JPH10513184A - 血清カルシウム濃度の低減方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は、独立して、水素、−ＣＨ₃、 換されていてもよいフェニルである）であり、Ｒ²は、ピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選ばれる］で示される化合物、またはそれらの溶媒和物の製薬的に許容され得るそれらの塩の有効量を、必要とするヒトに投与することを特徴とする、血清カルシウム濃度の低減方法。

Description

【発明の詳細な説明】 血清カルシウム濃度の低減方法 カルシウムは、ヒトの体内において、最も豊富で重要なミネラルの１つである 。カルシウムはまた、凝血、正常な心拍の維持および神経筋や代謝活性の開始の ような広範囲にわたるさまざまな生物学的機能において、重要な陽イオンでもあ る。骨組織は、これらの作用において血液カルシウムのための重要な貯蔵所を提 供している。体内のカルシウムの９９％以上がヒドロキシアパタイトとして骨中 に存在している。種々の疾患および代謝疾患は、血清カルシウム濃度の増加また は減少を生じさせ得、それゆえに種々の生化学的および臨床的異常を引き起こす 。 カルシウムおよび骨代謝を制御している要因のうち、２つのポリペプチドホル モン、甲状腺傍ホルモンおよびカルシトニンは、最も重要であると考えられてい る。甲状腺傍ホルモン（ＰＴＨ：parathyroid hormone）は、８４アミノ酸ペプ チドであり、血中カルシウムを上昇させ、骨吸収を増加させるように働く。カル シトニンは、３２アミノ酸ポリペプチドであり、骨吸収を減少させ、血中カルシ ウムを低下させる機能を有する。カルシトニンは、甲状腺および多分特別の甲状 腺部位で製造され、甲状腺傍ホルモンは甲状腺傍中で製造される。ヒトの体内に おいて、カルシトニンおよび甲状腺傍ホルモン半減期はすぐに測定され得る。 高カルシウム血症とは、血中カルシウムの過剰量として定義される。高カルシ ウム血症は、多数の異なる臨床的症状の結果として起こり得、その場合循環血液 中で高濃度の遊離カルシウムイオンが産生している。高カルシウム血症の原因に は、例えば、特に上皮小体亢進症、癌（骨転移を伴うかまたは伴わない）、ビタ ミンＤ過剰症、類肉腫症、甲状腺中毒症、不動性（immobility）および副腎不全 症等が含まれ得る。 高カルシウム血症の徴候の多くは基礎的な原因に特異的なものではない。極度 の高カルシウム血症は昏睡や死をもたらす。より重くない症状の場合の神経学的 徴候は錯乱状態、嗜眠、虚弱および反射低下が含まれる。高カルシウム血症は、 心電図上のＱＴ間隔の短縮により診断することができる。不整脈は希であるが、 徐脈および第一度房室ブロックが報告されている。急性高カルシウム血症は、重 度の高血圧症と関係があり得る。胃腸の徴候は便秘症および食欲不振が含まれ、 重い症状の場合には悪心および嘔吐があり得る。急性膵臓炎は、高カルシウム血 症の種々の原因と関係があると報告されている。高カルシウム血症は抗利尿薬ホ ルモン作用を妨害し、それによって多尿症や多渇症をもたらす。重度の高カルシ ウム血症と関係のある腎臓機能における可逆性の減退は分泌および作用である。 ビタミンＤ、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ（ジヒドロキシコレカルシフェロール）の活性 代謝産物は、ＰＴＨの分泌および合成の両方を抑制する。１,２５（ＯＨ）₂Ｄ中 の減少は、腎不全におけるＰＴＨ分泌を増加に貢献する主要因子である。 高カルシウム血症のための現在の治療法は患者の体からカルシウムを瀉下する ための利尿による活発な静脈内脱水である。さらに、グルココルチコイドはまた 、患者の体内からカルシウムを瀉下するための利尿による活発な静脈内脱水と関 連して時折用いられる。高カルシウム血症を処置するために利用されてきた他の 方法は、ミトラマイシン（腫瘍細胞に対する直接毒である化学療法剤であり、血 漿カルシウム濃度を減少させ得る）の投与、カルシトニン（骨吸収を抑制し、血 漿カルシウム濃度を減少させる甲状腺ホルモン）、エチドロナート（リン酸カル シウム表面に結合し、骨の結晶吸収を抑制する化学物質）の投与およびリン酸塩 の投与を含む。各上述の方法での治療は比較的短期間しか効果がなく、結果とし て、高カルシウム血症は各上述の治療を中止後、すぐにもとにもどる。 本発明は、血清カルシウム濃度を低下させるための方法であって、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は、独立して、水素、−ＣＨ₃、 換されていてもよいフェニルである）であり； Ｒ²は、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群か ら選ばれる］ で示される化合物および製薬的に許容され得るそれらの塩および溶媒和物の有効 量を、必要とするヒトに投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、一群の選ばれた２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン類（ ベンゾチオフェン類）、式Ｉで示される化合物が血清カルシウム濃度の低下に有 効であるという知見に関する。本発明はまた、特に、上皮小体亢進症に起因した り、あるいは悪性疾患に関係する場合の高カルシウム血症、その作用を抑制する 方法を提供する。 本発明により提供される利用の方法は、式Ｉで示される化合物および製薬的に 許容し得るそれらの塩および溶媒和物、すなわち、血清カルシウム濃度を低下さ せるのに有効である用量を、必要とするヒトに投与することにより行う。 「抑制」という用語は、その一般に容認された意味を包含すると定義され、こ れには、遅延すること、予防すること、拘束すること、および緩徐すること、停 止させること、もしくは回復させることが包含される。このように本発明の方法 には、適切な医学治療処置および／または予防処置の両方が包含される。 本発明で用いられる「血清カルシウム濃度」という用語は、患者であるヒトの 血漿中に見られるカルシウムイオン濃度を意味し、カルシウムが蛋白質と結合し 、非拡散性であり、およびカルシウムは拡散性であり、遊離イオン化形態および 複合化した形態で存在する。カルシウム血漿濃度を測定する適切な方法は、Conn erty，H.V．および Briggs，A.R.,により American Journal of Clinical Patho logy，Vol.45，p.290(1986)に開示されている。 ラロキシフェンは、本発明の化合物であり、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ¹ およびＲ³は、水素であり、Ｒ²は、１−ピペリジノである）の塩酸塩であり、 核調節分子である。ラロキシフェンは、エストロゲン受容体に結合することが報 告されており、またその機能および薬理学が、子宮組織およびエストロゲン依存 性乳癌を活性化するエストロゲンの能力を遮断するという抗エストロゲンに基づ く分子であると初めは考えられていた。なるほど、ラロキシフェンは、ある細胞 におけるエストロゲンの作用を確実に遮断する。しかし、他のタイプの細胞にお いて、ラロキシフェンは、エストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を確実に活 性化して、同様の薬理学的症状（例えば、骨粗鬆症、高脂血症）を示す。その結 果、ラロキシフェンは、アゴニスト−アンタゴニスト混合性質をもった抗−エス トロゲンと言われている。ラロキシフェンが示し、エストロゲンのものとは異な る独自の特性は、現在、エストロゲン−エストロゲン受容体の複合体による遺伝 子の活性化および／または抑制とは対照的に、ラロキシフェン−エストロゲン受 容体の複合体による種々の遺伝子機能に関する独自の活性化および／または抑制 によるものであると考えられている。従って、ラロキシフェンとエストロゲンは 同じ受容体を利用して競合するが、その２つの遺伝子調節から得られる薬理学的 結果は、容易に予想されず、各々に独自のものである。 一般に、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して錠剤に圧縮 成形するか、もしくは経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤化 するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与する。本化合物は、経皮投与す ることができ、また徐放性投与形態等として製剤化することができる。 本発明の方法に使用する化合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４, ４１８,０６８号および同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立さ れた手順に従って製造することができる。これらの記載は全てここに引用するこ とによって本明細書の記載とする。一般に、その製法は、６−ヒドロキシル基と ２−(４−ヒドロキシフェニル)基とを有するベンゾ[ｂ]チオフェンから出発する 。その出発化合物を保護し、アシル化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合 物が生成する。そのような化合物の製造例は、上述の米国特許に記載されている 。所望により、置換されたフェニルは、フェニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ（クロロ またはフルオロ）メチルで１個または２個が置換されたフェニルを包含する。 本発明の方法に使用する化合物は、広範囲にわたる種々の有機および無機酸並 びに塩基と製薬的に許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学にお いて使用されることの多い生理学的に許容し得る塩を包含する。そのような塩も また本発明の一部である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機 酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が 包含される。また脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒ ドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳 香族スルホン酸といったような有機酸から誘導される塩を使用することもできる 。従って、そのような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息 香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ チル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭 化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４− 二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂 皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬 尿 酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸 塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シ ュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二 水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フ ェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸 塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホ ン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含される。好 ましい塩は塩酸塩である。 製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的に、式Ｉで示される化合物を当モル量 または過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応体は、通例、ジエチ ルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶剤中に混合する。塩は、通常、 約１時間ないし１０日以内に溶液から析出し、濾過により分離するか、もしくは 常法により溶媒を除去することができる。 塩を形成するのに一般に使用される塩基には、水酸化アンモニウム並びにアル カリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および第三 脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加塩を製造する際に特に有用な 塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン 、エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含される。 製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが誘導される化合物に比べて高い溶解 性を有することから、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより多い。 当業者に知られている手順により、医薬品製剤を製造することができる。例え ば、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル 剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そのような製剤に適当な賦形剤 、希釈剤および担体の例には、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニ ト ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増量剤、カルボキシメチ ルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポ リビニルピロリドンといったような結合剤、グリセリンといったような湿潤剤、 炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンとい ったような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような吸収促進剤、セ チルアルコール、グリセリンモノステアレートといったような界面活性剤、カオ リンおよびベントナイトといったような吸着担体、およびタルク、ステアリン酸 カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったよう な滑沢剤。 本化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として、あるい は非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤として製 剤化することができる。さらに、本化合物は、徐放性投与形態等に製剤化するの にも十分適している。場合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位 またはその部位においてのみ活性成分を放出するように製剤を設計することがで きる。例えば、高分子物質またはワックスから、コーティング、エンベロープお よび保護マトリックスを施すことができる。 本発明による血清カルシウム濃度の低下に必要な式Ｉで示される化合物の処置 法および具体的な投与量は、症状の重さ、投与経路および担当医師により判断さ れる関連要因に依存する。一般に、許容される１日の有効量は、約０.１〜約１ ０００mg／日であり、さらに具体的には、約５０〜６００mg／日、より好ましく は２００〜６００mg／日の範囲である。この用量を、必要な患者に１日に１〜３ 回、あるいは必要によりさらに頻繁に、患者の血清カルシウム濃度を効果的に低 下させるための十分な時期に投与する。 通常、ピペラジノ環のような塩基性基を有する医薬品の投与では慣例であると ころの酸付加塩の形態で式Ｉで示される化合物を投与することがより好ましい。 経口投与によりこの化合物を投与することはまた有利である。この目的の為に、 以下の経口投薬を用いることができる。 製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは式Ｉで示される化合物を意味する。製剤例 １ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜 １０００ デンプン、ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ 液体シリコーン３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、ゼラチン硬カプセルに 充填する。 ラロキシフェンの具体的なカプセル製剤例には、以下に示すものが包含される 。製剤例 ２ ：ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン、ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ 液状シリコーン３５０センチストークス １.７製剤例 ３ ：ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン、ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ 液状シリコーン３５０センチストークス １.７製剤例 ４ ：ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン、ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ 液状シリコーン３５０センチストークス １.７製剤例 ５ ：ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン、ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ 液状シリコーン３５０センチストークス ３.０ 上記個々の製剤は、所与の合理的変化に従って変更することができる。 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例 ６ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース、微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素、フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。 あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１０００mg含有する錠剤を以下のよう にして製造する。製剤例 ７ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて 、完全に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、 これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０ 〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米 国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム 、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを 打錠機で圧縮して、錠剤を得る。 ５ml用量につき、薬物を各々０．１〜１０００mg含有する懸濁液剤を以下のよ うにして製造する。製剤例 ８ ：懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料 、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を加え 、所望の容量とする。 試験方法 試験１では、健康な閉経後の女性２５１人を、４グループの１つに割り当てた ： グループ１−ラロキシフェン ＨＣl、２００mg／日、 グループ２−ラロキシフェン ＨＣl、６００mg／日、 グループ３−プレマリン、０.６２５mg／日、または グループ４−プラシーボ 試験２では、健康な閉経後の女性１６７人を、無作為に４グループの１つに割 り当てた： グループ１−プラシーボ、 グループ２−ラロキシフェン ＨＣl、２００mg／日、 グループ３−ラロキシフェン ＨＣl、５０mg／日、または グループ４−ラロキシフェン ＨＣl、１０mg／日 試験のための投与期間は８週間である。両試験について、臨床試験安全検査は 、基準時（０週目）および各再診日（２、４および８週目）の血清ＣＢＣおよび 化学的項目検査を含む。試験終了後、試験データを統計学的に分析する。 本発明の化合物の有用性は、上述の試験で用いられた場合の血清カルシウム濃 度に対する効果により示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は、独立して、水素、−ＣＨ₃、 換されていてもよいフェニルである）であり、 Ｒ²は、ピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群か ら選ばれる］ で示される化合物、またはそれらの溶媒和物の製薬的に許容され得るそれらの塩 の有効量を、必要とするヒトに投与することを特徴とする、血清カルシウム濃度 の低減方法。 ２．上記化合物が塩酸塩である、請求項１記載の方法。 ３．上記化合物が であるか、またはその塩酸塩である、請求項１記載の方法。 ４．上記ヒトが高カルシウム血症である、請求項１記載の方法。 ５．上記高カルシウム血症が上皮小体亢進症に起因するか、または悪性疾患に 関連するものである、請求項４記載の方法。