JPH10513154A - 血管拡張治療または予防用の医薬組成物の製造への３，４−ジフェニルクロマンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管拡張治療または予防用の医薬組成物の製造への、医薬上許容される担体と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ₁，Ｒ₄およびＲ₅は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシまたは第三級アミノ−低級アルコキシであり；そしてＲ₂およびＲ₃は個々に水素または低級アルキルである）またはそれの医薬上許容される塩の新規使用法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 血管拡張治療または予防用の医薬組成物の製造への３，４−ジフェニルクロマン の使用発明の分野 本発明は、例えば大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群を有する患者の血管 拡張治療並びにそれらの予防への一般式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は、 それらの化合物を含んで成る医薬組成物並びに前記化合物および前記医薬組成物 の使用方法も包含する。発明の背景 血管拡張薬は組織虚血を伴う幾つかの状態に使用されており、最も重要な適応 症は狭心症である。狭心症の大部分の症例にはアテローム性動脈硬化症が含まれ る。最近、様々な研究により心臓血管系に対するエストロゲンの効果に関する重 大な情報が明らかになった。動物実験（Haarbo J他，J Clin Invest 1991，87:1 294-1279）およびヒトでの疫学的研究（PEPI trial，JAMA 1995，273:199-208） はエストロゲンが抗アテローム発生性質を有することを証明し、男性に比べて35 〜50才の女性で認められる減少した心臓血管罹病率と死亡率はエストロゲンの生 産による完全な卵巣機能のためであると推測されている。エストロゲンは、少な くとも薬理学的用量で試験系に投与した時、血管拡張性質を有することも立証さ れている。従ってエストロゲンとエストロゲン受容体の刺激は、組織虚血に関係 する病理機構に対して相乗的に作用することができる二元機序を有し得る。 最近の研究（PEPI trialの著者グループ，JAMA 273:199，1955） は、単独でまたは酢酸メドロキシプロゲステロンともしくはマイクロ化プロゲス テロンと組み合わせて投与した経口エストロゲンは、心臓血管疾患の発生の危険 に対して有益な効果があるとされている。しかしながら、エストロゲンは、長期 治療後に表面上の悪性の度数を増加させることにより子宮内膜および恐らく胸部 組織に対して悪影響があることも知られている。 よって、エストロゲンの有益な血管拡張作用を有し且つ生殖組織に有意な影響 を与えない新規化合物が要望されている。 セントクロマンは抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロイ ド系化合物である。それはインドでは経口避妊薬として使われている〔例えば、 Salman他，米国特許第4,447,622 号明細書；Singh 他，Acta Endocrinol.(Copen h) 126 (1992)，444-450 ；Grubb, Curr ．Opin．Obstet．Gynecol. 3 (1991) ，491-495 ；Sankaran他，Contraception 9 (1974)，279-289 ；インド特許第 129187号明細書を参照のこと〕。セントクロマンは進行性乳癌の治療のための抗 癌剤としても研究されている〔Misra 他，Int ．J．Cancer 43(1989)，781-783 〕。最近、ラセミ体の形のセントクロマンが血清濃度の有意な減少により表され るコレステロール低下薬として有効であることが発見された〔S.D．Bain 他，J ．Min．Bon．Res. 9 (1994)，S394〕。 米国特許第5,280,004 号明細書は、３，４−ジアリールクロマンおよびそれの 医薬上許容される塩を使った骨減少を減らすための方法および医薬組成物を記載 している。 本発明の１つの目的は、例えは大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群の血管 拡張治療または予防において効果的に使用できる化合物を提供することである。発明の簡単な説明 驚くべきことに、請求項１に記載される一般式Ｉの化合物が例えば大脳虚血、 狭心症またはレーノー症候群の血管拡張治療または予防において効果的に使用で きることを発見した。発明の詳細な説明 本発明は、一部は、代表的な３，４−ジアリールクロマンであるセントクロマ ン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、特 にラットにおいて例えば脳虚血、狭心症またはレーノー症候群に対して効果的な 血管拡張薬であるという発見に基づく。セントクロマンはラセミ体混合物である 。それらの動物モデルは例えば大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群の一般的 に認められたモデルである。従ってそれらのデータは、式Ｉの３，４−ジアリー ルクロマンが例えば大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群に対する治療薬およ び予防薬として有用であることを示す。上記適応症はヒトなどの霊長類を含む哺 乳動物に関する。 本発明によれば、請求項１に記載の式Ｉの化合物は例えば大脳虚血、狭心症ま たはレーノー症候群に対する血管拡張薬として投与される。式Ｉ中のＲ¹、Ｒ⁴お よびＲ⁵は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級 アルコキシまたは第三級アミノ−低級アルコキシであり；そしてＲ²およびＲ³は 個々に水素または低級アルキルである。本明細書中で用いる時、「低級アルキル 」という用語は１〜６個の炭素原子を含む直鎖および枝分かれ鎖アルキル基を包 含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert −ブチル、ｎ−アミル、sec −アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２， ３−ジメチルブチルな どである。用語「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および枝 分かれ鎖アルコキシ基を包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、 イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec −ア ミルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチルブトキシ、２，３−ジメチルブト キシなどである。「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含 する。第三級アミノ基はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、例えばＮ，Ｎ−ジメチルア ミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノ、またはポリメチレンイミン、例えばピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチ ルピペラジンもしくはモルホリンであることができる。本明細書中、「第三級ア ミノ−低級アルコキシ」なる用語は、第三級アミノ基により置換された低級アル コキシ基を意味する。好ましい化合物としては、Ｒ¹が低級アルコキシであり； Ｒ²およびＲ³が低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁵ がポリメチレンイミン型の第三級アミノ−低級アルコキシであるものが挙げられ る。特に好ましい態様では、Ｒ¹が７位にありそして低級アルコキシ、特にメト キシであり；Ｒ²およびＲ³の各々がメチルであり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁵ が４位にありそして第三級アミノ−低級アルコキシ基、例えば２−（ピロリジン −１−イル）エトキシである。言及される式Ｉの化合物の全ての医薬上許容され る塩が本発明に包含される。 トランス配置の式Ｉの化合物を使うことが好ましい。それらの化合物はラセミ 体混合物として、または単離された立体異性体、例えばｄ−もしくは１−鏡像体 として使用してもよい。トランス−ｄ−鏡像体がより好ましい。 本発明の範囲内で使われる特に好ましい化合物は、１−セントクロマンとｄ− セントクロマンから成るセントクロマンである。多分、 １−セントクロマンは式IVを有するだろう。 ３，４−ジアリールクロマンは既知の方法、例えばCarney他への米国特許第3, 340,276 号明細書、Bolgerへの米国特許第3,822,287 号明細書およびRay 他，J ．Med．Chem． 19(1976)，276-279（それらの内容は参考として本明細書中に組 み込まれる）に開示された方法に従って調製される。有機金属性塩基により触媒 される転位を使ったシス異性体からトランス配置への変換は、米国特許第3,822, 287 号明細書に開示されている。光学活性ｄ−および１−鏡像体は、光学活性酸 付加塩を形成させそれをアルカリ加水分解にかけて所望の鏡像体を生成せしめる ことによるSalman他，米国特許第4,447,622号明細書（参考として本明細書中に 組み込まれる）により開示されたようにして調製することができる。Ｒ²がＲ³と 異なりそしてＲ⁴がＲ⁵と異なるならば、一般式１は８つの光学異性体を包含する 。 本発明では、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは医薬上許容される塩、特に 酸付加塩、例えば有機酸および無機酸の塩の形で調製することができる。そのよ うな塩の例としては、有機酸、例えば蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グ リコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩が挙げられる。適当な無機酸付加塩としては 塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の塩が挙げられる。酸付加塩は化 合物合成の直接産物として得てもよい。あるいは、適当な酸を含む適当な溶媒中 に遊離塩基を溶解させ、そして溶媒を蒸発させるかまたは他の方法で塩と溶媒を 分離することにより塩を単離してもよい。 式Ｉの３，４−ジアリールクロマンおよびそれらの塩は、例えば大脳虚血、狭 心症またはレーノー症候群を有する患者の治療または予防において、ヒトおよび 脊椎動物医学の分野で血管拡張薬として有用である。本発明の範囲内での使用に 向けて、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンおよびそれらの医薬上許容される塩 は、常法に従って非経口、経口、経鼻、直腸内、皮下、皮内または経皮投与用の 薬剤を提供するために医薬上許容される担体と共に製剤化される。製剤は１また は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、賦形剤などを更に含んでも よく、液体、粉剤、乳剤、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、徐放性剤、皮膚埋没 物、錠剤等のような形態で提供することができる。当業者は適当な方法でおよび 許容されるプラクチスに従って、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences ， Gennaro 編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990 中に開示されるものに 従って、化合物を製剤化することができる。 経口投与が好ましい。よって、式Ｉの活性化合物は経口投与に適当な形態、例 えば錠剤またはカプセル剤に調製される。典型的には、式Ｉの化合物の医薬上許 容される塩が担体と混合されそして錠剤に成形される。この点で適当な担体とし ては、デンプン、砂糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア リン酸マグネシウム等が挙げられる。そのような組成物は１または複数の補助物 質、例えば湿潤剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色性添加剤などを更に含んでも よい。 式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は１日または１週間につき１回または複数 回投与される。そのような医薬組成物の有効量は、例えば大脳虚血、狭心症また はレーノー症候群に対して臨床的に有意な血管拡張効果を提供する量である。そ のような量は、処置すべき特定の状態、患者の年齢、体重および一般的健康状態 並びに当業者に明白である他の要因に一部依存するだろう。 式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は１日または１週間につき１回または複数 回、単位投与形態において投与することができる。あるいは、それらは皮膚埋め 込みに適当な徐放性製剤として提供することができる。埋没物は所望の期間に渡 り（数年間にまで及ぶことができる）活性化合物の放出を与えるように製剤化す ることができる。徐放性製剤は例えばSanders 他，J ．Pharm．Sci. 73(1964)， 1294-1297，1984 ；米国特許第4,489,056 号明細書および米国特許第4,210,644 号明細書により開示されている（これらは参考として本明細書中に組み込まれる ）。 好ましい式Ｉの化合物の例はラセミ体混合物としての並びに１−セントクロマ ンおよびｄ−セントクロマンとしてのセントクロマンである。更に、３，４−ト ランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが好ましい化合物であ る。より好ましい化合物はｄ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェ ニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７− メトキシクロマンである。 本発明を次の実施例により更に説明する。しかしながら、下記実施例は保護の 範囲を限定すると解釈してはならない。 上記記載および下記実施例において開示される特徴は、それぞれ別々にでもそ れらのいずれかを組み合わせてでも、本発明を多様な 形態で具体化するための材料となるであろう。実施例 雌のWistarラットからの胸大動脈輪を使った試験管内系において動脈収縮に対 するｄ−セントクロマンの効果を調べた。ラットを犠牲にし、体から胸大動脈を 切除し、圧変換器によって収縮性を測定することが可能である小器官浴の中に入 れた。増加する用量の賦形剤（DMSO）、エストロゲンまたはｄ−セントクロマン を添加した300 nMフェニレフリンを含む溶液中に大動脈輪を浸すことにより動脈 収縮を誘導した。 データは、ｄ−セントクロマンが予め収縮された大動脈輪を拡張させる能力を 有することを明らかにした（表１）。ｄ−セントクロマンは、エストロゲンより も約５倍有効な13μＭのＥＣ₅₀値を有する有力な血管拡張薬であった。１−NAME により内皮の酸化窒素合成を阻害した次なる実験は、約10の因数での用量応答曲 線の右方シフトを示した。それらのデータは、ｄ−セントクロマンの弛緩作用が ＮＯの合成（内皮由来弛緩因子、EDRF）に依存することを示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 コルスガールズ，ニールス デンマーク国，デーコー−3500 ベルロウ セ，ハースコウビー，ストームリー 18 (72)発明者 グルドハマー，ビルイット ヨート デンマーク国，デーコー−3400 ヒルレー ズ，エルメゴールズサレ 71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血管拡張作用を示す医薬組成物の製造のための、医薬上許容される担体と 組み合わせた一般式Ｉの化合物： （上式中、Ｒ¹，Ｒ⁴およびＲ⁵は個々に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、または第三級アミノ−低級アルコ キシであり；そしてＲ²およびＲ³は個々に水素または低級アルキルである）また はそれの医薬上許容される塩の使用。 ２．大脳虚血の治療または予防のための請求項１に記載の使用。 ３．狭心症の治療または予防のための請求項１に記載の使用。 ４．レーノー症候群の治療または予防のための請求項１に記載の使用。 ５．前記化合物が一般式III： （上式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は各々請求項１に言及した意味を有す る）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。 ６．Ｒ¹が低級アルコキシ、好ましくはメトキシである、請求項１〜５のいず れか一項に記載の使用。 ７．Ｒ²が低級アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜６のいずれか 一項に記載の使用。 ８．Ｒ³が低級アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜７のいずれか 一項に記載の使用。 ９．Ｒ⁴が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。 10．Ｒ⁵が第三級アミノ−低級アルコキシ、好ましくは２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。 11．前記化合物が立体異性体、例えば単離されたｄ−または１−鏡像体である 、請求項１〜10のいずれか一項に記載の利用。 12．前記化合物が単離されたｄ−鏡像体である、請求項１〜11のいずれか一項 に記載の使用。 13．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシク ロマンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。 14．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシク ロマンの単離されたｄ−または１−鏡像体である、請求項13に記載の使用。 15．前記化合物がｄ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３ −フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕 −７−メトキシクロマンである、請求項14に記載の使用。 16．前記組成物が経口投与に適当な形態である、請求項１〜15のいずれか一項 に記載の使用。 17．前記化合物が約0.001 〜75、好ましくは約0.01〜75、より好ましくは約0. 01〜50、特に約0.1 〜25mg／kg患者／日の範囲の用量として投与される、請求項 １〜16のいずれか一項に記載の使用。 18．前記組成物が１日または１週間につき１回または複数回投与される、請求 項１〜17のいずれか一項に記載の使用。 19．前記組成物が皮膚埋没物の形態である、請求項１〜18のいずれか一項に記 載の使用。 20．例えば大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群の血管拡張治療または予防 のための方法であって、前記利用請求項のいずれか一項において使用されると言 及された臨床的有効量の式１の化合物またはそれの医薬上許容される塩を患者に 投与することを含んで成る方法。 21．例えば大脳虚血、狭心症またはレーノー症候群を治療または予防する血管 拡張方法であって、そのような処置が必要な患者に、臨床的有効量の式１の化合 物もしくはその塩またはそのような化合物を含有する医薬上許容される組成物を 投与することを含んで成る方法。 22．明細書中に記載される新規特徴または特徴の組合せ。