JPH10513160A - 細胞接着インヒビター - Google Patents

細胞接着インヒビター

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JPH10513160A
JPH10513160A JP8523071A JP52307196A JPH10513160A JP H10513160 A JPH10513160 A JP H10513160A JP 8523071 A JP8523071 A JP 8523071A JP 52307196 A JP52307196 A JP 52307196A JP H10513160 A JPH10513160 A JP H10513160A
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シー． キャストロ，アルフレド
エヌ． ジマーマン，クレイグ
イー． ハモンド，チャールズ
リアオ，ユーシェン
ハーマン キュアボ，ジュリオ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病状の阻害および予防に対して有用な新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を包含する薬学的処方物ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病状の阻害および予防に対してこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療および予防薬剤として使用し得る。これらは特に多くの炎症および自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞接着インヒビター 関連出願と重複する参照 本出願は、米国特許出願第08/376,372（1995年１月23日提出）の一部継続出願 であり、現在継続中である。 発明の技術分野 本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病状の阻害および予防に対して有 用である新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学 的処方物、ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病状の阻害および予防に対 してこれらを使用する方法に関連する。本発明の化合物および薬学的組成物は治 療剤または予防剤として使用され得る。これらは特に、多くの炎症性疾患および 自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。 発明の背景 細胞接着は、細胞が互いに結合し、特定の標的に向かって移動するかまたは細 胞外マトリックス内に局在することによりプロセスされる。このように、細胞接 着は多数の生物学的現象の基礎となる基本的な機構の１つを構成する。例えば、 細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着を担い、およびその後の造血細胞の血 管外への移動および損傷部位への移動を担う。このように、細胞接着は哺乳動物 における炎症および免疫応答のような病状において役割を果たす。 細胞接着に対する分子ベースでの研究により、種々の細胞表面高分子（細胞接 着分子またはレセプターとして集合的に知られている）が、細胞-細胞および細 胞-マトリクス相互作用を媒介することが示された。例えば、「インテグリン」 と呼ばれるタンパク質のスーパーファミリーは、造血細胞とそれらの微環境との 間の接着相互作用において重要な媒介物である(M.E.Hemler,「インテグリンファ ミリーにおけるVLAタンパク質：白血球における構造、機能およびその役 割。」.，Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990))。インテグリンは、αおよびβと呼 ばれる２つのサブユニットからなる非共有ヘテロダイマー複合体である。少なく とも12の異なるαサブユニット（α１〜α６、α-Ｌ、α-Ｍ、α-Ｘ、α-IIB、 α-Ｖ、およびα-Ｅ）が存在し、および少なくとも９の異なるβサブユニット（ β１〜β９）が存在する。αおよびβサブユニット成分のタイプに基づいて、各 インテグリン分子はサブファミリーに類別される。 α4β1インテグリンは、超遅延型(vary rate)抗原-４（「VLA-4」）、CD49d/C D29としてもまた知られており、広範に多様な細胞-細胞および細胞-マトリック ス接着相互作用の両方に関与する白血球細胞表面レセプターである（M.E.Hemler , Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990)。これはサイトカイン誘導性内皮細胞表面タ ンパク質、血管細胞接着分子-１（「VCAM-1」）、ならびに細胞外マトリックス タンパク質フィブロネクチン（「FN」）に対するレセプターとして作用する(Rue ggら、J.Cell Biol.,177,179頁(1991);Waynerら、J.Cell Biol.,105,1873頁(198 7);Kramerら、J.Biol.Chem.,264,4684頁(1989);Gehlsenら、Science,24,1228頁( 1988))。抗-VLA4モノクローナル抗体(「mAb」)は、インビトロおよびインビボの 両方において、VLA4依存性接着相互作用を阻害することが示されている(Ferguso nら、Proc.Natl.Acad.Sci.,88,8072頁(1991);Fergusonら、J.Immunol.,150,1172 頁(1993))。インビボ実験の結果は、VLA4依存性細胞接着のこの阻害がいくつか の炎症性病状および自己免疫疾患を予防または阻害し得ることを示唆する(R.L.L obbら、「インビボにおけるα-4インテグリンの病態生理学的な役割」,J.Clin.I nvest. ,94,1722-28頁(1994))。 VLA-4に結合するために必要な最少の活性アミノ酸配列を同定するために、フ ィブロネクチンの特定の種のCS-1領域（VLA-4結合ドメイン）のアミノ酸配列に 基づいて多様な重複ペプチドが合成された(Komoriyaら、「フィブロネクチンの 別のスプライスされたタイプIII関連セグメントドメイン内の主要な細胞タイプ 特異的接着部位(CS1)に対する最少の必須配列はロイシン-アスパラギン酸-バリ ンである」J.Biol.Chem.,266(23),15075-79頁(1991))。彼らは８アミノ酸ペプチ ド（Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr（配列番号１））、ならびに２つの小さ い重複ペンタペプチド（Glu-Ile-Leu-Asp-Val（配列番号２）およびLeu-Asp-Val -Pro-Ser（配列番号３））を同定し、これらはFN-依存性細胞接着に対して阻害 活性を有した。これらの結果は、Leu-Asp-Valのトリペプチドが細胞接着活性に 対する最少配列であることを示唆した。Leu-Asp-ValがVLA-4の活性型を発現する リンパ球に対してのみ結合することが最近示さた。従って、インビボでのこのよ うなペプチドの有用性の問題が生じた(E.A.Waynerら、「フィブロネクチンのＶ 領域におけるLDV配列の、造血細胞による認識に依存する活性化」J.Cell.Biol., 116(2),489-497頁(1992))。しかし、LDV配列を含有するある大きなペプチドは、 インビボにおいて活性となることが続いて示された(T.A.Fergusonら、「２つの インテグリン結合ペプチドはインビボにおいてＴ細胞媒介性免疫応答を排除する 」Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8072-76頁(1991);およびS.M.Wahlら、「合成フィ ブロネクチンペプチドは白血球接着および再発を妨害することによりラットにお ける関節炎を抑制する」J.Clin.Invest.,94,655-62頁(1994))。 環状ペンタペプチドであるArg-Cys-Asp-TPro-Cys(ここで、TProは4-チオプロ リンを示す)がまた記載されており、FNに対するVLA-4およびVLA-5の接着の両方 を阻害し得る(D.M.Nowlinら、α4β1およびα5β1インテグリン媒介性細胞接着 は新規な環状ペンタペプチドを阻害する」J.Biol.Chem.,268(27)20352-59頁(199 3);およびPCT国際出願PCT/US91/04862)。このペプチドは、いくつかの細胞外マ トリックスタンパク質に対する認識部位内の共通モチーフとして知られているFN 由来のArg-Gly-Aspのトリペプチド配列に基づいた。 これらの進歩にもかかわらず、VLA-4依存性細胞接着の小さな、特異的な阻害 の必要性は残ったままである。理想的には、このようなインヒビターは、経口投 与し得るように半ペプチドまたは非ペプチドであり得る。このような化合物は、 細胞接着およびVLA-4結合により媒介される種々の病状の処置、予防または抑制 のために有用な薬剤を提供する。 発明の要旨 本発明は、VLA-4に対するリガンドの結合を特異的に阻害する新規な非ペプチ ド化合物を提供することにより、この問題を解決する。これらの化合物は、VLA- 4媒介性細胞接着およびこの接着と関連する病状（例えば、炎症および免疫応 答）の阻害、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、単独で、または 細胞接着を阻害、予防または抑制するための他の治療剤または予防剤と組み合わ せて使用され得る。本発明はまた、これらのVLA-4媒介性細胞接着インヒビター を含有する薬学的処方物および細胞接着の阻害のための本発明の化合物および組 成物を用いる方法を提供する。 本発明の実施態様に従って、これらの新規な化合物、組成物および方法は、炎 症および免疫疾患の処置に対して有用に使用される。本発明はまた、本発明の化 合物の調製方法およびこれらの方法において有用な中間物を提供する。 発明の詳細な説明 定義 本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、単独または組合せにお いて、炭素原子を１〜10個、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜４個含 む直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル 、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ ル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、デシル、などが挙げられるが、これらに 限定されない。 用語「アルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルケニ ル基をいう。このような基の例は、エテニル、E-プロペニル、Z-プロペニル、イ ソプロペニル、E-ブテニル、Z-ブテニル、E-イソブテニル、Z-イソブテニル、E- ペンテニル、Z-ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されな い。 用語「アルキニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を２〜10個、好 ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個含む直鎖または分岐鎖のアルキニ ル基をいう。このような基の例は、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プ ロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル、などが挙げられるが、これらに 限定されない。 用語「シクロアルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を３〜８個 、好ましくは３〜６個含む環式アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基 の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど が挙げられるが、これらに限定されない。 用語「シクロアルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を４〜８ 個、好ましくは５〜６個、および１個以上の二重結合を含む環式炭素環をいう。 このようなシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、 シクロペンタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレ ニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式 芳香族基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル(oxazo lyly)、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２-ピラゾリニル、ピラゾリジ ニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-ト リアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル 、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イ ソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ベンズチアゾイル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノ リニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフ チリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ ノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択される複素環式芳香 族基をいう。 本出願において定義される「アリール」基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル 、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar'置換アル キル、Ar'置換アルケニルまたはアルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオ キシエチレン、アルコキシ、アルケノキシまたはアルキノキシ、Ar'置換アルコ キシ、Ar'置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニル アミノまたはアルキニルアミノ、Ar'置換アルキルアミノ、Ar'置換アルケニルア ミ ノまたはアルキニルアミノ、Ar'置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオ キシ、脂肪族アシルまたは芳香族アシル、Ar'置換アシル、Ar'置換アルキルカル ボニルオキシ、Ar'置換カルボニルアミノ、Ar'置換アミノ、Ar'置換オキシ、Ar' 置換カルボニル、アルキルカルボニルアミノ、Ar'置換アルキルカルボニルアミ ノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ar'置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar'- オキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ（Ar'スルホニル） アミノまたはビス（Ar'スルホニル）アミノ、Ar'置換アルキルスルホニルアミノ 、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキル グアニジノ、N-Ar'グアニジノ、N-N-（Ar'、アルキル）グアニジノ、N,N-(Ar',A r')グアニジノ、N,N-ジアルキルグアニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N -アルキルウレア、N,N-ジアルキルウレア、N-Ar'ウレア、N,N-（Ar',アルキル） ウレアおよびN,N-(Ar')2ウレア；アシルカルボニルアミノ；Ar'置換アリール、 芳香族アシル置換芳香族アシルまたは芳香族アシル置換脂肪族アシル；Ar'置換 ヘテロシクリル；Ar'置換シクロアルキルまたはAr'置換シクロアルケニル、ヘテ ロシクリルアルコキシ、N,N-(Ar',ヒドロキシル)ウレア；Ar'置換シクロアルキ ルおよびAr'置換シクロアルケニル；Ar'置換ビアリール；Ar'置換アミノカルボ ニルアミノ；Ar'-メルカプト置換アルキル；Ar'アミノ置換アリル；Ar'オキシ置 換アルキル；Ar'置換アミノシクロアルキルおよびAr'置換シクロアルケニル；ア ラルキルアミノスルホニル；アラルコキシアルキル；N-Ar'置換チオウレア；N- アラルコキシウレア；N-ヒドロキシルウレア；N-アルケニルウレア；N,N-（アル キル、ヒドロキシル）ウレア；ヘテロシクリル；チオアリールオキシ置換アリー ル、N,N-（アリール、アルキル）ヒドラジノ；Ar'置換スルホニルヘテロシクリ ル；アラルキル置換ヘテロシクリル；シクロアルキルおよびシクロアルケニル(c ycloakenyl-)置換ヘテロシクリル；シクロアルキル縮合アリール；アリールオキ シ置換アルキル；ヘテロシクリルアミノ；Ar'置換アリールアミノスルホニル； チオアリール置換チオキシ；およびAr'置換アルケノイル；脂肪族アシルアミノ カルボニルまたは芳香族アシルアミノカルボニル；脂肪族アシル置換アルケニル または芳香族アシル置換アルケニル；Ar'置換アミノカルボニルオキシ；Ar',Ar' 二置換アリール；脂肪族アシル置換アシルまたは芳香族アシル置換アシル；ベン ゾ縮合ヘテロシクリルカルボニルアミノ；Ar'置換ヒドラジノ；Ar'置換アミノス ルホニル；Ar'置換アルキルイミノ；Ar'置換ヘテロシクリル；Ar',Ar'二置換ア シルアミノ；Ar'置換シクロアルケノニルアミノ；ヘテロシクリルアルコキシ；N ,N-Ar',ヒドロキシルウレア；N,N'-Ar',ヒドロキシルウレア；ヘテロシクリルカ ルボニルアミノ；Ar'置換アミノカルボニルヘテロシクリル；Ar'置換アミノカル ボニル；Ar'置換カルボニルアミノ；Ar'置換アミノスルホニルアミノ；Ar'置換 メルカプトアルキル；Ar'-アミノ置換ビアリール；アラルキルアミノアルコキシ ；アルキルおよびアリールオキシ置換アルコキシ；ヘテロシクリルカルボニル； Ar'置換スルホニルアルキル；Ar'-アミノカルボシクリル；アラルキルスルホニ ル；アリール置換アルケニル；ヘテロシクリルアルキルアミノ；ヘテロシクリル アルキルアミノカルボニル；Ar'置換スルホニルアミノアルキル；Ar'置換シクロ アルキル；チオアリールオキシアルキル；チオアリールオキシメルカプト；シク ロアルキルカルボニルアルキル；シクロアルキル置換アミノ；Ar'置換アリール アミノ；アリールオキシカルボニルアルキル；ホスホロジアミジル酸またはエス テル；アリールオキシジメチルシロキシ；1,3-インダンジオニルカルボニルアル キル；1,3,-インダンジオニルカルボニル；オキサミジル；ヘテロシクリルアル キリデニル；ホルムアミジニル；ベンザリジニル；ベンザルヒドラジノ；アリー ルスルホニルウレア；ベンジリルアミノ；４−（Ｎ−２−カルボキシアルキル-1 -(1,3-ベンゾジオキソール-５-イル)-アミノ-N-ロイシニルアルキルアミジルア リールウレア）；Ar'-カルバモイルオキシウレアおよびアルキル置換ウレアなら びにアリールオキシ置換ウレア；からなる群から独立して選択される１〜４つの 置換基を独立して含み得る。ここで、"Ar'"は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル 、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、1,2,-ジオキシメチレン、1,2,-ジオキシエチレン、アル コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまた はアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族ア シル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスル ホニルアミノ、N-アルキルウレアまたはN,N-ジアルキルウレアからなる群から選 択される１〜３個の置換基を有する上記で定義した炭素環式アリール基または 複素環式アリール基である。 用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキルエーテル基を いい、ここで、用語「アルキル」は、定義した通りである。適切なアルキルエー テル基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキ シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるがこれらに 限定されない。 用語「アルケノキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-O-の式 の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で定義した通りであり、ただ し基はエノールエーテルではない。適切なアルケノキシ基の例は、アリルオキシ 、E-３-メチル-２-プロペノキシおよびZ-３-メチル-２-プロペノキシなどが挙げ られるが、これらに限定されない。 用語「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-O- の式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で定義した通りであり、 ただし基はイノールエーテルではない。適切なアルキノキシ基の例は、プロパル ギルオキシ、２-ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。 用語「チオアルコキシ」は、アルキル-S-の式のチオエーテル基をいい、ここ で、アルキルは上記で定義した通りである。 用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、モノアルキル置換 アミノ基またはジアルキル置換アミノ基（すなわち、アルキル-NH-式または(ア ルキル)2-N-式の基）をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通 りである。適切なアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ ピルアミノ、イソプロピルアミノ、t-ブチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが 挙げられるが、これらに限定されない。 用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-NH- または(アルケニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で 定義した通りであり、ただし基はエナミンではない。このようなアルケニルアミ ノ基の例は、アリルアミノ基である。 用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-NH- または(アルキニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で 定義した通りであり、基はイナミンではない。このようなアルキニルアミノ基の 例は、プロパルギルアミノ基である。 用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-O-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールオキシ基 の例は、フェノキシ、ナフトキシ、ピリジルオキシなどが挙げられるが、これら に限定されない。 用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-式の 基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールアミノ基 の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、２-ピリジルアミノ、３- ピリジルアミノ、および４-ピリジルアミノなどが挙げられるが、これらに限定 されない。 用語「ビアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-アリール-式 の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-S-式の基 をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。チオアリー ル基の例は、チオフェニル基である。 用語「アリール縮合シクロアルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリ ール基と２つの隣接原子を共有するシクロアルキル基をいい、ここで、用語「シ クロアルキル」および「アリール」は、上記で定義した通りである。アリール縮 合シクロアルキル基の例は、ベンゾ縮合シクロブチル基である。 用語「脂肪族アシル」は、単独でまたは組合せにおいて、アルカン、アルケン 、またはアルキンカルボン酸から誘導されるアルキル-CO-、アルケニル-CO-、お よびアルキニル-CO-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」 、および「アルキニル」は、上記で定義した通りである。このような脂肪族アシ ル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４-メチルバレリ ル、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、メチルプロピオリルなどが挙げら れるが、これらに限定されない。 用語「芳香族アシル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-CO-式の基 をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。適切な芳香 族アシル基の例は、ベンゾイル、４-ハロベンゾイル、４-カルボキシベンゾイル 、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない 。 用語「モルホリノカルボニル」および「チオモルホリノカルボニル」は、単独 でまたは他の用語との組合せにおいて、それぞれN-カルボニル化モルホリノ基お よびN-カルボニル化チオモルホリノ基をいう。 用語「アルキルカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-CONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りであ る。 用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アル キル-OCONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通り である。 用語「アルキルスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキ ル-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りで ある。 用語「アリールスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリー ル-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りで ある。 用語「N-アルキルウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。 用語「N-アリールウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-CO -NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。 本明細書中、他に定義されない限り、用語「複素環」（および対応する「ヘテ ロシクリル」基形態）は、安定な３〜７員環の単環式複素環または８〜11員環の 二環式不飽和複素環をいい、これらは、必要に応じてベンゾ縮合され得る。各複 素臭は、１つ以上の炭素原子および窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択 される１〜４つのヘテロ原子からなる。本明細書中で使用されるように、用語「 窒素および硫黄ヘテロ原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の 塩基性窒素の４級化形態を含む。さらに、任意の環窒素は、必要に応じて、本 明細書中の式Iの化合物で定義される置換基R4で置換され得る。複素環は、任意 の環内炭素またはヘテロ原子に結合され、その結果安定な構造を構築し得る。好 ましい複素環は、５〜７員環の単環式複素環および８〜10員環の二環式複素環を 含む。複素環は、必要に応じて、環の１〜３位でオキソ置換され得、そして必要 に応じて、上記の「アリール」置換基の群から選択された１〜４の置換基で独立 して置換され得る。 用語「脱離基」は、一般に、求核剤（例えば、アミン、およびアルコールまた はチオール求核剤）によって容易に置換され得る基をいう。このような脱離基は 周知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロ キシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハロゲン化物）、トリフレート、トシレー ト、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシなどを含む。 用語「適切に保護したα-アミノ酸の活性化誘導体」および「活性化置換フェ ニル酢酸誘導体」は、対応するアシルハロゲン化物（例えば、酸フッ化物、酸塩 化物、および酸臭化物）、対応する活性化エステル（例えば、ニトロフェニルエ ステル、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)のエステル、またはヒドロキ シスクシンイミド(HOSu)のエステル、および当該分野の範囲内の従来の他の誘導 体をいう。 上記の定義を考慮して、本出願を通して使用した他の化学用語は、当業者によ って容易に理解され得る。用語は、単独でまたはそれらの任意の組合せにおいて 使用される。好ましいおよびより好ましい基の鎖長は、このような全ての組合せ に適用する。 本発明は、レセプターに対するリガンドの結合を阻害することによるVLA-４- 媒介細胞接着を阻害し得る化合物を提供する。 これらの化合物は、式(I)： およびその薬学的に受容可能な誘導体によって表される。 ここで： Xは、-CO2H、-PO- 3H、-SO2R5、-SO3H、-OPO- 3H、-CO2R4、および-C(O)N(R4)2 からなる群より選択され； ここでR5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリール、アリール置換アルキル、およびアリール置換アルケニルま たはアリール置換アルキニルからなる群より選択される； Yは、-CO-、-SO2-、および-PO2-からなる群より選択される； R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール縮合シ クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール置換アルキル（「アラル キル」）、アリール置換アルケニルまたはアリール置換アルキニル、シクロアル キル置換アルキル、シクロアルケニル置換シクロアルキル、ビアリール、アルコ キシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール置換アルコキシ、（「アラルコキ シ」）、アリール置換アルケノキシまたはアリール置換アルキノキシ、アルキル アミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール置換アルキルアミ ノ、アリール置換アルケニルアミノまたはアリール置換アルキニルアミノ、アリ ールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア置換アルキル、N-アリールウレ ア置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ置換アルキル、アミノカルボニル置 換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル置換アルキル、ヘテロシクリル置 換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシクリル縮合アリ ール、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される； R2は、水素、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアル キル、シクロアルケニル、アリール置換アルキルからなる群より選択され、ここ でR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し得る； R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アラルキル、アリール置換アルケニルまたはアリール置換アルキニル、ヒド ロキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、アラルコキシ置換アルキル、ア ミノ置換アルキル、（アリール置換アルキルオキシカルボニルアミノ）置換アル キル、チオール置換アルキル、アルキルスルホニル置換アルキル、（ヒドロキシ 置換アルキルチオ）置換アルキル、チオアルコキシ置換アルキル、アシルアミノ 置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ置換アルキル、アリールスルホニルア ミノ置換アルキル、モルホリノアルキル、チオモルホリノアルキル、モルホリノ カルボニル置換アルキル、チオモルホリノカルボニル置換アルキル、[N-(アルキ ル、アルケニルまたはアルキニル)-またはN,N-[ジアルキル、ジアルケニル、ジ アルキニルまたは（アルキル、アルケニル）-アミノ]カルボニル置換アルキル、 カルボキシル置換アルキル、ジアルキルアミノ置換アシルアミノアルキルおよび アルギニン、アスパラギン、グルタミン、S-メチルシステイン、メチオニンおよ びその対応するスルホキシドならびにスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イ ソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ ニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アラニン、オルニチン、ヒスチジ ン、グルタミン、バリン、トレオニン、セリン、アスパラギン酸、β-シアノア ラニン、およびアロトレオニンから選択されたアミノ酸側鎖からなる群より選択 され、ここでR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって複素環を形成 し得る； R4は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル 、アルキニル置換アルキルおよびアリール置換アルキル、水素、ヘテロシクリル 、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アミド、モノアルキルアミノ カルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル またはジアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、ジア リ ールアミノカルボニル、モノアシルアミノカルボニルまたはジアシルアミノカル ボニル、芳香族アシルまたは脂肪族アシル、必要に応じてアミノ、ヒドロキシ、 メルカプト、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアリー ルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアシルアミノまた はジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、チオアルコキ シ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チオアリールオキシ、およびヘテロ シクリルからなる群より選択される置換基により置換されるアルキルからなる群 より選択され；そして nは０、１、または２である。 「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能 な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩を示す。本発明はまた、患者に 対する投与の際、本発明の化合物（例えば、プロドラッグ）を（直接にまたは間 接に）投与し得る任意の他の化合物を含む。本発明はまた、細胞接着および細胞 接着媒介病状を阻害、予防、または抑制する能力によって特徴づけられた本発明 の化合物の代謝物または残渣を包含する。 本発明の別の好ましい実施態様において、R1は、ベンジルオキシ、シアノメチ ル、シクロヘキシルメチル、メチル、n-ヘキシル、N-フェニルアミノ、フェニル 、フェニルカルボニル、フェニルメチル、t-ブトキシ、t−ブチルアミノ、1-イ ンダニル、1-ナフチルメチル、1-フェニルシクロプロピル、２-(４-ヒドロキシ ル-フェニル)エチル、２-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、 ２-(ビス(フェニルスルホニル)アミノ)フェニルメチル、２-(N'-フェニルウレア )フェニルメチル、２-アミノフェニルメチル、２-ベンズアミドフェニルメチル 、２-ブロモ-４-ヒドロキシ-５-メトキシフェニルメチル、２-ヒドロキシフェニ ルメチル、２-ナフチルメチル、２-フェニルエチル、２-ピリジルメチル、２-キ ノリニル、２-[４-(N'-フェニルウレア)フェニル]エチル、３-(ベンジルオキシ カルボニルアミノ)フェニルメチル、３-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、 ３-(N'-フェニルウレア)プロピル、３-(フェニルスルホンアミド)フェニルメチ ル、３-アセトアミドフェニルメチル、３-アミノフェニルメチル、３-ベンズア ミドフェニルメチル、３-ヒドロキシ-４-(N'フェニルウレア)フェニルメチル、 ３-ヒド ロキシフェニルメチル、３-インドリル、３-メチルオキシ(methyoxy)-４-(N'-フ ェニルウレア)フェニルメチル、３-メトキシ-４-(N'-(２-メチルフェニル)ウレ ア)フェニルメチル、３-メチル-４-(N'-フェニルウレア)-フェニルメチル、３- ニトロフェニルメチル、３-フェニルプロピル、３-ピリジルメチル、４-(２-ア ミノベンズアミド)フェニルメチル、４-(ベンズアミド)フェニルメチル、４-(ベ ンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-(モルホリノカルボニルア ミノ)フェニルメチル、４-(N'-(２-クロロフェニル)ウレア)フェニルメチル、４ -(N'-(２-クロロフェニル)ウレア)-３-メトキシフェニルメチル、４-(N'-(２-エ チルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-イソプロピルフェニル)ウレ ア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メトキシフェニル)ウレア)フェニルメチル、４ -(N'-(２-メチル−３−ピリジル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-ニトロフ ェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-ピリジル)ウレア)フェニルメチル 、４-(N'-(２-t-ブチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-チアゾリ ル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-クロロフェニル)ウレア)フェニルメチ ル、４-(N'-(３-メトキシフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-ピリジ ル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(４-ピリジル)ウレア)フェニルメチル、４- (N'-(３-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メチルフェニル) ウレア)フェニルメチル、４-(N'-ベンジルウレア)フェニルメチル、４-(N'-シク ロヘキシルウレア)フェニルメチル、４-(N'-エチルウレア)フェニルメチル、４- (N'-イソプロピルウレア)フェニルメチル、４-(N'-メチルウレア)フェニルメチ ル、４-(N'-p-トルイルウレア)フェニルメチル、４-(N'-フェニルウレア)フェニ ル、４-(N'-フェニルウレア)フェニルアミノ、４-(N'-フェニルウレア)フェニル メチル、４-(N'-t-ブチルウレア)フェニルメチル、４-(フェニルアミノカルボニ ルアミノメチル)フェニル、４-(フェニルスルホンアミド)フェニルメチル、４-( t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-アセトアミドフェニルメチル 、４-アミノフェニルアミノ、４-アミノフェニルメチル、４-ベンズアミドフェ ニルメチル、４-クロロフェニルメチル、４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルメチ ル、４-ヒドロキシフェニルメチル、４-メトキシフェニルメチル、４-ニトロフ ェニルアミノ、４-ニトロ フェニルメチル、４−フェナセトアミドフェニルメチル、４-フェニルフェニル メチル、４−ピリジルメチル、４-トリフルオロメチルフェニルメチル、４-[２- (N'-メチルウレア)ベンズアミド]フェニルメチル、４-(N-'-(２-メチルフェニル )ウレア)フェニルメチル、４-(N'-フェニル-N''-メチルグアニジノ)フェニルメ チル、５-(N'-フェニルウレア)ペンチル、５-(N'-t-ブチルウレア)ペンチル、2, 2-ジメチルプロピル、2,2-ジフェニルメチル、2,3-ベンゾシクロブチル、3,4-ジ ヒドロキシフェニルメチル、3,5-ジメトキシ-４-ヒドロキシ-フェニルメチル、 ４-(１-インドールカルボキシルアミノ)フェニルメチル、６-メトキシ-５-(N'-( 2-メチルフェニル)ウレア)-２-ピリジルメチル、４-(1,3-ベンズオキサゾール-2 -イルアミノ)-フェニルメチルおよび４-（1,3-イミダゾール-２-イルアミノ）- フェニルメチル、３-カルボキシ-1-フェニルプロピル；３-ヒドロキシ-４-(２- メチルフェニル)ウレアフェニルメチル；３-ヒドロキシ-４-(２-クロロフェニル )ウレアフェニルメチル；６-(フェニルウレア)ヘプチル、４-フェニルウレア)ブ チル；２-チエニルメチル；４-(2,6-ジメチルフェニルウレア)フェニルメチル； ４-(２-ヒドロキシフェニルウレア)フェニルメチル；３-ブトキシ-４-(２-メチ ルフェニル)ウレアフェニルメチル；３-ブトキシ-４-(フェニルウレア)フェニル メチル、４-(N-２-ピラジニルウレア)フェニルメチル；２-フェニルエチニル； ５-フェニルウレア-２-ピリジルメチル；５-(２-メチルフェニルウレア)-２-ピ リジルメチル；４-(３-メチル-２-ピリジルウレア)フェニルメチル；３-ニトロ- ４-(フェニルウレア)フェニルメチル；３-アシルアミノ-４-(フェニルウレア)フ ェニルメチル；４-(N,N-フェニルメチルウレア)フェニルメチル；４-(３-ヒドロ キシフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-アセチルアミノフェニルウレア) フェニルメチル；４-(２-プロピオニルアミノフェニルウレア)フェニルメチル； ４-(３-ベンジルオキシ-２-ピリジルウレア)フェニルメチル；４-(３-メチル-２ -ピリジルウレア)フェニルメチル；４-(インドリルカルボニルアミノ)フェニル メチル；２-(４-(フェニルウレア)フェニル)オキシラニル；４-(N,N'-フェニル メチルウレア)フェニルメチル；４-(２-ジメチルアミノフェニルウレア)フェニ ルメチル；４-(２-ベンズイミダゾリルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ベンズ オキサゾリルアミノ)フェ ニルメチル；４-(２-ベンズチアゾリルアミノ)フェニルメチル；４-(テトラヒド ロキノリニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；1,3-ジメチル-3-(フェニルウ レア)ブチル；ヒドロキシエチルチオメチル；４-(フェニルウレア)フェニルエテ ニル；３-アミノ-４-(フェニルウレア)フェニルメチル；４-(４-ヒドロキシフェ ニルウレア)フェニルメチル；４-(２-アミノフェニルウレア)フェニルメチル； ４-((２-メチルウレア)フェニルウレア)フェニル；４-(２-ヒドロキシフェニル ウレア)３-メトキシフェニルメチル；４-(２-メチルスルホニルメチルフェニル ウレア)フェニルメチル；４-(２-メチルフェニルウレア)テトラヒドロ−２−ピ リミドニルメチル；３-メトキシ-４-(フェニルウレア)-２-ピリジルメチル；４- (２-トリフルオロメチルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(３-メチル-２-ピ リジルウレア)フェニルメチル；４-(2,4,(1H,3H)-キナゾリンジオニル)フェニル メチル；４-チオウレアフェニルメチル；４-(フェニルチオウレア)フェニルメチ ル；４-(ピロリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ベンズオキサ ゾリノニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(ベンジルオキシウレア)フェ ニルメチル；４-(チアゾリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-ベンゾ イルウレアフェニルメチル；ヒドロキシルウレアフェニルメチル；N',N'-メチル ヒドロキシルウレアフェニルメチル；４-(N'-アリルウレア)フェニルメチル；４ -(３-ピロリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(１-ピロリルカルボ ニルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ピロリルカルボニルアミノ)フェニルメチ ル；４-(プロピルウレア)フェニルメチル；４-(メトキシウレア)フェニルメチル ；４-(ジメチルウレア)フェニルメチル；４-(２-キナゾリニルアミノ)フェニル メチル；４-(２-フラノイルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ヒドロキシ-６-メ チルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-ピリジルカルボニルアミノ)フェ ニルメチル；４-(３-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウレア)フェニルメチル；４ -(２-フルオロフェニルウレア)フェニルメチル；４-(３-フルオロフェニルウレ ア)フェニルメチル；４-(４-フルオロフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２- キノリニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(イソキノリニルカルボニル アミノ)フェニルメチル；４-(2,3-ジメチルフェニルウレア)フェニルメチル；４ -(2,5-ジメチルフェニル ウレア)フェニルメチル；４-(２-メチル-４-フルオロフェニルウレア)フェニル メチル；４-(２-メチル-３-フルオロフェニルウレア)フェニルメチル；３-カル ボキシ-３-フェニルプロピル；４-(５-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウレア)フ ェニルメチル；４-(４-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウレア)フェニルメチル； ４-(2,4-ジフルオロフェニルウレア)フェニルメチル；３-ジベンゾフラニルカル ボニル；４-(フェノキシカルボニルアミノ)フェニルメチル；３-フェニルウレア プロピル；４-(フェニルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル；４-シンナモ イルフェニルメチル；ジベンゾフラニルメチル；４-(2-メチルフェニルアミノカ ルボニルオキシ)フェニルメチル；（メチルフェニルウレア）フェニルアミノ； ４-(３-インドリルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(フェニルアミノカル ボニル)フェニルメチル；４-フェニルアルキニルフェニルメチル；４-(３-ピロ リルカルボニルアミノ)フェニルメチル；５-ニトロベンゾフラン-２-イル；５-( ２-メチルフェニルウレア)ベンゾフラン-２-イル；３-カルボキシ-３-フェニル プロピル；２-(３-ピリジル)-チアゾール-４-イル；２-(４-ピリジル)-チアゾー ル−４−イル；２-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]フラン-３-イルおよ び４-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]フラン-３-イル；３-メトキシ-４- (フェニルカルバモイルオキシ)フェニルメチル；５-アミノ-ベンゾフラン-２-イ ル；ベンジリルアミノフェニルメチルおよび４-[N-２-カルボキシエチル-１-(1, 3-ベンゾジオキソリル-５-イル)アミノ-N-ロイシニルアセトアミジルフェニルウ レア]フェニルメチルからなる群より選択される。 最も好ましくは、R1は、４-ヒドロキシフェニルメチル、３-メトキシ-４-(N'- フェニルウレア)-フェニルメチル、４-（N'-フェニルウレア）-フェニルメチル 、４-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア）フェニルメチル、４-（N'-２-ピリジ ル）ウレア）-フェニルメチル、３-メトキシ-４-（N'-（２-メチルフェニル）ウ レア）フェニルメチル、６-メトキシ−５-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア） -２-ピリジルメチル、４-（N'-３-メチル-２-ピリジルウレア）フェニルメチル 、３-メトキシ-４-（N'-３-メチル-２-ピリジルウレア）フェニルメチル、およ び３-メトキシ-４-（N'-２-ピリジルウレア）フェニルメチルからなる群より選 択される。 別の好ましい実施態様において、R1は、アリール置換C1-C4アルキル基である 。さらに好ましくは、R1は、（N-Ar'-ウレア）-パラ-置換アリールアルキル基、 そして最も好ましくは、（N-Ar'-ウレア）-パラ-置換フェニルメチル基である。 別の好ましい実施態様に従って、R2は、水素、メチル、またはフェナセチルか らなる群より選択される。最も好ましくは、R2は水素である。 別の好ましい実施態様に従って、R3は、２-（メチルスルホニル）-エチル、３ -（ヒドロキシプロピルチオ）-メチル、４-（メチルスルホニルアミノ）-ブチル 、４-アセチルアミノブチル、アミノメチル、ベンジル、ブチル、ヒドロキシメ チル、イソブチル、メチル、メチルチオメチル、フェニルメチル、プロピル、４ -（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-ブチル、N,N,-（メチルプロパルギル） アミノ、２-（メチルチオ）エチル、２-（モルホリノ-N-カルボニル）エチル、 ２-(N-モルホリノ)エチル、２-(N,N,-ジメチルアミノ)エチル、４-アミノブチル 、４−ベンジルオキシフェニルメチル、２-ベンジルチオメチル、t-ブトキシカ ルボニルアミノメチル、sec-ブチル、t-ブチル、N,N,-ジメチルアミノカルボニ ルメチル、1,1-エタノ、★４-ヒドロキシフェニルメチル（★1-アミノシクロプ ロピルカルボン酸から誘導されるアミノ酸側鎖）、1-ヒドロキシエチル、1-メト キシエチル、４-メトキシフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチ オメチル、カルボニルメチル、２-メチルスルフィニルエチル、モルホリノ-N-カ ルボニルメチル、チオモルホリノ-N-カルボニルメチル、２-フェニルエチル、ア スパラギン側鎖、プロリン側鎖、２-チアゾリルメチル、４-（フェニルウレア） ブチル、４-（メチルウレア）ブチル；モルホリノカルボニルメチルチオメチル ；モルホリノエチルチオメチル；３-ピリジルメチル；４-メチルスルホニルアミ ノブチル、ヒドロキシメチルチオメチル；２-メチルスルホニルエチル、４-プロ ピオニルアミノブチル；４-エトキシカルボニルアミノブチル；メトキシカルボ ニルアミノブチル；カルボメトキシメチルチオメチル；４-t-ブチルウレアブチ ル；カルボキシメチルチオメチル；ジメチルアミドメチルチオメチル；アセチル アミノプロピル；３-メチルウレアプロピル；４-ビオチノイルアミノブチル；２ -チエニルメチル；３-ピリジルメチル；４-トリフルオロアセチルアミノブチル ；ジメチルアミノメチルチオメチル；ジメチルアミノエチルチオメチル；４-（ ジメ チルアミノアセチルアミノ）ブチルからなる群より選択されるか、あるいはR2と 一緒になってプロリン、アゼチジン、またはピペコリン環を形成する。 最も好ましくは、R3は、イソブチル、２-（メチルチオ）エチル、３-（ヒドロ キシプロピルチオ）メチル、２-（メチルスルホニル）エチル、４-アセチルアミ ノブチル、４-（メチルスルホニルアミノ）ブチル、および４-（エトキシカルボ ニルアミノ）ブチルからなる群より選択される。 さらなる別の実施態様に従って、R4は、４-カルボメトキシフェニル、４-カル ボキシフェニル、４-フルオロフェニル、４-メトキシフェニル、ベンジル、メチ ル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、４-クロロフェニル、3,4-ジ フルオロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキ シフェニル、４-メトキシフェニル、２-ニトロフェニル、３-ピリジル、４-フェ ノキシフェニル；４-エトキシフェニル；４-ニトロフェニル；４-アセチルアミ ノフェニル；４-メチルウレアフェニル；２-フルオロフェニル；ナフチル；３- フルオロフェニル；３−ニトロフェニル；水素；２-ニトロフェニル；４-シアノ フェニル；３-メトキシフェニル；４-メチルスルホニルアミノ；３-シアノフェ ニル；４-プロピオニルアミノ；４-アミノフェニル；３-アミノフェニル；４-ト リフルオロメトキシフェニル；４-メチルフェニル；４-アミノ-３-ニトロフェニ ル；４-ヒドロキシ−３−メトキシフェニル；４-ヘキシルオキシフェニル；４- メチルチオフェニル；３-フラニル；４−ジメチルアミノフェニル；３-ヒドロキ シ−４−ニトロフェニル；n-ペンチル；カルボキシメチル；２-カルボキシエチ ル；エチニル；２-チエニル；２-プロペニル；２-プロピニル；メチル；および プロピルからなる群より選択される。さらに好ましくは、R4は、４-メトキシフ ェニル、3,4-ジメトキシフェニル、４-フルオロフェニル、４-カルボキシフェニ ル、４-カルボメトキシフェニル、フェニルエチル、フェニルメチル、アリル、 エチニル、および3,4-メチレンジオキシフェニルからなる群より選択される。 別の好ましい実施態様において、YはCO、CH2、またはSO2である。最も好まし くは、YはCOである。 別の好ましい実施態様に従って、式(I)中のXは、COOHである。 さらに別の好ましい実施態様に従って、nは１である。 本発明のいくつかの好ましい化合物（Xはカルボキシル基であり、そしてnは１ である）の例を、表１に提供する。 より好ましい式(I)の化合物は、以下の通りである：BIO-1006、BIO-1056、BIO -1089、BIO-1179、BIO-1194、BIO-1221，BIO-1224、BIO-1238、BIO-1245、BIO-1 246、BIO-1248、BIO-1270、BIO-1282、BIO-1294、BIO-1321、BIO-1336、BIO-138 2、およびBIO-1400。なおさらに好ましい化合物は、BIO-1218、BIO-1272、BIO-1 311、BIO-1319、BIO-1345、BIO-1347、BIO-1358、BIO-1361、BIO-1388、BIO-139 0、BIO-1393、BIO-1396、BIO-1429、BIO-1444、BIO-1474、BIO-1475、BIO-1490 、BIO-1515、BIO-1525、BIO-1526、BIO-1536、BIO-1594、BIO-1648、BIO-1655、 BIO-1721、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730，BI O-1731、およびBIO-1732である。最も好ましくは、BIO-1218、BIO-1272、BIO-13 11、BIO-1347、BIO-1393、BIO-1429、BIO-1515、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727 、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730、BIO-1731、およびBIO-1732である。 本発明の化合物は、任意の従来の技術を用いて合成され得る。好ましくは、こ れらの化合物は、容易に入手可能な出発物質（例えば、α-アミノ酸）から化学 的に合成される。これらの化合物の合成のためには、係数法および収束法がまた 好ましい。例えば、収束アプローチにおいては、最終生成物の大部分は、伸長す る分子鎖に小断片を増加的に付加するよりはむしろ、合成の最終段階において寄 せ集められる。 １つの実施態様によれば、本発明の化合物は、以下のようにして合成され得る 。保護されたキラルなアミンを、α-保護βアミノ酸エステルを生成するために 、α、β-不飽和エステルに添加する。適切な脱保護において、β-アミノ酸エス テルを、適切に活性化されたエステル部分に結合させる。結合生成物は、適切に 機能化されれば、さらに別の活性化エステル部分とさらに反応し得る。この物質 は、 本発明の所望の化合物を得るためにさらに操作され得る。上記の順序の各工程に おいて、エステルは対応する酸に加水分解されて、本発明の別の化合物を提供し 得る。 あるいは、上記の活性化されたエステル部分が、最初に一緒に結合され得、次 いで得られた化合物が、β-アミノ酸エステル部に結合させられ得る。この時点 で、最後の操作および／または必要な脱保護工程が行われ得る。 あるいは、適切な条件下で、所望の機能性が活性化されたエステル部分の１つ において組み込まれ得る（保護される、または保護されない）。次いで、この断 片を、β-アミノ酸エステル、または活性化されたエステルに予め結合させたβ- アミノ酸エステルからなる部分に結合させる。次いで、得られた生成物は、必要 な場合、本発明の化合物を得るために任意の保護工程に供させられ得る。 あるいは、本発明の化合物の合成において使用されるキラルなβ-アミノ酸エ ステルは、例えば米国特許第5,344,957号（この開示は、本明細書中で参考とし て援用される）に記載されるような周知の技術により合成され得る。 本発明の化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために適切な機能性 を付加することにより修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、 そして所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸 透力を増大する、経口有効性を増大する、注射による投与を許容できるように可 溶性を増大する、代謝を変化させる、および排泄速度を変化させる修飾を包含す る。 本出願を通して使用されるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を示 す。そして用語「細胞」は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞を示す。 一旦合成されると、本発明の化合物の活性およびVLA-4特異性は、インビトロ およびインビボのアッセイを用いて決定され得る。 例えば、これらの化合物の細胞接着阻害活性は、VLA-4発現細胞のフィブロネ クチン-コートプレートまたはCS-1-コートプレートへの結合をブロックするため に必要とされるインヒビターの濃度を決定することにより測定され得る。このア ッセイにおいて、マイクロタイターウェルは、フィブロネクチン（CS-1配列を含 有する）またはCS-1のいずれかでコートされる。CS-1が用いられる場合、これは 、 ウェルに結合させるために、キャリアタンパク質（例えばウシ血清アルブミン） に結合されなくてはならない。一旦ウェルがコートされると、次いで多様な濃度 の試験化合物が適切に標識されたVLA-4発現細胞とともに添加される。あるいは 、試験化合物が最初に添加され得、そして細胞を添加する前に、コートしたウェ ルとともにインキュベートされ得る。この細胞を、ウェル内で少なくとも30分間 インキュベートさせる。インキュベーション後、ウェルを空にし、そして洗浄す る。結合の阻害は、種々の各濃度の試験化合物および試験化合物を含まないコン トロールのプレートに結合した蛍光または放射能を定量することにより測定され る。 このアッセイに利用され得るVLA-4発現細胞は、Ramos細胞、Jurkat細胞、A375 メラノーマ細胞、およびヒト末梢血液リンパ球（PBL）を包含する。このアッセ イに使用される細胞は、蛍光標識または放射性標識され得る。 直接の結合アッセイはまた、本発明の化合物の阻害活性を定量するために使用 され得る。このアッセイにおいて、IgG1分子のヒンジ領域の上に結合したVCAMの 最初の２つの免疫グロブリン（globin）ドメイン（D1D2）を含有するVCAM-IgG融 合タンパク質（「VCAM 2D-IgG」）を、マーカー酵素（例えば、アルカリホスフ アターゼ(「AP」)）と結合させる。このVCAM-IgG融合物の合成は、PCT公開WO 90 /13300（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。この 融合物のマーカー酵素に対する結合は、当該分野で周知の架橋法により達成され る。 次いで、VCAM-IgG酵素結合物を、マルチウェルフィルトレーションプレート（ 例えば、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp.，Bedford，MA) に含まれるプレート）のウェル内に置く。次いで、種々の濃度の試験阻害化合物 をウェルに添加し、次いでVLA-4発現細胞を添加する。細胞、化合物、およびVCA M-IgG酵素結合物を共に混合し、そして室温でインキュベートさせる。 インキュベーション後、ウェルを真空排水し、細胞および任意の結合VCAMを後 に残す。結合VCAMの量は、VCAM-IgGに結合した酵素に対する適切な比色定量基質 を添加し、そして反応生成物の量を決定することにより決定する。反応産物の減 少は、細胞接着阻害活性の増大を示す。 本発明の化合物のVLA-4阻害特異性を評価するために、インテグリンの他の主 要な群（すなわち、β2およびβ3）、ならびにVLA-5、VLA-6、およびα4β7のよ うな他のβ1インテグリンについてアッセイを行う。これらのアッセイは、上記 の接着阻害および直接結合アッセイに類似であり得、適切なインテグリン発現細 胞および対応するリガンドを置き換える。例えば、多形核細胞（PMN）は、その 表面でβ2インテグリンを発現し、そしてICAMに結合する。β3インテグリンは血 小板集合体に関与し、そして阻害は、標準的な血小板集合アッセイにおいて測定 され得る。VLA-5は、Arg-Gly-Asp配列に特異的に結合し、一方、VLA-6はラミニ ンに結合する。α4β7はVLA-4の最近発見されたホモログであり、これはまた、 フィブロネクチンおよびVCAMに結合する。α4β7に関する特異性は、上記のVCAM -IgG-酵素マーカー結合物、およびα4β7を発現するが、しかしVLA-4を発現しな い細胞株（例えばRPMI-8866細胞）を用いる結合アッセイにおいて決定される。 一旦VLA-4-特異的インヒビターが同定されると、これらはインビボのアッセイ においてさらに特徴づけられ得る。このようなアッセイの１つは、例えば、P.L. Chisholmら、「インテグリンα-4サブユニットに対するモノクローナル抗体が、 マウス接触過敏応答を阻害する」、Eur ．J．Immunol.，23，682-688頁(1993)お よび「免疫学における現在のプロトコル」、J．E．Coliganら、編、John Wiley & Sons，New York，1、4.2.1〜4.2.5頁、(1991)（これらの開示は、本明細書中 で参考として援用される）に記載されるように、動物における接触過敏の阻害を 試験する。このアッセイにおいて、動物の皮膚は、刺激物（例えばジニトロフル オロベンゼン）に曝すこと、次いで軽い物理的刺激（例えば、鋭い縁で皮膚を軽 く引っかくこと）により敏感化される。回復期間後、動物は同様の手順に従って 再敏感化される。敏感化の数日後、動物の一方の耳を化学的刺激に曝し、一方、 他方の耳を非刺激コントロール溶液で処置する。耳を処置した直後に、この動物 に皮下注射によりVLA-4インヒビターの種々の投与量を与える。細胞接着関連炎 症のインビボの阻害は、処置した耳と未処置の耳とにおける動物の耳の膨張する 応答を測定することにより評価される。膨張は、カリパス、または耳の厚さを測 定するために適切な他の器具を用いて測定する。このようにして、炎症を阻害す るために最も適切な本発明のインヒビターを同定し得る。 本発明のインヒビターを試験するために使用され得る他のインビボのアッセイ は、ヒツジ喘息アッセイである。このアッセイは、本質的には、W．M．Abraham ら、「α-インテグリンは、ヒツジにおいて抗原誘導後期気道応答および伸長し た気道過敏性を媒介する」J ．Clin Invest.，93，776-87頁(1994)（この開示は 本明細書中で参考として援用される）において記載されるように行われる。この アッセイは、喘息ヒツジにおけるAscaris抗原-誘導後期気道応答および気道過敏 性の阻害を測定する。 本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基より誘導される薬学的に受 容可能な塩の形態で使用され得る。このような酸の塩は以下を包含する：酢酸塩 、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホ ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ タンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ 硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸 塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（pamo ate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、 ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシ ル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩 （例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ ルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘ キシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン）、およびアルギニン、リジンなどの ようなアミノ酸を有する塩を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキ ルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、 臭化物、およびヨウ化物）；ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、 ジブチル、およびジアミル硫酸塩）；長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウ リル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ア ラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル、およびフェネチルの臭化物）などの ような試薬を用いて４級化され得る。水溶性または油溶性または分散性の生成物 がこれにより得られる。 本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻腔 、口腔、膣、または移植リザーバーを通じて投与され得る薬学的組成物中に処方 され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、 関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射 または注入技術を包含する。 本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の化合物またはその薬学的に受容可能 な塩、ならびに任意の薬学的に任意の受容可能なキャリアを含有する。本明細書 中で用いられる用語「キャリア」は、本明細書中で、受容可能なアジュバントお よびビヒクルを包含する。本発明の薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容 可能なキャリアは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシ チン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、 リン酸緩衝液）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪 酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン ）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、 コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース ベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、ポリアクリル酸塩、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポ リマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を包含するが、これらに限定さ れない。 本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水溶性または油 性の懸濁物のような、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁物は 、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従 って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可 能な希釈物あるいは溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物（例えば、1,3- ブタンジオール）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、 水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮 発油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用され得る。この目的のために、 低刺激性の不揮発油は、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含有して使用 され得る。オレイン酸またはそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬 学的 に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の 調製に有用であり、特に、これらのポリオキシエチレン化形態である。これらの 油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈物または分散剤（例えば、Ph.H elv または類似のアルコール）を含有し得る。 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁物、または溶液を包含 するが、これらに限定されない経口的に受容可能な任意の投与形態で、経口投与 され得る。経口用途のための錠剤の場合は、共通して使用されるキャリアはラク トースおよびコーンスターチを包含する。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ シウム）もまた、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために 、有用な希釈物は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水溶性の 懸濁物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と 組み合わされる。所望される場合は、特定の甘味料、香料、または色素剤もまた 添加され得る。 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され 得る。これらは、薬剤を適切な非刺激性賦形剤（これは室温で固体であるが、直 腸温度においては液体であり、それにより、直腸内で融解して薬物を放出する） と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、密ろう 、およびポリエチレングリコールを包含する。 本発明の薬学的組成物はまた、特に処置する標的が、目、皮膚、または腸管下 部の疾患を包含する、局所的な適用により容易に接近できる領域または器官を含 有する場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方は、これらの各領域ま たは器官について容易に調製される。 腸管下部のための局所的な適用は、直腸坐薬処方（上記を参照のこと）におい て、または適切な浣腸剤処方において行われ得る。局所的経皮パッチもまた、使 用され得る。 局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解 させた活性成分を含有する適切な軟膏において処方され得る。本発明の化合物の 局所的な投与のためのキャリアは、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピ レングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ 、 および水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１ つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含有 する適切なローション剤またはクリーム剤において処方され得る。適切なキャリ アは、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル ワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコー ル、および水を包含するが、これらに限定されない。 眼用途のために、薬学的組成物は、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の微粒化懸 濁物として、または好ましくは、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の溶液として、 塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を用いて、または用いないでのいずれ かで処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的組成物は、例えば、ワセ リンのような軟膏において処方され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、または計量投 与吸入器の使用を通じて、鼻腔エアロゾルまたは鼻腔吸入により投与され得る。 このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして使 用されるベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ を増強するための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または他の従 来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液中の溶液として調製され得る 。 単回投与形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量 は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して多様である。しかし、任 意の特定の患者のための特定の投与量および処置用法は、使用される特定の化合 物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬 物の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置中の特定の疾患の重篤度を 包含する種々の因子に依存する。活性成分の量はまた、もしあれば、成分が同時 投与される治療剤または予防剤に依存し得る。 細胞接着を妨害、抑制、または阻害するために効果的な本発明の化合物の投与 量および投与速度は、インヒビターの性質、患者のサイズ、処置の目標、処置さ れる病状の性質、使用される特定の薬学的組成物、および処置医の判断のような 種々の因子に依存する。１日あたり約0.001〜約100mg/kg体重の間、好ましくは 、１日あたり約0.1〜約10mg/kg体重の活性成分化合物の投与レベルが有用である 。 他の実施態様によれば、本発明の化合物を含有する組成物はまた、コルチコス テロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤（マスト細胞安定剤）、抗炎症剤、抗リウマ チ剤、免疫抑制剤、低代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からな る群より選択される付加的な薬剤を含み得る。これらの各クラス中の特定の化合 物は、「Comprehensive Medicinal Chemistry」Pergamon Press，Oxford，Engla nd，970-986頁（1990）（この開示は本明細書中で参考として援用される）中の 適切な群見出しで列挙される任意の化合物から選択され得る。この群内にはまた 、テオフィリン、スルファサラジン、およびアミノサリチル酸塩（抗炎症剤）の ような化合物；シクロスポリン、FK-506、およびラパマイシン（免疫抑制剤）； シクロホスファミドおよびメソトレキセート（抗代謝剤）；ならびにインターフ ェロン（免疫調節剤）のような化合物が含まれる。 他の実施態様によれば、本発明は、細胞接着関連炎症、および細胞接着関連免 疫または自己免疫応答を、妨害、阻害、または抑制するための方法を提供する。 VLA4関連細胞接着は、種々の炎症、免疫疾患、および自己免疫疾患において中心 的な役割を果たす。従って、本発明の化合物による細胞接着の阻害は、炎症、免 疫疾患、および自己免疫疾患の処置方法または予防方法において利用され得る。 好ましくは、本発明の方法を用いて処置される疾患は、喘息、関節炎、乾癬、移 植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患から選択される。 これらの方法は、単治療において、または抗炎症剤または免疫抑制剤との組み 合わせにおいて使用され得る。このような組み合わせ療法は、単回投与形態、あ るいは同時にまたは異なる時間に投与される複数回投与形態での薬剤の投与を包 含する。 本発明がより十分に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの 実施例は、例示のみの目的のためであり、どのようにも本発明の範囲を限定する ように解釈されるべきではない。手順Ａ -桂皮酸エステルの合成 方法Ａ ：CH2Cl2(10mＬ)中の桂皮酸または置換された桂皮酸(1.0mmol)に(COCl)2( 1.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして溶媒 を 真空下で除去し、酸塩化物を得た。メタノールまたはt-ブチルアルコール(５mＬ )を添加し、溶媒の除去後メチルまたはt-ブチルエステルを定量的に得た。方法Ｂ ：THF(10mＬ)中の適切なアルデヒド(1.0mmol)にt-ブトキシカルボニルメ チレントリフェニルホスホラン(1.0mmol,Aldrich)を添加し、そして得られた混 合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(10mＬ)で希釈し、そ してセライトのパッドに通して濾過した。濾液を回収し、そして真空下で濃縮し 、所望の生成物を得た。 手順Ｂ-βアミノ酸の合成 磁気撹拌棒を備え付けた２Lの丸底フラスコを、1000mＬのMeOHで満たし、そし てフラスコの内容物を撹拌(tear)した。無水HCl(11g、0.29mol)をシリンダーか ら泡立たせた。桂皮酸(0.29mol)を、この溶液にニートで一度に添加した。得ら れた混合物を、反応がTLC分析により完了したと判断されるまで環流下で加熱し た。反応物を室温まで冷却し、次いで一晩冷蔵した。結晶生成物を中程度のフリ ット(frit)上で吸引濾過により回収し、そして固形物(cake)を冷MeOHで洗浄した 。固体をフィルター上で乾燥し、白色または白色に近い生成物を得た。 β-３に対する前駆体：収率：94％；TLC(３：１ヘキサン/EtOAc;UV):Rf＝0.48;m p＝134−136℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.58(d,1H,J＝15.9Hz),7.00−6.97(m,3H) ,6.79(d,1H,J＝7.9Hz),6.24(d,1H,J＝15.9Hz),5.98(s,2H),3.77(s,3H);MS(FAB): 206。 β-５に対する前駆体：収率：84％；TLC(３：１ヘキサン/EtOAc;UV):Rf＝0.48;m p ＝89−91℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):7.63(d,1H,J＝15.9Hz),7.46(d,2H,J＝8.7Hz) ,6.89(d,2H,J＝8.7Hz),6.29(d,1H,J＝15.9Hz),3.82(s,3H),3.77(s,3H);MS(FAB): 192。メチル4-メトキシシンナメートへの(R)-(+)-N-ベンジル-1-フェニルエチルアミ ンのマイケル付加 ストッパー、温度計、およびAr導入口を有する250mＬの滴下漏斗を備え付けた １Lの３口丸底フラスコを、(R)-(+)-N-ベンジル-1-フェニルエチルアミン塩酸塩 (0.132mol,32.6g,シンナメートに基づいて1.1当量)で満たし、そして器具にArを 30分間流した。塩を乾燥THF(200mＬ)中で懸濁し、そして混合物をドライアイス/ アセトン浴を用いて-70℃の内部温度まで冷却した。懸濁液に、内部温度が-65℃ を超えないような速度で、滴下漏斗からn-BuLi(ヘキサン中で2.5M,0.257mol,103 mＬ,アミン塩酸塩に基づいて1.95当量)を添加した。添加に90分を必要とした。 添加が完了した後、反応物を-70℃で１時間撹拌した。THF(125mＬ)中のメチル4- メトキシシンナメート(0.120mol,23g,1当量)の溶液を、内部温度が-65℃を超え ないような速度で、90分かけて滴下漏斗から添加した。添加完了後、反応物を-7 0℃で２時間撹拌した。TLC分析は反応が完了したことを示した。反応物を、５％ クエン酸(250mＬ)の添加によりクエンチ(quench cold)し、そして室温で一晩撹 拌した。２Lの分液漏斗において、層を分離し、有機物を５％クエン酸（１×125 mＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を、EtOAc(１×200mＬ)で抽出した。次いで、 合わせた有機物を５％NaHCO3（１×150mＬ）およびブライン(１×150mＬ)で洗浄 し、乾燥した(MgSO4)。濾過し、そして一定の重量までエバポレートして、粘性 オイル（これは放置すると固化した）として粗生成物(50.04g,理論の103％)を得 た。純粋な物質を、粗生成物をヘプタン(1.5〜２mＬ/g,75〜100mＬ総体積)で粉 砕し、そして室温で一晩撹拌することにより得た。固体を中程度のフリット上で 吸引濾過により回収し、そして固形物を冷ヘプタン（２×50mＬ）を注ぐことに より洗浄した。固体をフィルター上で乾燥し、白色粉末として純粋な生成物(28. 93g,60%収率)を得た。TLC(４:１ヘキサン/EtOAC) :Rr＝0.50(I2,UV);mp＝87−88 ℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):1.20(d,3H,J＝6.9Hz),2.51(dd,1H,J＝9.4,14.8H z),2.66(dd,1H,J＝5.7,14.8Hz),3.45(s,3H),3.67(ABq,2H,J＝14.7Hz),3.79(s,3H ),3.98(q,1H,J＝6.8Hz),4.37(dd,1H,J＝5.7,9.3Hz),6.86(d,2H,J＝8.6Hz),7.16- 7.33(m,10H),7.40(d,2H,J＝7.3Hz);MS(FAB):404。ベンジル基の水素添加分解 上記の付加生成物(0.071mol,28g)をMeOH（300mＬ）中に懸濁し、そして撹拌し ながらニートで一度に蟻酸(96％,0.179mol,8.25g,6.8mＬ,2.5当量)で処理した。 この懸濁液に、DegussaタイプE101 NE/W 10％Pd/C(50％wet,0.00179mol,3.81g,0 .025当量)を一度に添加した。得られた混合物を、TLC分析により完了したと判断 されるまで、還流下で１〜２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでセ ライトのパッド上で濾過し、フラスコを洗浄し、そしてMeOH(150mＬ)を詰め込ん だ。合わせた濾液をエバポレートし、オイルとして粗生成物(15.42g,理論の102 ％)を得た。粗生成物をi-PrOH(250mＬ)中で溶解し、そして穏やかに還流するま で加熱した。D-酒石酸(0.071mol,約10.76g,1当量)を固体として一度に添加した 。加熱を15分間続け、この時間の間、塩は微細な白色固体として沈澱した。混合 物を室温まで冷却し、次いで一晩冷蔵した。結晶塩を中程度のフリット上で吸引 濾過により回収し、冷i-PrOH(50〜75mＬ)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥 し、生成物(23g,79％)を得た。上記の塩を、最小量のH2O(125mＬ)に溶解し、そ して水溶液が飽和するまで、固体NaHCO3で溶液を処理することにより遊離の塩基 に変換した。これを、EtOAc（３×100mＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブ ライン(１×100mＬ)で洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。濾過およびエバポレー ションにより、ほぼ無色のオイル（これは冷却すると固化した）として純粋な生 成物(11.75g,78％)を得た。 TLC(９:１CHCl3/MeOH)：Rf＝0.30(I2,UV)；HPLC(逆相；MeCN/H2O/TFA勾配)：96 ％純粋,R1＝17.9分；1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.87(br s,2H),2.62(d,2H,J＝6.9H z),3.64(s,3H),3.76(s,3H),4.35(t,1H,J＝6.9Hz),6.84(d,2H,J＝8.6Hz),7.25(d, 2H,J＝8.6Hz);MS(FAB):210。 β-13アミノ酸を調製するために CH2Cl2中の１M TMSCl(33mＬ,33mmol)を、(R)-α-メチルベンジルアミン(3.4g,28 mmol)の混合物に添加し、そしてTHF(10mＬ)中のEt3N(4g,40mmol)を添加し、そし て混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去した後、溶液を濃縮し 、液体を得た。このシリルアミン(2.4g,12.5mmol)をTHF(35mＬ)に溶解し、そし て-78℃まで冷却した。この冷却した溶液に、n-BuLi(7.8mＬの1.6Mヘキサン溶液 ,12.5mmol)をゆっくりと添加した。その温度で0.5時間撹拌した後、反応混合液 に、THF(10mＬ)中のt-ブチルトランス-3-(3-ピリジル)アクリレート(2.56g,12.4 mmol)の溶液を添加した。撹拌をもう1/2時間続け、そして混合物を飽和NH4Cl(20 mＬ)を用いてクエンチし、室温まで加温し、そしてエーテルで抽出した。合わせ たエーテル層を乾燥し(K2CO3)、そして濃縮し、オイルを得た。このオイル(500m g)をエタノール(1.5mＬ)に溶解し、t-ブタノール(15mＬ)、蟻酸アンモニウム(1. 5g)および10％Pd/C(1.2g)を添加した。得られた混合物を、３時間加熱還流し、 この後、酸処理(workup)および塩基処理し、所望のアミンβ-13(300mg)を得た。 FAB-MS＝223。 M-1 、M-2およびM-3の合成のための一般的手順 ０℃に冷却したCH2Cl2(4mＬ)およびMeOH(1mＬ)中の市販のアミノ酸(1.5mmol) の溶液に、塩化チオニル(0.125mＬ,1.65mmol)を添加した。反応物を２時間40℃ に加温し、そして真空下で乾燥するまで濃縮し、所望のアミノエステルHCl塩を 得た。 手順Ｃ-結合アミノ酸の合成 CH2Cl2(５mＬ)中のエチル3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエート（または手 順Ｂで調製した他のβ-アミノ酸エステル）(0.50g,5.25mmol)の溶液に、冷却し たBocLeuOSu(1.5g,4.67mmol)(CbzLeuOSuはCbz保護アナログのために使用される) およびEt3N(５滴)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、 CH2Cl2(10mＬ)で希釈し、そして５％クエン酸(５mＬ×２)、５％NaHCO3(５mＬ) および飽和NaCl(５mＬ)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、 白色固体として1.26g(66％)を得た。 手順Ｄ-脱保護アミノ酸の合成 ０〜５℃の、２mＬのCH2Cl2中の手順Ｃの生成物（Boc-Leu-β-アミノ酸エステ ル）(41.5mg,0.102mmol)の撹拌溶液に、４mＬのTFAを添加した。混合物を１時間 連続して撹拌しながら、室温になるようにした。反応物を真空下で濃縮し、CH2C l2に再溶解し、２回以上濃縮し、そして高真空下に置いて最後の痕跡量のTFAを 取り除いた。HPLCは、より短い保持時間の２つの新しいピークへの完全な変換を 示した。残渣をDMF中に取り得、そしてさらなる反応のために調製中にリトマス が塩基性になるまで、撹拌しながらTFAを添加した。 Cbz基は以下の方法を用いて取り除かれる： 触媒量の10％パラジウム炭と共に、MeOH中の手順Ｃ（ここでt-ブチル3-アミノ -3-フェニル-1-プロパノエートおよびCbzLeuOSuを使用した）からの生成物を、4 空下で濃縮し、透明なオイルとして遊離の塩基Leu BOC β-アミノ酸(87mg,定量 的)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):7.30(m,5H),5.33(dd,1H,J＝6,8.82Hz),4 .00(m,1H),2.77(dd,1H,J＝9,15Hz),2.90(dd,1H,J＝6,15Hz),1.69(m,2H),1.45(m, 1H),1.29(s,9H),0.90(d,6H,J＝6Hz)。 実施例１ BIO-1002 の合成 Ａ．シアノ酢酸（13mg、0.15mmol）、EDC（30mg、0.16mmol）、およびHOBt（3 0mg、0.20mmol）の撹拌したDMF（0.5mL）溶液を、室温にて、手順Dで調製したア ミン（52mg、0.105mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.30mL、1.7mmol ）のDMF（1.0mL）溶液で処理した。この溶液を18時間かけて撹拌した後、反応物 を酢酸エチル（15mL）と60%飽和NaHCO3（10mL）に分配した。有機相を60%飽和Na HCO3水溶液（2×10mL）、H2O（5mL）、5%クエン酸（3×10mL）、H2O（5mL）、お よび飽和NaCl水溶液（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、そして真 空下で濃縮してBIO1002-OEt（27mg、69%）を泡状物として得た。 Ｂ．BIO1002-OEt（27mg、0.072mmol）の撹拌したメタノール（3mL）溶液を、 室温にて、22時間、LiOH水溶液（1.0M、0.25mL、0.25mmol）で処理した。反応物 をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をHPLCで精 製し、BIO-1002A（2.5mg、10%）およびBIO-1002B（4.4mg、18%）を白色固体とし て得た。 実施例２ BIO-1003 の合成 Ａ．実施例1Aに記載の手順を、シクロヘキシル酢酸（22mg、0.15mmol）、EDC （30mg、0.16mmol）、およびHOBt（30mg、0.20mmol）、DMF（1.0mL）中の手順D からのアミン（52mg、0.105mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.30mL 、 1.7mmol）を用いて行い、BIO1003-OEt（32mg、71%）を泡状物として得た。 Ｂ．実施例1Bに記載の手順を、メタノール（3.0mL）中で、BIO1003-OEt（32mg 、0.074mmol）およびLiOH水溶液（1.0M、0.25mL、0.25mmol）を用いて行い、BIO -1003A（3.5mg、11%）およびBIO-1003B（5.3mg、18%）を白色固体として得た。 実施例３ BIO-1014 の合成 Ａ．メチル3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエートを、手順Cに記載の方法に よりBocLeuOSuとカップリングさせた。 Ｂ．実施例1Aに記載の手順を、インドール-3-カルボン酸（19mg、0.12mmol） 、EDC（26mg、0.14mmol）、HOBt（26mg、0.17mmol）、CH2Cl2（5.0mL）中の実施 例3Aからのアミン（44mg、0.11mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.10 mL、0.56mmol）を用いて行い、BIO1014-OMe（25mg、52%）を泡状物として得た。 Ｃ．実施例1Bに記載と同様の手順を、MeOH（5mL）中で、BIO1014-OMe（25mg、 0.057mmol）およびLiOH水溶液（1.0M、0.115mL、0.115mmol）を用いて行い、BIO -1014A（5.1mg、21%）およびBIO-1014B（4.7mg、20%）を白色固体として得た。 実施例４ BIO-1017 の合成 Ａ．実施例1Aに記載の手順を、1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸（21m g、0.13mmol）、EDC（26mg、0.14mmol）、HOBt（26mg、0.17mmol）、CH2Cl2（5. 0mL）中の実施例3Aからのアミン（44mg、0.11mmol）およびジイソプロピルエチ ルアミン（0.10mL、0.56mmol）を用いて行い、BIO1017-OMe（39mg、68%）を泡状 物として得た。 Ｂ．実施例1Bに記載の手順を、MeOH（2mL）中で、BIO1017-OMe（39mg、0.089m mol）およびLiOH水溶液（1.0M、0.27mL、0.27mmol）を用いて行い、BIO-1017A（ 10.3mg、27%）およびBIO-1017B（12.2mg、32%）を白色固体として得た： 実施例５ BIO-1022 の合成 Ａ．実施例1Aに記載の手順を、2-ナフチル酢酸（20mg、0.11mmol）、EDC（25m g、0.13mmol）、HOBt（25mg、0.16mmol）、DMF（2.0mL）中の実施例3Aからのア ミン（42mg、0.10mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.10mL、0.56mmol ）を用いて行い、BIO1022-OMe（36mg、70%）を泡状物として得た。 Ｂ．実施例1Bに記載の手順を、MeOH（3mL）中で、BIO1022-OMe（36mg、0.078m mol）およびLiOH水溶液（1.0M、0.50mL、0.50mmol）を用いて行い、BIO-1022A（ 1.7mg、4.8%）およびBIO-1022B（6.8mg、19%）を白色固体として得た： 実施例６ BIO-1029 の合成 Ａ．t-ブチル3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエートを、手順Cに記載の方法 を用いてBocLeuOSuとカップリングさせた。この物質を手順D2の条件に供し、所 望のアミン塩を得た。 Ｂ．実施例1Aに記載の手順を、4-（2-アミノベンズアミド）-フェニル酢酸（1 8mg、0.067mmol）、EDC（13mg、0.067mmol）、およびHOBt（13mg、0.085mmol） 、DMF（0.5mL）中の実施例6Aからのアミン（18mg、0.054mmol）およびジイソプ ロピルエチルアミン（0.048mL、0.27mmol）を用いて行い、NH2-BIO1029-OtBu（3 2mg、100%）をオイルとして得た： Ｃ．NH2-BIO1029-OtBu（16mg、0.027mmol）のトリフルオロ酢酸（1mL）溶液を 、室温にて45分間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、NH2- BIO1029（3.4mg、26%）を白色固体として得た：MS、m/z 531。 Ｄ．NH2-BIO1029（3.4mg、0.0064mmol）、メチルイソシアネート（3滴）、お よびジイソプロピルエチルアミン（1滴）のCH2Cl2（0.30mL）溶液を、室温にて1 8時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、BIO-102 9（2.6mg、69%）を白色固体として得た： 実施例７ BIO-1032 の合成 Ａ．実施例1Aに記載の手順を、3-アミノ-フェニル酢酸（29mg、0.19mmol）、E DC（44mg、0.23mmol）、およびHOBt（44mg、0.29mmol）、DMF（1.0mL）中の実施 例6Aからのアミン（49mg、0.15mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.17 mL、0.95mmol）を用いて行い、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、60%酢酸 エチル-ヘキサン）の後、NH2-BIO1032-OtBu（22mg、31%）を泡状物として得た： Ｂ．CH2Cl2中で、NH2-BIO1032-OtBu（7.0mg、0.015mmol）、フェニルスルホニ ルクロリド（1.7μL、0.014mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（5.4μ L、0.030mmol）の混合物を、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃 縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を60%飽和NaHCO3（2×）、 H2O、5%クエン酸（3×）、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4 ）、そして濃縮した。真空下で濃縮する前に、残渣（9mg）をトリフルオロ酢酸 （1mL）中で、室温にて30分間撹拌した。得られた粗生成物をHPLCにより精製し 、BIO-1032（3.9mg、47%）を白色固体として得た： 実施例８ BIO-1093 の合成 Ａ．2mLのCH2Cl2中、手順CのBoc保護されたアミン生成物（41.5mg、0.102mmol ）の撹拌された溶液に、0℃〜5℃にて、4mLのTFAを添加した。この混合物を１時 間続けて撹拌し、室温にした。この反応物を真空下で濃縮し、CH2Cl2中に再溶解 し、さらに２回濃縮し、そして高減圧下に置いて最後の痕跡量のTFAを除去した 。HPLCは、短い保持時間の２つの新しいピークへの完全な変換を示した。 Ｂ．実施例8Aからの物質を0.75mLのDMFに再溶解し、0℃〜5℃に冷却し、そし てこの混合物がリトマスに対して塩基性となるまでDIEAを添加し、そして氷浴を 取り外した。この物質を、実施例1Aに記載の条件下で、4-ニトロフェニル酢酸（ 16.5mg、0.091mmol）、HOBt（20.4mg、0.151mmol）、およびEDC（19.4mg、0.101 mmol）と合わせ、BIO1093-OEt（21.4mg、50%）を透明なオイルとして得た。 Ｃ．1mLのMeOH中のBIO 1093-OEt（21.4mg、0.053mmol）の溶液を、室温にて1N LiOH（130μl、0.13mmol）と共に一晩撹拌した。この混合物をTFAで酸性化（リ トマスに対して赤）し、そして真空下で濃縮した。純粋な異性体を分取HPLCによ り分離し、続いて凍結乾燥した。50/50（MeOH/CH2Cl2）中への溶解、および真空 下での濃縮を繰り返し、続いて高減圧下で24時間後、白色アモルファス固体とし てBIO-1093（3mg、13%）の各異性体を得た： 実施例９ BIO-1099 の合成 Ａ．実施例3Aからのアミン（50.0mg、0.127mmol）を、DMF中のジフェニル酢酸 （25.6mg、0.121mmol）、HOBt（26mg、0.19mmol）、およびEDC（27mg、0.14mmol ）を用いて実施例8Bに記載の条件に供し、BIO 1099-OMe（49.2mg、83%）を透明 の粘稠なオイルとして得た。 Ｂ．BIO1099-OMe（49mg、0.1mmol）をケン化し、そして実施例8Cに記載のよう に精製してBIO-1099A（7mg、15%）およびBIO-1099B（5mg、11%）を白色アモルフ ァス固体として得た。 実施例10 BIO-1100 の合成 Ａ．実施例6Aに記載のアミン塩（40.5mg、0.093mmolのBoc保護した物質から調 製する）を、1.0mLのDMF中に取り、そして撹拌しながらリトマスに対して塩基性 となるまでTEAを添加した。 Ｂ．実施例1Aに記載の方法を、1.0mLのDMF中の2-ブロモ-5-メトキシ-4-ヒドロ キシフェニル酢酸（23.1mg、0.089mmol）、HOBt（18.9mg、0.14mmol）、EDC（19 .6mg、0.10mmol）、および実施例10Aで調製される遊離アミンを用いて行い、白 色固体（49mg、定量）を得た。アリコートを分取逆相HPLC（勾配２）により精製 し、凍結乾燥し、そして乾燥し、繰り返して、MeOH/CH2Cl2（50/50）中に溶解し 、減圧下濃縮することによりBIO-1100（1.8mg）をアモルファスの白色固体とし て得た。 実施例11 BIO-1106 の合成 Ａ．TEA（1.7mL、11.25mmol）を含有するジオキサン（6mL）および水（6mL） 中の、6-アミノヘキサン酸（1.0g、7.6mmol）の溶液に、BOC-ON（2.1g、8.4mmol 、Aldrich）を添加した。室温にて3時間の撹拌後、反応物を水（20mL）で希釈し 、そして酢酸エチル（10mL）で２回洗浄した。次いで、水相を1N HClでpH＝1〜2 に酸性化し、そして水相を酢酸エチルで５回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃 縮して、1106-1（842mg、51%）を得た。 Ｂ．手順Cに記載のように、t-ブチル 3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエート をCbzLeuOSuとカップリングさせた。この物質を手順D2の条件に供し、所望の遊 離アミンを得た。 Ｃ．N-Boc 6-アミノヘキサン酸（実施例11Aで調製される）（17.3mg、0.075mm ol）、HOBt（15.2mg、0.11mmol）、およびEDC（17.3mg、0.09mmol）を、0.5mLの DMF中で、室温にて1.5時間撹拌した。0.5mLのDMF中の実施例11Bからの遊離アミ ン（25mg、0.075mmol）を、反応物がリトマスに対して塩基性になるようにTEA（ ２滴）と共に、活性化エステルの撹拌溶液に添加した。数時間後、HPLCにより反 応が完了していないと決定した。次いで、少量のN-Boc-6-アミノヘキサン酸、HO Bt、およびEDCを添加し、反応を完了させた。精製（実施例8Cに詳述のように） により、BIO 1106 Boc t-ブチルエステル（26mg、63%）を透明の粘稠なオイ ルとして得た。 BIO 1106 Boc t-ブチルエステルのt-ブチル保護基を両方とも、実施例10Aに記 載されるように除去した。得られた残渣を、0.5mLのDMF中で撹拌し、2滴のTEAの 添加によりリトマスに対して塩基性にし、続いてフェニルイソシアネート（13.6 mg、0.3mmol）を添加し、そして一晩撹拌した。反応混合物を、実施例10Bに詳述 されたように精製し、BIO-1106（3.5mg、29%）をベージュのアモルファス固体と して得た。 実施例12 BIO-1142 の合成 (±)-1-ベンゾシクロブテンカルボン酸（16.3mg、0.11mmol）、HOBt（22.4mg 、0.165mmol）、およびEDC（23.7mg、0.121mmol）を、0.5mLのDMF中で、室温に て45分間撹拌し、活性化エステルを得た。実施例10Aの生成物（15.3mg、0.055mm ol）を活性化エステルに添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。実施例10 Bに記載されるように、濾過および分取HPLC精製によりBIO-1142異性体A（4.4mg 、70%）およびBIO-1142異性体B（4.9mg、22%）を白色アモルファス固体として得 た。 実施例13 BIO-1189 の合成 (±)-1-インダンカルボン酸（6.2mg、0.038mmol）、HOBt（7.7mg、0.057mmol ）、およびEDC（8.0mg、0.042mmol）を、0.5mLのDMF中で、室温にて２時間撹拌 した。実施例11Bで調製される遊離アミンをTFAで処理し、次いでこの物質（10mg 、0.038mmol）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。実施例10Bに記載さ れるように、濾過および分取HPLC精製によりBIO-1189異性体A（1mg未満）および 異性体B（2mg、12%）を白色アモルファス固体として得た。 実施例14 BIO-1006 の合成 Ａ．アミンβ-3を手順Cに従ってBocLeuOSu（ジエチルエーテルから再結晶した 生成物）とカップリングさせ、そして手順Dに従って脱保護し、所望のTFA-アミ ン塩を得た。 Ｂ．実施例14AのアミンTFA塩（24mg）のCH2Cl2溶液を、4-ヒドロキシフェニル 酢酸スクシンイミジルエステル（14mg、1.1当量）に添加し、そして室温にて約 ２時間撹拌した。反応混合物を、5%クエン酸（2×）、飽和NaHCO3水溶液（2×） 、およびブライン（1×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮し て28mgの粗BIO-1006メチルエステルを得た。 Ｃ．MeOH中の粗BIO-1006メチルエステルを1N LiOHに添加し、そして室温にて 約１時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、そしてHPLCにより 精製した。きれいな画分を回収し、そして乾燥してBIO-1006を得た。 実施例15 BIO-1050 の合成 Ａ．CH2Cl2中の、4-アミノフェニル酢酸（9g、60mmol）およびN-（ベンジルオ キシカルボニルオキシ）-スクシンイミド（15g、60mmol）の懸濁液に、均一な溶 液を形成するに十分なトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温にて30分 間撹拌し、次いでCH2Cl2をロータベイパー（rotavapor）により除去した。得ら れた残渣を水中に溶解し、そして5% HClで酸性化した。このように形成した固体 を濾過し、そして5% HCl、水、およびジエチルエーテルで洗浄し、12g（70%）の Cbz-アミノフェニル酢酸を褐色がかった粉末として得た。 Ｂ．実施例1Aの方法を、DMF中の実施例15AからのCbz-アミノフェニル酢酸（34 2mg、1.2mmol）、HOBT（275mg、1.8mmol）、EDC（276mg、1.44mmol）、および実 施例14Aで調製される遊離アミン（432mg、0.94mmol）のDMF溶液を用いて行い、 カップリング生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。 Ｃ．実施例15Bの生成物を、水素添加に供した（H2、50psi、10% Pd/C、MeOH/H して0.4g（90%）の遊離アミンを褐色粉末として得た。 Ｄ．実施例15Cからの遊離アミン（22mg）のCH2Cl2溶液に、トリエチレンアミ ンを１滴加えたフェニルイソシアネート（8mg、1.5当量）を添加した。次いで、 この溶液を室温にて２時間撹拌した。酢酸エチル（15mL）で希釈した後、この混 合物を、5%クエン酸（2×）、飽和NaHCO3水溶液（2×）およびブライン（1×） で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して粗フェニルウレアメチル エステルを得た。 Ｅ．粗フェニルウレアメチルエステルをMeOH中に溶解し、そして1N LiOHを0℃ にて添加し、そして混合物を室温にて２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸による 中和後、反応混合物をHPLCにより精製した。純粋な画分を回収し、そして乾燥し てBIO-1050を得た。 実施例16 BIO-1068 の合成 実施例15Dの手順を、フェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソ シアネートを用いて行った。得られた生成物を実施例15Eに記載のように加水分 解し、そしてHPLC精製からの純粋な画分を回収し、そして乾燥してBIO-1068を得 た。 実施例17 BIO-1079 の合成 実施例15Dの手順を、フェニルイソシアネートの代わりに2-メトキシフェニル イソシアネートを用いて行った。得られた生成物を実施例15Eに記載のように加 水分解し、そしてHPLC精製からの純粋な画分を回収し、そして乾燥してBio-1079 を得た。 実施例18 BIO-1082 の合成 Ａ．トリエチルアミンを、0℃にて手順Dで調製されるTFA-アミン塩（43mg）の CH2Cl2溶液に、pHが9.0に達するまで添加し、続いて4-フェニルブチリルクロリ ド（26mg）の添加を行った。室温にて２時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチル （20mL）で希釈し、次いで5%クエン酸（2×）、飽和NaHCO3水溶液（2×）、およ びブライン（1×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して所望 の生成物をエチルエステルとして得た。 Ｂ．粗エチルエステルをMeOH中に溶解し、0℃にて1N LiOHを添加し、そしてこ の混合物を室温にて２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸による中和後、反応混合 物をHPLCにより精製した。２つのジアステレオマーを分離し、そして純粋な画分 を回収し、乾燥してBio-1082-AおよびBio-1082-Bを得た。 実施例19 BIO-1148 の合成 Ａ．アミンβ-13を手順Cに記載の方法を用いてBocLeuOSuとカップリングさせ た。この物質を手順D1の条件に供し、所望のアミン塩1148-1を得た。 Ｂ．4-ヒドロキシフェニル酢酸（3.0g、20mmol）のDMF溶液に、HOBT（3.7g、2 4mmol）、続いてEDC（4.2g、22mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温にて30 分間撹拌した。N-ヒドロキシスクシンイミド（2.3g、20mmol）を添加し、そして 室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（150mL）で希釈し、5%ク エン酸（2×）、飽和NaHCO3（2×）およびブライン（1×）で抽出し、そして無 水Na2SO4で乾燥した。真空下での溶媒の除去後、生成物をCH2Cl2中に溶解し、そ してヘキサンで沈澱させて、4-ヒドロキシフェニル酢酸スクシンイミジルエステ ル（3.9g、78%）を得た。 Ｃ．アミン塩1148-1をMeOH/LiOH水溶液条件下で加水分解し、酸を得た。この 酸、トリエチルアミン、および4-ヒドロキシフェニル酢酸-OSu（実施例19Bで調 製される）のCH2Cl2溶液を、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をHPLCにより 精製し、そして純粋な画分を回収し、乾燥してBio-1148を２つのジアステレオマ ーの混合物として得た。 実施例20 BIO-1168 の合成 実施例15Dに用いた手順を、フェニルイソシアネートの代わりに3-メチルフェ ニルイソシアネートを用いて行った。得られた生成物を実施例15Eに記載される ように加水分解し、そしてHPLC精製からの純粋な画分を回収し、乾燥してBio-11 68を得た。 実施例21 BIO-1179 の合成 実施例15Dで用いた手順を、フェニルイソシアネートの代わりに2-メチルフェ ニルイソシアネートを用いて行った。得られた生成物を、実施例15Eに記載され るように加水分解し、そしてHPLC精製から純粋な画分を回収し、乾燥してBio-11 79を得た。 実施例22 BIO-1195 の合成 Ａ．アミンβ-9を手順Cに従ってBocLeuOSuとカップリングさせ、所望の生成物 を得た。 Ｂ．実施例22Aの生成物を、手順Dに記載されるようにTFAで処理し、対応するT FA-アミン塩1195-2を得た。 Ｃ．酢酸エチル（100mL）中の4-アミノフェニル酢酸（10.0g、66.1mmol）およ び98%フェニルイソシアネート（8.27g、68.0mmol）の混合物を、室温にて１時間 撹拌し、次いで1.5時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして生成物 を濾過し、酢酸エチル、メタノール、ついでエーテルで洗浄し、フェニルウレア フェニル酢酸1195-3（17.5g、98%）を白色粉末として得た。 Ｄ．フェニルウレアフェニル酢酸1195-3、HOBT、およびEDCのDMF溶液を室温に て30分間撹拌し、次いで実施例22Bの生成物から調製される遊離のアミンおよびT EA処理を添加した。室温にて一晩の撹拌後、反応混合物をHPLCにより精製し、そ して純粋な画分を回収し、乾燥してBio-1195を得た。 実施例23 BIO-1198 の合成 Ａ．0℃にて、ホスゲンのCH2Cl2溶液に、モルホリンおよびトリエチルアミン のCH2Cl2溶液を滴下した。次いで、反応物を室温にて30分間撹拌し、そして真空 下で濃縮して白色固体を得た。この粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、そして4-アミ ノフェニル酢酸t-ブチルエステルを添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し 、酢酸エチル（20mL）で希釈し、5%クエン酸（2×）、飽和NaHCO3水溶液（2×） およびブライン（1×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して モルホリンウレアt-ブチルエステル1198-1を得た。 Ｂ．モルホリンウレアt-ブチルエステル1198-1をCH2Cl2に溶解し、そしてトリ フルオロ酢酸を添加した。この溶液を室温にて３時間撹拌し、そして濃縮して26 mgの対応するカルボン酸1198-2を得た。 Ｃ．実施例1Aに記載の方法を、DMFに溶解したカルボン酸1198-2（26mg）、HOB T．EDC、および実施例14Aで調製されるアミンを用いて行い、27mgの粗メチルエ ステル1198-3を得た。 Ｄ．粗メチルエステル1198-3の溶液を実施例14Cに記載のように処理し、Bio-1 198を得た。 実施例24 Bio-1190 の合成 Ａ．アミンβ-5を手順Cに記載のようにBocLeuOSuとカップリングさせた。この 物質を手順D1の条件に供し、所望のアミン塩を得た。 Ｂ．実施例1Aに記載のプロトコルを、DMF（2.5mL）中の2-メチルフェニルウレ アフェニル酢酸（135mg、0.47mmol）、HOBt（135mg、0.88mmol）、EDC（0.71mmo l）、および実施例29Aからのアミン塩（200mg、0.46mmol）（pH10に達するまでE t3Nで処理した）を用いて行い、1190-1（235mg、89%）を白色固体として得た。 Ｃ．MeOH（3mL）中の1190-1（20mg、0.034mmol）の撹拌溶液に、LiOH水溶液（ 2Nの3mL）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、 そしてpH＝3〜4（pH試験紙）までTFAを添加することにより酸性化した。所望の 生成物を単離し、そしてLC（Vydac C18カラム；勾配８）により精製し、10mg（0 .017mmol; 50%）のBIO-1190を白色固体として得た。 実施例25 Bio-1197 の合成 Ａ．アミンβ-1（0.884g、4.0mmol）を手順Cに記載のようにBocLeuOSu（1.32g 、4.0mmol）とカップリングさせた。この物質を手順D1の条件に供し、所望のア ミン塩（1.42g、85%）を白色固体として得た。 Ｂ．実施例1Aの手順を、Et3Nの存在下で、2-メチルフェニルウレアフェニル酢 酸（34mg、0.12mmol）、HOBT（20mg、0.14mmol）、EDC（26mg、0.134mmol）およ び実施例25Aのアミン塩（30mg、0.079mmol）を用いて行い、15mg（0.028mmol; 3 5%）のBio-1197を白色泡状物として得た：FABMS，m/z 545(C31H36N4O5のM+1は54 5を必要とする)。 実施例26 BIO-1201 の合成 Ａ．実施例15Dの手順を、実施例15Cからの遊離アミン（40mg、0.086mmol）お よび2-ニトロフェニルイソシアネート（28mg、0.172mmol）を用いて行い、50mg （92%）の1201-1を明るい黄色のオイルとして得た。 Ｂ．実施例24Cの手順を、1201-1（50mg、0.079mmol）を用いて行い、17mg（0. 027mmol; 35%）のBIO-1201を明るい黄色の固体として得た。FABMS，m/z 620(C31 H35N5O9のM+1は620を必要とする)。 実施例27 Bio-1217 の合成 Ａ．アミンβ-4（30mg、0.1mmol）を、実施例25Aに記載されるようにNα-t-Bo c-Nε-CBZ-L-リジン-N-ヒドロキシスクシンイミド（50mg、0.1mmol）とカップリ ングさせ、60mg（93%）の1217-1を白色泡状物として得た。 Ｂ．CH2Cl2（5mL）中の化合物1217-1（60mg、0.09mmol）を、手順D1に記載さ れるようにトリフルオロ酢酸（0.5mL）で脱保護し、56mg（100%）の1217-2を白 色泡状物として得た。 Ｃ．実施例1Aの手順を、2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（40mg、0.14mm ol）、HOBT（23mg、0.167）、EDC（30mg、0.158mmol）を用いて行い、そしてEt3 Nの存在下、アミン1217-2（56mg、0.093mmol）を添加し、21mg（30%）のBIO-121 7を白色泡状物として得た。 実施例28 BIO-1225 の合成 Ａ．アミンβ-3（90mg、0.4mmol）を、実施例25Aに記載されるようにNα-t-Bo c-Nε-CBZ-L-リジン-N-ヒドロキシスクシンイミド（193mg、0.4mmol）とカップ リングさせ、220mg（94%）の1225-1を白色泡状物として得た。 Ｂ．1225-1（170mg、0.29mmol）のBOC保護基を、手順D1に記載されるように除 去して100mg（71%）の遊離アミン1225-2を白色泡状物として得た。 Ｃ．実施例1Aの手順を、2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（44mg、0.155m mol）、HOBT（36mg、0.264mmol）、EDC（47mg、0.248mmol）および遊離アミン12 25-2（50mg、0.103mmol）を用いて行い、46mg（80%）のBIO-1225-3を白色泡状物 として得た。 Ｄ．BIO-1225-3（25mg、0.033mmol）を、実施例24Cに記載されるように処理し 、15mg（62%）のBIO-1225を白色固体として得た。FABMS，m/z 738(C40H43N5O9の M+1は738を必要とする)。 実施例29 BIO-1036 の合成 Ａ．手順Cに記載の方法を、メチル3-アミノ-5-インダニル-1-プロパノエート （エステルM-1、手順Bに記載の調製）（85mg、0.33mmol）を用いて行い、1036-1 を黄色泡状物（96mg、0.22mmol、67%）として得、これはさらに精製することな く次の工程で用いた。 Ｂ．化合物1036-1（98mg、0.22mmol）を、手順Dに記載されるように処理し、 対応するアミン塩を生成した。実施例1Aに記載の方法を、フェニル酢酸および得 られたアミン塩を用いて行い（TEAの存在下）、1036-2を黄色がかった固体（75m g、0.17mmol、77%）として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた 。 Ｃ．一般的な上記手順を用いて、少量の化合物1036-2を、実施例1Bに記載され るように加水分解し、HPLCにより精製し、そして純粋な画分を回収し、Bio-1036 B（約2mg）m/z＝437（HPLCで98%純度）に加えてBio-1036A（約2mg）m/z＝437（H PLCで98%純度）を白色固体として得た。 実施例30 BIO-1137 の合成 Ａ．手順Cに記載の方法を、メチル3-アミノ-3-（2-ニトロフェニル）-1-プロ パノエート（エステルM-3、手順Bに記載の調製）（58mg、0.22mmol）を用いて行 い、1137-1（106mg、0.22mmol、100%）を濃厚な淡黄色オイルとして得た。 Ｂ．化合物1137-1（106mg、0.22mmol）を、実施例29Bに記載されるように処理 し、1137-2（69mg、0.16mmol、73%）を黄色半固体として得た。 Ｃ．少量の化合物1137-1を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、HPLCに より精製し、そして純粋な画分を単離し、Bio-1037A（約1mg）m/z＝442（HPLCで 97%純度）およびBio-1037B（約2mg）m/z＝442（HPLCで100%純度）を得た。 実施例31 BIO-1043 の合成 Ａ．DMF（3mL）中の市販のN-BOC-1-アミノシクロプロパンカルボン酸（80mg、 0.4mmol）を室温にてBOP（221mg、0.5mmol）を用いて活性化した。15分後、メチ ル3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエートHCl塩（86mg、0.4mmol）（過剰のHuni gの塩基（0.15mL、0.8mmol）で中和した）をDMF（1mL）中で添加した。室温にて 一晩撹拌後、反応物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、60%飽和重炭酸塩（2×10mL ）、5%クエン酸（2×5mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、そして濃縮して1043-1を白色泡状物（143mg、0.4mmol、100%）として得 た。 Ｂ．少量の化合物1043-1を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、そして HPLCにより精製した。純粋な画分の回収により、Bio-1043（約3mg）m/z＝349（H PLCで100%純度）を白色固体として得、これをバイオアッセイに供した。 実施例32 BIO-1115 の合成 Ａ．手順Cに記載の方法を、メチル3-アミノ-3-（4-クロロフェニル）-1-プロ パノエートHCl塩（エステルM-1、手順Bに記載の調製）（68mg、0.27mmol）を用 いて行い、1115-1（94mg、0.22mmol、82%）を白色泡状物として得た。 Ｂ．化合物1115-1（68mg、0.27mmol）を、実施例29Bに記載されるように処理 し、粗1115-2（67mg、0.15mmol、68%）を淡黄色固体として得た。 Ｃ．少量の粗1115-1を加水分解し、LCにより精製し、そして純粋な画分を回収 し、Bio-1115B（約2mg）m/z＝431（HPLCで100%純度）と共にBio-1115A（約1mg） m/z＝431（HPLCで100%純度）を白色固体として得た。 実施例33 BIO-1129 の合成 Ａ．4-（フェニルウレア）フェニル酢酸（540mg、2.0mmol；実施例22Cで調製 した）のDMF（5mL）溶液に、EDC（460mg、2.4mmol）を添加した。室温にて15分 間保存した後、DMF（3mL）中の、過剰のHunigの塩基（0.7mL、4.0mmol）で中和 されたフェニルアラニンt-ブチルエステルHCl塩（515mg、2.0mmol）を添加した 。一晩の撹拌後、反応物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、そして60%飽和重炭酸 塩（2×10mL）、クエン酸（2×10mL）、ブライン（2×10mL）で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、濃縮して粗1129-1（662mg、1.40mmol、70%）を濃厚な淡黄色 オイルとして得た。 Ｂ．粗生成物1129-1（662mg、1.40mmol）に、塩化メチレン（5mL）、続いてTF A（1mL）を添加した。一晩の撹拌後、反応物を乾燥するまで濃縮し、そして真空 ポンプで乾燥した。少量（21mg、0.05mmol）をDMF（1mL）中に溶解し、そしてHO Bt（11mg、0.07mmol）、続いてEDC（14mg、0.06mmol）を添加した。室温にて15 分間撹拌した後、アミンβ-3（13mg、0.05mmol）をDMF（0.5mL）中で添加した。 一晩の撹拌後、反応物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、飽和重炭酸塩（2×10mL ）、クエン酸（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして濃縮して粗1129-2（26mg、0.04mmol、80%）を明るい黄褐色の固体として 得た。 Ｃ．粗1129-2の少量のアリコートを、実施例1Bに記載されるように加水分解し 、そしてHPLCにより精製して以下を得た。 実施例34 BIO-1131 の合成 Ａ．実施例1Aの方法を、フェニルウレア酢酸（実施例22Cで調製された）およ びイソロイシンメチルエステルHCl塩（362mg、2.0mmol）（TEAで処理した）を用 いて行い、粗1131-1（344mg、1.0mmol、51%）を透明の濃厚なオイルとして得た 。 Ｂ．粗1131-1（344mg、0.95mmol）のメタノール（5mL）溶液に、2N LiOH（2mL ）を添加した。一晩の撹拌後、メタノールを除去し、H2O（5mL）を添加し、そし てpHをpH＝1〜2に調整した。水層を酢酸エチル（5×20mL）で抽出し、硫酸ナト リウムで乾燥し、そして濃縮して1131-2（365mg、0.95mmol、100%）を黄褐色固 体として得た。 Ｃ．実施例1Aに記載されるように、1131-2（27mg、0.07mmol）およびアミンβ -3（11mg、0.07mmol）から調製し、粗1131-3（34mg、約89%）を淡褐色がかった 固体として得た。 Ｄ．粗1131-3の少量のアリコートを、実施例1Bに記載されるように加水分解し 、そしてHPLCにより精製してBio-1131A（約2mg）m/z＝531（100:0ds）（HPLCで1 00%純度）およびBio-1131B（約3mg）m/z＝531（0:100ds）（HPLCで100%純度）を 白色固体として得た。 実施例35 BIO-1136 の合成 Ａ．実施例1Aに記載の方法を、市販のN-BOC-S-ベンジル-システイン（25mg、0 .08mmol）およびメチル3-アミノ-3-フェニル-1-プロパノエート（17mg、0.09mmo l）を用いて行い、粗保護アミン1136-1（42mg、0.08mmol、100%）を得た。 Ｂ．保護アミン1136-1を、手順Dに記載されるように処理し、TFA-アミン塩113 6-2を得た。 Ｃ．実施例22Dに記載の方法を、遊離アミン1136-2（42mg、0.08mmol）を用い て行い（TEA処理）、粗1136-3を得、これをさらに精製することなく加水分解工 程に用いた。 Ｄ．粗1136-3の少量のアリコートを、実施例1Bに記載されるように加水分解し 、そしてHPLCにより精製してBio-1136（約4mg）m/z＝611（HPLCで100%純度）を 白色固体として得た。 実施例36 BIO-1176 の合成 Ａ．市販のN-BOC-アスパラギン酸α-ベンジルエステル（500mg、1.55mmol）の DMF（5mL）溶液に、HOBt（283mg、2.10mol）、続いてEDC（343mg、1.80mmol）を 添加した。室温にて15分間撹拌した後、チオモルホリン（500mg、1.54mmol）、 続いてHunigの塩基（0.7mL、92mmol）を添加し、そして反応混合物を室温にて一 晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（25mL）で希釈し、60%飽和重炭酸塩（5mL）、 5%クエン酸（5mL）、およびブライン（5mL）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してエステル1176-1を濃厚な橙色のオイル（42 1mg、1.03mmol、69%）として得た。 Ｂ．エステル1176-1（100mg、0.25mmol）を、実施例1Bに記載されるように処 理し、酸1176-2（76mg、0.24mmol、96%）を透明の濃厚なオイルとして得た。 Ｃ．実施例1Aの方法を、DMF中の酸1176-2（32mg、0.10mmol）、HOBT、EDC、お よびアミンβ-3を用いて行い、1176-3（36mg、0.07mmol、70%）を淡黄色の濃厚 なオイルとして得た。 Ｄ．保護アミン1176-3（36mg、0.07mmol）を、手順Dに記載されるように処理 し、TFA-アミン塩1176-4（51mg、0.07mmol、100%）を淡黄色固体として得た。 Ｅ．実施例22Dに記載の方法を、遊離アミン1176-4（42mg、0.08mmol）（TEA処 理後）を用いて行い、粗1176-5を得、これをさらに精製することなく加水分解工 程で用いた。 Ｆ．粗1176-5を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、HPLCに少量のアリ コートを注入してBio-1176（約4mg）m/z＝662（HPLCで>99%の純度）を白色固体 として得た。 実施例37 BIO-1177 の合成 Ａ．実施例36Aに記載の手順を、チオモルホリンの代わりにメチルプロパルギ ルアミンを用いて行い、粗1177-1（374mg、0.99mmol、66%）を白色泡状物として 得た。 Ｂ．粗1177-1を、実施例1Bに記載されるように処理し、酸1177-2（76mg、0.26 mmol、96%）を透明なオイルとして得た。 Ｃ．実施例1Aの方法を、DMF中の酸1177-2（76mg、0.26mmol）、HOBT、EDC、お よびアミンβ-3を用いて行い、粗1177-3（78mg、0.15mmol）を白色泡状物として 得た。 Ｄ．保護アミン1177-3（78mg、0.15mmol）を、手順Dに記載されるように処理 し、TFA-アミン塩1177-4を得た。 Ｅ．実施例22Dに記載の方法を、遊離アミン1177-4を用いて行い、1177-5（52m g、0.08mmol、77%）を黄褐色固体として得た。 Ｆ．少量の1177-5を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、Bio-1177（約 2mg）m/z＝628（HPLCで100%の純度）を白色固体として得た。 実施例38 BIO-1214 の合成 Ａ．実施例36Aに記載の手順を、N-BOC-アスパラギン酸α-ベンジルエステル（ 1.60mg、4.9mmol）について、チオモルホリンの代わりにジメチルアミンを用い て行い、エステル1214-1（1.43g、4.1mmol、83%）を無色の濃厚なオイルとして 得た。 Ｂ．エステル1214-1（124mg、0.33mmol）を、酢酸エチル（2mL）に溶解し、そ して10%Pd/C（約50mg）を添加し、そして混合物を圧力（40psi）下で２時間水素 100%）を無色のオイルとして得た。 Ｃ．実施例1Aの方法を、酸1214-2（28mg、0.10mmol）、およびアミンβ-3（17 mg、0.80mmol）を用いて行い、保護アミン1214-3（55mg、0.10mmol、100%）を白 色泡状物として得た。 Ｄ．保護アミン1214-3（55mg、0.10mmol）を、手順Dに記載されるように処理 し、TFA-アミン塩1214-4を得た。 Ｅ．実施例22Dに記載の方法を、遊離アミン1214-4を用いて行い、1214-5（31m g、0.05mmol、50%）を黄褐色固体として得た。 Ｆ．少量の1214-5を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、BIO-1214（約 2mg）m/z＝604（HPLCで100%の純度）を白色固体として得た。 実施例39 BIO-1215 の合成 Ａ．0℃に冷却したアミド1214-1（実施例38Aで調製された）（671mg、1.9mmol ）の乾燥テトラヒドロフラン（5mL）溶液に、1N BH3/THF溶液（4.1mL、3.8mmol ）を滴下した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、反応物をメタノール（ 2mL）でクエンチし、そして乾燥するまで濃縮した。メタノール（5mL）を添加し 、そして３回除去して、形成された全ての(MeO)3Bを除去した。高減圧下で乾燥 し、アミン1215-1（623mg、1.7mmol、90%）を無色の濃厚なオイルとして得た。 Ｂ．アミン1215-1（124mg、0.34mmol）を、溶媒としてメタノール／酢酸エチ ル／酢酸および10% Pd/C（約50mg）を用いる接触水素化に供した。２時間後、反 応混合物を濾過し、そして濃縮して酸1215-2（90mg、0.33mmol、97%）を無色の 濃厚なオイルとして得た。 Ｃ．実施例1Aの方法を、酸1215-2（55mg、0.12mmol）およびアミンβ-3（22mg 、0.10mmol）を用いて行い、保護アミン1215-3（44mg、0.09mmol、90%）を白色 泡状物として得た。 Ｄ．保護アミン1215-3（44mg、0.09mmol）を、手順Dに記載されるように処理 し、TFA-アミン塩1215-4を得た。 Ｅ．実施例22Dに記載の方法を、遊離アミン1215-4を用いて行い、1215-5（38m g、0.06mmol、70%）を白色固体として得た。 Ｆ．少量の1214-5を、実施例1Bに記載されるように加水分解し、BIO-1215（約 3mg）m/z＝590（HPLCで100%の純度）を白色固体として得た。 実施例40 BIO-1227 の合成 Ａ．市販のBOC-S-メチルシステイン（28mg、0.12mmol）およびアミンβ-3（21 mg、0.10mmol）を用いて実施例1Bに記載の通りの方法を行い、保護されたアミン 1227-1（32mg、0.07mmol、70%）を白色の泡状物として得た。 Ｂ．保護されたアミン1227-1（32mg、0.07mmol）を手順Ｄに記載の通りにして 処理し、TFA-アミン塩1227-2を得た。 Ｃ．遊離アミン1227-2および2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（28mg、0. 10mmol）を用いて実施例22Ｄに記載の方法を行い、粗製エステル1227-3（29mg、 0.047mmol、67%）を淡黄褐色固体として得た。 Ｄ．粗製エステル1227-3の少量のアリコートを実施例1Bに記載の通りにして加 水分解し、BIO-1227（約4mg、m/z=593（HPLCにより、純度＞99%））を白色固体 として得た。 実施例41 BIO-1149 の合成 Ａ．手順Ｃで得られた生成物（272mg、0.67mmol）のCH2Cl2（2.5mL）溶液に、 TFA（2.5mL）をゆっくりと添加し、そしてその混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を除去してオイルを得た。このオイルをCH2Cl2（2.5mL）中に溶解した。こ の溶液にEt3Nを添加してpH９とし、次いで、スクシンイミジル 2-キノリンカル ボン酸（170mg、0.63mmol）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次 いで通常の処理（5% クエン酸、5% NaHCO3および飽和NaCl）を行い、エステル11 49-1（200mg、76%）を白色固体として得た。 Ｂ．酸1149-1（200mg、0.43mmol）をメタノール（1.5mL）中に溶解し、そして この溶液に１M LiOH水溶液（0.5mL）を添加した。この混合物を室温で３時間撹 拌し、そして5%クエン酸で中和してpH３とし、そしてEtOAc（３×５mL）で抽出 した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮し、1149の粗生成物155m g（82.5%）を得た。この粗生成物の少量（30mg）をHPLCで精製し、BIO-1149を得 、そしてジアステレオマーを分離した。 HPLC：室温；Ａ：36分；Ｂ：38分。FAB-MS＝434。 実施例42 BIO-1152 の合成 Ａ．CH2Cl2（0.5mL）中の手順D2の生成物（33mg、0.1mmol）の溶液に、2,2-ジ メチル酪酸クロライド（14mg、0.1mmol）およびEt3N（50μl）を添加した。この 混合物を室温で16時間撹拌した。通常の処理（5% NaHCO3、5% クエン酸および飽 和NaCl）を行い、1152-2（37mg、76%）を白色固体として得た。 Ｂ．エステル1152-2を、CH2Cl2（2.5mL）およびTFA（2.5mL）中に溶解し、そ して室温で３時間撹拌し、オイルを得た。このオイルをHPLCによって精製し、純 粋なBIO-1152を得た。 実施例43 BIO-1089 の合成 Ａ．アミンβ-６（2.2g、8.76mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液に、N-BOC-メチオ ニンスクシンイミジルエステル（2.77g、8.0mmol）およびEt3N（５滴）を添加し 、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物を5% クエン酸（２× 10mL）、5% NaHCO3（２×10mL）および飽和NaCl（15mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4 ）し、そして濃縮し、1089-1（3.2g、83%）を白色固体として得た。 Ｂ．1089-1（3.2g、6.64mmol）のEtOAc（15mL）溶液に、１M HCl-EtOAc溶液（ 40mL）を添加し、そしてこの混合物を室温で4.5時間撹拌した。この反応混合物 をH2O（60mL）でクエンチし、水層を集めた。これを固体NaHCO3で中和してpH８ とし、そしてEtOAc（２×45mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl（2 0ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮し、1089-2（1.7g、67%）をオイ ルとして得た。 Ｃ．1089-2（1.7g、4.45mmol）を用いて実施例22Dに記載の方法を行い、1089- 3（2.3g、81.6%）を固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次の 工程に用いた。 Ｄ．化合物1089-3（2.3g、3.63mmol）を４N HCl-ジオキサン（8mL）に溶解し 、そしてこの溶液を室温で16時間撹拌した。ジオキサンを除去した後、エーテル （15mL）を添加し、そして混合物を10分間撹拌した。沈殿物を集めて、そしてメ タノールから再結晶し、純粋なBIO-1089を薄茶色の固体として得た。FAB-MS＝57 9。 実施例44 BIO-1090 の合成 Ａ．アミンβ-10（28mg、1.0mmol）を用いて手順Ｃに記載の方法に従って、10 90-1（38mg、84%）を白色固体として得た。 Ｂ．この白色固体の1090-1（38mg、0.77mmol）を手順D1に記載の通りにして処 理し、1090-2をオイルとして得た。この化合物を、さらに精製することなく次の 工程に使用した。 Ｃ．アミン1090-2を用いて、実施例22Dの方法を行い、1090の粗生成物（27mg 、59%）を得た。粗生成物をHPLCにより精製し、純粋なBIO-1090を白色固体とし て得た。FAB-MS＝603。 実施例45 BIO-1194 の合成 Ａ．CH2Cl2（200mL）およびEt3N（25mL、18g、178.2mmol）中のp-アミノフェ ニル酢酸メチル（9.8g、59.4mmol）の十分に撹拌された冷溶液に、COCl2（トル エン中の1.9M溶液、96mL）を添加漏斗（additional funnel）を通して１時間で 添加した。この反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し 、そしてエーテル：石油エーテル（3:1）（125mL）を添加した。固体を濾過し、 濾液を集めた。溶媒を除去し、1194-1の粗生成物を茶色液体として得た。粗生成 物を蒸留（118〜120℃／10mm）によって精製し、純粋な1194-1（8.5g、75%）を 無色液体として得た。 Ｂ．1194-1（5.73g、30.0mmol）のCH2Cl2（60mL）溶液に、2-アミノピリジン （2.82g、30mmol）を分割して添加した。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、次 いで35℃で0.5時間撹拌した。得られた混合物を石油エーテル（60mL）で希釈し 、白色固体を形成した。固体を濾過し、純粋な1194-2（8.35g、98%）を白色固体 として得た。 Ｃ．化合物1194-2（5.7g、20.0mmol）をメタノール（20mL）中に溶解し、そし てこの溶液に１N NaOH（40mL）を添加した。この混合物を透明溶液が形成される まで加熱し、そして室温で16時間加熱した。続いて、１N HClで注意深く中和し てpH７とし、次いで、酢酸で中和してpH３とした。こうして形成した白色固体を 濾過し、そしてメタノール（15mL）およびエーテル（２×30mL）で洗浄し、1194 -3（4.7g、87%）を白色粉末として得た。 Ｄ．標準手順Ｃに従い、CH2Cl2（25mL）およびEt3N（５滴）中にて、アミンβ -６（2.65g、10.56mmol）とBocLeuOSu（3.28g、10mmol）とをカップリングし、 続いて、脱保護（TFA/CH2Cl2）することによって、２回の工程で1194-4（4.5g、 83.6%）を得た。 Ｅ．実施例1Aの方法に従って、酸1194-3（1.36g、5.0mmol）およびアミン1194 -4を用い、BIO-1194の粗生成物（2.1g、78%）を白色固体として得た。純粋な生 成物（純度＞97.5%）をメタノールからの結晶化によって得た。 実施例46 BIO-1180 の合成 Ａ．実施例45Aに記載の方法に従い、p-アミノフェニル酢酸 t-ブチルを用い、 1180-1を94%収率で得た。FAB-MS＝234。 Ｂ．CH2Cl2（5mL）中のイソシアネート1180-1（233mg、1.0mmol）の溶液に、2 -アミノチアゾール（100mg、1.0mmol）を添加した。次いで、透明溶液が形成さ れるまでこの混合物を加熱し、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、11 80-2（335mg）を黄褐色固体として得た。この固体をCH2Cl2（2.5mL）中に溶解し 、そしてこの溶液にTFA（2.5mL）を添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌 し、濃縮して1180-3（300mg）を黄色固体として得た。FAB-MS＝278。 Ｃ．1180-3（28mg、0.1mmol）のDMF（0.25mL）溶液に、EDC（60mg、0.31mmol ）およびDMAP（55mg）を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、そしてア ミン-TFA塩β-３（23mg、0.051mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で 16時間撹拌した。通常の処理（5% クエン酸、5% NaHCO3、飽和NaCl）を行い、乾 燥（Na2SO4）し、そして濃縮し、1180-4の粗生成物（22mg、72%）を得た。FAB-M S＝596。 Ｄ．1180-4の粗生成物を、実施例1Bに記載の通りにして加水分解し、Bio-1180 の粗生成物を得た。HPLCによって、この粗生成物を精製し、純粋なBIO1180を得 た。HPLC：室温；26.3分； 純度＞99%。 実施例47 BIO-1199 の合成 を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。HPLCトレースは、Bio-1089（室 温＝20分）が消失し、新しいピーク（保持時間＝16.9分）を形成したことを示し た。室温での16時間の撹拌後には、出発物質であるBio-1089はほぼ全て消費され た。Bio-1199（室温＝16.9分）をHPLCによって単離すると、純度＞99%であった 。FAB-MS＝595。 実施例48 BIO-1207 の合成 Ａ．アミンβ-５（220mg、1.053mmol）を用いて、手順Ｃを行い、次いで、こ の生成物を手順D1に記載の条件に供し、1207-1（383mg、２回の工程に対して88% ）を得た。 Ｂ．実施例1Aの方法に従い、p-Cbz-アミノフェニル酢酸（260mg、0.91mmol） およびアミン1207-1（Et3Nで処理したもの）（375mg、0.86mmol）を用いて、120 7-2（415mg、82%）を薄茶色固体を得た。 Ｃ．化合物1207-2（390mg、0.66mmol）を手順D2に記載の通りにして脱保護し 、1207-3（140mg、47%）を薄い茶色固体として得た。 Ｄ．2-イソプロピルアニリン（135mg、1.0mmol）のCH2Cl2（2mL）およびEt3N （0.5mL）の溶液に、COCl2溶液（トルエン中の1.9M溶液、1.6mL、3.0mmol）を０ ℃でゆっくりと添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌し、そしてエ ーテル（15mL）で希釈した。このようにして形成した固体および溶媒を除去し、 1207-4（165mg）を茶色液体として得た。 Ｅ．1207-4（12mg、0.074mmol）のDMF（0.12mL）溶液に、１滴のEt3Nおよび12 07-3（28mg、0.062mmol）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し（FAB-MS ＝617）、そしてメタノール（2mL）および2M LiOH（0.25mL）に添加した。この 混合物を室温で16時間撹拌し、そしてHPLCに供した。純粋な画分を集め、そして 濃縮し、BIO-1207を白色固体として得た。FAB-MS＝603。HPLC：室温＝31.2分； 純度＞98.5%。 実施例49 BIO-1210 の合成 2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸、および実施例44Bで調製したTFA-アミ ン塩の遊離アミン（65mg）を用いて、実施例22Dに記載の手順を行った。得られ た生成物をHPLCに供した。純粋な画分を集め、濃縮して、BIO-1210を白色固体と して得た。FAB-MS＝603。HPLC：室温＝28.6分；純度＞99%。 実施例50 BIO-1224 の合成 Ａ．アミンβ-４（48mg、0.2mmol）を用い、手順Ｃを行い、1224-1（82mg、91 %）を白色固体として得た。 Ｂ．化合物1224-1（60mg、0.13mmol）をCH2Cl2（1.5mL）およびTFA（1.5mL） に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を除去して、1224-2をTFAの塩 として得た。この化合物を、精製することなく次の工程に用いた。 Ｃ．2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（37mg、0.13mmol）およびアミン12 24-2（60mg、0.13mmol）を用い、実施例22Dに記載の方法を行った。得られた生 成物をHPLCに供した。純粋な画分を集め、そして乾燥し、BIO-1224（22mg、22% ）を白色固体として得た。FAB-MS＝623。HPLC：室温＝23.8分、純度＞99%。 実施例51 化合物BIO-1056の合成 Ａ．3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸（2.01g、10.2mmol）と塩化チオニル（2.3m L、31.5mmol）との混合物を80℃〜90℃で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、そ し残渣をエーテルで希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液（２回）、H2O、次 いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮し、3-メトキシ-4- ニトロベンゾイルクロライド（1.92g、87%）を白色固体として得た。 Ｂ．TMSCHN2（ヘキサン中２M、1.5mL、3.0mmol）およびトリエチルアミン（42 0μL、3.0mmol）の冷（０℃）溶液に、3-メトキシ-4-ニトロベンゾイルクロライ ド（0.52g、2.4mmol）のアセトニトリル（8.5mL）溶液を添加した。反応物を０ ℃で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でスラリー化し、 そして混合物をエーテルで抽出した（３回）。合わせたエーテル洗浄物を水、次 いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮し、ω-ジアゾ-3- メトキシ-4-ニトロアセトフェノン（0.53g、100%）を黄色の泡状物として得た。 Ｃ．tBuOH（100mL）中のω-ジアゾ-3-メトキシ-4-ニトロアセトフェノン（7.9 5g、35.9mmol）の還流溶液に、トリエチルアミン（15mL）中の安息香酸銀（2.50 g、10.9mmol）の濾過溶液を１時間にわたって滴下した。45分間の還流の後、脱 色炭を添加し、そして熱い混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を 濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、5% NaHCO3水溶液（ ２回）、H2O、5% クエン酸水溶液、H2O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥 （MgSO4）し、そして濃縮して3-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸 t-ブチル（8.9 2g、93%）を褐色オイルとして得た。 Ｄ．酢酸エチル（８mL）およびメタノール（２mL）中の3-メトキシ-4-ニトロ フェニル酢酸 t-ブチル（0.144g、0.539mmol）と炭素担持10%Pd（0.155g）との 混合物をH2（40〜60psi）下で２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過 し、そして濾液を濃縮して4-アミノ-3-メトキシフェニル酢酸 t-ブチル（0.123g 、96%）を淡黄色オイルとして得た。 Ｅ．塩化メチレン（2.0mL）中の4-アミノ-3-メトキシフェニル酢酸 t-ブチル （0.123g、0.52mmol）の溶液に、フェニルイソシアネート（60μL、0.55mmol） を添加した。反応物を45分間撹拌し、次いで濃縮し、3-メトキシ-4-フェニルウ レイドフェニル酢酸 t-ブチル（0.190g，100%）を薄黄色の泡状物として得た。 Ｆ．トリフルオロ酢酸（5.0mL）中の3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル 酢酸 t-ブチル（0.108g，0.303mmol）の溶液を30分間撹拌した。この反応物を濃 縮し、そして残渣を塩化メチレンと共エバポレート（coevaporate）し（２回） 、次いで、エーテルと共エバポレートして、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフ ェニル酢酸（0.090g、99%）を白色の泡状物として得た。 Ｇ．3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸（0.33g、0.88mmol）、手順 ＣおよびＤを用いて調製されたLeu-β-２（0.27g、0.90mmol）、BOP（0.39g、0. 90mmol）およびDIPEA（0.77mL、4.4mmol）のDMF（５mL）溶液を、18時間撹拌し た。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、そして60%の飽和NaHCO3水溶液（３回 ）、H2O、5% クエン酸水溶液（３回）、H2O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、 乾燥（MgSO4）し、そして濃縮して、粗生成物（0.49g）を得た。この粗生成物を フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンー酢酸エチル（1:4）） により精製し、BIO1056 t-ブチルエステル（0.35g、60%）を白色の泡状物として 得た。 Ｈ．塩化メチレン（5.0mL）中のBIO1056 t-ブチルエステル（0.35g、0.53mmol ）の冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0mL）を添加した。反応物を室温 まで加温し、そして１時間撹拌し、次いで、濃縮して、BIO1056の粗生成物（0.3 15g）を得た。この粗生成物をHPLCによって２回に分けて精製し、BIO1056（0.16 g、50%）を白色固体として得た。 HPLC（勾配Ａ）、35.2分、（勾配Ｂ）、19.4分；MS、m/z 605。 実施例52 化合物BIO-1221の合成 Ａ．塩化メチレン（2.0mL）中の4-アミノ-3-メトキシフェニル酢酸 t-ブチル （0.024g、0.10mmol）の溶液に、o-トリルイソシアネート（15μl、0.12mmol） を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、濃縮して、3-メトキシ-4-o-トリ ルウレイドフェニル酢酸 t-ブチル（0.036g、97%）を黄褐色の泡状物として得た 。 Ｂ．トリフルオロ酢酸（1.0mL）中の3-メトキシ-4-o-トリルウレイドフェニル 酢酸 t-ブチル（0.016g、0.043mmol）の溶液を１時間撹拌した。この反応物を濃 縮し、そして残渣を塩化メチレンと共エバポレートし（２回）、次いで、エーテ ルと共エバポレートし、3-メトキシ-4-o-トリルウレイドフェニル酢酸（0.0135g 、100%）を白色残渣として得た。 Ｃ．3-メトキシ-4-o-トリルウレイドフェニル酢酸（0.0135g、0.043mmol）と 手順ＣおよびＤとを用いてβ-３から調製したアミン塩（0.0185g、0.041mmol） とを用いて、実施例51Gに記載の手順を行い、BIO1221メチルエステル（0.016g、 60%）を白色の泡状物として得た。 Ｄ．BIO1221メチルエステル（0.016g、0.025mmol）を実施例1Bに記載の方法を 用いて加水分解し、BIO-1221（0.0087g、56%）を白色粉末として得た。 HPLC（勾配Ａ）、35.2分；MS、m/z 619。 実施例53 化合物BIO-1238の合成 Ａ．アミンβ-５を用い、実施例43Aに記載の手順を行って、1238-1を得た。収 率：92%。 Boc基をTFA/CH2Cl2で取り除き、TFA塩1238-1を得た。 Ｂ．2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（20mg、0.7mmol）およびTFA塩1238 -1（30mg、0.7mmol）を用いて、実施例1Aに記載の手順を行い、1238-2（35mg、8 3%）を白色固体として得た。 Ｃ．MeOH（３mL）およびLiOH水溶液（２N、３mL）中の1238-2（20mg、0.033mm ol）の溶液を室温で一晩撹拌し、反応混合物を０℃まで冷却し、そしてTFAを添 加し、pH＝３〜４（pH試験紙）まで酸性化した。所望の生成物を単離し、そして LC（Vydac C18カラム；勾配８）によって精製し、12mg（0.017mmol；61%）のBIO -1238を白色固体として得た：FAB-MS＝595。 実施例54 化合物BIO-1245の合成 Ａ．実施例1Aに記載の方法を用いて、市販のN-BOC-メチオニンスルホン（562m g、2.0mmol）およびβ-３（470mg、2.10mmol）から1245-1を調製し、1245-1（96 2mg、1.90mmol、95%）の粗生成物を白色の泡状物として得た。これをさらに精製 することなく用いた。 Ｂ．化合物1245-1（962mg、1.90mmol）を、試薬として4N HCl/ジオキサンで処 理した。濃縮して塩酸塩1245-2（800mg、1.89mg、1.89mmol、99%）を白色固体と して得た。これをさらに精製することなく用いた。 Ｃ．化合物1245-2（800mg、1.89mmol）およびo-メチルフェニルウレアフェニ ル酢酸（543mg、1.89mmol）を用いて、実施例22Dに記載の手順を行い、1245-3の 粗生成物（1.15g、1.76mmol、93%）を白色固体として得た。これをさらに精製す ることなく用いた。 Ｄ．化合物1245-3（1.1g、1.7mmol）を実施例1Bに記載の通りにして加水分解 し、BIO-1245の粗生成物（490mg、0.77mmol、45%）を白色固体として得、HPLCに より純度＞90%とした。少量（約150mg）を分取HPLCで精製し、純粋なBIO-1245（ 81mg、回収率54%）を白色固体として得た。m/z＝639（HPLCによる純度100%）。 実施例55 BIO-1246 の合成 Ａ．メタノール（８mL）中のL-システイン（1.5g、12.4mmol）の懸濁液に、過 剰のナトリウムメトキシド（2.0g、37.2mmol）を添加し、続いて、触媒量のヨウ 化ナトリウム（約100mg）を添加した。室温で30分間撹拌後、1-ブロモ-2-プロパ ノール（1.7g、12.4mmol）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。次いで、反 応混合物を中和してpH約７にし、水（20mL）で希釈し、そして濃縮してメタノー ルを除去した。次いで、この溶液をジオキサン（20mL）で希釈し、そしてトリエ チルアミン（7.0mL、50mmol）を添加し、続いてBOCON（3.1g、12.4mmol）を添加 した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を、水（20mL）で希 釈し、そして酢酸エチル（３×25mL）で抽出することによって処理した。有機抽 出物を捨て、そして水溶液を1N HClでpH１まで酸性化した。この水溶液を酢酸エ チル（４×30mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、1246-1 （2.87g、10.4mmol、83%、２工程）を高粘度の薄黄色のシロップとして得た。 Ｂ．1246-1（33mg、0.11mmol）およびアミンβ-３（22mg、0.10mmol）を用い て、実施例1Aの手順を行い、1246-2（39mg、0.08mmol、80%）を薄黄色の泡状物 として得た。これを精製することなく次の工程で用いた。 Ｃ．化合物1246-2（39mg、0.08mmol）をTFAで処理し、1246-2の対応するアミ ン-TFA塩を得た。これを実施例54Cに記載の条件に供し、白色固体を得た。この 白色固体を、実施例1Bに記載の通りにして直接加水分解し、遊離酸を得た。少量 のアリコートをHPLCで精製した。清浄な画分を集め、BIO-1246（約３mg、M/Z＝6 37（HPLCによる純度100%））を白色固体として得た。 実施例56 BIO-1248 の合成 Ａ．エタノール（100mL）中における、4-フルオロベンズアルデヒド（2.48g、 20mmol）、マロン酸（2.5g、24mmol）および酢酸アンモニウム（2.16g、28mmol ）の混合物をアルゴン下で一晩還流した。室温まで冷却後、固体の沈殿物を濾過 によって集め、そしてエタノールで洗浄（３×30mL）し、真空下で乾燥し、1.0g （27%）の白色固体を得た。この白色固体をさらに精製することなく用いた。 メタノール中のこの白色固体（1.0g、9.4mmol）の懸濁液に、SOCl2（6.01mmol ；CH2Cl2中２M溶液の5.2mL）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。 過剰の溶媒を除去後、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3を用いて塩基性化し、 そしてNa2SO4で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、900mg（84%）のアミン12 48-1を淡黄色のオイルとして得た。 Ｂ．手順Ｃに記載の方法を用いて、アミン1248-1（300mg、1.52mmol）をNα-t -Boc-Nε-leu-N-ヒドロキシスクシンイミド（300mg、1.52mmol）に結合させた。 得られた付加物を、トリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで、手順D1に記載の通り にしてEt3Nを用いて塩基性化し、アミン1248-2を84%で得た。 Ｃ．実施例22Dに記載の方法を用いて、2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸 （77mg、0.27mmol）をアミン1248-2（70mg、0.23mmol）に結合させ、1248-3を収 率61%で得た。 HPLC（勾配１**）21.2分および21.5分（1:24）；FABMS、m/z 577（C33H37N4O5F のM++1は577を必要とする）。 Ｄ．DMSO（1mL）およびMeOH（2mL）中の1248-3（22mg、0.038mmol）の溶液を 、実施例1Bに記載の通りに、LiOH水溶液を用いて加水分解した。生成物を、Vyda c逆相C18カラム（22mm×25cm）上で、15%CH3CN/H2O（0.1% TFA）から40%CH3CN/H2 O（0.1% TFA）までの直線勾配（linear gradient）を用い、流速10mL/分で精製 し、BIO-1248を単離収率29%で得た。 HPLC（勾配１）18.7分および19.3分（1:24）；FABMS、m/z 563（C31H35N4O5FのM+ +1は563を必要とする）。 実施例57 BIO-1270 の合成 Ａ．手順Ｃを用いて、アミンβ-３（500mg、2.24mmol）をNα-Cbz-Nε-t-Boc-L -Lys -N-ヒドロキシスクシンイミド（1.0g、2.1mmol）と結合させ、結合付加物 1270-1（1.1g、82%）を得た。この付加物をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し 、 そして手順Ｄにおいて先に記載した通りにしてEt3Nで塩基性化し、1270-2を収率 54%で得た。 Ｂ．CH2Cl2中における、1270-2（15.5mg、0.032mmol）およびピリジン（10.1m g、0.128mmol）の室温での撹拌溶液に、塩化アセチル（7.5mg、0.096mmol）を添 加する。３時間撹拌後、反応物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにかけ 、1270-3（16.3mg、95%）を白色の泡状物として得た。 Ｃ．1270-3（反応の進行をHPLCより追跡した）を用いて手順D2を行い、化合物 1270-4（14.1mg、定量的収率）を透明オイルとして得、粗製物質として使用した 。 Ｄ．実施例54Cの手順を1270-4（14.1mg、0.036mmol）を用いて行った。精製を 分取HPLCによって行い、そしてBio1270-OMe（9.1mg、38%）を白色固体として得 た。 Ｅ．DMSOD6（1mL、NMRサンプル）中のBio 1270-OMe（9.1mg、0.016）に、20μ lの２N LiOH（0.041mmol）を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応 物を３滴のTFAで酸性化（リトマス紙を赤く）し、分取HPLCで精製した。これよ り、BIO-1270（6.2mg、60%）を白色固体として得た。 MS、m/z 646；HPLC（勾配１）19.73分。100%。 勾配３ 15% B−65% B 50分。 勾配１ 20% B−70% B 50分。 実施例58 BIO-1282 の合成 Ａ．32%過酢酸（10mL）中の3-ピリジル酢酸エチル（1.65g、9.90mmol）の溶液 を80℃〜90℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をメタノールと共 エバポレート（２回）し、次いで塩化メチレンと共エバポレートし、3-ピリジル 酢酸エチル N-オキシド（1.80g、100％）を白色固体として得た。 Ｂ．アセトン（40mL）中のサリチルアミド（4.14g、30.2mmol）および濃硫酸 （３滴）の溶液を５時間還流した。反応物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに 取り込んだ。有機溶液を１N NaOH（２回）、１N HCl（２回）、H2O、次いで飽和 NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮し、2,2-ジメチル-4-ケト-1 ,3-ベンゾキサジン（2.50g、47%）を白色固体として得た。 Ｃ．POCl3（3.0mL）中の2,2-ジメチル-4-ケト-1,3-ベンゾキサジン（1.77g、1 0.0mmol）およびPCl5（2.09g、10.0mmol）を室温で１時間撹拌し、次いで、50℃ 〜60℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして生成物を蒸留し（90〜95℃/ ２〜３mmHg）、4-クロロ-2,2-ジメチル-3H-1,3-ベンゾキサジン（0.496g、25%） を透明オイルとして得た。 Ｄ．塩化メチレン（5.0mL）中における、4-クロロ-2,2-ジメチル-3H-1,3-ベン ゾキサジン（0.145g、0.741mmol）と3-ピリジル酢酸エチル N-オキシド（0.270g 、1.49mmol）との混合物を20時間還流した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル に取った。有機混合物を60%飽和NaHCO3水溶液（２回）、H2O、飽和NaCl水溶液で 洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮し、オイル状残渣（0.148g）を得た。 濃HCl（10mL）中のこの未精製のオイル状残渣（0.148g）を18時間還流した。 反応物を濃縮し、そして残渣をH2Oおよび塩化メチレン中で分配した。水溶液を 塩化メチレンで洗浄し（２回）、次いで、濃縮して白色固体を得た（0.105g）。 メタノール（5.0mL）中のこの白色固体（0.105g）の溶液を塩化チオニル（0.5 mL、7mmol）を30分にわたって滴下して処理した。反応物を２時間撹拌し、次い で濃縮した。残渣を5% NH4OH水溶液中に取り、そして塩化メチレンで抽出した（ ３回）。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮し、5-(2-アミノピリジル)酢酸メ チル（0.012g、３回の工程に対して10%）を白色固体として得た。 Ｅ．塩化メチレン（1.0mL）中の5-(2-アミノピリジル)酢酸メチル（0.012g、0 .072mmol）の溶液に、o-トリルイソシアネート（10μl、0.081mmol）を添加した 。 反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮し、5-(2-o-トリルウレイド)ピリジル酢酸 メチルを含有する白色の残渣（0.020g）を得た。 Ｆ．メタノール（1.0mL）中の粗製の5-(2-o-トリルウレイド)ピリジル酢酸メ チル（0.020g）の溶液を２M LiOH（100μl、0.20mmol）で処理した。反応物を18 時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をHPLCで精製し、5-(2-o-トリルウレイ ド)ピリジル酢酸（0.013g、65%）を白色粉末として得た。 Ｇ．5-(2-o-トリルウレイド)ピリジル酢酸（0.013g、0.045mmol）および実施 例14Aで調製したアミン（0.022g、0.049mmol）を用いて、実施例1Aに記載の手順 を行って、BIO1282メチルエステル（0.020g、60%）を得た。 Ｈ．メタノール（02.0mL）中のBIO1282メチルエステル（0.020g、0.033mmol） の混合物に2.0M LiOH（200μl、0.40mmol）を添加した。反応物を20時間撹拌し 、次いで濃縮した。残渣（BIO1282と出発エステルとの混合物（4:5）を含有する ）をDMF（0.5mL）およびメタノール（0.5mL）中に溶解し、次いでさらに28時間 撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そして濃縮した。粗生成物を HPLCで精製し、BIO-1282（0.0056g、24%）を白色粉末として得た。 HPLC（勾配Ａ）、27.0分；MS、m/z 590。 実施例59 BIO-1294 の合成 Ａ．CH2Cl2（20）中の実施例57Aで調製されたアミン（102mg、0.21mmol）の撹 拌溶液に、CH3SO2Cl（48mg、32μl、0.42mmol）およびEt3N（50μl）を添加した 。得られる混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（40mL）で希釈 し、5% クエン酸（20mL）、H2O（10mL）、飽和NaHCO3（20mL）、飽和NaCl（20mL ）で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、110mg（92% ）の1294-1を白色固体として得た。 Ｂ．メタノール（10mL）中に溶解させた化合物1294-1（110mg、0.195mmol）の 溶液に、酢酸（0.2mL）およびPd(OH)2（110mg）を添加した。得られる混合物を 室温で48時間水素化した（H2、50psi）。標準的な後処理後、1294-2（35mg、42% ）を無色オイルとして得た。 HPLC（勾配８）12分。 Ｃ．実施例1Aに記載の通りにして、2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（35 mg、0.12mmol）をアミン1294-2（35mg、0.08mmol）に結合させ、化合物1294-3を 88%で得た。 HPLC（勾配８）31分；FABMS、m/z 696（C34H41N5O9SのM++1は696を必要とする） 。 Ｄ．MeOH（3mL）の化合物1294-3（50mg、0.07mmol）の溶液を、前述の通りに してLiOH水溶液で加水分解した。生成物をVydac逆相C18カラム（22mm×25cm）上 で、15%CH3CN/H2O（0.1% TFA）から40%CH3CN/H2O（0.1% TFA）までの直線勾配を 用い、流速10mL/分で精製し、BIO-1294を単離収率41%で得た。 HPLC（勾配８）27分；FABMS、m/z 682（C33H39N5O9SのM++1は682を必要とする） 。 実施例60 BIO-1321 の合成 Ａ．エタノール（100mL）中における、4-ホルミル安息香酸メチル（3.48g、20 mmol）、マロン酸（2.5g、24mmol）および酢酸アンモニウム（2.16g、28mmol） の混合物をアルゴン下で一晩還流した。室温まで冷却後、固体沈殿物を濾過によ って集め、そしてエタノール（３×30mL）で洗浄した。白色固体を真空下で一晩 乾燥し、2.8g（63%）の1321-1を得た。 Ｂ．メタノール（50mL）中の化合物1321-1（1.0g、4.48mmol）の懸濁液に、SO Cl2（5.4mmol；CH2Cl2中２M、2.7mL）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹 拌した。過剰の溶媒の除去後、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3で塩基性化 し、そしてNa2SO4で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、780mg（53%）のアミ ン1321-2を淡黄色オイルとして得た。 Ｃ．手順Ｃに記載の通りにして、アミン1321-2（500mg、1.11mmol）をNα-t-B oc-Nε-ロイシン-N-ヒドロキシスクシンイミド（380mg、1.0mmol）に結合させた 物質を、トリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで、手順D1に記載の通りにEt3Nで塩 基性化し、アミン1321-3を収率70%で得た。 Ｄ．実施例22Dに記載の方法を用いて、2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸 （54mg、0.19mmol）をアミン1321-3（70mg、0.23mmol）を結合させ、1321-4を収 率87%で得た。 HPLC（勾配８）40分（1:1）；FABMS、m/z 617（C33H40N4O7のM++1は617を必要と する）。 Ｅ．DMSO（1mL）およびMeOH（2mL）中の1321-4（70mg、0.11mmol）の溶液を実 施例1Bに記載の通りにしてLiOH水溶液で加水分解した。生成物をVydac逆相C18カ ラム（22mm×25cm）上で、15%CH3CN/H2O（0.1% TFA）から40%CH3CN/H2O（0.1% T FA）までの直線勾配を用い、流速10mL/分で精製し、BIO-1321（22mg、単離収率3 4%）で得た。 HPLC（勾配８）27.8分および28.1分（1:1）；FABMS、m/z 589（C31H36N4O7のM++ 1は589を必要とする）。 実施例61 化合物 1336の合成 Ａ．メタノール（100mL）中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン（92％、9.9g、 47mmol）およびK2CO3粉末（6.5g、47mmol）のスラリーを、室温で１週間撹拌し た。反応物を濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびNaHCO3の60％飽 和水溶液に分配した。有機溶液をNaHCO3の60％飽和水溶液（２回）、H2O、次い で飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して2-クロロ-6-メトキ シ-5-ニトロピリジンおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン（8.9g、100 ％）を、明るい黄色の固体として得た： Ｂ．THF（250mL）中の2-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンおよび2-クロロ -6-メトキシ-3-ニトロピリジン（8.9g、47mmol）、マロン酸t-ブチルメチル（10 mL、60mmol）、およびNaH（95％、3.1g、120mmol）の混合物を、室温で24時間撹 拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトリフルオロ酢酸（200mL）で２時間処 理した。反応物を濃縮し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、95:5のヘキサン-酢酸エチル）で分離し、メチル6-(2-メトキシ-3-ニト ロ)ピリジルアセテート（3.3g、62％）を、黄色のオイルとして得た： Ｃ．メチル6-(2-メトキシ-3-ニトロ)ピリジルアセテート（0.047g、0.21mmol ）および酢酸エチル（2mL）中の10％Pd（炭素担持）（0.063g）、ならびにエタ ノール（1mL）を、H2下（40〜50psi）で６時間撹拌した。混合物をセライトを通 して濾過し、そして濾液を濃縮して、メチル6-(3-アミノ-2-メトキシ)ピリジル アセテート（0.041g、100％）を明るい黄色のオイルとして得た： Ｄ．塩化メチレン（1.0mL）中のメチル6-(3-アミノ-2-メトキシ)ピリジルアセ テート（0.078g、0.33mmol）およびトリエチルアミン（50mL、0.36mmol）の溶液 に、O-トリルイソシアネート（41μL、0.36mmol）を添加した。反応物を４時間 撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、3:2ヘキサン-酢酸エチル）で精製し、メチル6-(2-メトキシ-3-O-トリルウレ イド)ピリジルアセテート（0.060g、55％）を白色粉末として得た： Ｅ．メタノール（1.0mL）中のメチル6-(2-メトキシ-3-O-トリルウレイド)ピリ ジルアセテート（0.023g、0.070mol）の溶液を2M LiOH（90μL、0.18mmol）で処 理した。反応物を18時間撹拌し、水（5.0mL）で希釈し、そしてエーテルで２回 洗浄した。次いで、水溶液を５％クエン酸水溶液で酸性化した。生成物を濾過し 、そして水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、6-(2-メトキシ-3-O-トリル ウレイド)ピリジル酢酸（0.014g、64％）を、白色固体として得た： Ｆ．手順Ｃを、アミンβ-2を使用して行った。得られた生成物を、手順D1に記 載の条件に供し、TFA-アミン塩1336-1を得た。 Ｇ．実施例1Aに記載の手順を、6-(2-メトキシ-3-O-トリルウレイド)ピリジル 酢酸（0.014g、0.044mmol）およびアミンTFA塩1336-1（0.017g、0.045mmol）を 使用して行い、BIO1336 t-ブチルエステル（0.024g、79％）を、白色の泡状物と して得た： Ｈ．塩化メチレン（3.0mL）中のBIO1336 t-ブチルエステル（0.024g、0.035mm ol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3.0mL）を添加した。反応物を２時間撹拌し 、次いで濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、BIO-1336（0.011g、50％）を 白色粉末として得た： 実施例 62 BIO-1382 の合成 Ａ．CH2Cl2（5mL）中のメチル-6-アミノ-2(S)-N-BOC-アミノヘキサノエート塩 酸塩（200mg、0.60mmol）およびTEA（リトマスで塩基性を示す）に、メタンスル ホニルクロリド（76.2mg、0.67mmol）を、室温にて２分間にわたって滴下した。 １時間の撹拌の後、反応物をCH2Cl2（10mL）で希釈し、５％クエン酸（0.5mLで ３回）、水（1mLで１回）、ブライン（1mLで１回）で３回分配し、そしてMgSO4 で乾燥した。有機相を真空中で濃縮して、1382-1（230mg、100％）を透明なオイ ルとして得た。 Ｂ．10mLのMeOH中の1382-1（225mg、0.60mmol）を室温で撹拌しながら、2N Li OH（0.91mL、1.8mmol）を２分間にわたって滴下した。撹拌を一晩続けた。反応 溶液をTFAで酸性化（リトマスで赤色を示す）し、そして真空中で濃縮した。透 明な粗ゴム状物をEtOAc（20mL）中に取り、そして実施例62Aに記載のように処理 して、1382-2（122mg、57％）を透明なゴム状物として得た。 Ｃ．実施例1Aに記載の手順を、1382-2（48mg、0.13mmol）およびアミンβ-14 （25mg、0.09mmol）を用いて行い、1382-3（51mg、62％）を得た。 Ｄ．化合物1382-3のCBZ保護基を、手順D2に記載のように、接触水素化の条件 下で除去し、生成物1382-4（13.2mg、35％）を得た。 Ｅ．実施例49に記載の方法を、1382-4（15.5mg、0.05mmol）を用いて行い、Bi o 1382 t-ブチルエステル（22.6mg、111％）を白色固体として得た。 Ｆ．Bio 1382 t-ブチルエステル（27.6mg、0.027mol）を、５℃においてCH2Cl2 （1mL）中で撹拌した。TFA（1.0mL）を１度に添加した；氷浴を取り去り、そし て撹拌を２時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして分取HPLC精製にか けて、BIO-1382（14mg、75％）を白色固体として得た。 実施例63 BIO-1400 の合成 Ａ．室温で、4-フェニル-1-ブテン（3.47g、3.94mL、26mmol）に、クロロスル ホニルイソシアネート（3.54g、2.17mL、25mmol）を、アルゴン下で添加した。 得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、０℃において、速く撹拌して いるNaHCO3（5g）、NaHSO3（1.5g）、およびH2O/CH2Cl2（15mL/10mL）に滴下し た。１時間後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をEtOAc（50mLで２回）で抽 出した。分離の後、有機層を飽和NaCl溶液（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、 そして減圧下で濃縮することにより、β-ラクタム1400-1 600mg（14％）を、淡 黄色のオイルとして得た： Ｂ．β-ラクタム1400-1（500mg、2.86mmol）、MeOH（25mL）、およびHCl（33 ％を1mL）の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希 釈し、そしてpHが９〜10（pH試験紙）になるまで、Et3Nで塩基性化した。得られ た溶液をH2O（10mL）、飽和NaHCO3（30mL）、飽和NaCl（30mL）で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、270mg（52％）のアミン1400-2を、黄色オ イルとして得た： Ｃ．遊離アミン1400-2（100mg、0.55mmol）を、手順Ｃに記載のようにNα-t-B oc-Nε-leu-N-ヒドロキシスクシンイミド（163mg、1.52mmol）と結合させ、トリ フルオロ酢酸（0.5mL）で脱保護された材料を得た。次いで、これを手順D1に記 載のようにEt3Nで塩基性化し、アミン1400-3を95％の収率で得た： Ｄ．2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸（64mg、0.24mmol）を、実施例49に 記載のように遊離アミン1400-3（64mg、0.20mmol）と結合させて、化合物1400-4 を60％得た： Ｅ．DMSO（1mL）およびMeOH（2mL）中の化合物1400-4（70mg、0.119mmol）を 、実施例1Bに記載のように、LiOH水溶液で加水分解した。生成物をVydac逆相C18 カラム（22mm×25cm）上で、10mL/分の流速で、20％CH3CN/H2O（0.1％TFA）から 50％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の直線勾配を用いて精製し、22％の単離収量でBIO-1 400を得た： 分析HPLC条件： 勾配１：20％CH3CN/H2O（0.1％ TFA）から70％CH3CN/H2O（0.1％ TFA）までの直 線勾配。 勾配８：15％CH3CN/H2O（0.1％ TFA）から40％CH3CN/H2O（0.1％ TFA）までの直 線勾配。 実施例64 BIO 1051 の合成 Ａ．CH2Cl2中の4-アミノ安息香酸（420mg、3.1mmol）を、室温においてフェニ ルイソシアネート（340μl、3.1mmol）で処理した。反応物を20分間撹拌し、次 いで濃縮した。残渣を1N HClで洗浄し、次いで過剰のエーテルで洗浄して、生成 物（98mg、12％）を白色粉末として得た。 Ｂ．DMF中の実施例6Aのアミン（15mg、0.045mmol）および実施例64Aの生成物 （12mg、0.047mmol）溶液を、室温において、DIPEA（40μl、0.22mmol）およびB OP（20mg、0.045）で処理した。反応物を一晩撹拌した後、これを実施例1Aのよ うに処理して、BIO-1051-OtBu（18mg、69％）を泡状物として得た。 Ｃ．BIO-1051-OtBu（19mg、0.031mmol）を、室温で30分間、TFA（2mL）で処理 し、次いで濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製して、BIO-1051（6.3mg、39％ ）を白色粉末として得た：HPLC（勾配Ａ）19.2分、FAB：517（M+H）、MW 516.3 。 実施例 65 BIO-1110 の合成 Ａ．CH2Cl2中の実施例6Aのアミン（49mg、0.15mmol）を、室温においてTFA（1 0mL）で処理した。反応物を３時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をDMF中に溶解 させ、そして室温においてトリエチルアミンで中和した。続いて4-ニトロフェニ ルフェニルイソシアネート（26.5mg、0.16mmol）を添加し、そして室温で１時間 撹拌した。HPLCによる精製によって、62mgのベージュ色の固体を得た。 Ｂ．実施例65Aの生成物（55mg、0.12mmol）を、40psiの水素ガス下で撹拌しな がら、MeOH中の10％Pd/Cで還元した。反応混合物をCelite 545を通して濾過し、 そして濃縮して、ベージュ色の固体49mgを得た。 Ｃ．DMF中の実施例65Bの生成物（5mg、0.012mmol）およびトリエチルアミンを 、フェニルイソシアネート（1.4mg、0.12mmol）で処理した。一晩撹拌した後、 材料をHPLCにより精製した。 実施例66 BIO-1527 の合成 Ａ．アミンβ-3（１当量）のCH2Cl2溶液に、BOC-Pro-OSu（１当量）を添加し 、次いで室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで ５％クエン酸（２回）、飽和NaHCO3（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、 乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を白色の泡状物として得 た。上記の粗生成物をCH2Cl2に溶解し、そして０℃においてTFAを添加した。混 合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮して、アミンをTFA塩として得た。 Ｂ．DMF中の2-メチルフェニルウレアフェニル酢酸の溶液に、HOBT（1.5当量） およびEDC（1.2当量）、続いて、実施例66Aの遊離アミンを添加し、次いで室温 で一晩撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで５％クエン酸 （２回）、飽和NaHCO3（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Na2SO4 ）し、濾過し、そして濃縮してメチルエステルを得た。得られたメチルエステル を、メタノールに溶解し、次いで、1N LiOH（水溶液）で処理した。最終生成物 （カルボン酸）を、HPLCにより精製した。HPLC精製による純粋な画分を回収し、 そして乾燥して、Bio-1527を得た。 質量スペクトル：573（M+1）、595（M+Na）。 実施例67 BSA-CS1 に対するVLA4依存性接着の阻害 このアッセイは、本発明のVLA4-指向型阻害化合物の有効性を評価するために 用いられた。 １．BSA に対するCS1の結合 本発明者らは、10mg/mLの濃度で、水にBSA-SMCC(Pierce Chemical,Rockford,I L;カタログ番号77115)を溶解した。（配列番号４）：Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro- Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val- Pro-Ser-Thr（「Cys-Tyr-CS1ペプチド」）を、従来の固相化学により合成し、そ してHPLCにより精製した。これをまた、10mg/mLの濃度で10mM HEPES(pH 5)、50m M NaClおよび0.1mM EDTAに溶解した。次いで、500μLのBSA-SMCC、250μLのCys- Tyr-CS1ペプチドおよび75μLの1mM HEPES(pH 7.5)を混合し、そして進行するた めに結合反応を30分間行った。１μLのβ-メルカプトエタノールを添加すること により反応を停止した。サンプルをSDS-PAGEによる架橋で分析した。この反応に より、各BSA分子に対するCys-Tyr-CS1ペプチド結合物の複合分子を作製した。 ２．接着アッセイのためのプレートの調製 0.05M NaHCO3(15mM NaHCO3,35mM Na2CO3)(pH 9.2)中１μg/mLに希釈した100μ Lの上記のBSA-CS1溶液で、Linbroタイターテックポリスチレン96ウェル平底プレ ート(Flow Laboratories,Maclean,VA;カタログ番号76-231-05)をコートした。い くつかのウェルは、非特異的細胞結合(NSB)を評価するためにCS1でコートしなか った。次いで、プレートを４℃で一晩インキュベートした。 インキュベーションの後、ウェルの内容物を、プレートを逆さにするおよびブ ロットすることにより除去した。次いで、すべてのウェルを、室温で最低１時間 、100μLのPBS中の１％BSAを含むPBS、0.02％NaN3でブロックした。 ３．蛍光標識Ramos細胞の調製 Ramos細胞を、１％BSA含有RPMI 1640培地中で増殖させ、維持し、そして標識 した。アッセイを行う直前に、2',7'-ビス-(2-カルボキシエチル)-5(および-6) カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル(「BCECF-AM」;Molecular Probes Inc.,Eugene,Oregon;カタログ番号B-1150)をRamos細胞の培養物(４×106 細胞/mL)に最終濃度２μMになるように添加した。細胞を37℃で20分間インキュ ベートした。 標識した後、細胞をアッセイ緩衝液（24mM TRIS、137mM NaCl、2.7mM KCl(pH7 .4)、0.1% BSAおよび２mM グルコース含有）中で２回洗浄し、培養培地由来のす べてのカチオンを除去した。次いで、細胞を４×106細胞/mLになるようにアッセ イ緩衝液中で再懸濁し、そして2mM MnCl2を添加して細胞表面上のVLA4をアップ レギュレートした。 ４．アッセイの実行 アッセイを行う直前に、BSAブロッキング溶液を96ウェルプレートから除去し 、100μLのアッセイ緩衝液でウェルを洗浄した。次いで、各ウェルに２×最終濃 度の25μLの試験化合物および25μLの標識Ramos細胞を添加した。最終濃度を予 想されたIC50の範囲（通常は0.01nM〜10μMの間である）にわたって選択した。 化合物の各濃度を３連で試験した。化合物および細胞を室温で30分間インキュベ ートさせる。 次いで、プレートの内容物を空にし、そしてアッセイ緩衝液で４回ウェルを洗 浄した。光学顕微鏡を用いて、NSBウェルを調べた。これらのウェルに２、３個 を超える細胞が結合する場合、もう一度プレートを洗浄し、過剰な非特異的結合 細胞を除去した。 CS1ペプチドでコートしたウェルに対するRamos細胞の結合は、各ウェルに100 μLのアッセイ緩衝液を添加し、485nm励磁および530nm放射にセットしたMillipo re Cytofluor 2300 System platereaderで蛍光定量計測することにより測定した 。結合はIC50（50%のコントロールの結合が生じるインヒビターの濃度）として 表わされた。結合パーセントは以下の式で算定される。 [(FTB-FNS)-(FI-FNS)]/[FTB-FNS)]×100＝結合％、 ここで、FTBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルに対する総蛍光結合である； FNSはCS1非含有ウェルにおける蛍光結合である；およびFIは本発明のインヒビタ ー含有ウェルにおける蛍光結合である。 本発明の他の化合物を同様にアッセイした。これらの化合物の各々についての IC50を以下の表に示す： 実施例68 VCAM-IgG に対するVLA4提示細胞の直接結合 次に、VCAM-IgG-アルカリホスファターゼ結合物を利用して、本発明の化合物 のVCAM/VL4結合を阻害する能力を試験した。このアッセイを実行するために、Mi llipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp.,Bedford,MA)を用いて細胞 を効率よく洗浄した。 １．VCAM-IgG-AP 結合物の調製 VCAM 2D-IgG発現ベクターの構築、これらの構築物を用いたCHO細胞のトランス フェクション、および得られた発現産物の精製は、PCT出願WO 90/13300(これは 本明細書に参考として援用される)に記載されている。 1.2mLの精製VCAM 2D-IgG(10mM HEPES(pH 7.5)中の5mg/mL)を、44μlのTraut's 試薬(2-イミノチオラン、水中の20mg/mL；Pierce Chemical,Rockford,IL)で室温 にて30分間反応させた。サンプルを、100mM NaCl,10mM MES(pH 5.0)で平衡化し た15mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。１mLの画分を回収し、そして280nmの 吸光度を測定した。２つのピーク画分をプールした。 １mLの仔ウシ腸アルカリホスファターゼ（19mg/mL）;Pierce Chemical,Rockfo rd,IL)を100μLのスルホ-SMCC(水中の30mg/mL)および100μLの1M HEPES(pH 7.5) と、35分間室温にて反応させた。反応混合物を、150mMのNaCl、10mM HEPES（pH6 .0）で平衡化した12mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。１mL画分を回収し、吸 光度280nmで測定した。２つのピーク画分をプールし、そして氷上で保存した。 アルカリホスファターゼ-SMCCとVCAM 2D-IgG-イミノチレン付加生成物とを、 室温での30分間のインキュベーションにより、Tris-HCl(pH 7.5)中２：１のモル 比で架橋した。架橋の程度をSDS-PAGEにより決定した。架橋産物を、2mM MgCl2 および0.25nM ZnCl2の添加により安定化し、そして４℃で保存した。 ２．結合アッセイ まず、96ウェル濾過プレートを、0.1%のTween 20および２％BSAを含む275μL のPBS(「ブロッキング緩衝液」)を各ウェルに添加し、そして室温にて１時間イ ンキュベートしてブロックした。次いで、このプレートを真空のマニホールド上 に置き、そしてブロッキング緩衝液を濾過ウェルの底から廃物回収トレーに排水 した。次いで、0.1% BSA、2mMグルコースおよび1mM HEPES(pH 7.5)含有200〜250 μLのTris緩衝化生理食塩水（「アッセイ緩衝液」）でウェルを３回洗浄し、残 りの全てのブロッキング緩衝液を洗浄して除いた。次いで、プレートを排水し、 そしてペーパータオルにそれをブロットしてプレート下部の緩衝液を除去した。 次いで、VCAM-IgG-APのストック溶液（アッセイ緩衝液中の4μg/mL）を調製し 、0.2μの低分子タンパク質結合シリンジフィルター（Gelman Sciences,Ann Arb or,MI番号4454）を通して濾過した。次いで、この溶液をアッセイ緩衝液で１：1 0に希釈し、そして洗浄したプレートの全てのウェルに25μLを添加した。 試験した細胞接着インヒビターをアッセイ緩衝液中で２×最終濃度に希釈し、 そしてプレート内の３連のウェルに25μLの各希釈物を添加した。使用した最終 濃度は、0.01nM〜10μMの範囲であった。総結合および非特異的結合についての コントロールウェルには、インヒビターの代わりに25μLのアッセイ緩衝液を添 加した。すべての結合ウェルはアッセイ緩衝液中に細胞およびVCAM-IgG-APを含 有した。非特異的結合ウェルは、アッセイ緩衝液中にVCAM-IgG-APのみを含有し た。 Jurkat細胞をアッセイ緩衝液中で１度洗浄し、増殖培地を除去し、そして２mM MnCl2含有アッセイ緩衝液中に８×106/mLで再懸濁した。非特異的結合ウェルを 除いて、50μLのJurkat細胞を各ウェルに添加した。このウェルには、最終アッ セイ容量をウェル当たり100μLを維持するために50μLのアッセイ緩衝液を添加 した。プレートの側部を叩いてウェルの内容物を穏やかに混合した。次いで、こ のプレートを室温で60分間平静にインキュベートさせた。 60分間のインキュベーションの終了後、プレートを真空のマニホールド上に置 いてウェルを排水した。１mM MnCl2含有アッセイ緩衝液（洗浄緩衝液）100μLを 、底部の細胞を破壊しないように各ウェルに慎重に添加した。洗浄緩衝液を真空 により除去し、そしてプレートを150μlの洗浄緩衝液で再度洗浄し、プレートの 底部をペーパータオルにブロットした。 次に、0.1Mグリシン、1mM ZnCl2（pH 10.5）中の4-ニトロフェニルホスフェー トの10mg/mL溶液(基質緩衝液)を調製し、そして直ちに100μLを添加した。この プレートを室温で30分間インキュベートし、比色反応を進行させた。各ウェルに 100μLの3N NaOHを添加することにより反応を停止した。 次いで、96ウェル濾過プレートの内容物を、真空のマニホールドを用いて直接 96ウェル平底プレートに移した。このプレートを405nmの波長で読み取り、細胞 に対して結合したVCAM結合物の量を測定した。結合パーセントは以下の式で算定 される： [(ATB-ANS)-(AI-ANS)]/[ATB-ANS]×100＝結合％、 ここで、ATBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルの405nmでの吸収である；ANS はCS1非含有ウェルにおける405nmでの吸収である；そしてAIは本発明のインヒビ ター含有ウェルにおける405nmでの吸収である。 同じアッセイで本発明の他の化合物をアッセイした。IC50値は先の実施例に記 載したCS1結合アッセイ由来のIC50値と比較可能であったが、ある化合物は先の アッセイよりも本アッセイにおいて10倍まで優れたことを示した。 実施例69 マウス接触過敏症の阻害 20gの雌Balb/cマウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)を、ペントバル ビタールナトリウム(90mg/kg、i.p.)で麻酔した。次いで、腹部皮膚の３cm3パッ チを下皮をほぼ剃ることにより曝露した。次いで、この皮膚を70%エタノールで 洗浄し、続いて４：１v/vのアセトン：オリーブオイル中の0.5% DNFBの25μLを 裸の腹部皮膚に塗布した。次いで、アプライピペットチップで皮膚を軽く引っ掻 き、緩慢な炎症を引き起こした。最初の感作の24時間後、同じ腹部皮膚の場所で 、25μLの0.5% DNFBを用いてマウスを感作した。続いて再びピペットチップで軽 く引っ掻いた。２回目の感作を行ったが、非麻酔マウスでは行わなかった。 ５日目（最初の感作から120時間後）、90:10 mg/kgのケタミン：キシラジンを 用いて、i.p.で麻酔し、そして10μLの0.2% DNFBの刺激をおこさない(sub-ittit ant)用量を、左耳の背面表面に塗布した。右耳は、４：１v/vのアセトン：オリ ーブオイルビヒクルの同様の塗布を受けた。 免疫応答をチャレンジした４時間後、本発明の種々の濃度のインヒビター、10 0μLの0.5%リン酸ナトリウム緩衝液(pH 8.8)、および３％v/v DMSO中でを皮下(s .c.)注射により投与した。可溶性に乏しいインヒビターは、必要に応じて、30% （試験した最も高い濃度である）までのDMSOを必要とした。８匹のマウスの群を 試験した各処置について使用した。陽性コントロール(PS2 抗マウスVLA-4抗体、 ８mg/kg、i.v.)および陰性コントロール(リン酸緩衝化生理学的食塩水、PBS、10 0μL i.v.;PBS中のDMSO、100μL s.c.)群を、試験化合物のアッセイの一部とし ての対照のために、日常的に試験した。 チャレンジの24時間後、マウスを再度ケタミン：キシラジンで麻酔し、そして 両耳の耳の厚さを、10-4インチの精度まで技術者のマイクロメーターで測定した 。各マウスに対する耳の膨張反応は、コントロールでチャレンジしたの耳の厚さ とDNFBでチャレンジした耳の厚さとの間で異なった。代表的な阻害されなかった 耳の膨張反応は65〜75×10-4インチであった。耳の膨張反応の阻害を、処置群と それらの陰性コントロール群とを比較することにより判定した。阻害パーセント は以下のように算定した： 処置群の間の統計的に優位な差異を、分散の一方向解析を、その後のp<0.05を用 いるTukey-Kramer Honestly Significant Difference(JMP,SAS Institute)の計 算法により評価した。 本発明のインヒビターは、DNFB処置マウス耳の膨張反応において、阻害されな かったコントロールのマウスと比較して、統計学的に有意な減少を生じた。 実施例70 アレルギー性ヒツジにおけるAdcaris抗原誘導後期気管感受性の阻害 Ascaris suum抗原に対して、初期および後期の両方の気管支応答を発症するこ とが依然に示されたヒツジを本研究で用いた。本実験で用いたプロトコルは、３ 〜４mlの50%水溶性のエタノールに溶解し、エアゾールスプレーにより送達して 本発明のVLA-4インヒビターを動物に投与したこと以外は、W.M.Abrahamら、J.Cl in.Invest. ,93,776-87頁(1994)に記載されたものである。 結果は、本発明の全てのVLA-4インヒビターが、Ascaris suum抗原の投与と関 連する気管応答を阻害するということ示した。 本発明の多くの実施態様を上記に示したが、本発明者らの基礎的な構成物を改 変して、他の化合物および本発明の化合物を利用する方法が提供され得ることが 明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例の方法により上記に示された特 定の実施態様よりも本明細書に添付された請求の範囲により規定されることが認 識される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＳ ＡＤＳ 31/42 ＡＢＥ 31/42 ＡＢＥ 31/425 31/425 31/44 ＡＢＢ 31/44 ＡＢＢ Ｃ０７Ｃ 255/19 Ｃ０７Ｃ 255/19 271/22 271/22 275/28 275/28 311/06 311/06 311/21 311/21 323/59 323/59 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 209/42 209/42 213/75 213/75 277/56 277/56 317/60 317/60 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２１３ ２１３ 413/12 ３１９ 413/12 ３１９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リー，ウェン−チャーン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，スプリング スト リート 192 (72)発明者 キャストロ，アルフレド シー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01801，ウォバーン，グレンウッド アベ ニュー 31 (72)発明者 ジマーマン，クレイグ エヌ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143，ソマービル，ハイランド アベニ ュー ナンバー６ 134 (72)発明者 ハモンド，チャールズ イー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01803，バーリントン，チェスター アベ ニュー ４ (72)発明者 リアオ，ユーシェン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02154，ウィルサム，ステアンズ ヒル ロード 4401 (72)発明者 キュアボ，ジュリオ ハーマン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02138，ケンブリッジ，エルマー ストリ ート ナンバー303 16 (72)発明者 シン，ジュスウィンダー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02148，マルデン，チャールズ ストリー ト 485

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（I）の化合物および式（I）の薬学的に受容可能な誘導体より選択 される、細胞接着阻害化合物： ここで： Xは、-ＣＯ2Ｈ、-ＰＯ- 3Ｈ、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、-ＯＰＯ- 3Ｈ、-ＣＯ2Ｒ4 、および-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2からなる群より選択され； ここでＲ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、アリール、アリール置換アルキル、およびアリール置換アルケニル またはアリール置換アルキニルからなる群より選択される； Ｙは、-ＣＯ-、-ＳＯ2-、および-ＰＯ2-からなる群より選択される； Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール縮 合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アリール置換ア ルケニルまたはアリール置換アルキニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロ アルケニル置換シクロアルキル、ビアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アル キノキシ、アラルコキシ、アリール置換アルケノキシまたはアリール置換アルキ ノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール 置換アルキルアミノ、アリール置換アルケニルアミノまたはアリール置換アルキ ニルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア置換アルキル 、N-アリールウレア置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ置換アルキル、ア ミノカルボニル置換アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル置換アルキル、 ヘ テロシクリル置換アミノ、カルボキシアルキル置換アラルキル、オキソカルボシ クリル縮合アリール、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される ； Ｒ2は、水素、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、アリール置換アルキルからなる群より選択され、こ こでＲ2およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し得 る； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、アラルキル、アリール置換アルケニルまたはアリール置換アルキニル、ヒ ドロキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、アラルコキシ置換アルキル、 アミノ置換アルキル、（アリール置換アルキルオキシカルボニルアミノ）置換ア ルキル、チオール置換アルキル、アルキルスルホニル置換アルキル、（ヒドロキ シ置換アルキルチオ）置換アルキル、チオアルコキシ置換アルキル、アシルアミ ノ置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ置換アルキル、アリールスルホニル アミノ置換アルキル、モルホリノアルキル、チオモルホリノアルキル、モルホリ ノカルボニル置換アルキル、チオモルホリノカルボニル置換アルキル、[N-(アル キル、アルケニルまたはアルキニル)-またはN,N-[ジアルキル、ジアルケニル、 ジアルキニルまたは（アルキル、アルケニル）-アミノ]カルボニル置換アルキル 、カルボキシル置換アルキル、ジアルキルアミノ置換アシルアミノアルキルおよ びアルギニン、アスパラギン、グルタミン、S-メチルシステイン、メチオニンお よびその対応するスルホキシドならびにスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、 イソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、ノルロイシン、フェニルア ラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アラニン、オルニチン、ヒスチ ジン、グルタミン、バリン、トレオニン、セリン、アスパラギン酸、β-シアノ アラニン、およびアロトレオニンから選択されたアミノ酸側鎖からなる群より選 択され、ここでＲ2およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環 を形成し得る； Ｒ4は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ ル、アルキニル置換アルキルおよびアリール置換アルキル、水素、ヘテロシクリ ル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アミド、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニ ルまたはジアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、ジ アリールアミノカルボニル、モノアシルアミノカルボニルまたはジアシルアミノ カルボニル、芳香族アシルまたは脂肪族アシル、必要に応じてアミノ、カルボキ シ、ヒドロキシ、メルカプト、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、モ ノアリールアミノまたはジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリー ルアミノ、モノアシルアミノまたはジアシルアミノ、アルコキシ、アルケノキシ 、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアルケノキシ、チオアルキノキシ、チ オアリールオキシ、およびヘテロシクリルからなる群より選択される置換基によ り置換されるアルキル、からなる群より選択され；そして ｎは０、１、または２である。 ２．以下の式（I）の化合物および（I）の薬学的に受容可能な誘導体より選択さ れる、請求項１に記載の化合物： ここで： Xは、-ＣＯ2Ｈ、-ＰＯ- 3Ｈ、-ＳＯ2Ｒ5、-ＳＯ3Ｈ、および-ＯＰＯ- 3Ｈからな る群より選択され； ここでＲ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、アリール、アリール置換アルキル、およびアリール置換アルケニル またはアリール置換アルキニルからなる群より選択される； Ｙは、-ＣＯ-、-ＳＯ2-、および-ＰＯ2-からなる群より選択される； Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール縮合 シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール置換アルキル（「アラ ルキル」）、アリール置換アルケニルまたはアリール置換アルキニル、シクロア ルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換シクロアルキル、ビアリール、アル コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリール置換アルコキシ、（「アラルコ キシ」）、アリール置換アルケノキシまたはアリール置換アルキノキシ、アルキ ルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリール置換アルキルア ミノ、アリール置換アルケニルアミノまたはアリール置換アルキニルアミノ、ア リールオキシ、アリールアミノ、N-アルキルウレア置換アルキル、N-アリールウ レア置換アルキル、アルキルカルボニルアミノ置換アルキル、およびアミノカル ボニル置換アルキルからなる群より選択される； Ｒ2は、水素、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロア ルキル、シクロアルケニル、およびアリール置換アルキルからなる群より選択さ れる； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、アラルキル、アリール置換アルケニルまたはアリール置換アルキニル、ヒ ドロキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、アラルコキシ置換アルキル、 アミノ置換アルキル、（アリール置換アルキルオキシカルボニルアミノ）置換ア ルキル、チオール置換アルキル、アルキルスルホニル置換アルキル、（ヒドロキ シ置換アルキルチオ）置換アルキル、チオアルコキシ置換アルキル、アシルアミ ノ置換アルキル、アルキルスルホニルアミノ置換アルキル、アリールスルホニル アミノ置換アルキル、モルホリノアルキル、チオモルホリノアルキル、モルホリ ノカルボニル置換アルキル、チオモルホリノカルボニル置換アルキル、[N-(アル キル、アルケニルまたはアルキニル)-またはN,N-[ジアルキル、ジアルケニル、 ジアルキニルまたは（アルキル、アルケニル）-アミノ]カルボニル置換アルキル 、カルボキシル置換アルキル、およびアルギニン、アスパラギン、グルタミン、 S-メチルシステイン、メチオニンおよびその対応するスルホキシドならびにスル ホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロ イ シン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン 、アラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、バリン、トレオニン、セリ ン、アスパラギン酸、β-シアノアラニン、およびアロトレオニンから選択され たアミノ酸側鎖からなる群より選択される； Ｒ4は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ ル、アルキニル置換アルキルおよびアリール置換アルキルからなる群より選択さ れ；そして nは０、１、または２である。 ３．Ｘが-ＣＯ2Ｈである、請求項１または２に記載の細胞接着阻害化合物。 ４．Ｒ1が、アリール置換Ｃ1-Ｃ4アルキル基である、請求項１または２に記載の 細胞接着阻害化合物。 ５．Ｒ1が（Ｎ-Ar'ウレア）-パラ-置換アリールアルキル基である、請求項４に 記載の細胞接着阻害化合物。 ６．Ｒ1が（Ｎ-Ar'ウレア）-パラ-置換フェニルメチル基である、請求項５に記 載の細胞接着阻害化合物。 ７．Ｒ1が以下からなる群より選択される、請求項１または２に記載の細胞接着 阻害化合物：ベンジルオキシ、シアノメチル、シクロヘキシルメチル、メチル、 n-ヘキシル、N-フェニルアミノ、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルメチ ル、t-ブトキシ、ｔ−ブチルアミノ、1-インダニル、1-ナフチルメチル、1-フェ ニルシクロプロピル、２-(４-ヒドロキシル-フェニル)エチル、２-(ベンジルオ キシカルボニルアミノ)フェニルメチル、２-(ビス(フェニルスルホニル)アミノ) フェニルメチル、２-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、２-アミノフェニル メチル、２-ベンズアミドフェニルメチル、２-ブロモ-４-ヒドロキシ-５-メトキ シフェニルメチル、２-ヒドロキシフェニルメチル、２-ナフチルメチル、２-フ ェニルエチル、２-ピリジルメチル、２-キノリニル、２-[４-(N'-フェニルウレ ア)フェニル]エチル、３-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、 ３-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、３-(N'-フェニルウレア)プロピル、３ -(フェニルスルホンアミド)フェニルメチル、３-アセトアミドフェニルメチル、 ３-アミノフェニルメチル、３-ベンズアミドフェニルメチル、３-ヒドロキシ-４ -(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、３-ヒドロキシフェニルメチル、３-イン ドリル、３-メトキシ-４-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、３-メトキシ-４ -(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、３-メチル-４-(N'-フェニル ウレア)-フェニルメチル、３-ニトロフェニルメチル、３-フェニルプロピル、３ -ピリジルメチル、４-(２-アミノベンズアミド)フェニルメチル、４-(ベンズア ミド)フェニルメチル、４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、 ４-(モルホリノカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-(N'-(２-クロロフェニル )ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-クロロフェニル)ウレア)-３-メトキシフ ェニルメチル、４-(N'-(２-エチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-( ２-イソプロピルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メトキシフェニ ル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メチル−３−ピリジル)ウレア)フェニ ルメチル、４-(N'-(２-ニトロフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-ピ リジル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-t-ブチルフェニル)ウレア)フェニ ルメチル、４-(N'-(２-チアゾリル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-クロロ フェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-メトキシフェニル)ウレア)フェ ニルメチル、４-(N'-(３-ピリジル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(４-ピリジ ル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチ ル、４-(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-ベンジルウレ ア)フェニルメチル、４-(N'-シクロヘキシルウレア)フェニルメチル、４-(N'-エ チルウレア)フェニルメチル、４-(N'-イソプロピルウレア)フェニルメチル、４- (N'-メチルウレア)フェニルメチル、４-(N'-p-トルイルウレア)フェニルメチル 、４-(N'-フェニルウレア)フェニル、４-(N'-フェニルウレア)フェニルアミノ、 ４-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、４-(N'-t-ブチルウレア)フェニルメチ ル、４-(フェニルアミノカルボニ ルアミノメチル)フェニル、４-(フェニルスルホンアミド)フェニルメチル、４-( t-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-アセトアミドフェニルメチル 、４-アミノフェニルアミノ、４-アミノフェニルメチル、４-ベンズアミドフェ ニルメチル、４-クロロフェニルメチル、４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルメチ ル、４-ヒドロキシフェニルメチル、４-メトキシフェニルメチル、４-ニトロフ ェニルアミノ、４-ニトロフェニルメチル、４−フェナセトアミドフェニルメチ ル、４-フェニルフェニルメチル、４−ピリジルメチル、４-トリフルオロメチル フェニルメチル、４-[２-(N'-メチルウレア)ベンズアミド]フェニルメチル、４- (N'-(２-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-フェニル-N''-メチル グアニジノ)フェニルメチル、５-(N'-フェニルウレア)ペンチル、５-(N'-t-ブチ ルウレア)ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、2,2-ジフェニルメチル、2,3-ベン ゾシクロブチル、3,4-ジヒドロキシフェニルメチル、3,5-ジメトキシ-４-ヒドロ キシ-フェニルメチル、４-(１-インドールカルボキシルアミノ)フェニルメチル 、６-メトキシ-５-(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)-２-ピリジルメチル、４-(1 ,3-ベンゾオキサゾール-２-イルアミノ)-フェニルメチル、４-（1,3-イミダゾー ル-２-イルアミノ）-フェニルメチル、３-カルボキシ-1-フェニルプロピル；３- ヒドロキシ-４-(２-メチルフェニル)ウレアフェニルメチル；３-ヒドロキシ-４- (２-クロロフェニル)ウレアフェニルメチル；６-(フェニルウレア)ヘプチル、４ -フェニルウレア)ブチル；２-チエニルメチル；４-(2,6-ジメチルフェニルウレ ア)フェニルメチル；４-(２-ヒドロキシフェニルウレア)フェニルメチル；３-ブ トキシ-４-(２-メチノレフェニル)ウレアフェニルメチル；３-ブトキシ-４-(フ ェニルウレア)フェニルメチル、４-(N-２-ピラジニルウレア)フェニルメチル； ２-フェニルエチニル；５-フェニルウレア-２-ピリジルメチル；５-(２-メチル フェニルウレア)-２-ピリジルメチル；４-(３-メチル-２-ピリジルウレア)フェ ニルメチル；３-ニトロ-４-(フェニルウレア)フェニルメチル；３-アシルアミノ -４-(フェニルウレア)フェニルメチル；４-(N,N-フェニルメチルウレア)フェニ ルメチル；４-(３-ヒドロキシフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-アセチ ルアミノフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-プロピオニルアミノフェニル ウレア)フェニルメチル；４-(３-ベン ジルオキシ-２-ピリジルウレア)フェニルメチル；４-(３-メチル-２-ピリジルウ レア)フェニルメチル；４-(インドリルカルボニルアミノ)フェニルメチル；２-( ４-(フェニルウレア)フェニル)オキシラニル；４-(N,N'-フェニルメチルウレア) フェニルメチル；４-(２-ジメチルアミノフェニルウレア)フェニルメチル；４-( ２-ベンズイミダゾリルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ベンズオキサゾリルア ミノ)フェニルメチル；４-(２-ベンズチアゾリルアミノ)フェニルメチル；４-( テトラヒドロキノリニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；1,3-ジメチル-３-( フェニルウレア)ブチル；ヒドロキシエチルチオメチル；４-(フェニルウレア)フ ェニルエテニル；３-アミノ-４-(フェニルウレア)フェニルメチル；４-(４-ヒド ロキシフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-アミノフェニルウレア)フェニ ルメチル；４-((２-メチルウレア)フェニルウレア)フェニル；４-(２-ヒドロキ シフェニルウレア)-３-メトキシフェニルメチル；４-(２-メチルスルホニルメチ ルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-メチルフェニルウレア)テトラヒド ロ−２−ピリミドニルメチル；３-メトキシ-４-(フェニルウレア)-２-ピリジル メチル；４-(２-トリフルオロメチルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(３- メチル-２-ピリジルウレア)フェニルメチル；４-(2,4,(1H,3H)-キナゾリンジオ ニル)フェニルメチル；４-チオウレアフェニルメチル；４-(フェニルチオウレア )フェニルメチル；４-(ピロリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(２ -ベンズオキサゾリノニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(ベンジルオキ シウレア)フェニルメチル；４-(チアゾリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチ ル；４-ベンゾイルウレアフェニルメチル；ヒドロキシルウレアフェニルメチル ；N',N'-メチルヒドロキシルウレアフェニルメチル；４-(N'-アリルウレア)フェ ニルメチル；４-(３-ピロリジニルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(１- ピロリルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ピロリルカルボニルアミノ )フェニルメチル；４-(プロピルウレア)フェニルメチル；４-(メトキシウレア) フェニルメチル；４-(ジメチルウレア)フェニルメチル；４-(２-キナゾリニルア ミノ)フェニルメチル；４-(２-フラノイルアミノ)フェニルメチル；４-(２-ヒド ロキシ-６-メチルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-ピリジルカルボニル アミノ)フェニルメチル；４- (３-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-フルオロフ ェニルウレア)フェニルメチル；４-(３-フルオロフェニルウレア)フェニルメチ ル；４-(４-フルオロフェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-キノリニルカル ボニルアミノ)フェニルメチル；４-(イソキノリニルカルボニルアミノ)フェニル メチル；４-(2,3-ジメチルフェニルウレア)フェニルメチル；４-(2,5-ジメチル フェニルウレア)フェニルメチル；４-(２-メチル-４-フルオロフェニルウレア) フェニルメチル；４-(２-メチル-３-フルオロフェニルウレア)フェニルメチル； ３-カルボキシ-３-フェニルプロピル；４-(５-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウ レア)フェニルメチル；４-(４-ヒドロキシ-２-メチルフェニルウレア)フェニル メチル；４-(2,4-ジフルオロフェニルウレア)フェニルメチル；３-ジベンソフラ ニルカルボニル；４-(フェノキシカルボニルアミノ)フェニルメチル；３-フェニ ルウレアプロピル；４-(フェニルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル；４- シンナモイルフェニルメチル；ジベンゾフラニルメチル；４-(２-メチルフェニ ルアミノカルボニルオキシ)フェニルメチル；（メチルフェニルウレア）フェニ ルアミノ；４-(３-インドリルカルボニルアミノ)フェニルメチル；４-(フェニル アミノカルボニル)フェニルメチル；４-フェニルアルキニルフェニルメチル；４ -(３-ピロリルカルボニルアミノ)フェニルメチル；５-ニトロベンゾフラン-２- イル；５-(２-メチルフェニルウレア)ベンゾフラン-２-イル；３-カルボキシ-３ -フェニルプロピル；２-(３-ピリジル)-チアゾール-４-イル；２-(４-ピリジル) -チアゾール−４−イル；２-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]フラン-３- イルおよび４-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]フラン-３-イル；３-メト キシ-４-(フェニルカルバモイルオキシ)フェニルメチル；５-アミノ-ベンゾフラ ン-２-イル；ベンジリルアミノフェニルメチルおよび４-[N-２-カルボキシエチ ル-１-(1,3-ベンゾジオキソリル-５-イル)アミノ-N-ロイシニルアセトアミジル フェニルウレア]フェニルメチル。 ８．Ｒ1が以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載の細胞接着 阻害化合物：ベンジルオキシ、シアノメチル、シクロヘキシルメチル、メチル、 n-ヘキシル、N-フェニルアミノ、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルメチ ル、t-ブトキシ、t−ブチルアミノ、1-インダニル、1-ナフチルメチル、1-フェ ニルシクロプロピル、２-(４-ヒドロキシ-フェニル)エチル、２-(ベンジルオキ シカルボニルアミノ)フェニルメチル、２-(ビス(フェニルスルホニル)アミノ)フ ェニルメチル、２-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、２-アミノフェニルメ チル、２-ベンズアミドフェニルメチル、２-ブロモ-４-ヒドロキシ-５-メトキシ フェニルメチル、２-ヒドロキシフェニルメチル、２-ナフチルメチル、２-フェ ニルエチル、２-ピリジルメチル、２-キノリニル、２-[４-(N'-フェニルウレア) フェニル]エチル、３-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、３-( N'-フェニルウレア)フェニルメチル、３-(N'-フェニルウレア)プロピル、３-(フ ェニルスルホンアミド)フェニルメチル、３-アセトアミドフェニルメチル、３- アミノフェニルメチル、３-ベンゾアミドフェニルメチル、３-ヒドロキシ-４-(N 'フェニルウレア)フェニルメチル、３-ヒドロキシフェニルメチル、３-インドリ ル、３-メトキシ-４-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル、３-メトキシ-４-(N' -(２-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、３-メチル-４-(N'-フェニルウレ ア)-フェニルメチル、３-ニトロフェニルメチル、３-フェニルプロピル、３-ピ リジルメチル、４-(２-アミノベンゾアミド)フェニルメチル、４-(ベンゾアミド )フェニルメチル、４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-( モルホリノカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-(N'-(２-クロロフェニル)ウ レア)フェニルメチル、４-(N'-(２-クロロフェニル)ウレア)-３-メトキシフェニ ルメチル、４-(N'-(２-エチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-イ ソプロピルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メトキシフェニル)ウ レア)フェニルメチル、４-(N'-(２-メチル−３−ピリジル)ウレア)フェニルメチ ル、４-(N'-(２-ニトロフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-ピリジル )ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(２-t-ブチルフェニル)ウレア)フェニルメチ ル、４-(N'-(２-チアゾリル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-クロロフェニ ル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(３-メトキシフェニル)ウレア)フェニルメ チル、４-(N'-(３-ピリジル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-(４-ピリジル)ウ レア)フェニルメチル、４-(N'-(３-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４ -(N'-(２-メチルフェニル)ウレア) フェニルメチル、４-(N'-ベンジルウレア)フェニルメチル、４-(N'-シクロヘキ シルウレア)フェニルメチル、４-(N'-エチルウレア)フェニルメチル、４-(N'-イ ソプロピルウレア)フェニルメチル、４-(N'-メチルウレア)フェニルメチル、４- (N'-p-トルイルウレア)フェニルメチル、４-(N'-フェニルウレア)フェニル、４- (N'-フェニルウレア)フェニルアミノ、４-(N'-フェニルウレア)フェニルメチル 、４-(N'-t-ブチルウレア)フェニルメチル、４-(フェニルアミノカルボニルアミ ノメチル)フェニル、４-(フェニルスルホンアミド)フェニルメチル、４-(t-ブト キシカルボニルアミノ)フェニルメチル、４-アセトアミドフェニルメチル、４- アミノフェニルアミノ、４-アミノフェニルメチル、４-ベンズアミドフェニルメ チル、４-クロロフェニルメチル、４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルメチル、４ -ヒドロキシフェニルメチル、４-メトキシフェニルメチル、４-ニトロフェニル アミノ、４-ニトロフェニルメチル、４−フェナセトアミドフェニルメチル、４- フェニルフェニルメチル、４−ピリジルメチル、４-トリフルオロメチルフェニ ルメチル、４-[２-(N'-メチルウレア)ベンズアミド]フェニルメチル、４-(N'-( ２-メチルフェニル)ウレア)フェニルメチル、４-(N'-フェニル-N''-メチルグア ニジノ)フェニルメチル、５-(N'-フェニルウレア)ペンチル、５-(N'-t-ブチルウ レア)ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、2,2-ジフェニルメチル、2,3-ベンゾシ クロブチル、3,4-ジヒドロキシフェニルメチル、3,5-ジメトキシ-４-ヒドロキシ -フェニルメチル、４-(１-インドールカルボキシルアミノ)フェニルメチル、６- メトキシ-５-(N'-(２-メチルフェニル)ウレア)-２-ピリジルメチル、４-(1,3-ベ ンズオキサゾール-２-イルアミノ)-フェニルメチルおよび４-（1,3-イミダゾー ル-２-イルアミノ）-フェニルメチル。 ９．Ｒ1が、4-ヒドロキシフェニルメチル、３-メトキシ-４-(N'-フェニルウレア )-フェニルメチル、４-（N'-フェニルウレア）-フェニルメチル、４-（N'-（２- メチルフェニル）ウレア）フェニルメチル、４-（N'-(２-ピリジル)ウレア）-フ ェニルメチル、３-メトキシ-４-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア）フェニル メチル、６-メトキシ−５-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア）-２-ピリジルメ チル、４-（N'-３-メチル-２-ピリジルウレア）フェニルメチル、３-メト キシ-4-（N'-3-メチル-２-ピリジルウレア）フェニルメチル、および３-メトキ シ-４-（N'-２-ピリジルウレア）フェニルメチルからなる群より選択される、請 求項７に記載の細胞接着阻害化合物。 １０．Ｒ1が、４-ヒドロキシフェニルメチル、３-メトキシ-４-(N'-フェニルウ レア)-フェニルメチル、４-（N'-フェニルウレア）-フェニルメチル、４-（N'- （２-メチルフェニル）ウレア）フェニルメチル、４-（N'-２-ピリジル）ウレア ）-フェニルメチル、３-メトキシ-4-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア）フェ ニルメチル、６-メトキシ−５-（N'-（２-メチルフェニル）ウレア）-２-ピリジ ルメチルからなる群より選択される、請求項９に記載の細胞接着阻害化合物。 １１．Ｙがカルボニル基である、請求項１または２に記載の細胞接着阻害化合物 。 １２．Ｒ2が水素、メチル、またはフェナシルである、請求項１または２に記載 の細胞接着阻害化合物。 １３．Ｒ2が水素である、請求項１２に記載の細胞接着阻害化合物。 １４．Ｒ3が以下からなる群より選択されるか、あるいはＲ2と一緒になってプロ リン、アゼチジン、またはピペコリン環を形成する、請求項１または２に記載の 細胞接着阻害化合物：２-（メチルスルホニル）-エチル、３-（ヒドロキシプロ ピルチオ）-メチル、４-（メチルスルホニルアミノ）-ブチル、４-アセチルアミ ノブチル、アミノメチル、ベンジル、ブチル、ヒドロキシメチル、イソブチル、 メチル、メチルチオメチル、フェニルメチル、プロピル、４-（ベンジルオキシ カルボニルアミノ）-ブチル、N,N-（メチルプロパルギル）アミノ、２-（メチル チオ）エチル、２-（モルホリノ-N-カルボニル）エチル、２-(N-モルホリノ)エ チル、２-（N,N-ジメチルアミノ）エチル、４-アミノブチル、４−ベンジルオキ シフェニルメチル、２-ベンジルチオメチル、t-ブトキシカルボニルアミノメチ ル、sec-ブチル、t-ブチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、1,1-エタノ ４-ヒドロキシフェニルメチル、1-ヒドロキシエチル、1-メトキシエチル、４-メ トキシフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、カルボニ ルメチル、２-メチルスルフィニルエチル、モルホリノ-N-カルボニルメチル、チ オモルホリノ-N-カルボニルメチル、２-フェニルエチル、アスパラギン側鎖、プ ロリン側鎖および２-チアゾリルメチル、４-（フェニルウレア）ブチル；４-（ メチルウレア）ブチル；モルホリノカルボニルメチルチオメチル；モルホリノエ チルチオメチル；３-ピリジルメチル；４-メチルスルホニルアミノブチル；ヒド ロキシメチルチオメチル；２-メチルスルホニルエチル、４-プロピオニルアミノ ブチル；４-エトキシカルボニルアミノブチル；メトキシカルボニルアミノブチ ル；カルボメトキシメチルチオメチル；４-t-ブチルウレアブチル；カルボキシ メチルチオメチル；ジメチルアミドメチルチオメチル；アセチルアミノプロピル ；３-メチルウレアプロピル；４-ビオチノイルアミノブチル；２-チエニルメチ ル；３-ピリジルメチル；４-トリフルオロアセチルアミノブチル；ジメチルアミ ノメチルチオメチル；ジメチルアミノエチルチオメチル；４-（ジメチルアミノ アセチルアミノ）ブチル。 １５．Ｒ3が、２-（メチルスルホニル）-エチル、３-（ヒドロキシプロピルチオ ）-メチル、４-（メチルスルホニルアミノ）-ブチル、４-アセチルアミノブチル 、アミノメチル、ベンジル、ブチル、ヒドロキシメチル、イソブチル、メチル、 メチルチオメチル、フェニルメチル、プロピル、４-（ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）-ブチル、N,N-（メチルプロパルギル）アミノ、２-（メチルチオ）エ チル、２-（モルホリノ-N-カルボニル）エチル、２-(N-モルホリノ)エチル、２- （N,N-ジメチルアミノ）エチル、４-アミノブチル、４−ベンジルオキシフェニ ルメチル、２-ベンジルチオメチル、t-ブトキシカルボニルアミノメチル、sec- ブチル、t-ブチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル、1,1-エタノ、４-ヒ ドロキシフェニルメチル、1-ヒドロキシエチル、1-メトキシエチル、４-メトキ シフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、カルボニルメ チル、２-メチルスルフィニルエチル、モルホリノ-N-カルボニルメチル、チオモ ルホリノ-N-カルボニルメチル、２-フェニルエチル、アスパラギン側鎖、プロリ ン側鎖および２-チアゾリルメチルからなる群より選択される、請求項１４に記 載の細胞接着阻害化合物。 １６．Ｒ3が、イソブチル、２-（メチルチオ）エチル、３-（ヒドロキシプロピ ルチオ）メチル、２-（メチルスルホニル）エチル、４-アセチルアミノブチル、 ４-（メチルスルホニルアミノ）ブチル、および４-（エトキシカルボニルアミノ ）ブチルからなる群より選択される、請求項１４に記載の細胞接着阻害化合物。 １７．Ｒ3が、イソブチル、２-（メチルチオ）エチル、３-（ヒドロキシプロピ ルチオ）メチル、２-（メチルスルホニル）エチル、４-アセチルアミノブチル、 および４-（メチルスルホニルアミノ）ブチルからなる群より選択される、請求 項１６に記載の細胞接着阻害化合物。 １８．Ｒ4が以下からなる群より選択される、請求項１または２に記載の細胞接 着阻害化合物：４-カルボメトキシフェニル、４-カルボキシフェニル、４-フル オロフェニル、４-メトキシフェニル、ベンジル、メチル、フェニル、フェニル メチル、フェニルエチル、４-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4- ジメトキシフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキ シフェニル、２−ニトロフェニル、３-ピリジル、４-フェノキシフェニル；４- エトキシフェニル；４-ニトロフェニル；４-アセチルアミノフェニル；４-メチ ルウレアフェニル；２-フルオロフェニル；ナフチル；３-フルオロフェニル；３ −ニトロフェニル；水素；２-ニトロフェニル；４-シアノフェニル；３-メトキ シフェニル；４-メチルスルホニルアミノ；３-シアノフェニル；４-プロピオニ ルアミノ；４-アミノフェニル；３-アミノフェニル；４-トリフルオロメトキシ フェニル；４-メチルフェニル；４-アミノ-３-ニトロフェニル；４-ヒドロキシ −３−メトキシフェニル；４-ヘキシルオキシフェニル；４-メチルチオフェニル 、３-フラニル；４−ジメチルアミノフェニル；３-ヒドロキシ−４−ニトロフェ ニル；n-ペンチル；カルボキシメチル；２-カルボキシエチル；エチニル；２-チ エニル；２-プロペニル；２-プロピニル；メチル；およびプロピル。 １９．Ｒ4が、４-カルボメトキシフェニル、４-カルボキシフェニル、４-フルオ ロフェニル、４-メトキシフェニル、ベンジル、メチル、フェニル、フェニルメ チル、フェニルエチル、４-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジ メトキシフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシ フェニル、２−ニトロフェニル、および３-ピリジルからなる群より選択される 、請求項１８に記載の細胞接着阻害化合物。 ２０．Ｒ4が、４-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、４-フルオロフ ェニル、４-カルボキシフェニル、４-カルボメトキシフェニル、フェニルエチル 、フェニルメチル、アリル、エチニル、および3,4-メチレンジオキシフェニルか らなる群より選択される、請求項１８に記載の細胞接着阻害化合物。 ２１．Ｒ4が、４-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、４-フルオロフ ェニル、４-カルボキシフェニル、４-カルボメトキシフェニル、フェニルエチル 、およびフェニルメチルからなる群より選択される、請求項２０に記載の細胞接 着阻害化合物。 ２２．ＹがＣＯ、ＣＨ2、またはＳＯ2である、請求項１または２に記載の細胞接 着阻害化合物。 ２３．ＹがＣＯである、請求項２２に記載の細胞接着阻害化合物。 ２４．ｎが１である、請求項１または２に記載の細胞接着阻害化合物。 ２５．BIO-１００６、BIO-１０５６、BIO-１０８９、BIO-１１７９、BIO-１１９ ４、BIO-１２２１、BIO-１２２４、BIO-１２３８、BIO-１２４５、BIO-１２４６ 、BIO-１２４８、BIO-１２７０、BIO-１２８２、BIO-１２９４、BIO-１３２１、 BIO-１３３６、BIO-１３８２、およびBIO-１４００からなる群から選択される、 請求項２に記載の細胞接着阻害化合物。 ２６．BIO-１２１８、BIO-１２７２、BIO-１３１１、BIO-１３１９、BIO-１３４ ５、BIO-１３４７、BIO-１３５８、BIO-１３６１、BIO-１３８８、BIO-１３９０ 、BIO-１３９３、BIO-１３９６、BIO-１４２９、BIO-１４４４、BIO-１４７４、 BIO-１４７５、BIO-１４９０、BIO-１５１５、BIO-１５２５、BIO-１５２６、BI O-１５３６、BIO-１５９４、BIO-１６４８、BIO-１６５５、BIO-１７２１、BIO- １７２５、BIO-１７２６、BIO-１７２７、BIO-１７２８、BIO-１７２９、BIO-１ ７３０、BIO-１７３１、およびBIO-１７３２からなる群から選択される、請求項 １に記載の細胞接着阻害化合物。 ２７．BIO-１２１８、BIO-１２７２、BIO-１３１１、BIO-１３４７、BIO-１３９ ３、BIO-１４２９、BIO-１５１５、BIO-１７２５、BIO-１７２６、BIO-１７２７ 、BIO-１７２８、BIO-１７２９、BIO-１７３０、BIO-１７３１、およびBIO-１７ ３２からなる群より選択される、請求項１に記載の細胞接着阻害化合物。 ２８．細胞接着の予防、阻害、または抑制に有効な量の請求項１〜２７のいずれ か１つに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物 。 ２９．コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤 、免疫抑制剤、低代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からなる群 より選択される薬剤をさらに含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。 ３０．哺乳動物における細胞接着を予防、阻害、または抑制する方法であって、 請求項２８または２９に記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含 する、方法。 ３１．請求項３０に記載の方法であって、細胞接着関連炎症を予防、阻害、また は抑制するために使用される、方法。 ３２．請求項３１に記載の方法であって、細胞接着関連免疫応答または自己免疫 応答を予防、阻害、または抑制するために使用される、方法。 ３３．請求項３０に記載の方法であって、喘息、関節炎、乾癬、移植拒絶反応、 多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患を処 置または予防するために使用される、方法。
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