塩酸ヒドロキシルアミンとともに加熱還流してオキシム３７を得る。ベックマン 転移反応を８０℃にてエタノール中、ＬＡＨを用いて行って対応３環系アミン３ ８を得、これをＴＨＦ中、０℃にてＮａＨで脱プロトン化し、周囲温度にて（２ Ｅ,４Ｅ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサ−２,４−ジエン酸エチルでアルキル 化して一般構造４０のアミノジエンを得る。別法として、３環系アミン３８を塩 化メチレン中、（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−５−カルボキシペンタ−２,４−ジ エ ン酸エステルを用いてＤＣＣカップリングによりアシル化して一般構造４２のア ミドを得ることができる。このエステルに由来する酸および塩は、一般構造６お よび７の３環系化合物の製造のための反応式Ｉの製造方法に用いたのと同様の方 法により容易に得ることができる。反応式ＸＩ：構造（II）の化合物の合成： 一般構造４６および４７の３環系誘導体は反応式ＸＩに従って製造できる。３ 環系アミド４４は、一般構造４３のオキシンドールおよび一般構造１７の２,５ −ジクロロ−２,５−ジアルキルヘキサンから、周囲温度にてジクロロメタン中 の三塩化アルミニウムにより触媒されたフリーデル−クラフツアルキル化／環化 により製造できる。一般構造４４のアミドは塩化メチレン中のＤＩＢＡＬを用い 、２５℃にて還元して対応アミン４５を得ることができる。アミンジエン４６は 、一般構造４０の３環系誘導体の製造のための反応式Ｘの製造方法において記載 したものと同様の仕方でアミン４５から製造できる。所望の３環系アミド４７は 、一般構造４２の３環系誘導体の製造のための反応式Ｘの製造方法において記載 したものと同様の仕方で対応３環系アミン４５から製造する。４６および４７に 由来する酸および塩は、一般構造６および７の３環系化合物の製造のための反応 式Ｉの製造方法に用いたのと同様の方法により対応エステルから容易に得ること ができる。反応式ＸII：構造（III）の化合物の合成： 一般構造５０の３環系誘導体は反応式ＸIIに従って製造できる。３環系ケトン ３３を中間体オキシム４８のベックマン型転移により一般構造４９のアミンに変 換する。得られたアミン４９を構造３８の適当なハロゲン化アルキルでアルキル 化して一般構造５０の所望の３環系誘導体を得る。５０に由来する酸および塩は 、 一般構造６および７の３環系化合物の製造のための反応式Ｉの製造方法に用いた のと同様の方法により対応エステルから容易に得ることができる。反応式ＸIII：構造（III）の化合物の合成： 一般構造５４の中間体の３環系誘導体の製造の別法は反応式ＸIIIに示すもの である。上記３環系ケトン１（実施例１参照）は、テトラヒドロナフチレン５１ から出発して別の仕方で製造できる。トルエン中、テトラヒドロナフチレン５２ にアクリル酸（３置換されていてよい）を加え、この溶液を１１０℃で８〜１６ 時間加熱することによりマイケル付加を行う。３環系ケトン５３は、ポリリン酸 （ＰＰＡ）中、１００℃で８〜１４時間、分子内アシル化によって生成する。こ のケトンを、反応式Ｉの製造方法に用いたのと同じ方法によりホスホン酸エステ ル５を縮合させることにより３環系誘導体５４に変換する。反応式ＸＩＶ：構造（＃）の化合物の合成： 一般構造５９の３環系誘導体は反応式ＸＩＶに従って製造できる。３環系ケト ンをＤＭＰＵなどの共溶媒の存在下、−４０℃にてＴＨＦまたはジエチルエーテ ル中のグリニャール試薬と縮合させる。反応式ＸIIIと同様のマイケル付加、つ いでＰＰＡの存在下での分子内環化により５７などの中間体ケトンが製造できる 。得られたケトンを種々の親電子体、とりわけヨウ化メチルに限られないハロゲ ン化アルキルでアルキル化できる。得られたケトンを、反応式Ｉの製造方法に用 いたのと同じ方法によりホスホン酸エステルを５縮合させることにより３環系誘 導体５９に変換する。反応式ＸＶ：構造（Ｖ）の化合物の合成： 一般構造６５の３環系誘導体は反応式ＸＶに従って製造できる。３環系ケトン ６０は、低温リチオエノレート（lithio enolate）化学またはレホルマトスキー 反応により一般構造６１のエステルに変換できる。このエステルをアルコール６ ２に還元するとシモンズ−スミス反応が容易になる。シモンズ−スミス反応によ り一般構造６３のスピロ−環式シクロプロピル化合物が得られる。６３を酸化し 、ついで反応式Ｉに用いたのと同じ方法を用いることにより一般構造６５の酸お よび塩が得られる。反応式ＸＶＩ：構造（II）の化合物の合成： 一般構造６８または６９の３環系誘導体は反応式ＸＶＩに従って製造できる。 ３環系の環式−カルボン酸誘導体（エステルまたはアミド）をＴＨＦ中で水素化 リチウムアルミニウムで還元して一般構造６７のヘテロ環を得ることができる。 ６８または６９に由来する酸および塩は、反応式Ｉに用いたのと同様の方法によ り対応エステルから容易に得ることができる。反応式ＸＶII：構造（III）の化合物の合成： 一般構造７６または７７の３環系誘導体は反応式ＸＶIIに従って製造できる。 アクリル酸誘導体７０をジクロロメタンまたは他の非プロトン溶媒中、ＡｌＣｌ3 で環化して２環式化合物７１を得ることができる。Ｘ＝Ｎである場合は、ＴＨ Ｆ中の水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキル親電子体を用い、該アミドを アルキル化してＲ１官能基を付加することができる。ニトロ基を亜鉛および塩化 カルシウム一水和物を用いてアミンに還元することができる。反応式ＸIIIと同 様にして３環系化合物７３を構築した後、ケトン７３を反応式Ｉと同様にしてニ トリ ルに変換し、ＤＩＢＡＬで還元するとアルデヒドおよびアミン７４が得られる。 アミド還元法の中間体は一般構造７５のエナミン化合物であり、このものは安定 で単離することができる。生成物の混合物を反応式Ｉのホスホン酸エステル試薬 で処理し、反応式Ｉの手順の後に一般構造７６および７７の酸および塩を単離で きる。反応式ＸＶIII：構造（III）の化合物の合成： 一般構造７８の３環系誘導体は反応式ＸＶIIIに従って製造できる。一般構造 ６０の３環系誘導体を種々の求核試薬、とりわけアミン、ヒドロキシルアミンま たはヒドラジン（これらに限られるものではない）で処理でき、ついで脱水した 後に一般構造７８の化合物が得られる。 当業者であれば、上記方法にある種の修飾を施すことができ、これら修飾方法 も本発明の範囲に包含されることを理解するであろう。たとえば、本発明の化合 物はまた対応アミドまたはエステル、または薬理学的に許容しうる塩の形態で製 造できる。 本発明の化合物１０１ａおよび１０１ｂから１４４ａおよび１４４ｂの構造式 を以下に示す。 他の側面において本発明のレチノイド化合物は薬理学的に許容しうる担体と組 み合わせることにより、哺乳動物、さらに好ましくはヒトにおいて本明細書に開 示した生物学的状態または疾患を治療するのに有用な医薬組成物を提供する。こ れら医薬組成物に用いる特定の担体は、所望の投与法、たとえば静脈内、経口、 局所、坐剤または非経口投与に応じて広範囲の形態をとることができる。 経口液体剤型の組成物（たとえば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤）を調製 するに際しては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、発色剤な どの典型的な製薬媒体を用いることができる。同様に固形の経口剤型（たとえば 、散剤、錠剤およびカプセル剤）を調製するに際しては、デンプン、糖、希釈剤 、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるであろう 。錠剤およびカプセル剤は投与が容易なため、本発明の医薬組成物のために最も 有利な経口剤型である。 非経口投与のためには担体は一般に滅菌水を含むであろうが、溶解性を補助し たり保存剤として機能する他の成分を配合することもできる。さらに、注射用懸 濁剤を調製することもでき、その場合は適当な液体担体、懸濁化剤などが用いら れるであろう。 局所投与のためには、本発明の化合物を軟膏やクリーム剤などの刺激性の低い 保湿性のベースを用いて調合することができる。適当な軟膏ベースの例としては 、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、およびオイセリン（Ｅuc erinTM）（バイエルスドルフ）などの油中水型エマルジョンがある。適当なクリ ーム剤ベースの例は、ニベア（ＮiveaTM）クリーム（バイエルスドルフ）、コー ルドクリーム（ＵＳＰ）、パーポス（Ｐurpose）クリームTM（ジョンソン＆ジョ ンソン）、親水性軟膏（ＵＳＰ）、およびルブリダーム（ＬubridermTM）（ウォ ーナー−ランバート（Ｗarner−Ｌambert））がある。 本発明の医薬組成物および化合物は一般に、投与単位の形態（たとえば、錠剤 、カプセル剤など）にて、約１μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、さら に好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約２０μ ｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇにて投与する。当業者には理解されるように、患 者 に投与される本発明による医薬組成物の特定の量は、所望の生物学的活性、患者 の状態、および薬剤に対する耐性（これらに限られるものではない）を含む多く の因子に依存するであろう。 本発明の化合物はまた、標識し、ＲＡＲおよびＲＸＲの存在の決定のためのア ッセイに用いたときに有用性を有する。本発明の化合物は、ＲＡＲおよびＲＸＲ サブファミリーの成員に選択的に結合する能力のために有用であり、それゆえ他 のレチノイド受容体または関連細胞内受容体の存在下、ＲＡＲおよびＲＸＲイソ 型の存在を決定するために用いることができる。 本発明の化合物はレチノイド受容体に対して選択的な特異性を有するため、イ ンビトロでＲＡＲおよびＲＸＲの試料を精製するために用いることもできる。そ のような精製は、レチノイド受容体を含有する試料を本発明の１またはそれ以上 の化合物と混合して該化合物を該受容体に結合させ、ついで結合したリガンド／ 受容体結合物を当業者に知られた分離法により分離することにより行うことがで きる。これら方法としては、とりわけカラム分離、濾過、遠心分離、標識(taggi ng)および物理的分離、および抗体複合体形成が挙げられる。 本発明の化合物はまた、ラセミ混合物、個々の立体異性体およびそれらの混合 物をも包含する。これら異性体は、ついで分別結晶および逆相およびキラルカラ ムクロマトグラフィーを含む標準分割法により単離する。 本発明の化合物および医薬組成物は、本明細書に記載した疾患および状態の治 療に有利に用いることができる。この観点から、本発明の化合物および医薬組成 物はとりわけ、皮膚関連疾患および状態、たとえばアクネ、乾癬の治療、および 目の写真損傷、癌および前癌状態、および疾患の治療、心血管系の疾患の治療、 炎症性および神経変性疾患の治療、ヒトパピローマウイルスに付随する疾患の治 療、異常な下垂体機能の治療、アポプトシスの変調の治療、免疫系の疾患の治療 、損傷治癒、および毛髪増殖の回復において有用であることが確認されるであろ う。 さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、これまでに同定されたレチノイ ド化合物に対して多くの利点を有する。たとえば、本発明の化合物はＲＡＲおよ びＲＸＲに対する極めて強力なアクチベーターであり、好ましくは１００ｎＭ未 満の濃度、さらに好ましくは５０ｎＭ未満の濃度、さらに一層好ましくは２０ｎ Ｍ未満の濃度、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で１またはそれ以上のレチノ イド受容体の５０％最大活性化を示す。また、本発明のＲＡＲおよびＲＸＲ選択 化合物は、レチノイド受容体の一つのサブファミリーを、レチノイド受容体の他 のサブファミリーに比べて少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、さらに 好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍のレベルで活 性化する。さらに、本発明の化合物はまた合成が容易であり、優れた安定性およ びバイオアベイラビリティーを与え、全−トランスレチノイン酸および９−シス レチノイン酸（それぞれ、公知のＲＡＲおよびＲＸＲ活性化合物である）に比べ て催奇形性が少ないと思われる。 本発明を下記非限定的実施例に基づいてさらに説明する。レチノイド受容体サブファミリー活性の評価 エバンス（Ｅvans）らによって記載された「シス−トランス」または「同時ト ランスフェクション（co-transfection）」アッセイ（Ｓcience、２４０：８８ ９〜９５（１９８８年５月１３日）；その開示を本明細書中に参照のため引用す る）を用いて本発明のレチノイド化合物を試験したところ、選択的なＲＡＲアゴ ニスト、選択的なＲＸＲアゴニストとして、またはＲＡＲ受容体とＲＸＲ受容体 の両者の汎アゴニストアクチベーターとして、強く特異的な活性を有することが わかった。このアッセイは米国特許第４,９８１,７８４号および同第５,０７１, ７７３号（その開示を本明細書中に参照のため引用する）に一層詳細に記載され ている。 同時トランスフェクションアッセイは、天然のホルモンの作用を模倣する機能 的なアゴニストまたは天然のホルモンの作用を抑制するアンタゴニストを同定し 、それらの応答性ＩＲタンパク質に対する活性を定量する方法を提供する。この 観点から、同時トランスフェクションアッセイはインビボ系を研究室で模倣する ものである。重要なことは、同時トランスフェクションアッセイにおける活性が 知られたインビボ活性と非常に優れた相関を示し、同時トランスフェクションア ッセイが被験化合物のインビボ薬理学の定性的および定量的予測手段として機能 することである。たとえば、バーガー（Ｔ.Ｂerger）ら、４１ Ｊ.Ｓteroid Ｂi ochem.Ｍolec.Ｂiol. ７７３（１９９２）（その開示を本明細書中に参照のため 引用する）を参照。 同時トランスフェクションアッセイにおいて、構成的プロモーター（たとえば 、ＳＶ４０プロモーター）の制御下のＩＲ（たとえば、ヒトＲＡＲα、ＲＡＲβ 、ＲＸＲγ）のクローニングｃＤＮＡを、内在性のＩＲを実質的に欠くバックグ ラウンド細胞（background cell）中にトランスフェクション（細胞による外来 遺伝子の取り込みを誘発する手順）により導入する。この導入された遺伝子は受 容細胞に当該ＩＲタンパク質を製造することを指令する。第二の遺伝子もまた該 ＩＲ遺伝子とともに同細胞中に導入する（同時トランスフェクション）。この第 二の遺伝子は、ホルモン応答要素（ＨＲＥ）を含む適当なホルモン応答性プロモ ー ターによって制御された、ホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）などのリポータータ ンパク質のｃＤＮＡを含む。このリポータープラスミドは標的ＩＲの転写調節活 性のリポーターとして働く。それゆえ、リポーターは、標的受容体およびその天 然のホルモンの制御下で遺伝子によって通常発現される産物（ｍＲＮＡ、ついで タンパク質）の代用物として働く。 同時トランスフェクションアッセイは、標的ＩＲの小分子アゴニストまたはア ンタゴニストを検出することができる。トランスフェクションした細胞をアゴニ ストリガンド化合物に曝すとトランスフェクション細胞でのリポーター活性が増 大する。この活性は、たとえばルシフェラーゼ産生の増大（化合物依存性でＩＲ 媒体されたリポーター転写の増大を反映する）により都合よく測定できる。アン タゴニストを検出するには、同時トランスフェクションアッセイは、所定のリポ ーターシグナルを誘発することがわかっている一定濃度の標的ＩＲに対するアン タゴニスト（たとえば、ＲＡＲαに対しては全−トランスレチノイン酸）の存在 下で行う。アンタゴニストの濃度の増大はリポーターシグナル（たとえば、ホタ ルルシフェラーゼ）を減少させるであろう。それゆえ、同時トランスフェクショ ンアッセイは、特定のＩＲのアゴニストおよびアンタゴニストの両者を検出する のに有用である。さらに、同時トランスフェクションアッセイは、ある化合物が 特定のＩＲと相互作用するか否かを決定するのみならず、この相互作用が標的遺 伝子発現に対する天然の制御分子の作用を模倣（作動）または抑制（拮抗）のい ずれの働きをするのか、並びにこの相互作用の特異性および強度をも決定する。 本発明のレチノイド化合物の活性を下記実施例による同時トランスフェクショ ンアッセイを用いて評価した。 実施例８１ 同時トランスフェクションアッセイ ＣＶ−１細胞（アフリカミドリザルの腎臓線維芽細胞）を１０％活性炭樹脂− 除去した（stripped）ウシ胎仔血清を添加したダルベッコ変性イーグル培地（Ｄ ＭＥＭ）の存在下で培養し、トランスフェクションの１日前に９６−ウエルマイ クロタイタープレートに移した。 本発明の化合物のＲＡＲおよび／またはＲＸＲアゴニスト活性を決定するため 、バーガーらの手順に従い（４１ Ｊ.Ｓteroid Ｂiochem.Ｍol.Ｂiol.７３３（ １９９２））、下記受容体発現プラスミドを用いてリン酸カルシウム共沈降法に よりＣＶ−１細胞を一過的にトランスフェクションした：ｐＲＳｈＲＡＲα：ジ ゲールら、３３０ Ｎature、６２４（１９８７）：ｐＲＳｈＲＡＲβおよびｐＲ ＳｈＲＡＲγ、イシカワ（Ｉshikawa）ら、４ Ｍol.Ｅndocrin.８３７（１９９ ０）：ｐＲＳｈＲＸＲα、マンゲルスドルフ（Ｍangelsdorf）ら、３４５ Ｎatu re 、２２４（１９９０）：およびｐＲＳｍＲＸＲβおよびｐＲＳｍＲＸＲγ、マ ンゲルスドルフら、６ Ｇenes＆Ｄevel.、３２９（１９９２）（その開示を本明 細書中に参照のため引用する）。これら各受容体発現プラスミドは５ｎｇ／ウエ ルの濃度にて、１００ｎｇ／ウエルの基礎リポータープラスミド、５０ｎｇ／ウ エルの内部制御プラスミドｐＲＳ−β−Ｇａｌおよび４５ｎｇ／ウエルのフィラ ー（filler）ＤＮＡ、ｐＧＥＭとともに同時トランスフェクションした。 ウメソノ（Ｕmesono）らによって記載された（３３６ Ｎature、２６２（１９ ８８）；その開示を本明細書中に参照のため引用する）ＴＲＥ−パリンドローム 応答要素を２コピー含有する基礎リポータープラスミドＤ−ＭＴＶ−ＬＵＣ（ホ レンバーグ（Ｈollenberg）およびエバンス、５５ Ｃell、８９９（１９８８） ；その開示を本明細書中に参照のため引用する）をＲＡＲのトランスフェクショ ンに用い、ＲＸＲＥ（レチノイドＸ受容体応答要素；マンゲルスドルフら、６６Ｃell 、５５５（１９９１）に記載；その開示を本明細書中に参照のため引用す る）を含有するリポータープラスミドＣＲＢＰＩＩＦＫＬＵＣをＲＸＲのトラン スフェクションに用いた。これらリポータープラスミドは、それぞれ適当なＲＡ ＲまたはＲＸＲ応答要素を含有する構成的プロモーターのもとにホタルルシフェ ラーゼ（ＬＵＣ）のｃＤＮＡを含有している。上記のように、大腸菌のβ−ガラ クトシダーゼ（β−Ｇａｌ）の構成的発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌを、 トランスフェクション効率および化合物毒性の評価のための内部対照として含め た。 トランスフェクションの６時間後、培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩水（Ｐ ＢＳ）で洗浄した。本発明の化合物を１０-12〜１０-5Ｍの範囲の濃度で含 有する培地を細胞に加えた。同様に参照化合物である全−トランスレチノイン酸 （ＡＴＲＡ）（シグマ・ケミカル）（公知のＲＡＲ選択的化合物）および９−シ スレチノイン酸（９−シス）（ヘイマン（Ｈeyman）ら、Ｃell、６８：３９７〜 ４０６（１９９２）の記載に従って合成）（ＲＸＲに対する公知の活性を有する 化合物）を同様の濃度で加えて本発明の化合物の活性分析の参照点を与えた。レ チノイド純度は逆相高速液体クロマトグラフィーにより９９％よりも高く確立し た。レチノイドを転写活性化アッセイに使用するためジメチルスルホキシド中に 溶解した。３〜４個を各試料に用いた。 ４０時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリトンＸ−１００ベースの緩衝液で溶 解し、それぞれ光度計または分光光度計を用いてＬＵＣおよびβ−Ｇａｌ活性に ついてアッセイした。各試料について標準化応答（ＮＲ）を ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ速度（rate） ［式中、β−Ｇａｌ速度＝β−Ｇａｌ・１×１０-5／β−Ｇａｌインキュベーシ ョン時間］ として計算した。 ＮＲの平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。参照化合物と比較し た化合物の応答として用量−応答曲線にわたってデータをプロットした。本発明 のアゴニスト化合物については、最大応答の５０％を生成する有効濃度（ＥＣ50 ）を定量した。 本発明の選択したレチノイド化合物の効能（ｎＭ）を下記表１に示す。 表１から明らかなように、化合物１０１ｂ、１０９ｂ、１１９ｂおよび１４４ ｂはＲＡＲ活性が極めて強力であり、これらすべての化合物は１０ｎＭ未満でＲ ＡＲβおよびＲＡＲγに対して活性を示している。さらに、化合物１０９ｂおよ び１１９ｂはＲＡＲ選択的である。事実、これら化合物は公知のＲＡＲ活性化合 物であるＡＴＲＡよりもＲＡＲに対する活性が２〜１０倍強力である。さらに、 化合物１０４ｂは強力で選択的なＲＸＲ化合物である。同様に、汎アゴニスト化 合物１０１ｂ、１２４ｂおよび１４４ｂは、公知のＲＸＲ活性な汎アゴニスト化 合物である９−シスレチノイン酸よりも優れた効能プロフィールを示す。 実施例８２ 実施例８１の同時トランスフェクションデータに加え、ＲＡＲ受容体およびＲ ＸＲ受容体に対する本発明の選択した化合物の結合についても、ベーム（Ｍ． Ｆ.Ｂoehm）ら、「新規レチノイドＸ受容体選択的レチノイドの合成および構造 −活性相関」、３７ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２９３０（１９９４）；ベームら、「高 比活性［3Ｈ］−９−シスレチノイン酸の合成および異常な結合特性を有するレ チノイドの同定のためのその応用」、３７ Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、４０８（１９９４ ）、およびアレグレット（Ｅ.Ａ.Ａllegretto）ら、「哺乳動物および酵母で発 現されたレチノイン酸受容体およびレチノイドＸ受容体の特徴付けおよびホルモ ン結合特性およびトランス活性化特性の比較」、２６８ Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.、２２ ６２５（１９９３）（その開示を本明細書中に参照のため引用する）に記載され た方法に従って調べた。 非特異的な結合は、適当な非標識化合物５００ｎＭの存在下で残留する結合と して定義した。インキュベーション期間の後、結合したリガンドを遊離のリガン ドから分離した。結合したトリチウム化レチノイドの量を上澄み液またはヒドロ キシルアパタイトペレットのアリコート（７００ｍＬ）の液体シンチレーション カウントにより決定した。 非特異的結合について補正した後、ＩＣ50値を決定した。ＩＣ50値は、特異的 結合を５０％減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義する。ＩＣ50 値をデータの対数−対数（log-logit）プロットからグラフ上で決定した。Ｋｉ 値を、ＩＣ50値、標識リガンドの濃度および標識リガンドのＫｄにチェン−プル ソフ（Ｃheng−Ｐrussof）の等式を応用することにより決定した。 本発明の選択したレチノイド化合物および参照化合物であるＡＴＲＡおよび９ −シスＲＡの結合活性（Ｋｄ；ｎＭにて）の結果を下記表２に示す。 表２から明らかなように、本発明の化合物は公知のＲＡＲ活性化合物であるＡ ＴＲＡおよび公知のＲＸＲ活性化合物である９−シスに匹敵する結合を示す。 実施例８３ 本発明の化合物のレチノイド活性のさらに別の容認された測定法は、バーマ（ Ｖerma）およびブートウェル（Ｂoutwell）によって最初に記載された（３７ Ｃ ancer Ｒesearch 、２１９６（１９７７）；その開示を本明細書中に参照のため 引用する）オルニチンデカルボキシラーゼアッセイである。レチノイン酸を用い たバーマおよびブートウェルの最初の研究では、オルニチンデカルボキシラーゼ （ＯＤＣ）活性がポリアミンの生合成と関連して増大することが確立された。次 には、ポリアミン生合成の増大が細胞増殖と関連することが以前に確立された。 それゆえ、ＯＤＣ活性を抑制することができるなら細胞の過剰増殖を調節するこ とができるに違いない。ＯＤＣ活性の増大のすべての原因が知られているわけで はないが、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−酢酸（ＴＰＡ）がＯ ＤＣ活性を誘発することが知られている。重要なことには、レチノイン酸はこの ＴＰＡによるＯＤＣの誘発を抑制する。 本質的に３５ Ｃancer Ｒesearch、１６６２（１９７５）（その開示を本明細 書中に参照のため引用する）に記載された手順に従ったＯＤＣアッセイを、本発 明の化合物によるＯＤＣのＴＰＡ誘発の抑制を示すために用いた。本発明の例示 化合物および参照化合物としてＡＴＲＡおよび（Ｅ）−４−［２−（５,６,７, ８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プ ロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）（公知のＲＡＲ活性化合物）に対して行った 本アッセイの結果を下記表３に示す。値はすべて、ＯＤＣのＴＰＡ活性を８０％ 抑制するのに必要な所定化合物の濃度（すなわち、ＩＣ80；ｎＭにて）として表 してある。 化合物１０１ｂ（化合物１０１ａのエステルである）は、そのようなエステル アナログがレチノイド活性を示すことを示すために含めた。作用理論（theory o f operation）に拘泥するわけではないが、そのようなエステルは、おそらくエ ステルが本発明の化合物の活性な酸の形態に開裂することにより、インビボでプ ロドラッグとして働いているものと思われる。 実施例８４ 容認された癌細胞株であるＲＰＭＩ８２２６、ＭＥ１８０およびＡＭＬ−１９ ３（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）ロックビル、 メリーランド）より入手）に対する本発明の選択された化合物のインビトロ作用 を調べた。 ＲＰＭＩ８２２６は、多発性骨髄腫の患者の末梢血から得られたヒト造血細胞 株であり、そのようなものとして多発性骨髄腫および関連悪性腫瘍の容認された モデルである。マツオカ（Ｙ.Ｍatsuoka）、ムーア（Ｇ.Ｅ.Ｍoore）、ヤギ（Ｙ .Ｙagi）およびプレスマン（Ｄ.Ｐressman）、「多発性骨髄腫の患者から得られ た造血細胞株による免疫グロブリンの遊離軽鎖の産生」、１２５ Ｐroc.Ｓoc.Ｅ xp.Ｂiol.Ｍed.、１２４６（１９６７）（その開示を本明細書中に参照のため引 用する）。この細胞は、他のヒトリンパ球細胞株のリンパ芽球細胞と似ており、 免疫グロブリンのλ−型軽鎖を分泌する。ＲＰＭＩ８２２６細胞を、１０％ウシ 胎仔血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したＲＰＭＩ培地（ギブコ）で増殖 させた。細胞を、空気中の５％ＣＯ2の保湿雰囲気中、３７℃にて増殖した浮遊 培養として維持した。細胞を１週間に２回、１×１０5／ｍＬの濃度に希釈した 。 ＭＥ１８０は、頸部から得られたヒト類表皮癌腫細胞株であり、そのようなも のとして偏平上皮細胞癌腫および関連悪性腫瘍の容認されたモデルである。サイ クス（Ｊ.Ａ.Ｓykes）、ホワイトスカーバー（Ｊ.Ｗhitescarver）、ジャーンス トローム（Ｐ.Ｊernstrom）、ノラン（Ｊ.Ｆ.Ｎolan）およびバイアット（Ｐ.Ｂ yatt）、「ヒト由来の新規上皮細胞株の幾つかの特性」、４５ ＭＨ−Ａdenovir idae Ｊ.Ｎatl.Ｃancer Ｉnst.、１０７（１９７０）（その開示を本明細書中に 参照のため引用する）。この腫瘍は極めて浸潤性の偏平上皮細胞癌腫であり、不 規則な細胞塊を形成し、有意のケラチン形成を示さない。ＭＥ１８０細胞を、１ ０％ウシ胎仔血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したマッコイの５ａ培地（ ギブコ）中で増殖および維持した。細胞を、空気中の５％ＣＯ2の保湿雰囲気中 、３７℃にて増殖した単層培養として維持した。 ＡＭＬ−１９３細胞株は白血病の患者の幼若細胞から確立され、Ｍ５急性単球 白血病として分類され、そのようなものとして白血病および関連悪性腫瘍の容認 されたモデルである。ロベラ（Ｇ.Ｒovera）ら、１３９ Ｊ．Ｉmmunol.、３３４ ８（１９８７）（その開示を本明細書中に参照のため引用する）。これら細胞の ７５％以上が骨髄単球抗原ＣＳ１５に対して免疫蛍光により陽性である。細胞を 、５μｇ／ｍＬトランスフェリン、５μｇ／ｍＬインスリンおよび２ｎｇ／ｍＬ ｒｈ ＧＭ−ＣＳＦを含有するイスコーブの変性ダルベッコ培地中で増殖させた 。細胞を、空気中の５％ＣＯ2の保湿雰囲気中、３７℃にて増殖した浮遊培養と し て維持した。細胞を１週間に２回、１×１０5／ｍＬの濃度に希釈した。 3 Ｈ−チミジンの導入 上記細胞株に導入した放射性標識チミジンレベルの測定により、本発明の化合 物の抗増殖活性の直接測定が可能となる。導入した放射性標識チミジンの測定に 用いる方法は、シュリバスタブ（Ｓhrivastav）らにより記載された手順（「ヒ ト固形腫瘍からの細胞に対して化学療法剤を試験するためのインビトロアッセイ 法」、４０ Ｃancer Ｒes.、４４３８（１９８０）；その開示を本明細書中に参 照のため引用する）から採用した。ＲＰＭＩ８２２６またはＡＭＬ−１９３細胞 を、９６ウエル丸底マイクロタイタープレート（コスター）中に１,０００細胞 ／ウエルの密度にてプレーティングした。レチノイド被験化合物を適当なウエル に１５０μＬ／ウエルの最終容量に対して指示された最終濃度にて加えた。プレ ートを空気中の５％ＣＯ2の保湿雰囲気中、３７℃にて９６時間インキュベート した。その後、２５μＬの培地中の１μＣｉの［５'−3Ｈ］−チミジン（アマー シャム、英国、４３Ｃｉ／ミリモル比活性）を各ウエルに加え、細胞をさらに６ 時間インキュベートした。培養液を下記に記載するようにしてさらに処理した。 トリプシン処理によって回収したＭＥ１８０細胞を、９６ウエル平底マイクロ タイタープレート（コスター）中に２,０００細胞／ウエルの密度にてプレーテ ィングした。培養液を上記ＲＰＭＩ８２２６の場合と同様に処理したが、以下の 点が異なっていた。インキュベーション後、上澄み液を注意深く除き、細胞をリ ン酸緩衝食塩水中のチミジンの０.５ｍＭ溶液で洗浄した。ＭＥ１８０細胞を５ ０μＬの２.５％トリプシンで手短に処理して細胞をプレートから外した。つい で、両細胞株を以下のようにして処理した：細胞ＤＮＡを、スカトロン（ＳＫＡ ＴＲＯＮ）マルチ−ウエルセルハーベスター（スカトロン・インスツルメンツ（ Ｓkatron Ｉnstruments）、スターリング、バージニア）を用い、ガラス繊維フ ィルターマット上に１０％トリクロロ酢酸で沈降させた。ＤＮＡ中に導入された 放射能を細胞増殖の直接測定として液体シンチレーションカウントにより測定し た。３試料（triplicate）からの導入チミジンの１分間当たりの平均崩壊を測定 した。本発明の化合物１０１ｂ、１０４ｂ、１０９ｂ、１１９ｂおよび１４４ｂ 並びに参照 化合物であるＡＴＲＡおよびＴＴＮＢＰについての細胞株ＲＰＭＩ８２２６、Ｍ Ｅ１８０およびＡＭＬ−１９３に対するＩＣ50（観察されたチミジンの最大導入 を５０％抑制するのに必要なｎＭ濃度）を、それぞれ下記表４、５および６に示 す。生存度 本発明の選択された化合物はまた、上記細胞株に対する細胞毒性についても測 定した。その手順は、モスマン（Ｔ.Ｍosmann）、「細胞増殖および生存のため の迅速な比色アッセイ：増殖および細胞毒性アッセイへの応用」、６５ Ｊ.Ｉmm unol.Ｍeth.、５５（１９８３）（その開示を本明細書中に参照のため引用する ）に記載されたアッセイと同一であったが、わずかに修飾を施した。ＲＰＭ１８ ２２６細胞およびＡＭＬ−１９３細胞を９６ウエル丸底マイクロタイタープレー ト（コスター）中に１,０００細胞／ウエルの密度にてプレーティングした。レ チノイド被験化合物を適当なウエルに１５０μＬ／ウエルの最終容量に対して指 示された最終濃度にて加えた。プレートを空気中の５％ＣＯ2の保湿雰囲気中、 ３７℃にて９６時間インキュベートした。その後、１５μＬのリン酸緩衝食塩水 中の濾過滅菌テトラゾリウム染料（プロメガ、マジソン、ウイスコンシン）を各 ウエルに加え、細胞をさらに４時間インキュベートした。その後の培養液の操作 法を以下に記載する トリプシン処理によって回収したＭＥ１８０細胞を、９６ウエル平底マイクロ タイタープレート（コスター）中に２,０００細胞／ウエルの密度にてプレーテ ィングした。培養液を上記ＲＰＭＩ８２２６の場合と同様に処理した。 ４時間のインキュベーションの後、１００μＬの可溶化／停止溶液を各ウエル （プロメガ、マジソン、ウイスコンシン）に加えた。これらプレートを保湿雰囲 気中、３７℃で一夜静置した。５７０〜６００ｎｍ波長での吸光度をバイオメッ ク（Ｂiomek）ＥＬＩＳＡプレートリーダー（ベックマン・インスツルメンツ（ Ｂeckman Ｉnstruments））を用いて各ウエルについて記録した。本発明の化合 物１０１ｂ、１０４ｂ、１０９ｂ、１１９ｂおよび１４４ｂ並びに参照化合物で あるＡＴＲＡおよびＴＴＮＢＰについての細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ＭＥ１８ ０およびＡＭＬ−１９３に対するＩＣ50（ミトコンドリア機能、終局的には細胞 の生存度を５０％抑制するのに必要なｎＭ濃度）をも、それぞれ下記表４、５お よび６に示す。 実施例８５ 下記実施例は医薬組成物の調合例を提供する。下記成分を用いてハードゼラチ ンカプセル剤を調製する。 量（ｍｇ／カプセル） 化合物１０１ｂ １４０ デンプン（乾燥） １００ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ２５０ｍｇ 上記成分を混合し、ハードゼラチンカプセル中に２５０ｍｇの量にて充填する 。 下記成分を用いて錠剤を調製する。 量（ｍｇ／錠剤） 化合物１０１ｂ １４０ セルロース（微結晶） ２００ 二酸化ケイ素（ヒュームド） １０ ステアリン酸 １０ 計 ３６０ｍｇ 上記成分を混練し、圧錠して各３６０ｍｇの重量の錠剤とする。 それぞれ活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を下記のようにして調製する。 量（ｍｇ／錠剤） 化合物１０１ｂ ６０ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） （水中の１０％溶液として） ４ カルボキシメチルデンプンナトリウム （ＳＣＭＳ） ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メッシュＵＳシーブに通し 、充分に混合する。この粉末をＰＶＰの溶液と混合し、ついでこれをＮｏ．１４ メッシュＵＳシーブに通す。かくして得られた顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ． １８メッシュＵＳシーブに通す。ＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウムおよびタ ルク（前以てＮｏ．６０メッシュＵＳシーブに通したもの）を、ついで上記顆粒 に加え、混合後、圧錠機で圧錠して各１５０ｍｇの重量の錠剤とする。 それぞれ活性成分２２５ｍｇを含有する坐剤を下記のようにして調製する。 化合物１０１ｂ ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍｇ 計 ２,２２５ｍｇ 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵＳシーブに通し、最小限必要なだけ加熱して 前以て融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。ついで、この混合物を通 常の２ｇ容量の坐剤モールド中に注ぎ、放冷する。 静脈内調合物を下記のようにして調製できる。 化合物１０１ｂ １００ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ グリセリン １００ｍｌ 化合物をグリセリン中に溶解し、ついで溶液を等張食塩水でゆっくりと希釈す る。ついで、上記成分の溶液を患者に１分間当たり１ｍｌの速度にて静脈内投与 する。 例１．チャートＩによる化合物１０１ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イ リデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及 びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びR10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） １，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−６，６，９，９−テトラメ チルアントラセン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）［ジクロメタン中０℃で三塩化 アルミニウムの存在下に１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの２，５−ジ クロロ−２，３−ジメチルヘキサンによるフリーデルクラフツアルキル化／アヌ レーションで製造］のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及びビリジン（１５ｍｌ）溶液 に０℃で、ＣｒＯ3（８．２６ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加える 。この反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで室温まで暖めそして１０時間撹 拌する。反応混合物を氷と酸の混合物（１Ｎ ＨＣｌ、１００ｍｌ）に注ぎ、Ｅ ｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてカラムク ロマトグラフィー（ヘキサン中２５％のエーテル）で精製して３，４，５，６， ７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン− １−オン（７４０ｍｇ、３５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）δ８．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），２． ９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル），２．６０（ｔ，Ｊ＝６ ．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ ，２ＣＨ2），１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 ジエチルシアノメチルホスフェート（１．８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （４ｍｌ）とＤＭＰＵ（４ｍｌ）中の溶液（０℃）へ、一回でＮａＨ（３７５ｍ ｇ，油中６５％、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に３０分暖 めた。この溶液に、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−オン（１．０８ｇ，４．２ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次いで混合物を８０℃で３時間還流し、冷却 し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍｌ）で抽出し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン 中１０％のエーテル）で精製してシス−（１，２，３，４，６，７，８，９−オ クタヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデ ン）エタニトリル（１００ｍｇ，１０％）及びトランス−（１，２，３，４，６ ，７，８，９−オクタヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−アントラ セン−１−イリデン）エタニトリル（６６０ｍｇ，６６％）を得た。シス−ニト リル（構造３）は1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｓ，１ Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．１９（ｓ，１Ｈ，オレフィ ン）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２．５５（ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６４ （ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２５（ｓ，６Ｈ ，２ＣＨ3）であった。トランス−ニトリル（構造４）は1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａ ｒＨ）、５．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ，オレフィン）、２．８０（ｍ，４Ｈ，２Ｃ Ｈ2）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６５（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１． ２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 上のＺ−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン）エタニトリル（５６ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ（０．４ｍ ｌ，ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分撹拌 し、−７８℃の飽和酒石酸カリソーダ（１０ｍｌ）でクエンチし、室温に加温し 、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮して本 質的に純粋なアルデヒドを得たが、これを更に精製することなく次の反応に用い た。 ＴＨＦ（１ｍｌ）とＤＭＰＵ（１ｍ）中のジエチル３−エトキシカルボニル− ２−メチルプロ−２−ペニルホスホネート（８６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液 （０℃）を、ｎＢｕＬｉ（０．１３ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，０．３３ｍＭ） で処理し、次いで室温に３０分加温した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ （１ｍｌ）中の上記のアルデヒド（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと 加えた。次いで反応混合物を加温下ないし室温下に３０分放置し、ＮＨ4Ｃｌの 飽 和溶液（５ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のエー テル）で精製して標記のエステル（１０１ａ）（３９ｍｇ，８５％）を得た。Ｒ ｆ＝０．４８（ヘキサン中１０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．３３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３ ２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、４．１５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．７９（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｓ，６Ｈ， ２ＣＨ3）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例２．チャートＩによる化合物１０１ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン ］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメ チル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及 びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝１） ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１ｍｌ）中のエステル１０１ａ（３９ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＫＯＨ（１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を 加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酸性化し（１．１ｍｌ， ２．４Ｎ ＨＣｌ）、Ｅｔ2Ｏ（４０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃 縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のエーテル）で精製 して、標記の化合物１０１ｂを得た（３５ｍｇ，９５％）。Ｒｆ＝０．３２（ヘ キサン中５０％のエーテル）、融点２２５−２２７℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１ ５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１ １．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン），５．８０（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．７ ９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．５１（ｔ，Ｊ＝５． ８Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ2）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、 １．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例３．チャートＩによる化合物１０２ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２，３，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素、Ｒ15 はエトキシ、Ｘ、ＹおよびＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 標記の化合物は、例１における出発物質のケトン（構造１）として２，３，５ ，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ ］ナフタレン−１−オン［アメリカ特許２，８１５，３８２（１９５７）］を用 いること以外は、化合物１０１ａと同様の方法で製造した。化合物１０２ａ：Ｒ ｆ＝０．５６（ヘキサン中１０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０ ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２ ５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１５（ｑ ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．８８（ｂｍ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．７９（ｂ ｍ，２Ｈ，アリル）、２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ ＣＨ2）、１．３１（ｓ，２６Ｈ，ＣＨ3）、１．２９（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例４．チャートＩによる化合物１０２ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２，３，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸９（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4お よびＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素、Ｒ15はヒドロ キシ、Ｘ，ＹおよびＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０）。 標記の化合物は、例２で用いた標準的な加水分解条件（ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ）を用い、化合物１０２ａの加水分解によって製造された。化合物１０２ｂ ：Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン中５０％のエーテル）、融点２４０−２４１℃、1 Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５ ３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ、オレフィン）、７．２４（ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６． ２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８０（ｓ，１Ｈ，オレ フィン）、２．９１（ｂｍ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．８１（ｂｍ，２Ｈ ，ＣＨ2、アリル）、２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６９（ｓ，４Ｈ，２Ｃ Ｈ2）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５．チャートＩによる化合物１０３ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１，２，３，６，７，８ −ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン −５−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素、Ｒ15 はエトキシ、Ｘ，ＹおよびＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 標記の化合物を１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テ トラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オンから製造した。このナフタ レン−５−オン化合物の製造は次のように行った。３，３−ジメチルクロチルク ロライドを三塩化アルミニウムの存在下に１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レンで処理して、対応する１，２，３，５，６，７，８−ヘプタヒドロ−１，１ −ジメチル−３−オキソシクロペンタ［ｂ］ナフタレンとし、ついでこれを四塩 化チタニウムの存在下にジメチル亜鉛で一対のジメチル化を行って１，２，３， ５，６，７，８−ヘプタヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ ｂ］ナフタレンを得た。次いでこのナフタレン誘導体を、例１に記載と同様に酢 酸中でＣｒＯ3で酸化した。１０３ａ：Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン中１０％のエ ーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１ ５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．９１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレ フィン）、６．１９（ｓ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７７（ ｓ，１Ｈ，オレフィン）４．１６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．８３（ｔ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ ，ＣＨ2，アリル）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 、 メチレン）、１．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2，メチレン）、１．４３（ｓ，６Ｈ， ２ＣＨ3）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ，ＣＨ3）。 例６．チャートＩによる化合物１０３ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１，２，３，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１，１，３，３−テトラシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデ ン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ19 はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ 、ＹおよびＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例２で用いた標準的加水分解条件によりエステル１０３ａを加水分解して、標 記の化合物を製造した。化合物１０３ｂ：Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン中４０％の エーテル）、融点１９２−１９４℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．１ ４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝ １５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ， オレフィン）、５．８０（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ，アリル）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2）、１．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2，メチ レン）、１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，メチレン）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２Ｃ Ｈ3）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例７．チャートＩによる化合物１０４ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ −２，２，６，６，９，９−ヘキサメチルベンゾ［ｂ］クロメン−４−イリデン ］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7。Ｒ8お よびＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘと Ｙは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 出発ケトン体として３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，２，５，５ ，８，８−ヘキサメチルナフト（２，３−ｂ）−１，２−ピラン−４−オン（構 造１）を用いること以外は化合物１０１ｂと同様にして、標記化合物を合成した 。このピラン−４−オン体の合成の詳細は次のようである。フェノール（４９． ５ ｇ，０．５２Ｍ）と２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（１０１．０ ｇ，０．５５Ｍ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）溶液へ、三塩化アルミニウム （２５ｇ，０．１８Ｍ）を少しずつ加えた。反応混合物を２５−４０℃で２時間 撹拌させ、次いで暗赤色の混合物を氷に注いだ。水性処理（ＥｔＯＡｃ抽出）し て得た白色固体の５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ルナフタレン−２−オールをヘキサンから再結晶して、無色の針状晶（８４．８ ｇ，０．４２ｍｏｌｅｓ，８０％）とした。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１ Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ） 。１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中のアセチルクロリド（７．７ｇ，９ ８．２ｍｍｏｌ）を０℃でヒドロキシナフタレン体（１９．１ｇ，９３．６ｍｍ ｏｌ）に滴下した。添加完了後、塩化アルミニウム（１０ｇ，７５．２ｍｍｏｌ ）を５分間にわたり少しずつ加えた。この混合物を１０時間還流し、次いで２５ ℃で８時間撹拌した。ＧＬＣ分析は、所望のケトフェノールが９８．６％の純度 で存在することを示した。反応混合物を氷に注ぎ、そして水性処理（ＥｔｏＡｃ 抽出）で得た褐色ないし黒色の固体を熱メタノールに溶かし、濾過し、濃縮して 褐色の粘性の半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）により淡黄色の固体として１−（３−ヒドロキシ−５，５，８，８ −テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノ ンを得た。ヘキサンから再結晶して白色結晶（１５．２ｇ，６１．８ｍｍｏｌ， ６６％）とした。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｓ，１ Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１ ．２９（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。 上記のヒドロキシアセトフェノン（１．８６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ピロリジ ン（５９０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、アセトン（８５０ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ ）、及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨのベンゼン（６５０ｍｌ）溶液を４８時間還流し た。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ（３５ｍｌ）で希釈した。水性 処理物（Ｅｔ2Ｏ抽出）は黄色い褐色の固体であった。ヘキサンから再結晶し、 白色の細結晶として２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２，２，６，６， ９，９−ヘキサメチルベンゾ［ｂ］クロメン−４−オン（構造１）（５６０ｍｇ ，１． ９５ｍｍｏｌ，２６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７ ．３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．６８（ ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。 上記の３環性ケトン（５５６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を例１に記載の方法で オレフィン化して、不飽和ニトリルのシスとトランスの粗混合物を得た。これを フラッシュクロマトグラフィー処理（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して次を得た 。（Ｅ）−［２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２，２，６，６，９，９ −ヘキサメチルナフト−（２，３−ｂ）−１，２−ピラン−４−イリデン］エタ ノニトリル、淡黄色固体（２１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５． ７（ｓ，１Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ， ６Ｈ），１．２６（ｄ，１２Ｈ）；及び（Ｚ）−［２，３，６，７，８，９−ヘ キサヒドロ−２，２，６，６，９，９−ヘキサメチルナフト−（２，３−ｂ）− １，２−ピラン−４−イリデン］エタノニトリル、黄色固体（１２０ｍｇ，０． ３８ｍｍｏｌ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ，１ Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１ ．６７（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２７ （ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。 ＴＨＦ ｍＬ中のシス−ニトリル体（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を還元 して、対応するアルデヒドとした（窒素中−７８℃でＤＩＢＡＬによる処理）。 ＤＩＢＡＬの存在下ではシス体が異性化する傾向があるので、ＧＬＣでこの反応 をモニターした。トランス体の発現がＧＬＣによって検出されたときに、反応を 停止させた。水性処理物（ＥｔＯＡｃ抽出）はオレンジ色の油性の固体（９５ｍ ｇ）であった。フラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より淡黄色の固体（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１６％収率）として（Ｅ）− ［２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２，２，６，６，９，９−ヘキサメ チルナフト−（２，３−ｂ）−１，２−ピラン−４−イリデン］アセトアルデヒ ドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１（ｄ，１Ｈ）， ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），５．９（ｄ，１Ｈ），２．５８（ ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６ Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。 上記のアルデヒド（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、例１に記載したと同様 の方法で標記のトリエンエステル体に変換した。全体で２．４ｅｑのホスフォネ ートと塩基（ｎ−ＢｕＬｉ）を用いた。水性処理物をフラッシュクロマトグラフ ィー処理（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、黄色の油としてエチル（２Ｅ，４ Ｅ）及び（２Ｚ，４Ｅ）−６−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ ［ｇ］クロメン−４−イリデン）−３−メチルヘキサ−２，４−ヂエノエートの 混合物（２３．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，９４％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭ Ｒは、トランス体の多い９：１の異性体比率を示した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．７ ７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．８（ｓ， １Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ） ，１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１， ３０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。異性体はクロマトグラフィーでは分 離不可能であり、混合物のままで次の反応に用いた。 上記のエステル混合物（２３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を例２に記載の方法 で加水分解し、対応する酸とした。溶媒を除去し、標記の化合物を黄色の固体と して得た（１９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，９０％）。この粗製物の２．５ｍｇ をＨＰＬＣ（８０：２０＝ＭｅＯＨ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製し、標 記の酸１０４ｂを明るい黄色の固体（１．５ｍｇ）として得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝ ０．３１（２０％アセトン／ヘキサン）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ3）δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ ）、２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１ ．３６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。 例８．チャートＩによる化合物１０５ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アント ラセン−１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造６、ただしＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニ トロ、 Ｒ15はエトキシ、Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 出発物質として１０−ニトロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセンを用い、それ以外は例１と同様 にして標記の化合物を製造した。この中間体の合成を以下に示す。 １，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チルアントラセン（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）と濃硫酸（０ ．５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１０℃に冷却し、そして硝酸（３ｍＬ）を 滴下して内部温度を２０℃以下に保った。この混合物を室温まで加温し、１時間 撹拌した。濃赤色の混合物を氷／水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ ０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、水および 食塩水で洗った。この溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して褐色の油 を得た。粗製物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテル／ヘキサンから再結晶し、黄色の固体と して１．２ｇ（９４％）の１０−ニトロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オ クタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセンを得た。融点１２９． ３−１３０．７℃，ＩＲ（薄フィルム）２９３０ｓ，２８６４ｓ，１５２６ｓ， １４７０ｍ，１４３５ｍ，１３６９ｓ，１２６９ｗ，１１２８ｗ，９１８ｗ，７ ５４ｍ ｃｍ-1、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１４（ｓ，１ Ｈ，芳香族）、２．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ，ＣＨ2）、１．７５（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ2）、１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 酸化剤として酢酸中の三酸化クロムを用いること以外は例１と同様にして、ケ トン体である１０−ニトロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−オン（構造１、ただしＲ1、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニトロ、 Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１）１４８ｍｇ（回収した出発物質に基づいて８ ３％）を黄色固体として得た。融点１３４．０−１３６．５℃、ＩＲ（薄フィル ム）２９６４ｓ，２９３１ｓ，１６９３ｓ，１５９７ｓ，１５３１ｓ，１４６８ ｓ，１４１３ｓ，１３８９ｓ，１３７２ｓ，１３３７ｍ，１２６３ｓ，１２４９ ｓ，１２３２ｍ，１１７８ｍ，１０５３ｍ，９１２ｍ，７５０ｍ ｃｍ-1、1Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｓ，１Ｈ，芳香族）、２， ７１（ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７０（ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３３（ｓ，６Ｈ，２ ＣＨ3）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３０２（ＭＨ+，１００），２８９（３０），２７ ２（９）。 例１に記載の方法を用いて、上記のケトン体を、黄色油状の標記の化合物１０ ５ａに変換した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ，１ Ｈ，芳香族）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６． ３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１１． ０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７７（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１４（ ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＨ2）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ2）、２．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２３ （ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3、アリル）、１．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２８（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3、エチル）。 例９．チャートＩによる化合物１０５ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１０−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニトロ、Ｒ15 はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝１） 例２の方法を用いて化合物１０５ａを加水分解し、黄色フィルム状の標記化合 物１０５ｂを３．３ｍｇ（３１％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ3）δ７．４５（ｓ，１Ｈ，芳香族）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１ ．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレ フィン）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８４（ ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２ ．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２９（ｄ，Ｊ＝０． ８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3，アリル）、１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７５（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）、１． ３３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例１０．チャートＩＩによる化合物１０６ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−４，５，５，５，８，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエ トキシ、Ｘ及びＹは炭素、ＺはＣ（ＣＨ3）2、ｍ＝ｎ＝１） １００ｍＬの丸底フラスコを窒素雰囲気で火炎乾燥し、ジクロロメタン（２０ ．０ｍＬ）を入れ、−４０℃に冷却した。四塩化チタニウムのトルエン溶液（２ ．０Ｍ，１１．７ｍＬ，２３．４ｍＭ）を加え、次いでジメチル亜鉛のトルエン 溶液（１０Ｍ，１１．７ｍＬ，１１．７ｍＭ）を加えた。混合物を−４０℃で３ ０分撹拌し、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２Ｈ−アントラセン−１−オン（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，例１で得 たもの）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を 室温まで加温し、３６時間撹拌した。混合物をメタノールとドライアイスの溶液 に注ぎ、次いで飽和塩化アンモニウムに注いだ。溶液混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出 し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗いそして食塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗った。溶媒を 蒸発させ、粗製の残渣を、ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィ ーで精製して９３７ｍｇの１，１，５，５，８，８−ヘキサメチル−１，２，３ ，４，５，６，７，８−オクタヒドロアントラセンを得た。収率８９％。1Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２３（１Ｈ，Ａｒ）、６．９３（１ Ｈ，Ａｒ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、 １．６５（ｓ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２ ６（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。 三塩化クロム溶液（１０％ＣｒＯ3／ＡｃＯＨ溶液１３．５５ｍＬ）を、細粉 した１，１，５，５，８，８−ヘキサメチル−１，２，３，４，５，６，７，８ −オクタヒドロアントラセン（８６１ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ ２ｍＬ）溶液に２５℃でゆっくりと加えた。混合物を３０分撹拌した。氷水（１ ００ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機 抽出液を合併し、Ｅｔ3Ｎ（１０ｍＬ）で２回処理し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶 液 （２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗った。溶媒 を蒸発させ、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ＝９：１）で精製して８３１ｍｇの精製した３，４，５，６，７，８−ヘキサ ヒドロ−４，４，５，５，８，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１−オ ン（構造１、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9 及びＲ10は水素、Ｘ及びＹは炭素、ＺはＣ（ＣＨ3）2、ｍ＝ｎ＝１）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７． ３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）， １．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。チャートＩＩに示すようにして 、上記のケトン体を標記化合物に変換した。 ５０ｍＬの丸底フラスコを火炎乾燥し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）とエチルマグ ネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液２．６５ｍＬ、２．６５ｍＭ）を入れ、０ ℃に冷却した。窒素雰囲気下で、エチルエチニルエーテル溶液（ヘキサン中５０ ％溶液の０．３７５ｍＬ、アルドリッチインコーポレーテッド、２．６３ｍＭ） をゆっくりと加えた。粗混合物を室温まで加温し、２０分撹拌した。４，４，５ ，５，８，８−ヘキサメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ アントラセン−１−オン（０．５０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ ）溶液をゆっくり加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウムの 飽和溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を留去した。粗製の残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、その溶 液中へＣＯ2（ドライアイス）を３時間吹き込んだ。２５℃で１２時間撹拌後、 溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｚ）及 び（Ｅ）エステルの比率が３．５：１の混合物４５５ｍｇ（７３％収率）を得た 。このエステル混合物（４５５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン （５．０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン中のＤＩＢＡＬ （１．０Ｍ溶液３．２ｍＬ、３．２ｍＭ）を加え、その混合物を１５分間撹拌し た。ロッシェル塩の飽和溶液を用いて反応液を−７８℃にクエンチし、そしてジ クロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて白色の残渣 を得、これをクロマトグラフィー精製して対応するシスアリルアルコール（２１ １ｍｇ）と トランスアリルアルコール（３７ｍｇ）を得た。このシスアルコール、すなわち ２−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，４，５，５，８， ８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］エタノールは1Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０３（ ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、５．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６ ７（ｓ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，１８Ｈ）であり、トランスアルコール、すなわ ち２−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，４，５，５，８ ，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］エタノールは1Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０２ （ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１． ６８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１ｈ）であった。 ２−［（Ｚ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，４，５，５，８ ，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］エタノール（１００ ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液へ、総量で２０ ０ｍｇのＭｎＯ2を４回に分けて加えた。混合物を１時間撹拌し、セライトのパ ッドを通して濾過し、ジクロロメタン（総量２０ｍＬ）で完全に洗浄した。溶媒 を留去して実質上純粋な対応するアルデヒド９３ｍｇ（収率９８％）を得、これ をそのまま次の工程に用いた。火炎乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコにヂエチル ３−エトキシカルボニル−２−メチル−２−プロペニルホスフェート（１４２ｍ ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を入れ、この溶液を０℃ に冷却した。無水ＤＭＰＵ（０．２５ｍｌ）と、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（ １．５Ｍ溶液の０．３４ｍＬ、０．５１ｍＭ）を加えた。この混合物を０℃で２ ０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。上記のアルデヒドのＴＨＦ溶液（３ ．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌後、混合物を室温まで加温した 。３０分後に反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔ ＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をクロ マトグラフィー精製して標記のエステル１０６ａを得た（１０８ｍｇ，収率８６ ％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｍ，３Ｈ，２Ａｒ Ｈ及び １つのビニル性Ｈ）、６．３８（ｓ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２ Ｈ，Ｏ−ＣＨ2−）、２．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3）、１．７８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ ）、１．３０（ｓ，１８Ｈ）。1Ｈ−ＮＭＲデータは、トランス：シス比が５： １の２，３二重結合における幾何学的異性体の存在を示した。 例１１．チャートＩＩによる化合物１０６ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１，２，３，４，５，６，７， ８−ヘキサヒドロ−４，４，５，５，８，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセ ン−１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒド ロキシ、Ｘ及びＹは炭素、ＺはＣ（ＣＨ3）2、ｍ＝ｎ＝１） 上記化合物１０６ａ（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ ｍＬ）溶液へ、ＮａＯＨ（１００ｍｇ）及び水（３．０ｍＬ）を加えた。この混 合物を７０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、 そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）、食塩 水（２ｘ１０ｍＬ）で洗い、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣 をアセトン−水で３回再結晶して、幾何学的に純粋な標記の酸１０６ｂを得た（ ５６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｍ，３Ｈ，２ ＡｒＨ及び１つのビニル性Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２ ７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝４ ．５Ｈｚ，２）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．７８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈ ｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．３（ｓ，１８Ｈ）。 例１２．チャートＩＩによる化合物１０７ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２，３，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン− １−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及び Ｙは炭素、ＺはＣＨＣＨ3、ｍ＝１、ｎ＝０） 標記の酸を２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−オンから製造した。上のナフタ レン−１−オンの製造法を下記する。塩化アルミニウムの存在下、クロトン酸と １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレンのフ リーデル−クラフツアルキル化によって対応するエノンを製造し、次いでこれを ＰＰＡを用い１１０℃で２時間環化してナフタレン−１−オンとした。次いで例 １０及び１１と同様にして化合物１０７ｂを得た。Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中 ４０％のエーテル）、融点２１６−２１８℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）ｄ７．６６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１， １１．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．２２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３１ （ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ ｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８２（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．２０（ｍ， １Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3，アリル ）、１．７１（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３３（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３ ０（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例１３．チャートＩＩによる化合物１０８ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３，５，６，７−テトラヒドロ −５，５，７，７−テトラメチル−２Ｈ−５−インダセン−１−イリデン］ヘキ サ−２，４−ヂエン酸（構造６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは 炭素、ｍ＝ｎ＝０） 標記の酸は、例１０及び１１と同様にして５，５，７，７−テトラメチル−３ ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−５−インダセン−１−オンから製造した。 このインダセン−１−オンは、インダンを出発物質として用いること以外は、例 ５における１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメ チルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オンの製造と同様にして製造した。化 合物１０８ｂ：Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン中５０％エーテル）、融点１５９−１ ６１℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ，７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１ ５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．４３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ７．０６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ，オレ フィン）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８３（ ｓ， １Ｈ，オレフィン）、２．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２．８８（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９６（ｓ，２Ｈ ，ＣＨ2）、１．３４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3） 。 例１４．チャートＩＩＩによる化合物１０９ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イ リデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及 びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、 Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） ３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ Ｈ−アントラセン−１−オン（５１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ，例１で製造）のＭｅＯ Ｈ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ4（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物をその温度で３０分撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（５ｍｌ ）でクエンチし、エーテル（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そし て減圧下で濃縮して対応する３環状アルコールを得た。これは更に精製を行わず 使用した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の上記アルコール（５１６ｍｇ，２ｍｍｏｌ） に、２５℃でＰｈ3Ｐ−ＨＢｒ（６８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合 物を８５℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、ついでヘキサン（１００ｍｌ）を 加え、得られる白色の固体を濾過して純粋の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−トリフェニル ホスフォニウムブロミド（６９７ｍｇ，６０％）を得た。 ＴＨＦ（８ｍｌ）中の上記ホスフォニウム塩（５８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶 液へ、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍｌ，２．５Ｍ，１ｍＭ）を加え、生成した 暗赤色の溶液をその温度で３０分撹拌して、イリド体を得た。この新しく製造し たイリド体に、エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−ホルミルペンタ−２， ４−ジエノエートを加えた。［このエチルジノエート体は、０℃でＴＨＦ（５ｍ ｌ）中の触媒（１６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）としての安息香酸を用い、エチル−３ −メチル−４−オキソクロトネートと（トリフェニルホスフォラニリデン）アセ トアルデヒドをベンゼン中８５℃で３時間縮合し、得られた混合物をこの温度で ３０分撹拌して得た。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、エー テ ル（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラ フィー精製（ヘキサン中１０％のエーテル）して純粋の標記化合物１０９ａ（３ ７２ｍｇ，９５％）を得た。Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン中１０％のエーテル）、1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７ ．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．０２（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、 ６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７９（ｓ，１Ｈ， オレフィン）、４．１６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ ｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、 アリル）、２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１６ ５（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２５（ｍ，９ Ｈ，３ＣＨ3）。 例１５．チャートＩＩＩによる化合物１０９ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン ］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメ チル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ，Ｙ及 びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例２で使用した標準条件を用いて化合物１０９ａの加水分解を行い標記の酸を 製造した。化合物１０９ｂ：Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中５０％のエーテル）、 融点２３０−２３１℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレ フィン）、７．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ，オレフィン）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、 ５．８２（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2，ベンジル）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，アリル）、２ ．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3）、１．６７（ｓ，４ Ｈ，２ＣＨ2）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 例１６．チャートＩＩＩによる化合物１１０ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエ トキシ、Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０）） 例１４のＮａＢＨ4還元工程における３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−オンの代わりに２，３ ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ ［ｂ］−１−オン［アメリカ特許２，８１５，３８２（１９５７）］を用いるこ と以外は、化合物５９ａの製造と同様にして標記の化合物を製造した。化合物１ １０ａ：融点１２８−１２９℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７ ．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄｄ， Ｊ＝１１．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１１． ３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、５．７５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2） 、３．０５−２．８５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2，ベンジル及びアリル）、２．４５ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．２８（ｓ，６Ｈ，２ ＣＨ3）、１．２７（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例１７．チャートＩＩＩによる化合物１１０ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び Ｒ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例２における標準的加水分解条件を用いる化合物１１０ａの加水分解によって 、標記化合物を製造した。化合物１１０ｂ：融点２００−２０２℃。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２３（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オ レフィン）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．３５ （ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７９（ｓ，１Ｈ，オレフィ ン）、３．０２−２．９１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2，ベンジル及びアリル）、２． ３７（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3）、１．６７（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例１８．チャートＩＩＩによる化合物１１１ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１，２，３，６，７，８ −ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン −５−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエ トキシ、Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例１４のＮａＢＨ4還元工程における出発ケトン体として１，２，３，６，７ ，８−ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタ レン−１−オン（このケトン体の製造は例５に記載）を用いること以外は、化合 物５９ａの製造と同様にして標記化合物を製造した。化合物１１１ａ：Ｒｆ＝０ ．８４（ヘキサン中１０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ3）δ７．４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１． ３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１ Ｈ，オレフイン）、５．８１（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１５（ｑ，２Ｈ， ＯＣＨ2）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、ベンジル）、２． ７３（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、２．３８（ｓ，３Ｈ， ＣＨ3）、１．９１（ｓ，ＣＨ2，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１． ３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例１９．チャートＩＩＩによる化合物１１１ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１，２，３，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び Ｒ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例２で使用の標準的還元条件を用いてエステル体１１１ａの加水分解を行い、 標記の化合物を製造した。得られた酸１１１ｂ：Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン中３ ０％のエーテル）、融点２０７−２０９℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃ ｌ3）δ７．４１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１ ．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７７（ｄ ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ， １Ｈ，オレフィン）、５．８４（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．８３（ｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ ，ＣＨ2）、アリル）、２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９１（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、１．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１． ３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例２０．チャートＩ及びＩＩＩによる化合物１１２ａの製造 エチル（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１，２，３，６，７，８ −ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン −５−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエ トキシ、Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例１８の化合物１１１ａ製造における副産物として、標記の化合物を得た。化 合物１１２ａ：Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン中１０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレ フィン）、７．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１ １．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オ レフィン）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．８２（ｓ，１Ｈ，オレフィン ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ， ＣＨ2，ベンジル）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，アリル）、 ２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．９３（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ2）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3 ）。 例２１．チャートＩによる化合物１１２ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１，２，３，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１，１，３，３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び Ｒ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ，Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例２に記載の標準的還元条件を用い、化合物１１２ａを加水分解して標記化合 物を製造した。化合物１１２ｂ：Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中３０％のエーテル ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ ｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．４６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ ＝１５．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６。８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．６９（ｓ，１ Ｈ，オレフィン）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル） 、２．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，アリル）、２．１４（ｓ，３ Ｈ，ＣＨ3）、１．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、 １．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例２２．チャートＩＩによる化合物１１３ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−４，４，５，５，８，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び Ｒ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ及びＹは炭素、ＺはＣ（ＣＨ3）2、ｍ＝ｎ＝１） （２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−異性体（例１０及び１１）に記載の２−［（Ｅ）−３ ，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−４，４，５，５，８，８−ヘキサ メチルアントラセン−１−イリデン］エタノールから出発して標記化合物を製造 した。化合物１１３ｂ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５９（ ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ， Ａｒ）、６．７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１ Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｓ ，４Ｈ）、１．３（ｓ，１８Ｈ）。 例２３．チャートＩによる化合物１１４ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８， ９，１０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロ ヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２，４，６−トリエノエート（構造７、ただし Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水 素、 Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 例１４及び１５に概説した化合物５９ａと５９ｂの代表的製造法に従い、チャ ートＩによって１−ベンゾスベロン（アルドリッチ）から標記エステルを製造し た。化合物１１４ａ：Ｒｆ＝０．５（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９９（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、６．３３（ｄ，Ｊ＝ １６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィ ン）、５．８０（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．２０（ｍ，２Ｈ，−ＯＣＨ 2Ｃ Ｈ3）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ2）、２．３９（ｓ，３Ｈ， ＣＨ3）、１．７８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、 １．３３（ｍ，１５Ｈ，４ＣＨ3−ＣＨ2ＣＨ 3）。 例２４．チャートＩによる化合物１１１ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８，９，１ ０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテ ン−１０−イル］ヘキサ−２，４，６−トリエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15は ヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 例２に述べた標準的加水分解方法に従い、エステル体１１４ａから標記化合物 を製造した。化合物１１４ｂ：Ｒｆ＝０．３（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、 融点２４４−２４６℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、７．００（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２５（ｄ ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２ ．７２（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．６２（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ2）、２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．８０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2） 、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ3）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０ （ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例２５．チャートＩによる化合物１１５ａの製造 エチル（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８， ９，１０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロ ヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２，４，６−トリエノエート（構造７、ただし Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水 素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 化合物１１４ａ（例２３）の合成における副生物として、標記の化合物を製造 した。標記化合物１１５ａ：Ｒｆ：０．３（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ ，オレフィン）、７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．６８（ｓ，１Ｈ， オレフィン）、４．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＨ 2ＣＨ3）、２．６５ （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ2）、２．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．７ ２（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２３（ｓ，６ Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、０．９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３ ｈ，−０ＣＨ2ＣＨ 3）。 例２６．チャートＩによる化合物１１５ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８，９，１ ０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテ ン−１０−イル］ヘキサ−２，４，６−トリエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15は ヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 例２に述べた加水分解を用いて、エステル体１１５ａから標記化合物を製造し た。化合物１１５ｂ：Ｒｆ＝０．５（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ2）、1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、７．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０４（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、 ６．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィ ン）、５．６９（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ ，２ＣＨ2）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2） 、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例２７ ．チャートＩによる化合物１１６ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，５，６，７−テトラヒドロ −５，５，７，７−テトラメチル−２Ｈ−インダセン−１−イリデン］ヘキサ− ２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素 、ｍ＝ｎ＝０） 例１９における化合物５９ｂと同様にして、５，５，７，７−テトラメチル− ３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−５−インダセン−１−オンから標記の酸 を製造した。化合物１１６ｂ：Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン中５０％のエーテル） 、無晶形物質、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、７．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１， １２．５Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．６８（ａ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ， オレフィン）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８ ９（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．９８（ｍ， １Ｈ，ＣＨ2）、２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例２８．チャートＩによる化合物１１７ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アント ラセン−１−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造７、ただしＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニ トロ、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例１に記載と類似の方法を用いて、１０−ニトロ−１，２，３，４，５，６， ７，８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−オン （例８）から標記化合物を製造した。化合物１１７ａは黄色の油として得られた 。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７２（ｓ，１Ｈ，芳香族）、 ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．７２ （ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈ ｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８４（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１９（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＨ2）、２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ，ＣＨ2）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３７（ｄ ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3，アリル）、１．８５（見掛上５重線、Ｊ＝６ ．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６７（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ2）、１． ３５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 エチル）。 例２９．チャートＩによる化合物１１７ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１０−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニトロ、Ｒ15 はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例２に述べた標準的加水分解条件を用い、化合物１１７ａから標記化合物を製 造した。化合物１１７ｂは黄色固体として得られた（収率７５％）。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7．７３（ｓ，１Ｈ，芳香族）、７．０２（ｂ ｒ ｔ，１Ｈ，オレフィン）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８６（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、２．６８（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５５（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3アリル）、１．８６（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2）、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、 １．３５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例３０．チャートＩによる化合物１１８ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−１０−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン −１−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9はニトロ、Ｒ15 はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例２に記載の条件を用いたエステル体の加水分解後の化合物１１７ａ（例２８ ）の合成の副産物として得た。化合物１１８ｂ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．７ ４（ｓ，１Ｈ，芳香族）、７．０２（ｂｒ ｔ，１Ｈ，オレフィン）、６．８１ （ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，オ レフィン）、２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５５ （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ，アリル） 、１．８５（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ2）、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．３５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例３１．チャートＩ及びＩＩによる化合物１１９ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９−ヘキ サヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン ］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメ チル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹ は炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 例７に記載と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−（クロメン−４−イリデン）アセトニ トリル（５５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の異性体混合物を（Ｅ）−（２，３，６ ，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロ メン−４−イリデン）アセトニトリルに変換した。粗製の褐色固体をフラッシュ クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、淡黄色固体の３ 環性のニトリル体を得た（５１１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，５２％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、１．６ ７（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。 この３環性のニトリル（１．８５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦの代わりに 溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2を用いて（Ｅ）−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒド ロ−６，６，９，９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン）アセ トアルデヒドに変換した。粗製の褐色の油をフラッシュクロマトグラフィー（２ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アルデヒドを黄色／オレンジ色の固体と して得た（６４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，４０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１２（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２ Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。 次いでこの３環性のアルデヒド（６４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエチル（２ Ｅ，４Ｅ）−及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７ ，８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン −４−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエート混合物に変換した。ｎ−ＢｕＬ ｉ の代わりにＮａＨを用い、そして２当量のホスフォネートと塩基を用いた。この アルデヒドを０℃で加え、１５℃で１時間加温した。水性の処理物（そしてＥｔ2 Ｏ抽出したもの）は黄色油状のエステル体（８２０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ， ９３％）であった。フラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）処理し、黄色固体としてトランス異性体を得た（１９１ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５． ８０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｓ ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ ）。 例７の方法を用いて上記のエステル（１９１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を標記 の酸に変換した。化合物１１９ｂは、黄色固体として得られた（１６８ｍｇ，４ ５ｍｍｏｌ，９６％）、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（４０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン） 融点１９８．２℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｓ， １Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ） 、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ），２． ８（ｔ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｓ ，１２Ｈ）。 例３２．チャートＩＩ及びＩＶによる化合物１２０ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９−ヘキ サヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン ］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメ チル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹ は炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 例３１に記載のエステル混合物をフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状のエチル（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラ メチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン］ヘキサ−２，４−ジエノエートを 得た（１３１ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｄ ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１ Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、 ２．８ （ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．３（ｔ，３ Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。 例２に記載の方法を用い、上記のエステル（１３１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ） を標記の酸に変換した。酸１２０ａは黄色油状固体として得られた（１０８ｍｇ ，２９．７ｍｍｏｌ，９０％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８（４０％Ｅｔ2Ｏ／ヘ キサン）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）、 ７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．８ ０（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ， ２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ ）。 例３３．チャートＩ及びＩＩによる化合物１２１ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９−ヘキ サヒドロ−２，２，６，６，９，９−ヘキサメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４− イリデン］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ及びＹは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 例３１に記載の方法を用い、２−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサ ヒドロ−２，２，５，５，８，８−ヘキサメチルナフト（２，３−ｂ）−１、２ −ピラン−４−イリデン］エタニトリル（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2中のＤＩＢＡＬで還元して、対応するアルデヒドを得た。水性処理により 得た２−（Ｅ）−［３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，２，５，５， ８，８−ヘキサメチルナフト（２，３−ｂ）−１、２−ピラン−４−イリデン］ アセトアルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）で精製して、淡黄色固体を得た（２２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，収率４５％ ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１（ｄ，１Ｈ）、７．５ ２（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、３．０５（ｓ， ２Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．４（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ） 。 例２３に記載と類似の方法で、上記のアルデヒドを対応するトリエステルに変 換した。水性処理物は黄色の油で、これは放置するに従って部分的に固化した。 フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりエチル（ ２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）２，２−ジメチルピラン −４−イル］ヘキサ−２，４−ジエノエートを明るい黄色の固体として得た（１ １５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率８３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｍ， ２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、 ２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．３ ３（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ ，６Ｈ）。 上記のエステル（６０．５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、例２に記載の方法 を用いて対応する酸に加水分解し標記の化合物を明るい黄色固体として得た（５ ０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，８８％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（２０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）、融点２２４℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６ ．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、２．６６ （ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６８（４ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。 例３４．チャートＶによる化合物１２２ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（３，４，５，６，７，８−ヘキサ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２， ４−ジエノエート（構造２０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、 Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ ＝ｎ＝１） トリメチルホスフォノアセテート（５．６８ｇ，３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ５ｍｌ）溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（９．３ｍｌ，２．５Ｍ，２３ｍＭ）を０℃で滴 下し、得られた溶液をその温度で３０分撹拌した。３，４，５，６，７，８−ヘ キサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−オン（ ２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を２５℃で加え、該混合 物をその温度で３０分撹拌した。例１に詳記した標準的な処理方法を行い、次い で生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のエーテル）で精製し てメチル（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チルアントラセン−１−イル）アセテート（１．３３ｇ，５５％）を得た。1Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７． ０４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．９４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，オレフィン）、３．６ ８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ3）、３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７４（ｔ，Ｊ＝ ７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．３１（ｍ，ＣＨ2、２Ｈ，アリル） 、１．６６（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２７（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ3）。 上記メチルエステルのＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液へ、−７８℃でＤＩＢＡＬ（ １ｍｌ，１Ｍ，１．０ｍＭ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分撹 拌し、次いで室温まで加温し、そして例１記載の標準処理方法を行った。対応す るアルデヒドをクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のエーテル）で精製して 、純粋の（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チルアントラセン−１−イル）−アセトアルデヒド（１４０ｍｇ，５０％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．６４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｔ，１Ｈ，オレフィン）、３．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．３５（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、１．６６（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２７（ｓ，６ Ｈ，２ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 上記のアルデヒドを、例１の化合物５１ａについて記載したようにジエチル３ −エトキシカルボニル−２−メチル−２−プロペニルホスフェートのアニオンと カップリングさせて標記の化合物１２２ａを得た。Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中 １０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｓ ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．０７（ｍ，２Ｈ，オレ フィン）、５．８５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、５．６５（ｂｒ ｔ，１Ｈ，オ レフィン）、４．０２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、３．１２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2，アリル）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル）、２ ．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、１．６０ （ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ｓ，６Ｈ ，２ＣＨ3）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例３５．チャートＶによる化合物１２２ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２，４−ジ エン酸（構造２０ａ、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ7 、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝ １） 例２に記載の標準的条件を用いて化合物１２２ａを加水分解し標記の化合物を 製造した。化合物１２２ｂは融点１７１−１７３℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、６．２６（ｍ，２Ｈ，オレフィン）、５．８１（ｂｒｔ，１Ｈ，オレフィ ン）、５．７４（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．３０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2、 アリル）、２．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．２ ７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，アリル）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６６（ｓ ，４Ｈ，２ＣＨ2、１．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ｓ，６Ｈ，２Ｃ Ｈ3）。 例３６．チャートＶによる化合物１２３ｂの製造 （３Ｅ，５Ｅ）−３−メチル−６−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２，４−ジ エン酸（構造２０ｂ、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ ＝ｎ＝１） 例３４及び３５の化合物１２２ａの加水分解における副産物として、標記の化 合物を製造した。化合物１２３ｂはＲｆ＝０．３０（ヘキサン中５０％のエーテ ル）、融点１８３−１８５℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７． ３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｄ，Ｊ ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０． ８Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．１５（ｂｒｔ，１Ｈ，オレフィン）、３．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ，α−メチレン）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル） 、２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，アリル）、１．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１． ６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２９（ｓ， ６Ｈ，２ＣＨ3）。 例３７．チャートＶＩによる化合物１２４ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，５，６，７，８ −オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキ サ−２，４−ジエノエート（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19は メチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及 びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） ［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］エタニトリル（５６ｍｇ，０ ．２ｍｍｏｌ；例１）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液に５ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを 加え、この反応混合物を水素ガス１気圧で３時間処理した。触媒を濾去し、有機 溶媒を濃縮して、本質的に純粋な飽和ニトリルを得、これは更に精製することな く次の反応に用いた。次いでこの飽和ニトリルに対し、例１に記載と類似の条件 でＤＩＢＡＬ還元およびウイティッヒカップリング反応を順次行い、カラムクロ マトグラフィー後に標記化合物１２４ａを得た。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン中１ ０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7．０９（ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２０（ｍ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７０（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、４．１３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、２．８５（ｍ，１Ｈ ，ＣＨ）、２．７９（ｂｒｔ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．６０（ｍ，１Ｈ ，ＣＨ，アリル）、２．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，アリル）、２．３０（ｓ，３Ｈ ，ＣＨ3）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，メチレン）、１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2，メチレン）、１．６３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ2）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２Ｃ Ｈ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ3）。 例３８．チャートＶＩによる化合物１２４ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，５，６，７，８−オク タヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２ ，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭 素、ｍ＝ｎ＝１） 例２の標準的条件を用いて化合物１０４ａを加水分解し、標記の酸１２４ｂを 得た。Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン中５０％のエーテル）、融点１７８−１７９℃ 、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ６． ９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２３（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、６．１５（ｄ ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７２（ｓ，１Ｈ，オレフィン） 、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒｔ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２． ６０（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．４２（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．３０（ｓ，３ Ｈ，ＣＨ3）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，メチレン）、１．６８（ｍ，２Ｈ， ＣＨ2，メチレン）、１．６４（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２５（ｓ，６Ｈ，２ ＣＨ3）、１．２４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例３９．チャートＶＩによる化合物１２５ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，５，６，７，８−ヘ プタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１ −イル）ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキ シ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 出発物質として２−［（Ｅ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン）エタ ニトリルを用いること以外は、化合物１２４ａの製造と類似の方法で標記の化合 物を製造した。出発物質のニトリルは、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］インダン−１−オン（アメ リカ特許２、８１５、３８２（１９５７））とシアノメチルホスフォネートのナ トリウムアニオンの縮合により製造した。標記化合物１２５ａはＲｆ＝０．５０ （ヘキサン中１０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２０（ｍ ，１Ｈ，オレフィン）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン） 、５．６９（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１４（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、３． １５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８５（ｍ，１Ｈ，ベンジル）、２．７５（ｍ，１ Ｈ，ベンジル）、２．６５（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．３２（ｍ，１Ｈ，アリル ）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．２０（ｍ，１Ｈ，メチレン）、１．６ ９（ｍ，１Ｈ，メチレン）、１．６５（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２６（ｓ， ６Ｈ，２ＣＨ3、１．２４（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例４０．チャートＶＩによる化合物１２５ａの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，５，６，７，８−ヘプタヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロベンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル ）ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19 はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、 Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例２の標準的条件を用い化合物１２５ａを加水分解して標記化合物を製造した 。化合物１２５ｂは、Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン中５０％のエーテル）、融点１ １６９−１７０℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１６（ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２４（ｍ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７２（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、３．１８（ｍ，１Ｈ，メチン）、２．８５（ｍ，１Ｈ， ベンジル）、２．７８（ｍ，１Ｈ，ベンジル）、２．６５（ｍ，１Ｈ，アリル） 、２．３３（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．１７（ ｍ，１Ｈ，メチレン）、１．７０（ｍ，１Ｈ，メチレン）、１．６５（ｓ，４Ｈ ，２ＣＨ2）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 例４１．チャートＶＩによる化合物１２６ａの製造 エチルる（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８，９， １０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプ タン−１０−イル］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ1 5 はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスフォネート（１１．０ ｇ）へ、２５℃でＮａＨ１．９７ｇを加えた。この溶液を５０分撹拌し、次いで 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンゾスベロン（アルドリッチ）４ｇを加えた。 ８０℃で１２−１６時間加温反応させ、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液へ注 いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％Ｅ ｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して（Ｅ）−２−［２−シアノメテニル］ベンゾス バラン４．１ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２− ７．３２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、５．３１（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．７５ −２． ７８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８０（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2）。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）とジクロロジメチルヘキサン（３．１ｇ ）中の（Ｅ）−２−［２−シアノメテニル］ベンゾスバラン（２．１ｇ）へ、２ ５℃で三塩化アルミニウム３．０６ｇを加えた。この混合物を１０分撹拌し、水 中へ注ぎ、生成物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出した。有機層を水と食塩 水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ2、ヘキサン）で精製して１．８ｇの純粋の２−［１，１，４，４−テトラメ チル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ナフトシクロ ヘプタン−１０−イル］シアノメチレンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） 、５．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2） 、２．７０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６０（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２７（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の上記のニトリル（６１４ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ） へ−７８℃でＤＩＢＡＬ（１．５モル溶液；１．６８ｍＬ）を加えた。この混合 物を−７８℃で２０分撹拌し、次いで酒石酸カリソーダ溶液へ注ぎ、１Ｎ−ＨＣ ｌで酸性とし、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を水と食塩水で洗い、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で精製して４１２ｍｇの［１， ２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル −６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］エタノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ ）、７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１０ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ ，ＣＨ2）、２．７２（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８７（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ2）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１ ．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．２３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3。 ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中のアルデヒド（１５０ｍｇ）へ、１５ｍｇの１０％Ｐ ｄ／Ｃを加え、混合物を水素ガス雰囲気で２時間撹拌し、次いでシリカゲルプラ グを通して濾過し、濃縮して１４０ｍｇの（１，２，３，４，７，８，９，１０ −オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン −１０−イル）エタナールを得た。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡ ｃ）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） 、６．９５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．７０（ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１ ．６０（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２８（ｓ ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 １４ｍＬの乾燥した無水ＴＨＦ−ＤＭＰＵ（２：１）中のトリエチル３−メチ ル−４−ホスフォノクロトネート（３７２ｍｇ）へ、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの ＴＨＦ溶液（２．５Ｍ）０．５７ｍＬを加えた。これを−７８℃で１０分撹拌し 、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記の（１，１，４，４−テトラメチル−１ ，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ナフトシクロヘプテン −１０−イル）エタナール（１４０ｍｇ）を加えた。反応物を−７８℃で更に１ ０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌへ注ぎ、生成 物をエーテルで抽出した。エーテル層を水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ヘキサン中５％のＥｔ ＯＡｃ）で精製して１４０ｍｇの標記のエステル１２６ａを得た。Ｒｆ＝０．６ （ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．１３（ｍ，２Ｈ，オレフィン）、５．６５ （ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１２（ｍ，２Ｈ，−ＯＣＨ 2ＣＨ3）、２．９１ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７０ （ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ ＣＨ2）、１．２０−１．３０（ｍ，１５Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ 3＋４ＣＨ3）。少量（ ４０ｍｇ）の対応するＺ，Ｅ−異性体もまた得られた。 例４２．チャートＶＩによる化合物１２６ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２ ，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１ ０−イル］ヘキサ−２，４−ジエノン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、 及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキ シ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 例２に記載の標準的方法により化合物１２６ａ（１５ｍｇ）を加水分解した。 標記化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して８．２ｍｇの１２６ｂを得た 。Ｒｆ＝０．３（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．１９（ｍ，２Ｈ，オレ フィン）、５．７０（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、 ２．８０（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、 ２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．７０（ｍ， ４Ｈ，２ＣＨ2）、１．６１（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２０−１．２２（ｍ， １２Ｈ，４ＣＨ3）。 例４３．チャートＶＩによる化合物１２７ａと１２７ｂの製造 エチル（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８，９，１ ０−オクタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタ ン−１０−イル］ヘキサ−２，４−ジエノエート（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15 はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） 例４１の少量の副生物から製造した。化合物１２７ａはＲｆ＝０．６（ヘキサ ン中５％のＥｔＯＡｃ）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６ （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．９８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６ ．１３（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、５．５８（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．４ ２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ3）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、２．８１（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６１（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2） 、１．６２（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３０−１．３２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ 3 ＋４ＣＨ3）。 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［１，２，３，４，７，８，９，１０−オ クタヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１ ０−イル］ヘキサ−２，４−ジエノン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロ キシ、 Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝２） この化合物は、例２に記載の加水分解法によって１２７ａから製造した。この 化合物１２７ｂはＲｆ＝０．３（ヘキサン中１５％のＥｔＯＥｃ）、1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２５（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、 ５．５０（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．８０ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１． ６０（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．２０−１．２２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ3）。 例４４．チャートＩとＶＩによる化合物１２８ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）−２，２−ジメチルピラン−４ −イル］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ及びＹは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） ［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，２，５，５，８，８ −ヘキサメチルナフト（２，３−ｂ）−１，２−ピラン−４−イリデン］エタニ トリル（４００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ；例８）を、例１に記載の方法によって 対応するアルデヒドに変換した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）を行い、淡黄色固体として［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−２，２，５，５，８，８−ヘキサメチルナフド（２，３−ｂ） −１，２−ピラン−４−イリデン］アセトアルデヒドを得た（２２０ｍｇ，０． ７０ｍｍｏｌ，５４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１ （ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１ Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）， １．２７（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。 上記のアルデヒド（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、例４１に記載の方法 と類似の方法を用いて水素添加した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、モ リブデン酸セリウム）は、２コの生成物を示した。濾過と濃縮で得た黄色の油（ １４０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） で精製し、透明の油として［３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，２， ５，５，８，８−ヘキサメチルナフト（２，３−ｂ）−１，２−ピラン−４−イ ル］アセトアルデヒドを得、これを放置すると固化した（３９ｍｇ，０．１２ｍ ｍｏｌ，収率１８％）。Ｒｆ＝０．４３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、1Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｓ， １Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ） 、２．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．００（ｄｄ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、 １．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１． ２４（ｓ，６Ｈ）。例１に記載の方法を用い、上記の飽和アルデヒド（３９ｍｇ ，０．１２４ｍｍｏｌ）をジエチル３−エトキシカルボニル−２−メチル−２− プロペニルホスフォネートとカップリングさせた。もとの条件の代わりに、全体 で１．５当量のホスフォネートとナトリウムハイドライドを用いた。水性の処理 物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）−２ ，２−ジメチルピラン−４−イル］ヘキサ−２，４−ジエノエートの混合物を透 明な油として得た（３８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率７３％）。1Ｈ−ＮＭ Ｒは、本品はトランス体の多い２：１比率の異性体であることを示した。これら 異性体のクロマトグラフィーでの分離は不可能で、以下の反応には粗製の混合物 として用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，１Ｈ ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６． １５（ｍ，２Ｈ）、５．７（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｍ， ４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ） 、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１． ８２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，８Ｈ）、１．６０（ｄｄ，２Ｈ）、１．３１ （ｔ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．２４（ ｓ，１２Ｈ）。 上記のエステル混合物（３８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を、例２に記載の標 準的方法によって加水分解した。（２Ｅ，４Ｅ）−及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メ チル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナ フチル（２，３−ｂ）−２，２−ジメチルピラン−４−イル］ヘキサ−２，４− ジエン酸の混合物が淡黄色固体として単離された（３４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ ，９６％）。1Ｈ−ＮＭＲは、本品はトランス体の多い２：１比率の異性体であ ることを示した。粗製物のサンプル５ｍｇをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸 アンモニウム）で精製し、油状の黄色固体として標記の酸（１２８ａ）２．４ｍ ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、 ６．７（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、２．９０ （ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ， １Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。 例４５．チャートＩとＩＩによる化合物１２９ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）−２，２−ジメチルピラン−４ −イル］ヘキサ−２，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、 Ｘ及びＹは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 例４４の（２Ｅ，４Ｅ）−及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６， ７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ） −２，２−ジメチルピラン−４−イル］ヘキサ−２，４−ジエン酸の混合物をＨ ＰＬＣ（ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）で精製し、標記の酸を油状の黄 色固体として得た（２．２ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．２０ （ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ， １Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，４Ｈ） 、１．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１ ．２４（ｓ，６Ｈ）。 例４６．チャートＩＶとＶＩによる化合物１３０ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）ピラン−４−イル］ヘキサ−２ ，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、Ｚ は酸 素、ｍ＝ｎ＝１） ＴＨＦ（５０ｍ）中のジエチルシアノメチルホスフォネート（１３．１ｇ，７ ４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、−２０℃で窒素中でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍへ キサン溶液の２９．５ｍｌ）を滴下した。得られた白色の粘性の混合物を１．５ 時間撹拌し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−クロマノン（１０．０ｇ，６７．６ｍ ｍｏｌ，アルドリッチ）で処理した。濁ったオレンジ色の溶液を氷水浴中で撹拌 した後、４５分間室温に加温した。反応混合物のＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン、モリブデン酸セリウム）は、Ｒｆ＝０．２３と０．３６に、２つの生成 物のスポット形成を示した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを滴下してクエ ンチした。水性処理物（及びＥｔＯＡｃ抽出物）を、シリカゲルプラグで濾過し て過剰のホスフォネートを除去し、黄色の油として４−シアノメチリデンベンゾ ピラン（トランス体の多い４：１比の）混合物を得た（１０．１ｇ，５９．１ｍ ｍｏｌ，８７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｄｄ ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、 ６．９（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３（ ｍ，４Ｈ）、３．０（ｄｄ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ）。 上記ニトリル（３．０６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）溶 液へ１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加えた。この均一混合物を水素雰囲 気におき、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し溶媒を除去し、バラ 色の油として４−シアノメチルベンゾピランを得た（２．９７ｇ，１７．２ｍｍ ｏｌ，９６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１６（ｍ，２ Ｈ）、６．９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３ ．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．３ （ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）。 １，２−ジクロエタン（２５ｍｌ）中の上記のニトリル（２．９ｇ，１６．８ ｍｍｏｌ）と２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（３．１ｇ，１６． ８ｍｍｏｌ）へ、２５℃で三塩化アルミニウム（３．１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ） を分割添加した。発熱反応物を２時間撹拌し、オレンジ色の混合物を氷に注いだ 。水性処理物（ＥｔＯＡｃ抽出）を再結晶（ＭｅＯＨ／水）し、白色針状晶とし て［５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５、８、８−テトラメチルナフチル− （２，３−ｂ）ピラン−４−イル］シアノメタンを得た（３．０ｇ，１０．６ｍ ｍｏｌ，６３％）．1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｓ， １Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ） 、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１． ９５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。 上記の３環性ニトリル（１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶 液へ、−７８℃で窒素下でＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ−ＣＨ2Ｃｌ2溶液の３ｍｌ）を 滴下した。この混合物を３０分撹拌し、２５℃に加温し、１６時間撹拌した。反 応混合物に飽和塩化アンモニウム、続いて１Ｎ−ＨＣｌおよび酒石酸カリソーダ を加えてクエンチした。抽出物（ＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体の［５，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）ピラ ン−４−イル］アセトアルデヒド（１．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ，９１．５％）で あった。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９０（ｔ，１Ｈ）、７ ．００（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４５ （ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ）、２．２０（ ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６ Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。 ジエチル３−エトキシカルボニル−２−メチル−２−プロペニルホスフォネー ト（４７５ｍｇ，１．８０ｍＭ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で窒素 下でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液の０．７５ｍｌ）を加えた。この混合 物を−２０℃で４０分加温し、上記のアルデヒド（４６７ｍｇ，１．６３ｍｍｏ ｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を一度に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し 、そして飽和塩化アンモニウムでクエンチした。抽出処理物（ＥｔＯＡｃ）は、 黄色油状のエチル（２Ｅ，４Ｅ）−及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５ ，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３ −ｂ）ピラン−４−イル］ヘキサ−２，４−ジエノエートであった。フラッシュ クロマトグラフィー）（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、淡黄色油状のエ ステル混合物（４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，６２．９％）を得た。1Ｈ−Ｎ ＭＲは、トランス体の多い３：１比率の異性体を示した。これらの異性体はクロ マトグラフィー処理では分けることができず、混合物として以下の反応に用いた 。1Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ， ２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ） ，５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，８Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ），２． ７１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，８Ｈ） 、１．３０（ｔ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。 エタノール（５ｍｌ）中のエステル混合物（４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ） を６０％エタノール／水溶液（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５００ｍｇ，１ ２．５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流させた。反応混合物を２５℃に冷却し、 水で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出して（２Ｅ，４ Ｅ）及び（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）ピラン−４−イル］ヘキ サ−２，４−ジエン酸の混合物（２８４ｍｇ，７８ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色 固体として得た。再結晶（ＭｅＯＨ／水）し灰色の固体（７４ｍｇ）として１３ ０ｂを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、融点１ ９５．６℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｓ，１Ｈ） ，６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、４． １５（ｄｄ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４２ （ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１ Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。 例４７．チャートＩＶとＶＩによる化合物１３１ｂの製造 （２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−６−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）ピラン−４−イル］ヘキサ−２ ，４−ジエン酸（構造２２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、Ｚ は酸素、ｍ＝ｎ＝１） 例４６の第二の母液を濃縮して黄色の油を得た。1Ｈ−ＮＭＲにより、対応す る（２Ｚ，４Ｅ）酸としての構造を確認した。このもののＧＣ分析は８９％の幾 何学的純度を示し、残部は（２Ｅ，４Ｅ）異性体であった。化合物１３１ｂのＴ ＣＬはＲｆ＝０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）であった。1Ｈ−ＮＭＲ （４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６ ．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１８ （ｄｄ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ） 、１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。 例４８．チャートＶＩＩによる化合物１３２ｂと１３３ｂの製造 （＋）−（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，５，６，７， ８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘ キサ−２，４−ジエン酸（構造２８、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチ ル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭 素、ｍ＝ｎ＝１）。なお上記の絶対立体化学は任意的のものである。 エステル１８（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10 は水素、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素）（例３４で製造）（７４０ｍｇ，２．４９ｍｍｏ ｌ）をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ１０％（２０ｍｇ）を加え た。この混合物を水素雰囲気で１２時間撹拌した。これをセライトのパッドで濾 過し、過剰のＥｔＯＡｃで完全に洗った。溶媒を留去して７３０ｍｇ（収率９８ ％）のエステルを得た。メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（１，２，３，４，５，６，７ ，８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル） アセテート：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０７（ｓ，１Ｈ， Ａｒ）、６．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３． ３０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８． ２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，１２Ｈ）。 上記のエステル（７３０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に 溶かし、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ水溶液の２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温 で４０時間撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣｌを用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、対応する酸を白色固 体として得た（収率８８％）。粗製の酸（６４８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をジ クロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、ジメチルホルムアミドを一滴加えた。オ キサリルクロリド（０．３８０ｍＬ，４．３２ｍＭ）を滴下し、次いでＣＯ2の 発生 が止むまで（〜２時間）室温で撹拌した。溶媒を留去し、残渣を高真空（〜０． １ｍｍＨｇ）で乾燥して、対応する酸塩化物すなわち（Ｒ，Ｓ）−２−（１，２ ，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアン トラセン−１−イル）−アセチルクロライドを得た（６８９ｍｇ）． ５０ｍＬの丸底フラスコを火炎乾燥させ、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサ ゾリジノン（５７６ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ た。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ，ヘキサン中１． ５５Ｍ）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分撹拌し、そして上記の酸塩化物 のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。撹拌を３０分続け、そして混合 物を室温まで加温した。５分後に反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニ ニウムの飽和溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した 。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）と食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。溶媒を留去して、対応するアミドのジアステレオ異性体の混合物を得 （収率７０％）、これをクロマトグラフィーで分離した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ＝９５；５）。極性の低いアミド：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、７．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、６．９ ９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４ ２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２ ９（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ） ，２．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ ）、１。２４（ｓ，６Ｈ）．極性の高いアミド：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、７．００（ｓ，１Ｈ， Ａｒ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ） 、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、１． ９０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２８（ ｓ，６Ｈ）、１。２７（ｓ，６Ｈ）。 上記の極性の高いアミド（１９０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０． ０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4（１．０Ｍ−ＴＦＨ溶液の０ ．４２５ｍＬ）を−７８℃で加え、３０分撹拌し、０℃に加温した。混合物を水 （０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％，０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）でク エンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、溶媒を留去した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、６１ｍｇの所望のアルコールすなわち（＋ ）−２−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５、５、８、８− テトラメチルアントラセン−１−イル）エタン−１−オール（収率５５％）［α ］D＋１２．７（ｃ：０．５９，ＣＨＣｌ3）を得た。 上記のアルコール（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ ｍＬ）に溶かし、Dess-Martin試薬（２ｘ１３５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を２ 回に分けて加え、そし６０分撹拌した。重炭酸ソーダの飽和溶液（３．０ｍＬ） を加え、次いで固形のチオ硫酸ソーダを加えた。この混合物を激しく撹拌し、ジ クロメタンで抽出した。有機層を水（２ｘ５ｍＬ）、食塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗 い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を短いシリカゲルクロマトグラ フィーカラムで精製して４８ｍｇの所望のアルデヒド、すなわち（＋）−２−（ １，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ルアントラセン−１−イル）エタン−１−オールを得た（収率８１％）。 上記のアルデヒドを、ラセミ体について述べた方法（例３７及び３８）と類似 の方法を用いて、標記の化合物に変換した。化合物１３２ｂは［α］D＋１６． ２（ｃ：０．３６，ＣＨＣｌ3）であった。このものの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは 、ラセミ体１２４ｂのそれと区別できなかった。 （−）−（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，５，６，７， ８−オクタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘ キサ−２，４−ジエン酸（１３３ｂ）（構造２９、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及 びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、 Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１）。 標記の化合物はヂアステレオマー、すなわち化合物１３２ｂの製造に用いた上 記の極性の低いアミドから製造した。化合物１３３ｂの［α］は−１６．４（ｃ ：０．３３，ＣＨＣｌ3）であった。このものの1Ｈ−ＮＭＲデータは、ラセミ体 １２４ｂのそれと区別できなかった。 例４９．チャートＶＩＩＩによる化合物１３４ａの製造 メチル（２Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，６，７，８，９−オク タヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２ −エノエート（構造３２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はメトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ ＝ｎ＝１） 例３７の化合物１２４ａの製造の中間体である（１，２，３，４，６，７，８ ，９−オクタヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルアントラセン−１−イル） アセトアルデヒドを、ジエチル（２−オキソプロピル）ホスフォネートのナトリ ウムアニオンと縮合させて（３Ｅ）−１−（１，２，３，４，６，７，８，９− オクタヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルアントラセン−１−イル）ペント −２−エン−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７． ０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９（ｍ，１ Ｈ，オレフィン）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、２ ．９４（ｍ，１Ｈ，ベンジル）、２．７２（ｂｒｔ，２Ｈ，ＣＨ2、ベンジル） 、２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3）、１．８２−１．６２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．６６（ｓ，４Ｈ，２Ｃ Ｈ2）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ｓ，６Ｈ、２ＣＨ3）。 上記のエノン体を、１０％Ｐｄ炭素を触媒に使って水素添加し、次いで塩基と してＮａＨを用いトリメチルホスフォノアセテートと縮合させてメチル（２Ｅ） −３−メチル−６−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−６，６ ，９，９−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エノエートを得 た。Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．６９（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．６９（ｍ，３Ｈ ，ベンジル）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．１６（ｍ，２Ｈ，アリル） ，１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．６８− １．５４（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ2）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５０．チャートＶＩＩＩによる化合物１３４ｂの製造 （２Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド ロ−６，６，９，９−テトラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン 酸（構造３２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１ ） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い、化合物１３４ａの加水分解によって 標記の化合物を製造した。化合物１３４ａ：Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン中５０％ のエーテル）、融点１９０−１９２℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．７２ （ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．７１（ｍ，３Ｈ，ベンジル）、２．２０（ｍ， １Ｈ，アリル）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．７５−１．５９（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ2）、１．６６（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2） 、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５１．チャートＩＸによる化合物１３５ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９ −ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナ フタレン−３−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造３５、ただしＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ とＹは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例１に記載の方法を用い化合物５１ａで記載と類似の方法で２，３，６，７， ８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ ａ］ナフタレン−３−オン［これは、例３における２，３，５，６，７，８−ヘ キサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフテレン−１ −オンの製造で単離された副生物である］から標記の化合物を製造した。化合物 １３５ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８． ２７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ） 、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．５ ９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７８（ｓ，ＣＨ，オレフィン）、４。１８（ｑ ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、３．２３（ｂｒ ｍ，２Ｈ，ベンジル ）、２．９２（ｂｒ ｍ，２Ｈ，アリル）、２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１ ．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３ ２（ｓ， ６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例５２． チャートＶＩＩＩによる化合物１３５ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２，３，６，７，８，９−ヘキ サヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレ ン−３−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造３５、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、ＸとＹは炭 素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い、化合物１３５ａから標記の化合物を 製造した。この酸１３５ｂの融点は１９５−１９７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２ １（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１ ５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，オ レフィン）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７４ （ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．１７（ｂｒ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、 ２．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2、アリル）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６ ２（ｂｒ ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５３．チャートＩＸによる化合物１３６ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（２，３，６，７，８，９−ヘキサ ヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン −３−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造３６、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、ＸとＹは炭 素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例３７に詳記した化合物１２４ａについて記載と類似の方法で、塩基としてＮ ａＨを用い２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメ チル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−オン（例５１）とシアノメチ ルホスフォネートの縮合で製造した（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ− ６，６，９，９−テトレメチル−１−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イリ デン）エタニトリルから標記の化合物を製造した。化合物１３６ａ：1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、 ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１８（ｍ，２Ｈ，２ｘオ レフィン）、５．７１（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，ベンジル）、２．９７（ｍ ，１Ｈ，ベンジル）、２．６７（ｍ，１Ｈ，アリル）、２．８６（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3）、２．１９（ｍ，１Ｈ，アリル）、１．６６（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ3）、１． ３４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２４（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例５４．チャートＩＸによる化合物１３６ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ −６，６，９，９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３− イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造３６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及 びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、ＸとＹは炭素、ｍ＝ １、ｎ＝０） 例２に記載の標準加水分解条件を用い、化合物１３６ａの加水分解により標記 の化合物を製造した。化合物１３６ｂの融点は２０８−２１０℃、1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ ）、７．０３，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２２（ｍ，２Ｈ，２ｘオ レフィン）、５．７５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．１０（ｍ，２Ｈ，ベンジ ル）、２．９５（ｍ，１Ｈ，ベンジル）、２．７０（ｍ，１Ｈ，アリル）、２． ３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．２０（ｍ，１Ｈ，アリル）、１．６６（ｍ，６ Ｈ，３ＣＨ2）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 例５５．チャートＩＸによる化合物１３７ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１，２，３，４，７，８ ，９−ヘプタヒドロ−７，７，９，９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタ レン−４−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造３５、ただしＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、ＸとＹ は炭素、ｍ＝０、ｎ＝１） 例５１に記載の方法を用いて１，２，３，４，７，８，９−ヘプタヒドロ−７ ，７，９，９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタレン−４−オン（例５に おける１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル シ クロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オン製造の際の副生物として単離されたもの ）から製造した。化合物１３７ａ：Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中の１５％のエー テル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ， オレフィン）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３０（ｄ ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １Ｈ，オレフィン）、５．７６（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１６（ｑ，２Ｈ ，ＯＣＨ2）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．５１（ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，アリル）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９ １（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．４２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２９（ｍ，９ Ｈ，３ＣＨ3）。 例５６．チャートＩＸによる化合物１３７ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１，２，３，４，７，８，９− ヘプタヒドロ−７，７，９，９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタレン− ４−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造３５、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、ＸとＹは炭素、 ｍ＝０、ｎ＝１） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い、化合物１３７ａから標記の化合物を 製造した。化合物１３７ｂ：Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン中の５０％エーテル）、 融点１７６−１７８℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４（ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１３ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）， ６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１６（Ｊ＝１１． ３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７９（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、２．８８（ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ ，アリル）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、 １．４３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５７．チャートＸによる化合物１３８ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（７，７，１０，１０−テトラメチ ル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロナフト［２，３−６］ア ゼピニル）ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造４０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキ シ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びピリジン（３滴）の中の３，４，５，６，７，８− ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−オン （２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ，例１で製造）の溶液に、２５℃でＨ2ＮＯＨ−ＨＣ ｌ（１４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。 混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過し、固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で洗っ た。この固形物を減圧下で乾燥して純粋のトランス−（３，４，６，７，８−ヘ キサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イル） −オキシム（２１９ｍｇ，８４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、２ ．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ ｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６５（ｓ，４Ｈ，２Ｃ Ｈ2）、１．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で上記オキシム（２７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を室温にお いてＬｉＡｌＨ４（３ｍｌ，１Ｍ，３ｍＭ）で処理し、得られた混合物を８時間 加熱還流（８０℃）した。反応混合物を０℃に冷却し、酒石酸カリソーダ（１０ ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中の１０％エ ーテル）して純粋の５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−（２，３）−ナフチル−［ｂ］アゼピンを得た（２１８ｍｇ，８５％）．1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６ ．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル ）、２．６９（ｂｒ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１． ６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６１（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２５（ｓ，１ ２Ｈ，４ＣＨ3）。 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記のアゼピン（２５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）溶液に０℃ でＮａＨ（８０ｍｇ，油中６０％、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃ で３０分撹拌した。この溶液へ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル（２Ｅ，４Ｅ）− ３−メチル−６−ブロモヘキサ−２，４−ヂエノエート（２３３ｍｇ，１ｍｍｏ ｌ）［例１４のエチル（２Ｅ，４Ｅ）−（３−メチル−５−ホルミル）ペンター ２、４−ジエノエートをＮａＢＨ4で還元し、０℃においてＰＢｒ3でブロム化し 必要なブロモ化合物とする］を室温で加え、得られた混合物を８時間撹拌した。 例１に記載の標準的処理を行い、ついでクロマトグラフィー精製（ヘキサン中１ ０％のエーテル）により標記のエステル（２９４ｍｇ，７２％）を得た。Ｒｆ＝ ０．７８（ヘキサン中２０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ６．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６ ．３２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１ ５．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７２（ｓ，１Ｈ，オレフィン） 、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，アリル）、２．８６（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２． ７３（ｍ，２Ｈ，ベンジル）、２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６６（ｍ， ４Ｈ，ＣＨ2）、１．６１（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２１（ｓ，６Ｈ，２ ＣＨ3），１．２０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５８．チャートＸによる化合物１３８ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（７，７，１０，１０−テトラメチル−２ ，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロナフト［２，３−６］アゼビニ ル）ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造４２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19 はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、 Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い化合物１３８ａから標記化合物を製造 した。化合物１３８ｂは無晶形の固体でＲｆ＝０．３３（ヘキサン中５０％のエ ーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９９（ｓ，１Ｈ，Ａ ｒＨ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１ Ｈ，オレフィン）、６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、５．７８（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ，オレフィン）、２．８８（ｂｒ ｒ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．７３（ｍ， ２Ｈ，ベンジル）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、 １．６３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．２３（ｓ ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例５９．チャートＸによる化合物１３９ａの製造 エチル３−メチル−６−（３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，６， ９，９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキサ−２， ４−ヂエノエート（構造４０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素 、ｍ＝１、ｎ＝０） 例５７の化合物１３８ａで記載と類似の方法で２，３，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１− オン［アメリカ特許２，８１５，３８２（１９５７）］から標記の化合物を製造 した。このエステル１３９ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６． ８８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２９（ｄ，Ｊ ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１５（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．６ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７２（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１６（ｑ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、４．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ， アリル），３．２３（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．７３（ｂｒ ｔ，２Ｈ ，ベンジル）、２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、 １．６３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６０．チャートＸによる化合物１３９ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ −６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘ キサ−２，４−ヂエン酸（構造４０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチ ル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及び Ｚは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） 例２に詳記した標準的加水分解条件を用いて化合物１２９ａから標記化合物を 製造した。化合物１３９ｂ：融点２１１−２１３℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２０（ｄｔ ，Ｊ＝ １５．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．７５（ｓ，１Ｈ，オレフィン ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，アリル）、３．２３（ｂｒ ｔ，２ Ｈ，ＮＣＨ2）、２．７４（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ベンジル）、２．２７（ｓ，３Ｈ ，ＣＨ3）、１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、 １．２４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６１．チャートＸによる化合物１４０ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−［５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル（２，３）ナフチル［ｂ］ピペリジン− １−イル］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造４２、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキ シ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） ５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５、８、８−テトラメチル（２，３）ナ フチル［ｂ］ピペリジン（例５７）をエチル（２Ｅ，４Ｚ）−３−メチル−５− カルボン酸−ペンタ−２，４−ヂエノエート［例４のエチル（２Ｅ，４Ｅ）−（ ３−メチル−５−ホルミル）−ペンタ−２，４−ヂエノエートのジョーン酸化に より製造］とを、ＣＨ2Ｃｌ2中でＣＳＡを触媒としＤＣＣとＤＭＡＰの存在下で カップリングさせ標記のエステルを得た。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中５０％の エーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５（（ｄ，Ｊ＝ １５．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフ ィン）、６．０５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2） 、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９５（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2）、１．６５（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２５（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3 ）、１．２１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６２．チャートＸによる化合物１４０ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（３，４，６，７，８−ヘキ サヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１− イル］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造４１、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19 はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、 ｍ ＝１、ｎ＝０） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い化合物１４０ａから標記化合物を製造 した。化合物１４０ｂ：Ｒｆ＝０．２５（エーテル中）、融点２２５−２２７℃ 、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ ，１Ｈ，オレフィン）、７．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８７（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６． ０８（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ2 ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．１９（ｓ，３Ｈ， ＣＨ3）、１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６６（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１ ．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．９８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６３．チャートＸＩによる化合物１４１ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［（２，３，５，６， ７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル）−ベンゾ［ｆ］インド ール−１−イル］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造４７、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ5はエトキシ、Ｘ は炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） ＡｌＣｌ3の存在下に２５℃で２，５−ジメチル−２，５−ジクロロヘキサン をオキシインドールとカップリングさせ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−１Ｈ−ベンズ−［ｆ］−２−オキソインドー ルを得、これを還流温度においてＣＨ2Ｃｌ2中でＤＩＢＡＬにより還元して２， ３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−１Ｈ−ベ ンズ−［ｆ］−インドールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．５１（ｔ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ ，ベンジル）、１．６４（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）、１．２３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）。 次いで上記のインドールを、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2中においてＣＳＡを触媒と しＤＣＣとＤＭＡＰを試薬として用いエチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５− カルボン酸−ペント−２，４−ヂエノエート（例６１）とカップリングして標記 のエステルをえた。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中５０％のエーテル）、1Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）７．４４（ｄ ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．１５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６ ．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．０６（ｓ，１Ｈ，オ レフィン）、４．２０（ｍ，ＣＨ2ＯＣＨ2）、３．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６８（ｓ，４Ｈ ，２ＣＨ2）、１．３１（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 例６４．チャートＸＩによる化合物１４１ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［（２，３，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル）−ベンゾ［ｆ］インドール− １−イル］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造４６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及 びＲ19はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｘ及びＹは炭素、ｍ＝１） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い化合物１４１ａから標記化合物を製造 した。化合物１４１ｂ：Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン中５０％のエーテル）、融点 ２２６−２２８℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３３（ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７． １６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィ ン）、６．１１（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２ Ｈ，ＮＣＨ2）、３．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．３６ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６８（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３２（ｓ，６Ｈ， ２ＣＨ3）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６５．チャートＸＩによる化合物１４２ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（２，３，５，６，７，８−ヘキサ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘ キサ−２，４−ヂエノエート（構造４６、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19は メチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ及びＹは炭素、ｍ＝１） ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−１ Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール（例６３で製造）を、ＴＨＦを溶媒としＮａＨを塩 基として用い（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−ブロモヘキサ−２，４−ジエノ エート（例５７で製造）とカップリングさせ標記化合物を製造した。Ｒｆ＝０． ８０（ヘキサン中５０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４１（ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１９（ｍ，１Ｈ，オレフィン ）、５．８５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３ ．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2、アリル）、３．３０（ｔ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ベンジ ル）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２ ７（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3）。 例６６．チャートＸＩによる化合物１４２ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −５，５，８，８−テトラメチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘキサ− ２，４−ヂエン酸（構造４７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ9 及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、ｍ＝１） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い化合物１４２ａから標記化合物を製造 した。酸１４２ｂ：Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン中５０％のエーテル）、融点１７ ０−１７１℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、６．４１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３９（ｄ，Ｈ＝１６．２Ｈｚ ，１Ｈ，オレフィン）、６．２８（ｍ，１Ｈ，オレフィン）、５．７９（ｓ，１ Ｈ，オレフィン）、３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2、アリル） 、３．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８． １Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６４（ｓ，４ Ｈ，２ＣＨ2）、１．２３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ3）。 例６７．チャートＸＩＩによる化合物１４３ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（７，７，１０，１０−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチルベンゾ［ｆ］キノリン−４−イル］ヘキサ− ２，４−ヂエノエート（構造５０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル 、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はエトキシ、Ｘ及びＹは炭素、ｍ＝１、ｎ＝０） ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，６，９，９−テトラメチル−１ Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−オン（例５１で製造）をＨ2ＮＯＨ− ＨＣｌとカップリングさせてオキシムとし、これを精製することなくＬＡＨ還元 して５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル（１，２） − ナフチル［ｂ］ピペリジンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２． ９ｏ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、１．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．６１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．４０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２２ （ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 次いで上記ピペリジンを、例５９記載の化合物８９ａの製造と類似の方法で標 記化合物に変換した。化合物１４３ａ：Ｒｆ＝０．７５（ヘキサン中２０％のエ ーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２４ （ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１３（ｍ，１Ｈ，オレフィ ン）、５．７３（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ，ＯＣＨ2）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2−アリル）、３ ．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ ，２Ｈ，ベンジル）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９７（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、１．６２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ ，ＣＨ3）、１．２４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６８．チャートＸＩＩによる化合物１４３ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１，２，３，４，７，８，９，１０−オ クタヒドロ−７，７，１０，１０−テトラメチルベンゾ［ｆ］キノリン−４−イ ル］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造５０、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19 はメチル、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、ｍ＝１、 ｎ＝０） 例２に記載の標準的加水分解条件を用い化合物１４３ａから標記化合物を製造 した。化合物１４３ｂ：Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中５０％のエーエル）、無晶 形の固体、ＨＲＭＳ計算値Ｃ26Ｈ33Ｏ2Ｎ＝３６７．２５１１、実験値３６７． ２５０４、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６ ．２８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．２２（ｍ，１Ｈ，オ レフィン）、５．７５（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、３．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ ｚ， ２Ｈ，ＮＣＨ2−アリル）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、 ２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．４ ０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例６９．チャートＩＩによる化合物１４４ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチルナフチル（２，３−ｂ）ピラン−４−イリデン ］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメ チル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及 びＹは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） 出発ケトン体として６，６，９，９−テトラメチル−６，７，８，９−テトラ ヒドロベンゾ［ｇ］クロメン−４−オン（チャートＩＩの構造１）を用いること 以外は化合物５６ａ及び５６ｂ（例１０及び１１）と類似の方法で標記の化合物 を製造した。この中間体ケトンの合成を以下に詳記する。 ２００ｍｌの丸底フラスコを窒素下で火炎乾燥し、金属ナトリウム（３．２ｇ ，１４０ｍｍｏｌ）を入れた。３−アセト−５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトール（１５ｇ，６１．０ｍｍｏｌ；例 ７）のギ酸エチル（３５０ｍｌ）溶液を、１時間にわたって滴下した。得られた 黄色溶液を３５℃で４時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、１Ｎ−ＨＣ ｌ（２０ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗い、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮して、２−ヒドロキシ−６，６ ，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｇ］ クロメン−４−オンを得た。構造１、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル、Ｒ5 、Ｒ6及びＲ7は水素、Ｒ8はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝ １、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９ （ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９（ ｄｄ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。 上記のベンゾクロメン−４−オン（１９．６ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）のメタノ ール（２５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を滴下した。この混合物を６ ０℃で２．５時間撹拌した。ＴＣＬ分析は、反応が完結したことを示した。この 混合物を２５℃に冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈した。淡褐色の固形沈澱物を 濾過して集め、エーテルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、硫酸ソーダで乾燥 した。減圧下で乾燥し、淡褐色の固体として６，６，９，９−テトラメチル−６ ，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］クロメン−４−オン（１３．３ｇ，５ ２．０ｍｍｏｌ，７３％）を得た。融点２０２．１℃、1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，１２ Ｈ）。 １０％パラジウム炭素（１．１ｇ，７％重量％）を含む６，６，９，９−テト ラメチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］クロメン−４−オン（４ ．４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の１：１ＥｔＯＡｃ／メタノール溶液を、室温で水 素雰囲気（バルーン）下に１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したこ とを示した。この混合物を濾過し濃縮して黄色の油を得た。この油を小さいシリ カカラム（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）を通過させ、そして濃縮して淡黄色 固体の６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ ベンゾ［ｇ］クロメン−４−オン（４．２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，９５％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８ ６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、１．６５（ｓ ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。 上記のヘキサヒドロベンゾ［ｇ］クロメン−４−オンを、チャートＩＩ並びに 例１０及び１１に示すように処理して標記化合物に変換した。化合物１４４ｂは 明るい黄色の固体として得られた。融点２２８．５℃、Ｒｆ＝０．２６（ヘキサ ン中４０％のエーテル）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２ （ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１ Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、 ２．６６（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．２ ８（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。 例７０．チャートＩＩによる化合物１４５ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−３，４，５，６，７，８−ヘキ サヒドロ−２，２，５，５，８，８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン−１− イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6及びＲ19はメチル、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ19はヒドロキシ、 Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 原料の三環性ケトンとして、次のようにして製造した２，５，５，８，８−３ ，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，２，５，５，８，８−ヘキサメチル −２Ｈ−アントラセン−１−オンを用いること以外は、例１０と類似の方法で標 記化合物を製造した。 ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の三環性ケトン２，５，５，８，８−３，４，５， ６，７，８−ヘキサヒドロ−２，５，５，８，８−ペンタメチル−２Ｈ−アント ラセン−１−オン（０．６４０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡ（２．７５ｍ ｍｏｌ，１．１ｅｑ）のＴＨＦ溶液へ−７８℃で滴下した。得られた青緑色の溶 液を−７８℃で４５分撹拌した。ヨードメタン（０．７０７ｇ，５．００ｍｍｏ ｌ，０．３１ｍＬ）を滴下し、その溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応溶液 を室温まで加温すると赤色になった。１．５時間撹拌後、反応溶液を水でクエン チし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水と食 塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して粗製のメチル化さ れた三環体（０．６８７ｇ）を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２０：１＝ ヘキサン：ＴＨＦ）で精製し、白色固体としてジメチル化された三環体（０．０ ９０ｇ，１３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０２ （ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、２．９２（ｔ，２Ｈ， ２ＣＨ）、１．９５（ｔ，２Ｈ，２ＣＨ）、１．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１ ．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２１（ｓ ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例１０及び１１と類似の方法で化合物１４５ｂを黄色固体として得た。1Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１ ８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、７．０７（ｓ， １Ｈ，ＡｒＨ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６． ２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５．８０（ｓ，１Ｈ，オレ フィン）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２８（ｓ，３ Ｈ，ＣＨ3）、１．６９（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ，ＣＨ2）、１．２９（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ3）、１．１６（ｓ，６Ｈ，２Ｃ Ｈ3）。 例７１．チャートＩＩによる化合物１４６ａの製造 エチル（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アセチル−３，４， ５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１０−アミノ−５，５，８，８−テオラメチル −２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエノエート（構造７ 、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は 水素、Ｒ9はＮ−アセチルアミノ、Ｒ15はエトキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ ｎ＝１） 次の点を除き、例１０と類似の方法で標記化合物を製造した。すなわち出発物 質の三環式ケトン体として１０−ニトロ−１，２，３，４，５，６，７，８−オ クタヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルアントラセン−１−オン（例８）を 使用し、中間体のシス−オレフィンエステルの生成をＥｔＯＨ中の触媒量のＴｓ ＯＨで行い、そして１０−ニトロ三環式シス−アリルアルコールを例１０に記載 のエステルから製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２ （ｓ，１Ｈ，芳香族）、５．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、 ４．３６（崩壊ｄｄ，２Ｈ，アリル）、２．５９（見掛上のｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．５７（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の中間体の１０−ニトロ三環 式シス−アリルアルコール（２５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、水（０．１ｍ Ｌ）中の塩化カルシウム（５４ｍｇ）及び亜鉛末（１．６３ｇ）で室温にて処理 し、この混合物を２時間加熱還流した。加熱混合物を濾過しセライトのパッドで 濾過し、濾過パッドを加熱ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。溶液を減圧で濃縮 し、水で薄め、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3の飽和 水溶液、水および食塩水で洗った。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、 そして濃縮し黄色油状の１０−アミノ三環式シス−アリルアルコール（２２５ｍ ｇ，９９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．６６（ｓ ，１Ｈ，芳香族）、５．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、４． ４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，アリル）、３．８２（broad ｓ，２Ｈ，Ｎ Ｈ2）、２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．０ ４（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ2）、１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2） 、１．４５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 ルチジン（０．２ｍＬ）及びメチレンクロリド（１ｍＬ）中のこのアミノアル コール（２００ｍｇ，０６７ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ブチルジメチルシリルトリ フレート（１９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を８時間撹拌し た。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。Ｅｔ ＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水および食塩水で洗浄した。この溶液 を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この生成物 をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１０：１＝Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ） で精製し、無色油状の１０−アミノシリル基で保護されたシス−アリルアルコー ル１２８ｍｇ（４６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６ ．７１（ｓ，１Ｈ，芳香族）、５．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，オレフィ ン）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，アリル）、３．８４（broad ｓ， ２Ｈ，ＮＨ2）、２．５４（見掛上ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４２ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．７７（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．４９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１． ３４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、０．９６（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ3）、０．１２（ｓ， ６Ｈ，２ＣＨ3）。 ピリジン（０．３ｍＬ）及びメチレンクロリド（２ｍＬ）中のこの１０−アミ ノシリル保護シス−アリルアルコール（９５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、触媒 量のＤＭＡＰ及び無水酢酸（１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を１２時間 加熱還流した。反応を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。Ｅ ｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水および食塩水で洗浄した。この溶 液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。生成物を シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１：１＝Ｈｅｘ：Ｅｔ2Ｏ）で精製 し、無色油状のＮ−アシル−１０−アミノシリル保護シス−アリルアルコール６ ７ｍｇ（７０％）を得た。保護シス−アリルアルコール（０．１６ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド （１Ｍ，２．１ｅｑ）で処理し、この溶液を８時間撹拌した。溶液を水でクエン チし、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水 および食 塩水で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して粗 生成物をえた。生成物を結晶化（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）し、黄色固体のＮ−ア シル−１０−アミノシス−アリルアルコール４４ｍｇ（８９％）を得た。このア ルコール（０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間メチレンクロリド中のＭｎＯ2 （２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で酸化した。反応を水の添加でクエンチし、Ｅ ｔＯＡＣで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水および食 塩水で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮し黄色 油状のＮ−アシル−１０−アミノシス不飽和アルデヒド４３ｍｇ（９９％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．０２（ｓ，１Ｈ，芳香族）、６．０２（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、２．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５８（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2）、２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、 １．６９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．４０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２７（ ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例１に記載の方法で、上記アルデヒドを標記化合物１４６ａに変換し、これを 黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４（ ｓ，１Ｈ，芳香族）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ，オ レフィン）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１５ （Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、５.８０（broad ｓ，１Ｈ，オレフ ィン）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＨ2）、２．６４（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ2）、２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3） 、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3、アリル）、１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１． ８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３０（ｓ，１２ Ｈ，４ＣＨ3）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3，エチル）。 例７２．チャートＩＩによる化合物１４６ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アセチル−３，４，５，６ ，７，８−ヘキサヒドロ−１０−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−２Ｈ −アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７、ただしＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ10は水素、Ｒ9 はＮ−アセチルアミノ、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例２の方法を用いて化合物１４３ａを加水分解し、黄色フィルムとして２０． ５ｍｇ（３０％）の標記化合物１４３ｂを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｓ，１Ｈ，芳香族）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１ ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．３６ （ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ，オレフィン）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈ ｚ，１Ｈ，オレフィン），５．８１（broad ｓ，オレフィン）、２．６４（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ2）、２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3） 、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．８７（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３０（ｓ，１２Ｈ，４Ｃ Ｈ3）。 例７３．チャートＸＩＩＩによる化合物１４７ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）１−エチル−６，６，９，９−テ トラメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノ リン−４−イリデン］ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は水素、Ｒ15はヒ ドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、ＺはＮ−エチル、ｍ＝ｎ＝１） 出発物質の三環式ケトンとして１−エチル−６，６，９，９−テトラメチル− ２，３，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−４−オ ンを用いる以外は例１と類似の方法で標記化合物を製造した。このケトンは次の ようにして製造した。 １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン（ １３．７ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）へ０℃で硝酸（１５．３ｇ，２，１８ｍｍｏｌ ）を滴下した。これに続き、反応混合物を２時間にわたり２５℃に加温した。反 応混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、炭酸ソーダを加えて中和し、酢酸エチルで抽 出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた淡褐色の油を放置すると結晶化した（ １５．７ｇ，６８．０ｍｍｏｌ，９３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ７．４５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．３ ２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。 酢酸エチル（１９０ｍｌ）中の１，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ− １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５．７ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）及 び１０％パラジウム炭素（１．５７ｇ）溶液を、水素雰囲気下２５℃で２４時間 撹拌した。セライトで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、金色に輝く褐色の油とし てアミンを得た（１３．２ｇ，６５．７ｍｍｏｌ，９６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｄ，１ Ｈ，ＡｒＨ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ， ＮＨ2）、１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3） 、１．２６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。 トルエン（６０ｍｌ）中の２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレン（３．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）及びアク リル酸（１．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）溶液を１４時間加熱還流した。減圧下で 溶媒を除去し粘性のある褐色の油（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，７４％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ） 、６．６２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．４８ （ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６７（ｂｒ ｓ ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3 ）。 ２−アミノ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロナフタレン）−プロピオン酸（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（ １００ｍｌ）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。赤色の反応混合物を氷（ ２００ｇ）に注ぎ、炭酸ソーダを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。減圧下 で溶媒を除去して黄色の半固体を得た。カラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ ＯＡｃ／Ｈｅｘ）を行って所望の生成物を黄色固体として得た（２．２ｇ，８． ６ｍｍｏｌ，７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｎ −ＣＨ2）、２．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2 ）、１．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。 ＤＭＡ（５０ｍ）中の６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８， ９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−４−オン（２５５ｍｇ，１． ０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリ （１．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０−６０℃で４８時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を除去して黄色 ／褐色の油（１５０ｍｇ）を得たが、これを放置すると部分的に固化した。カラ ムクロマトグラフィー（１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により所望の生成 物を明るい黄色／緑色の固体として得た（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２８％ ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） 、６．６３（ｓ，１Ｈ，／ＡｒＨ）、３．４０（ｑ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、３． ３８（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．６５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．３０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２８（ｓ，６Ｈ，Ｃ Ｈ3）、１．１６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例１及び２と類似の方法で標記の化合物１４７ｂをオレンジ色の半固体物質と して得た。最終生成物をＨＰＬＣ（９０／１０ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）で精製し、黄 色固体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４６（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、６ ．５６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３８（ｑ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、３．２６（ｔ，２Ｈ， Ｎ−ＣＨ2）、２．８３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、 １．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２６ （ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例７４．チャートＸＩＩＩによる化合物１４８ｂの製造 ｔ−ブチル−４−（５−カルボキシペンタ−２Ｅ，４Ｅ−ジエネイリデン）− ６，６，９，９−テトラメチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボキシレート（構造５４、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及び 、Ｒ29は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、ＺはＮ−１−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル、ｍ＝ｎ＝１） ｔ−ブチルクロロホルメートを用いる窒素アルキル化工程を除き、例７３のよ うにして標記化合物を製造した。標記化合物５０ｍｇを次の標準的加水分解方法 にふして黄色いオレンジ色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０％ジエ チルエーテル／ヘキサン）により所望の生成物を黄色のフィルムとして得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７ ．４３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７２（ｄ， １Ｈ， ＣＨ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８０ （ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．９０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３８（ｓ，３Ｈ ，ＣＨ3）、１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＣＨ2）、１．５０（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3 ）、１．３０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。 例７５．チャートＸＶＩによる化合物１４９ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６ ，９−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］−［１，４］−オキサジン−４−イル ）−ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６８、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ19 はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は水素 、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、Ｗは窒素、Ｚは酸素、ｍ＝ｎ＝１） ＴＨＦ中の６，６，９，９−テトラメチル−６，９−ジヒドロ−４Ｈ−ナフト ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ ）［ジクロロメタン中で室温（２４℃）において塩化アルミニウムの存在下に２ Ｈ−１，４−ベンゾキサジン３−（４Ｈ）−オンと２，５−ジクロロ−２，５− ジメチルヘキサンのフリーデル−クラフツアルキル化／環付加反応で製造］へ、 室温でＬｉＡｌＨ4（４．６ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹 拌し、８０℃で３０分加熱した。反応混合物を飽和酒石酸カリソーダ溶液（１０ ０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4（０．５ ｇ）で乾燥させ、濃縮して６，６，９，９−テトラメチル−３，４，６，９−テ トラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ， 理論値の７０％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６． ７０（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．５２（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、４．２３（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，環状ＣＨ2）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，６ ．８Ｈｚ，環状ＣＨ2）、１．６３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２２（ｓ，１Ｈ ，４ＣＨ3）。 ＴＨＦ中のエチル−６−ブロモヘキサ−２，４−ジエノエート（４５ｍｇ，０ ．１９ｍｍｏｌ）へ、窒素（ガス）下に室温でＮａＨ（４ｍｇ，０．１４ｍｍｏ ｌ）を加えた。溶液を１０分撹拌し、次いで室温で６，６，９，９−テトラメチ ル−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オ キサジン（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを一晩６５℃に加熱し、 反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ ｌ）で 抽出し、無水ＭｇＳＯ4（０．５ｇ）で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取ＴＬ Ｃプレート（２０％ＥｔＯＥｃ／ヘキサン）にかけてエチル−３−メチル（６， ６，９，９−テトラメチル−２，３，６，９−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ ］［１，４］オキサジン−４−イル）ヘキサ−２，４−ヂエノエート（２５ｍｇ ，理論値の８９％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６ ．７１（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．５６（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．３１（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，オレフィン）、６．１７（ｄｔ，１Ｈ，オレフィ ン）、５．５７（ｓ，１Ｈ，オレフィン）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈ ｚ，Ｎ−ＣＨ2）、４．１７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）、３．９５（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，環式ＣＨ2） 、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．２８（ ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２１（ｓ，６Ｈ，２ ＣＨ3）。 例２に記載の標準的加水分解条件を用いて３−メチル−（６，６，９，９−テ トラメチル−２，３，６，９−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］［１，４］オ キサジン−４−イル）ヘキサ−２，４−ヂエン酸（１２．５ｍｇ，理論値の８８ ％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７１（ｓ，１Ｈ， ベンジル）、６．５６（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５ ．６Ｈｚ，オレフィン）、６．１７（ｄｔ，１Ｈ，オレフィン）、５．５７（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2）、 ３．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，環式ＣＨ2）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝４Ｈｚ，環式ＣＨ2）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６３（ｓ，４Ｈ， ２ＣＨ2）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3） 。 例７６．チャートＸＶＩによる化合物１５０ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−（６，６，９，９−テトラヒ ドロ−２，３，６，９−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］−［１，４］−オキ サジン−４−イル）−ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造６９、ただしＲ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4及びＲ19はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ2 8 及びＲ29は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＹは炭素、Ｗは窒素、Ｚは酸素、 ｍ＝ｎ＝１） ６，６，９，９−テトラメチル−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフ ト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（例７５で製造、１００ｍｇ，０．４０ ８ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温でジクロロメタン中のヘキサ−２，４−ヂエンヂオ ン酸モノエチルエステル（９０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液 へＤＭＡＰ（５０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、ＣＳＡ（４７ｍｇ，０．２０４ ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室 温で３０分撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を濾過し蒸発させた。分取 ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてエチル−３−メチル−６−オキ ソ−６−（６，６，９，９−テトラヒドロ−２，３，６，９−テトラヒドロナフ ト［２，３−ｂ］［１，４］−オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２，４−ヂエ ノエート（３０ｍｇ，理論値の４０％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｄ，１Ｈ，オレフィン）、６．９０（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ベンジル），６．８６（ｄ，１Ｈ，オレフィン）、６．８５（ｓ，１Ｈ， ベンジル）、６．０９（ｄ，１Ｈ，オレフィン）、４．２９（ｔ，２Ｈ，環式Ｃ Ｈ2）、４．２１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．０４（ｔ，２Ｈ，環式ＣＨ2）、２ ．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６２（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2）、１．３０（ｔ， ３Ｈ，ＣＨ3）、１．２８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3 ）。 例２の標準的加水分解条件を用いて３−メチル−６−オキソ−６−（６，６， ９，９−テトラヒドロ−２，３，６，９−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］［ １，４］−オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２，４−ヂエン酸を得た（１８ｍ ｇ，理論値の４０％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４ ３（ｄ，１Ｈ，オレフィン）、６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．９ ０（ｄ，１Ｈ，オレフィン）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ベンジル）、６．１３（ｓ ，１Ｈ，オレフィン）、４．３１（ｔ，２Ｈ，環式ＣＨ2）、４．０４（ｔ，２ Ｈ，環式ＣＨ2）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６７（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ2 ）、１．２６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）、１．２２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3）。 例７７．チャートＸＶＩＩによる化合物１５１ａの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（６−エチル−１，９，９−トリメチル− ７−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３− ｇ］キノリン−４−イリデン）ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７６、ただしＲ1 はエチル、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ19及びＲ24はメチル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10 及びＲ28は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｘ及びＺは窒素、Ｙは炭素、ｍ＝ｎ＝１） ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中のアニリン（１９．７３ｇ，０．２１２ｍｏｌ） の溶液へ、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（２５．０ｇ，０．２１１ｍ ｏｌ）とトリエチルアミン（２１．４ｇ，０２１２ｍｏｌ）を同じ速度で加えた 。この混合物を２５℃に加温し、１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を除去し、細かい白色の繊維状の固体とし てアミドを得た（２８．９ｇ，０．１６５ｍｏｌ，７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ｔ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、５．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１ ．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。 ３−メチル−２−ブテン酸フェニルアミド（１０．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ） のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）溶液へ、２５℃で塩化アルミニウム（５．０ｇ，０ ．０３７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流させ、６時間撹拌した。反応 混合物を氷（３０ｇ）へ注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、 灰白色の固体（９．５ｇ，０．０５４ｍｏｌ，９５％）としてラクラムを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ） 、７．３２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０５（ ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、２．２５（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、１．３５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。 ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．５ｇ ，０．０２５７ｍｏｌ）を硫酸（３０ｍｌ）に溶解し１０℃に冷却した。この溶 液へ、発煙硝酸（２．１６ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１ ０℃で３０分、そして２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷（５０ｇ）へ注 ぎ、固形のニトロラクタムを濾過し、飽和重炭酸ソーダと水ですすいだ。ニトロ ラクタムを細かい褐色の粉末として採取した（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ，９ ７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ ，ＮＨ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、 ６．９０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、２．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．４０（ｓ ，６Ｈ，ＣＨ3）。 ４，４−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ ン（３．０ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、窒素中２５ ℃でナトリウムハイドライド（４２０ｍｇ，０．０１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ ｍｌ）溶液へ加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、ヨードメタン（１２．８ ｇ，０．０８２ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を５０℃で２０時間加熱し 、水をゆっくり加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を除去 し、褐色の固体（４．５ｇ）としてエチルラクタムを得た。このものは精製しな かった。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４． １０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３５（ｓ，６Ｈ ，ＣＨ3）、１．２７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。 １−エチル−４，４−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ リン−２−オン（４．１ｇ，粗生成物）をエタノール／水の７５％溶液（２０ｍ ｌ）に懸濁した。この混合物へ塩化カルシウム１水和物（２．０ｇ，０．０１３ ６ｍｏｌ）及び亜鉛末（３０ｇ，０４６１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時 間加熱還流し、さらに１４時間２５℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し 、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を除去して褐色の油（３．５ｇ）を得た 。カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を行い、黄色の油（ １．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）としてアミノラクタムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６６（ｄ，１Ｈ ，ＡｒＨ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．９７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2） 、３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、２．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．２ ７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２３（ｔ，３Ｈ， ＣＨ3）。 ６−アミノ−（１−エチル−４，４−ジメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−キ ノリン−２−オン）（７５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（２５２ｍ ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を２８時間加熱還流した。溶 媒を減圧下で除去して、褐色の油（９００ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフ ィー（５％−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行い黄色の油（５９７ｍｇ，２． １ｍｍｏｌ，６０％）としてアミノラクタムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、 ６．５４（ｄｄ，Ｈ，ＡｒＨ）、３．９８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．４６（ｔ ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．７０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４５（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）、１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２ ２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。 ３−（１−エチル−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリン−６−イルアミノ）プロピオン酸（５９７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ ）をＰＰＡ（５ｍｌ）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。赤色の反応混合 物を氷（２０ｇ）に注ぎ、炭酸ソーダを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。 減圧下で溶媒を除去し、黄色の半固体として三環系ケトンを得た。カラムクロマ トグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行い、黄色の油（３４０ｍｇ，１ ．３ｍｍｏｌ，６２％）として所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、３ ．６０（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、２．７０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４３（ｓ ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。 例１及び２に示す方法に従って、三環系ケトン５３から標記化合物７６への変 換を行った。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により、赤橙色のフィルムとし て所望の６−（６−エチル−１，９，９−トリメチル−７−オキソ−２，３，６ ，７，８，９−ヘキサラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］キノリン−４−イ リデン）−３−メチルヘキサ−２，４−ヂエン酸（５ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ），６．８４（ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｃ Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、５．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３７（ ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）、３．１０（ｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２．８３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）、２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、 ２．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）、１．２５（ｔ， ３Ｈ，ＣＨ3）。 例７８．チャートＸＶＩＩＩによる化合物１５２ｂの製造 Ｅ−４−［Ｎ’−（５，５，８，８−テトラメチル−３，４，５，６，７，８ −ヘキサヒドロ−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン）ヒドラジノ］安息香酸（ 構造７８、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ1 0 、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は水素、Ｒ15はヒドロキシ、Ｒ14は４−安息香酸 、Ｗは窒素、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 例１で製造した三環式ケトン６０から標記の化合物を製造した。６，６，９， ９−テトラメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−アントラセ ン−１−オン（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ安息香酸（６ ２．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び濃塩酸１滴のエタノール（５ｍＬ）溶液を ３．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧で除去し、得た固形 の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、 ７０：３０）にかけ、淡黄色の固体として所望の生成物１を４０ｍｇ（２６％） 得た。ヒドラゾンの幾何構造をＮＯＥ実験で決定した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｓ，１Ｈ，ヒドラゾンＮ−Ｈ）、８．０５（ｄ ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，安息香酸−３，４−水素）、７．６４（ｓ，１Ｈ，１ ０−Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，安息香酸−１，５−水素）、 ７．０６（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｃ Ｈ2）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，４−ＣＨ2、２．０１（ｍ，２Ｈ，３ −ＣＨ2）、１．７０（ｓ，４Ｈ，７，８−メチレン）、１．３６（ｓ，６Ｈ） ，１．２９（ｓ，６Ｈ）。 例７９．チャートＸＶＩＩＩによる化合物１５３ｂの製造 Ｅ−４−［Ｎ’−（６，６，９，９−テトラメチル−２，３，６，７，８，９ −ヘキサヒドロベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン）ヒドラジノ］安息香酸（ 構造７８、ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はメチル、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10は水素、 Ｒ15はヒドロキシ、Ｒ14はｐ−アミノ安息香酸、Ｇは炭素、Ｗは窒素、Ｘ、Ｙ及 びＺは炭素、ｍ＝ｎ＝１） １，２，３，４，−テトラヒドロ−６，６，９，９−テトラメチルナフト（２ ，３）ピラン−４−オン（５６ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ安 息香酸（５０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）及び濃塩酸１滴のエタノール２ｍＬ溶 液を３．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して固 形の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン− 酢 酸エチル，６０：４０）にかけて１．７ｍｇ（２％）の所望の生成物４を淡黄色 の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０５（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，安息香酸−３，４−水素）、８．０４（ｓ，１Ｈ，ヒド ラゾンＮ−Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ ｚ，２Ｈ，安息香酸−１，５−水素），６．８４（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４． ３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２−ＣＨ2）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ ｚ，２Ｈ，３−ＣＨ2）、１．６９（ｓ，４Ｈ，７，８−メチレン）、１．３５ （ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。 例８０．チャートＸＶＩＩによる化合物１５４ｂの製造 （２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（６−エチル−１，９，９−トリメチル− ２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］キノリン−４−イ リデン）ヘキサ−２，４−ヂエン酸（構造７７、ただしＲ1はエチル、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ19及びＲ24はメチル、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ28は水素、Ｒ15はヒ ドロキシ、Ｘ及びＺは窒素、Ｙは炭素、ｍ＝ｎ＝１） 化合物１５１ｂ（例７７）の合成の副生成物として標記化合物を得た。６−エ チル−（１，９，９−トリメチル−７−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］キノリン−４−イリデン）アセトニトリ ル（５０ｍｇ，０．１６８ｍｏｌ）の無水トルエン（４ｍｌ）及び無水ヘキサン （１４ｍｌ）の溶液に、−７８℃でヘキサン（０．５ｍｌ，０．５ｍｏｌ）中の ＤＩＢＡＬを加えた。この混合物を−３０℃で３時間撹拌し、飽和酒石酸カリソ ーダをゆっくり加えてクエンチし、１Ｎ−ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した 。減圧下で溶媒で除去し、赤橙色の油（５０ｍｇ）としてアルデヒドの混合物を 得た。アミドの部分的還元で生成したエナミンに対応するビニルプロトンとアル デヒドプロトンの存在を1Ｈ−ＮＭＲで確認した。このものは精製せずに粗製物 のままで次の反応に用いた。 例１及び２の標準的方法に従って、アルデヒド混合物をエステル生成物の加水 分解にふした。上記のエステルの粗混合物を標準的条件で加水分解してトリエン 酸の混合物を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＥｔ／Ｈｅｘ）により赤色のフィルム として６−（６−エチル−１，９，９−トリメチル−２，３，６，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｇ］キノリン−４−イリデン）−３−メチルヘキ サ−２，４−ヂエン酸（４ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ3）δ７．１０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６． ７２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、６．４０（ｄ，１Ｈ ，ＣＨ）、６．００（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、５．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、４．４ ２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．２３（ｔ，２Ｈ， Ｎ−ＣＨ2）、２．９０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．３６（ ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＬ 31/40 ＡＢＮ 31/40 ＡＢＮ 31/435 ＡＤＵ 31/435 ＡＤＵ 31/535 ＡＥＤ 31/535 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 69/612 Ｃ０７Ｃ 69/612 205/56 205/56 Ｃ０７Ｄ 209/60 Ｃ０７Ｄ 209/60 221/08 221/08 221/10 221/10 223/18 223/18 265/34 265/34 311/92 １０１ 311/92 １０１ 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ０８／４７５，３９７ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／４７５，５１４ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベンナニ，ユセフ・エル アメリカ合衆国92037カリフォルニア州 ラ・ホーヤ、ビア・アリカンテ3233−47番 (72)発明者 キャナンコッチ，ステイシー・エス アメリカ合衆国92116カリフォルニア州 サン・ディエゴ、ロード・アイランド・ス トリート4546番 (72)発明者 バディー，ベス・アン アメリカ合衆国92127カリフォルニア州 サン・ディエゴ、ポブラド・ロード・ナン バー1523、10872番 (72)発明者 ハーバート，ジョナサン・ジェイ アメリカ合衆国92692カリフォルニア州 ミッション・ビエホ、ポートラ26415番 (72)発明者 ファーマー，ルーク・ジェイ アメリカ合衆国92037カリフォルニア州 ラ・ホーヤ、カミニト・イーストブラフ 3243−36番 (72)発明者 ナザン，アレックス・エム アメリカ合衆国92130カリフォルニア州 サン・ディエゴ、リバートン・プレイス 4052番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： または または または または または ［式中、 Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ7〜Ｃ15アリー ルアルキルである； Ｒ5〜Ｒ8はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＲ5〜Ｒ8のうちの 少なくとも２つが一緒になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成する； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 ＮＲ11Ｒ12、ＮＯ2またはＯＲ13である、ここでＲ11およびＲ12はそれぞれ独立 に水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ15アリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アシル、た だしＲ11またはＲ12の一方のみがアシルであり得、またはＲ11およびＲ12は一緒 になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを形成する、Ｒ13は水素またはＣ1〜Ｃ8アルキ ルまたはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル； Ｒ14は式： （式中、Ｒ15はＯＲ16またはＮＲ17Ｒ18（式中、Ｒ16は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル またはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ7〜Ｃ15アリールアルキル、アリール、オルト−、メタ−もし くはパラ−置換ヒドロキシアリール、または一緒になってＣ3〜Ｃ6シクロアルキ ルを形成する、ただしＲ17がアリールまたはヒドロキシアリールである場合はＲ18 は水素でなければならない）、Ｒ19はＣ1〜Ｃ5アルキル、ＡはＯ、ＳまたはＮ Ｒ20（式中、Ｒ20は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ7〜Ｃ15アリールアルキル ）である）を表す； Ｒ21は式： （式中、Ｒ15、Ｒ19およびＡは前記と同じ）を表す； Ｒ26〜Ｒ29はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または一緒になってＲ26 とＲ27またはＲ28とＲ29がそれぞれカルボニル基を形成する； ＸおよびＹはそれぞれ独立にＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＳＯまたはＳＯ2を示すが、た だしＸまたはＹがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である場合はＲ1とＲ2またはＲ3とＲ4 のいずれかが存在せず、さらにＸまたはＹがＮである場合にはＲ1とＲ2または Ｒ3とＲ4のそれぞれ一方が存在しない； ＺはＯ、Ｓ、ＣＲ22Ｒ23またはＮＲ24（式中、Ｒ22〜Ｒ24はそれぞれ独立に水 素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるかまたはＲ22とＲ23とが一緒になってＣ3〜Ｃ6 シクロアルキルを形成する）である； ＷはＮまたはＣＲ25（式中、Ｒ25は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル）である； ＶはＣまたはＮ、ただしＶがＮである場合にはＶに隣接して二重結合は存在し ない； ＧはＣまたはＮ、ただしＷがＣである場合にはＧはＣではない； ｍは０または１の炭素原子である； ｎは０、１または２の炭素原子である； ｑは１または２の炭素原子である； ｐは０、１または２の炭素原子である； 構造中の破線は任意の二重結合を示すが、ただし二重結合は隣接することがな く、さらにかかる任意の二重結合が存在する場合にはＲ5とＲ6またはＲ7とＲ8の それぞれ一方は存在しない； 波線はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかで存在するオレフィン 結合を示す］ で示される３環系化合物。 ２．（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘ キサ−２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３, ４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラ セン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル− ６−［（Ｚ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチ ル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒ ドロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデ ン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１ ,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ） −３−メチル−６−［（Ｚ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３ −テトラシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエ ン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ− ２,２,６,６,９,９−ヘキサメチルベンゾ［ｂ］−クロメン−４−イリデン）ヘ キサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５ ,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ− アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ） −３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニト ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ −２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,４,５,６, ７,８−ヘキサヒドロ−４,４,５,５,８,８−ヘキサメチル−２Ｈ−アントラセン −１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル −６−［（Ｚ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４,４,５,５,８,８−ヘキ サメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（ ２Ｅ, ４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−３,５ ,５,８,８−ペンタメチル−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン］ヘ キサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−３,５,６ ,７−テトラヒドロ−５,５,７,７−テトラメチル−２Ｈ−５−インダセン−１− イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−ア ントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル−６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸 ；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン ］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ） −２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ ［ｂ］ナフタレン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３− テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４− ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２,３,６,７, ８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］−５−イリ デン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）− １,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３,３−テトラメチルシクロペンタ［ ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｚ,４Ｅ ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−１,１,３, ３−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イリデン］ヘキサ−２, ４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（Ｅ）−［４,４,６,６,９,９ −ヘキサメチル−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロアントラセン−１− イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６− ［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６ Ｈ−ナフトシクロヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６−トリエン酸エチル ；（２Ｅ, ４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ− １,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテン−１０−イル］ヘキ サ−２,４,６−トリエン酸エチル；（２Ｚ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６−［１ ,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ− ナフトシクロヘプテン−１０−イル］ヘキサ−２,４,６−トリエン酸エチル；（ ２Ｚ,４Ｅ,６Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒ ドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプテン−１０−イル ］ヘキサ−２,４,６−トリエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ） −３,５,６,７−テトラヒドロ−５,５,７,７−テトラメチル−２Ｈ−５−インダ セン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル− ６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８ −テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン 酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−５３,４,５,６,７,８− ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセ ン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−ニトロ−５,５,８,８− テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸 ；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒド ロ−６,６,９,９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４−イリデン］ヘキサ −２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ）−２,３,６,７, ８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチルベンゾ［ｇ］クロメン−４− イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ ）−３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチルベンゾ［ｇ］ クロメン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルアン トラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メ チル−６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルア ントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（３Ｅ,５Ｅ）−３−メチル − ６−（３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルアントラ セン−１−イル）ヘキサ−３,５−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６− （１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルアント ラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−アントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３− メチル−６−（１,２.３,５,６,７,８−ヘプタヒドロ−５,５,８,８−テトラメ チルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチ ル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−１,２,３（５,６,７,８−ヘプタヒドロ− ５,５,８,８−テトラメチルシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル］ヘキサ −２,４−ジエン酸;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９, １０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタ ン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル −６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチ ル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（ ２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ− １,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキ サ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［１,２.３,４, ７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメチル−６Ｈ−ナフトシク ロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−［１,２,３,４,７,８,９,１０−オクタヒドロ−１,１,４,４−テトラメ チル−６Ｈ−ナフトシクロヘプタン−１０−イル］ヘキサ−２，４−ジエン酸； （２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチルナフチル−（２,３−ｂ）−２,２−ジメチルピラン−４−イル］ ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［５,６,７,８− テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル−（２,３−ｂ）−ピラン− ４−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸;（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−６−［５,６ ,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル−（２,３−ｂ）− ピラ ン−４−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（＋）−（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル −６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル アントラセン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（−）−（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル−６−（１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロ−５,５,８,８−テ トラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２，４−ジエン酸；（２Ｅ）−３ −メチル−６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９−テト ラメチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン酸メチル;（２Ｅ）−３− メチル−６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９−テトラ メチルアントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン酸；（２Ｅ）−３−メチル− ６−（１,２,３,４,６,７,８,９−オクタヒドロ−６,６,９,９−テトラメチルア ントラセン−１−イル）ヘキサ−２−エン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６ −［（Ｅ）−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチル− １Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン 酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６ ,６,９,９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル］ ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,６ ,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９−テトラメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ ａ］ナフタレン−３−イル）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メ チル−６−［（Ｚ）−１,２.３,４,７,８,９−ヘプタヒドロ−７,７,９,９−テ トラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタレン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジ エン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−１,２,３,４,７,８ ,９−ヘプタヒドロ−７,７,９,９−テトラメチルシクロペンタ［ｆ］ナフタレン −４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６− （７,７,１０,１０−テトラメチル−２,３,４,５,７,８,９,１０−オクタヒドロ ナフト［２,３−６］−アゼピニル）ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ, ４Ｅ）−３−メチル−６−［７,７,１０,１０−テトラメチル−２,３,４,５,７, ８,９,１０−オクタヒドロナフト［２,３−６］−アゼピニル）ヘキサ−２,４− ジエン酸；３−メチル−６−（３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９,９ −テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキサ−２,４−ジ エン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［３,４,６,７,８,９−ヘキサ ヒドロ−６,６,９,９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル ）ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［ ５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル（２,３）ナフチル［ ｂ］ピペリジン−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル−６−オキソ−６−（３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６,６,９, ９−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）ヘキサ−２,４− ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オキソ−６−［（２,３,５,６,７, ８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル）ベンゾ［ｆ］インドール−１ −イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−オ キソ−６−［（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル ）ベンゾ−［ｆ］−インドール−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ, ４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５,５,８,８− テトラメチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸エ チル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ− ５,５,８,８−テトラメチルベンゾ［ｆ］インドール−１−イル］ヘキサ−２,４ −ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（７,７,１０,１０−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル）ベンゾ［ｆ］キノリン−１−イル）ヘキサ− ２,４−ジエン酸エチル;（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（１,２,３,４,７,８ ,９,１０−オクタヒドロ−７,７,１０,１０−テトラメチルベンゾ［ｆ］キノリ ン−４−イル］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［ （Ｚ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル（２ ,３−ｂ−ピラン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）− ３−メチル−６−［（Ｅ）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−２,２,５,５, ８,８−ヘキサメチルナフチル−２Ｈ−アントラセン−１−イリデン］ヘキサ− ２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アセチル− ３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１０−アミノ−５,５,８,８−テトラメチル −２Ｈ −アントラセン−１−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル；（２Ｅ,４Ｅ ）−３−メチル−６−［（Ｚ）−Ｎ−アセチル−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒ ドロ−１０−アミノ−５,５,８,８−テトラメチル−２Ｈ−アントラセン−１− イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−［（Ｅ ）１−エチル−６,６,９,９−テトラメチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−４−イリデン］ヘキサ−２,４−ジエン酸；４ −（５−カルボキシ−ペンタ−２Ｅ−４Ｅ−ジエネイリデン）−６,６,９,９− テトラメチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリ ン−１−カルボン酸tert−ブチル；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−（６,６,９,９ −テトラメチル−２,３,６,９−テトラヒドロナフト［２,３−ｂ］−［１,４］ オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２,４−ジエン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチ ル−６−オキソ−６−（６,６,９,９−テトラメチル−２,３,６,９−テトラヒド ロナフト［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−４−イル）−ヘキサ−２,４−ジ エン酸；（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル−６−（６−エチル−１,９,９−トリメチ ル−７−オキソ−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｇ ］キノリン−４−イリデン）ヘキサ−２,４−ジエン酸；Ｅ−４−［Ｎ'−（５, ５,８,８−テトラメチル−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アントラ セン−１−イリデン）−ヒドラジノ］安息香酸；Ｅ−４−［Ｎ'−（６,６,９,９ −テトラメチル−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］クロメン− ４−イリデン）−ヒドラジノ］安息香酸；および（２Ｅ,４Ｅ）−３−メチル− ６−（６−エチル−１,９,９−トリメチル−２,３,６,９−テトラヒドロ−１Ｈ −ピリド［２,３−ｇ］キノリン−４−イリデン）ヘキサ−２,４−ジエン酸より なる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。 ３．レチノイド化合物である請求項１に記載の化合物。 ４．１００ｎＭ未満の濃度にて１またはそれ以上のレチノイド受容体の最大活 性化の５０％を示す、請求項３に記載の化合物。 ５．５０ｎＭ未満の濃度にて１またはそれ以上のレチノイド受容体の最大活性 化の５０％を示す、請求項３に記載の化合物。 ６．２０ｎＭ未満の濃度にて１またはそれ以上のレチノイド受容体の最大活性 化の５０％を示す、請求項３に記載の化合物。 ７．１０ｎＭ未満の濃度にて１またはそれ以上のレチノイド受容体の最大活性 化の５０％を示す、請求項３に記載の化合物。 ８．選択的なＲＡＲアゴニストとしての活性を示す、請求項３に記載の化合物 。 ９．ＲＸＲよりもＲＡＲに対して少なくとも２倍強力なアクチベーターである 、請求項８に記載の化合物。 １０．ＲＸＲよりもＲＡＲに対して少なくとも５倍強力なアクチベーターであ る、請求項８に記載の化合物。 １１．ＲＸＲよりもＲＡＲに対して少なくとも１０倍強力なアクチベーターで ある、請求項８に記載の化合物。 １２．ＲＸＲよりもＲＡＲに対して少なくとも１００倍強力なアクチベーター である、請求項８に記載の化合物。 １３．選択的なＲＸＲアゴニストとしての活性を示す、請求項３に記載の化合 物。 １４．ＲＡＲよりもＲＸＲに対して少なくとも２倍強力なアクチベーターであ る、請求項１３に記載の化合物。 １５．ＲＡＲよりもＲＸＲに対して少なくとも５倍強力なアクチベーターであ る、請求項１３に記載の化合物。 １６．ＲＡＲよりもＲＸＲに対して少なくとも１０倍強力なアクチベーターで ある、請求項１３に記載の化合物。 １７．ＲＡＲよりもＲＸＲに対して少なくとも１００倍強力なアクチベーター である、請求項１３に記載の化合物。 １８．ＲＡＲとＲＸＲとの両者のアクチベーターとしての活性を示す、請求項 ３に記載の化合物。 １９．患者に投与単位として約１μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重に て投与する、請求項１に記載の化合物。 ２０．患者に投与単位として約１０μｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重 にて投与する、請求項１に記載の化合物。 ２１．患者に投与単位として約２０μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 にて投与する、請求項１に記載の化合物。 ２２．皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の治療、目の疾 患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患の治療、アポ プトシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な下垂体機能の 治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒または毛髪増殖 の回復に有効な、請求項３に記載の化合物。 ２３．請求項１に記載の化合物と薬理学的に許容しうる担体とを含む医薬組成 物。 ２４．経口、局所、静脈内、坐剤または非経口投与用に調合してある、請求項 ２３に記載の医薬組成物。 ２５．該化合物を患者に投与単位として約１μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ ｋｇ体重にて投与する、請求項２３に記載の医薬組成物。 ２６．該化合物を患者に投与単位として約１０μｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ ／ｋｇ体重にて投与する、請求項２３に記載の医薬組成物。 ２７．該化合物を患者に投与単位として約２０μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ ／ｋｇ体重にて投与する、請求項２３に記載の医薬組成物。 ２８．該組成物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポプトシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項２３に記載の医薬組成物。 ２９．選択的なＲＡＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストとしての活性を示す 、請求項２３に記載の医薬組成物。 ３０．ＲＡＲとＲＸＲとの両者のアクチベーターとしての活性を示す、請求項 ２３に記載の医薬組成物。 ３１．請求項３に記載の化合物をインビボで投与することからなる、ＲＡＲお よび／またはＲＸＲの活性に影響を及ぼす方法。 ３２．請求項３に記載の化合物を患者に投与することからなり、その際、該化 合物の投与量がＲＡＲ受容体および／またはＲＸＲ受容体により媒体される１ま たはそれ以上のプロセスを調節するのに有効な量であることを特徴とする、ＲＡ Ｒ受容体および／またはＲＸＲ受容体により媒体されるプロセスを調節する方法 。 ３３．レチノイド療法を必要とする患者の治療方法であって、該患者に薬理学 的有効量の請求項３に記載の化合物を投与することからなる方法。 ３４．該化合物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポプトシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項３３に記載の患者の治療方法。 ３５．レチノイド療法を必要とする患者の治療方法であって、該患者に薬理学 的有効量の請求項２３に記載の医薬組成物を投与することからなる方法。 ３６．該組成物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポプトシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項３５に記載の患者の治療方法。 ３７．請求項１に記載の化合物を１またはそれ以上の未知のレチノイド受容体 を含有する試料と混合し、ついで該化合物が該試料中の受容体に結合するか否か を決定することからなる、試料中の１またはそれ以上のＲＡＲ受容体および／ま たはＲＸＲ受容体の存在の決定方法。 ３８．請求項１に記載の化合物がＲＡＲ受容体および／またはＲＸＲ受容体に 結合することによって形成されるリガンド−レチノイド受容体複合体。 ３９．請求項１に記載の化合物をＲＡＲ受容体および／またはＲＸＲ受容体を 含有する試料と混合し、該化合物を該受容体に結合させ、ついで該化合物と該Ｒ ＡＲ受容体および／またはＲＸＲ受容体との結合体を分離することからなる、レ チノイド受容体の精製方法。
JP8521111A 1994-12-30 1995-12-21 ３環系レチノイド、その製造方法および使用方法 Pending JPH10511950A (ja)

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