JPH10512890A - ２−アリール−２−アルキル−ω−アルキルアミノ−アルカンニトリルのラセミ化合物分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、明細書中に記載の意味を有する］のフェニルアセトニトリルのラセミ化合物分割法を記載している。この方法は、ラセミ化合物Ｉを極性溶剤中に溶かし、化合物Ｉ１モルあたり、光学活性なショウノウスルホン酸０．５〜１．０モルを添加し、４０〜１００℃に加温し、冷却し、かつこのように得られた塩から、光学活性なフェニルアセトニトリルを遊離することよりなる。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アリール−２−アルキル−ω−アルキルアミノ−アルカンニトリルのラセミ 化合物分割法 フェニル基の所で様々に置換され、塩基性側鎖を有するフェニルアセトニトリ ルは、有効な薬剤作用物質として使用されている。例えば、ドイツ特許（ＤＥ） 第１１５４８１０号明細書中に記載の塩基性に置換された式ＩＩのフェニルアセ トニトリルのうち、ベラパミル（ＩＩ、Ｒ＝Ｈ）及びガロパミル（ＩＩ、Ｒ＝Ｏ ＣＨ₃）は、冠状心疾患及び高血圧の治療に有効である。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第０２７１０１３号明細書は、ジメトキシフェニルエ チル基の代わりに、脂肪族側鎖を窒素の所に有するフェニルアセトニトリルを、 心臓循環疾患及び喘息性疾患に対する作用物質として記載している。 置換されたフェニルアセトニトリルは、キラル炭素原子１個を有するので、そ の他のキラル中心が不在の場合には、２つのエナンチオマー（鏡像異性体）を形 成する。アキラル性出発物質からの通常の化学合成の範囲では、２つのエナンチ オマーが同量生じて、ラセミ化合物が存在する。 ベラパミル及びガロパミルでは、各エナンチオマーは、その薬力学及び薬動力 学に関して、定量的に明らかな差異を有することが公知である(M.Raschack，Nau nyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．1976，294，285；M.Eichelbaum u.a.，B r．7．Clin．Pharmacol．1984，17，453)。例えば、左旋性エナンチオマーは、 かなり強力な冠状動脈拡張作用を有する一方で、右旋性対掌体は、マラリアもし くは腫瘍治療で耐性破壊剤(Resistenzbrecher)として用いられた。 従って、光学活性フェニルアセトニトリルの製造は、多大に重要である。 しかしながら勿論、この製造は非常に困難である：ベラパミルの合成の際にキ ラル触媒を使用して、最大１０％のエナンチオマー過剰、即ち５５：４５のエナ ンチオマー比しか達成することができない(H.Brunner und H.Zintl，Monatsh．C hemie 122，841-848[1991])。その他のキラル触媒も、全く不充分なエナンチオ マー過剰しかもたらさない。 L.J.Theodore 及び W.L.Nelson(J．Org．Chem．52， 1309-1315(1987))により 記載されたベラパミル及びガロパミルのエナンチオマーの立体特異合成は、立体 異性乳酸から出発し、かつ数多くの反応工程及び官能 性の複雑な化学的変換に基づき、工業的規模では実施不可能である。 ラセミ化合物分割法が発表されることのほうが多かった。特殊な事例が、国際 公開ＷＯ９２/０７８２１号明細書中にあり、その場合には、フェニルアセトニ トリル−部のラセミ化合物分割を、作用物質の成分となる光学活性なβ−メチル アミノテトラリンとの結合及びジアステレオマーの分別結晶により行う： 結晶化又はクロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオマー 塩の中間形成及びその塩からの所望の光学活性生成物の遊離は、より多面的に使 用することができる。 ラセミ化合物分割の難しさは、長い間、最終生成物自体、即ち作用物質又は合 成法で通常通過するその塩基性前駆体の単離が成功せず、所望の生成物ベラパミ ルへのその反応は付加的な合成工程を必要とするカルボキシ誘導体ＩＩＩもしく はＩＶを、キラル塩基を用 いてラセミ化合物分割したことに示されている。 ＩＩＩの分割のために、ブルシンが使用されるが（ＤＥ２０５９９８５）、こ のことは、ブルシンの極めて高い毒性及び高い値段の故に不利である。確かに、 ＩＶは、シンコニジンを用いて分割することができるが、所望の生成物に到達す るために官能性２つで変性する必要があり、このことが、工業的実施を難しくし ている(H.Ramuz，Helv．Chim．Acta 58，2050-2060[1975])。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第０２７１０１３号明細書中の例６及び７中で使用さ れるキラル前駆体Ｖ及びＶＩは、ドイツ特許（ＤＥ）第２０５９９８５号明細書 中に記載の方法で製造された。 後になってようやく、ベラパミルの遊離塩基をラセミ化合物分割する方法が記 載された。ドイツ特許公開（ＤＥ−ＯＳ）第３７２３６８４号明細書中では、（ Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２，２′−（１，１′−ビナフチル）リン酸を分割酸と して使用するが、これは、製造に非常に費用がかかり、工業量を準備することが できない。ドイツ特許公開（ＤＥ−ＯＳ）第４２０３５４７号明細書は、非常に 高価で、かつベラパミルの遊離の際に容易に加水分解されて失われるＯ，Ｏ′− ジベンゾイル−又はＯ，Ｏ′−ジ−ｐ−トルエン−酒石酸を１〜２当量、必要と する。 殊に、ショウノウスルホン酸は、ベラパミルのラセミ化合物分割には適してい ないというH.Ramuz(Helv.Chim．Acta 58，2050[1975])の断言を考えると、塩基 性に置換されたフェニルアセトニトリルを、ショウノウスルホン酸を用いて、容 易にエナンチオマー高純度な鏡像異性体に分割できることは、意外であった。 本発明の目的は、式Ｉ： [式中、 Ｒ¹は、水素又はメトキシであり、 Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていて、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、かつ ｍは、数２又は３である]の２−アリール−２−アルキレン−ω−アルキルア ミノ−アルカンニトリルを自体公知の方法でラセミ分割する方法であり、これは 、分割試薬として光学活性なショウノウスルホン酸を使用することを特徴とする 。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基として、次の基を挙げることができる：メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ −ブチル、ｔ−ブチル。 本発明の方法を有利に次のように実施する：１当量のラセミ化合物Ｉを、アル コール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノ ール、グリコール、ジグリコール又はこれらのアルコールの混合物又はアルコー ルとアセトン又は酢酸エステルとの混合物（有利にイソプロパノール）中に予め 装入し、かつ０．５〜１（有利に０．７５）当量のショウノウスルホン酸一水和 物を添加する。この後、４０℃〜１００℃もしくは使用溶剤の沸点まで加熱する （有利に６０℃）。冷却すると、化合物Ｉのジアステレオマーであるショウノウ スルホン酸塩が晶出する： (Ｓ)−(＋)−ショウノウスルホン酸は、(Ｓ)−Ｉとの塩として、 (Ｒ)−(−)−ショウノウスルホン酸は、(Ｒ)−Ｉとの塩として沈殿する。 この塩を一度、既に使用した溶剤もしくは溶剤混合物から再結晶させるのが有 利である。 光学活性なＩの遊離のために、この塩を、希釈アルカリ溶液（例えば、水酸化 ナトリウム溶液、水酸化カ リウム溶液、炭酸カリウム溶液）中に溶かし、かつ水と混合不可能な溶剤で抽出 する（例えば、酢酸、ＭＴＢＥ（＝メチル−ｔ−ブチル−エーテル）、ジクロル メタン）。光学活性な化合物Ｉは、これらの溶液から沈殿するか、又はこれらを 、直接その中で更に反応させることができる。 ショウノウスルホン酸は非常に廉価であり、工業量で入手することもできるこ と、更に、得られた式Ｉの中間体は、数多くの作用物質、例えば、ベラパミル、 ガロパミル及びヨーロッパ特許（ＥＰ）第０２７１０１３号明細書中に記載の化 合物の製造を可能にすることの故に、本発明の方法は極めて有利である。 本発明の方法で使用される式ＶＩのラセミ出発化合物は、次の反応式により製 造することができる： 次の例で本発明を詳述するが、本発明はそれに制限されない。 例１ (Ｓ)−(−)−５−(Ｎ−メチルアミノ)−２−(１− メチルエチル)−２−(３，４，５−トリメトキシフェニル)ペンタンニトリル[Ｉ 、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝ＣＨ(ＣＨ₃)₂、Ｒ³＝ＣＨ₃] ラセミ５−(Ｎ−メチルアミノ)−２−(１−メチルエチル)−２−(３，４，５ −トリメトキシフェニル)−ペンタンニトリル９５．４ｇ（２９７．８モル）を 、(Ｓ)−(＋)−ショウノウ−１０−スルホン酸一水和物５５．９ｋｇ（２２３． ４モル）と一緒にイソプロパノール２００１中に予め装入した。 内部温度６０℃まで加熱すると、澄明な溶液が得られた。次いで、徐々に冷却 した。塩を用いて核入れ(Animpfen)した後に、３０〜３５℃で、結晶化が始まっ た。撹拌下に２０℃まで冷却した。沈殿物を濾別し、イソプロパノール５０１で 洗浄し、かつイソプロパノール３００１から再結晶させた。 乾燥させたジアステレオマー塩を、５０％水酸化ナトリウム溶液３０ｋｇを伴 う水３００ｌ中に溶かし、２回、それぞれメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｌ を用いて抽出した。 収量：３０．９ｋｇ（９６．５モル）≒理論量の６６％。 [α]_D ²⁰−１７．８°（ｃ＝１、トルエン）。 この生成物は、油状物である。塩酸塩は１９２〜１９４℃で溶ける。 [α]_D ²⁰−９．０°（ｃ＝１、無水エタノール）。 例２ (Ｒ)−(＋)−５−Ｎ−メチルアミノ−２−(１−メチルエチル)−２−(３，４ ，５−トリメトキシフェニル)ペンタンニトリル 例１と同様に、(Ｒ)−(−)−ショウノウ−１０−スルホン酸一水和物を分割酸 として使用すると、右旋性エナンチオマーが得られる。純粋な塩基は、[α]_D ²⁰ ＝＋１７．８°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ、トルエン）の比旋光度を示す。 塩酸塩は、１９２〜１９４℃で溶ける、[α]_D ²⁰＝９．１°（ｃ＝１、無水エ タノール）。 例３ (Ｓ)−(−)−５−(Ｎ−メチルアミノ)−２−(１−メチルエチル)−２−(３， ４−ジメトキシフェニル)ペンタンニトリル この物質を例１と同様に製造した。遊離塩基の比旋光度は、[α]_D ²⁰＝−５． ０°（ｃ＝１、無水エタノール）。塩酸塩は、１７２〜１７３℃で溶ける。 例４ (Ｒ)−(＋)−５−Ｎ−メチルアミノ−２−(１−メチルエチル)−２−(３，４ −ジメトキシフェニル)ペンタンニトリル この物質を、例２と同様に製造した。塩基は、油状物であり、かつ[α]_D ²⁰＝ ＋５°（ｃ＝１、無水エタノール）の比旋光度を示す。塩酸塩は、１７２〜１７ ５℃で溶ける。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年８月１日 【補正内容】 1) 明細書５頁２３行〜２４行の「アルキレン」を「アルキル」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、 Ｒ¹は、水素又はメトキシであり、 Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていて、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、かつ ｍは、数２又は３である]の２−アリール−２−アルキル−ω−アルキルアミ ノ−アルカンニトリルを自体公知の方法でラセミ化合物分割する方法において、 分割試薬として光学活性なショウノウスルホン酸を使用することを特徴とする、 式Ｉの２−アリール−２−アルキル−ω−アルキルアミノ−アルカンニトリルの ラセミ化合物分割法。