JPH10147529A

JPH10147529A - 乳癌を予防する方法

Info

Publication number: JPH10147529A
Application number: JP9298654A
Authority: JP
Inventors: Fredric Jay Cohen; フレドリック・ジェイ・コーエン; Joan Ellen Glusman; ジョーン・エレン・グラスマン; Ronald Keith Knickerbocker; ロナルド・キース・ニッカボッカー; Nikolaus Thomas Nickelsen; ニコラウス・トーマス・ニッケルセン; Teri Janine Scott; テリー・ジェイニー・スコット; Steven Eckert Robert; ロバート・スティーブン・エッカート
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-30
Publication date: 1998-06-02
Also published as: SG72765A1; HK1010495A1; ITMI972434A1; GR970100409A; AP971A; NZ329042A; FR2755014A1; EP1369115A1; US6303634B1; NL1007387C2; EP0839532B1; EE9900162A; AR013864A1; GB2318734A; ES2135342A1; SI1369115T1; IE970773A1; GB9911557D0; GR970100408A; CA2219070C

Abstract

(57)【要約】【課題】乳癌を予防する方法を提供する。【解決手段】下記式の化合物またはその薬学的に許容
される塩あるいは溶媒和物の効果量を充分の期間、ヒト
に投与する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】乳癌あるいは癌は、３０代に
始まり老年期まで女性にとって医学的主要問題である。
最近、米国では８人に１人の女性が生存中に（８０才ま
でに）該疾患を発病する可能性がある一方、２８人に１
人の女性が乳癌で死亡する危険性があると考えられてい
る（Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 199
6:pp.159-168)。乳癌は３番目に多い癌であり、女性に
おいては最も多い癌である。乳癌は、女性において身体
障害、精神的障害および経済的損失の原因であるのと同
様に、主要死亡原因である。乳癌は、米国の女性におい
て２番目に多い癌死亡原因であり、１５〜５４歳の女性
では、癌関連死亡原因の１位である（Forbes, Seminars
in Oncology, vol.24(1), Suppl 1, 1997:pp.S1-20-S1
-35)。該疾患の間接的効果はまた、骨や脳への転移のよ
うな、進行した疾患の結果を含む乳癌による死をもたら
す。骨髄抑制、放射線線維症および好中球減少性敗血症
から生じる合併症、外科、放射線、化学療法あるいは骨
髄移植などの治療による副作用はまた、該疾患の罹病お
よびそれによる死亡をもたらす。

【０００２】

【従来の技術】該疾患の疫学は、精力的に取り組まれて
いる課題であるにもかかわらず、いまだ僅かしかわかっ
ていない。一部の女性に、該疾患発病の性質を与える実
質的な遺伝的要素があるらしい。この遺伝的要素は、該
疾患の原因であるのか、あるいは可能条件の一つである
のか、あるいは該疾患過程の前兆でしかないのかは未だ
明らかでない。乳癌が一部の家族においてより頻繁に起
こる傾向のあることは、以前から知られているが、この
ような分析は常に他の家族の者が発病する予測とはなら
ず、一般の人々における流布の予測に関して低い価値し
かない。最近では、すべての乳癌の５％しか遺伝的性質
によるものでないと考えられている（Harris et. al.,
Ed. Disease of the Breast, 1996:pp.159-168)。

【０００３】大規模な臨床学的および薬理学的調査は、
ホルモンエストロゲンと乳癌の原因および維持の関係を
解明するために試みられている。該疾患の危険要因は主
に女性の累積的エストロゲン露出の期間に関係し、それ
には、初潮年令、出産経歴、最初の全妊娠期間および閉
経の年令が含まれる。疾患の維持におけるエストロゲン
の関係および疾患の内分泌治療に関するエストロゲン依
存性の重要性についてはよく知られているが、該疾患の
病因論におけるエストロゲンの役割に関しては、例えば
発癌過程においてエストロゲンは原因物質（起爆剤）
か、あるいは必須の副要因（促進剤）かという重要な論
争がある。

【０００４】１７−β−エストラジオール、エストロン
およびその活性代謝産物を含むエストロゲンは、女性の
主要な性関連ホルモンであるが、さらに、成人してから
の男女双方において重要な恒常性ホルモンのようであ
る。すべてのヒトはある程度の内因性エストロゲンを有
する。しかし、大半の人々は乳癌を発病せず、化学的お
よび環境的発癌物質の場合のように、エストロゲン、そ
れ自体は発癌の起爆剤ではないという見解が支持されて
いる。さらに、女性は内因性卵巣エストロゲン産物の必
然的な損失とともに、閉経するが、該疾患を発病する危
険性は、比例して減少しない。実際、乳癌の個人的病歴
とは別に、年令は該疾患を発病する唯一最大の危険要因
である。乳癌は２０才未満の女性においては稀である
が、危険性は年令とともに急激に増加する。２０才の女
性が乳癌を発病する危険性と比較すると、４０〜４９才
の女性では４０倍、５０〜５９才の女性では６０倍、６
０才以上の女性では若い女性よりも９０倍の危険性があ
る（Forbes, Seminars in Oncology, vol.24(1), Suppl
1, 1997:pp.S1-20-S1-35)。

【０００５】ホルモン置換療法（ＨＲＴ）は、閉経後お
よび閉経に近い女性が更年期症状を軽減し、心臓血管疾
患、骨粗鬆症および長期間のエストロゲン欠乏による他
の重篤な続発症の危険性を減少するのにしばしば推奨さ
れている。しかしながら、累積的な生涯エストロゲン露
出の直接的効果と乳癌の危険性に関する十分に認められ
たデータが原因で、ホルモン置換により女性が乳癌を発
病する危険性が増加する可能性について激しく議論され
ている。短期間のＨＲＴ（５年以内）では最小の増加
か、あるいは全く危険性は増加しないが、一方長期間の
ＨＲＴ使用（５〜７年間）の疫学的研究および変化分析
によれば、３５％〜７５％で乳癌を発病する危険性が増
加していると報告されている（Grady et. al., Hormone
Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Po
stmenopausal Women., Ann InternMed, 177:pp.1016-10
37,1992)。

【０００６】該疾患の病因論におけるエストロゲンの役
割に関する理論と証拠は複雑である。ラットによる乳房
の癌の実験的モデルには腫瘍誘発（腫瘍発生）に発癌物
質の投与を要し、一方エストロゲンは該疾患の（起爆剤
というよりも）促進剤として作用する。卵巣摘出は、こ
れらの動物モデルにおいて化学的に誘発された発癌の進
行を妨げることになる。しかしながら、ヒトにおいて、
発癌事象のタイミングはわかっていない。わかっている
のは、早くに閉経した、すなわち４０才前に医学的ある
いは外科的卵巣摘出を受けた女性は、５０才で自然閉経
を迎えた女性と比較して、乳癌にかかる危険性がおよそ
５０％減少するということである（Harris, et. al., E
d. Diseases of the Breast, 1996:pp.159-168)。従っ
て、乳癌を予防する試みが生涯エストロゲン露出の減少
を目標にするのは論理的である。これは、視床下部−下
垂体−生殖腺軸上のどこへでもエストロゲンの産生およ
び／あるいは活性を阻止する薬剤を投与して、薬理学的
に誘発されたエストロゲン欠乏を起こすことにより達成
される。この本質的な薬剤でもって、早期の、あるいは
他の乳癌の予防にほぼ確実な成功をおさめ得ると推測す
るのはやはり無理がある。

【０００７】該疾患の病因論におけるエストロゲンの複
雑な役割とは対照的に、また絶えず増加する大量のデー
タにもかかわらず、成立乳癌の調整におけるエストロゲ
ンの効果に関して我々の理解は相当進歩してきた。エス
トロゲンは該疾患の初期段階における多くの乳癌細胞に
とって成長要因である。急激に分裂する細胞はエストロ
ゲン受容体により、その効果に対して感受性がある。よ
く理解はされないが、該疾患の過程の進行中のある時点
において、変質（癌）細胞はしばしばエストロゲンの促
進効果に対する感受性を失うことも立証されている。最
後には、癌細胞の大部分は成長に関してエストロゲン非
依存性になり、ホルモンを基とした療法に対する感受性
を失う。該療法は、広範囲には：ＧＮＲＨアゴニスト、
“抗−エストロゲン”、黄体ホルモンおよびアントロゲ
ンを含む。

【０００８】乳癌の治療における大きな成果は、ホルモ
ンを基とした治療の出現と広範囲の使用により達成され
てきた。最も広範囲に使用される内分泌療法はタモキシ
フェンである。乳癌にかかった女性の５年生存率はこの
療法で目覚ましい進展をしてきた；しかしながら、５年
以上療法を続けることにより、さらなる成果あるいは生
存上の有利性は達成されていない。事実、データによれ
ば、５年以上のタモキシフェン使用で、全体の生存と同
様に、疾患なしの生存が減少することが示されている
（NSABP B-14 Trial; Fisher et al. Five Versusu Mor
e Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast
Cancer Patients with Negative Lymph Nodes and Estr
ogen Receptor-Positive Tumors, J Natl Canc Inst, v
ol.88)(21):pp.1529-1542,1996)。また都合の悪いこと
にタモキシフェンは重要な有害作用と関係している。例
えば：著しく増加した静脈血栓塞栓症の発生、実質的に
増加した血管運動症状あるいはのぼせの発生（１６〜６
７％の範囲で)、白内障形成および、臨床的には確認さ
れていないが、肝細胞癌に関する可能性がなお懸念され
ている（動物モデルにおいて実験的に観察されている）
ＤＮＡ−アダクト形成。しかしながら、最も重篤な事象
は子宮におけるタモキシフェンのエストロゲン効果であ
り、この効果は子宮内膜増殖症および子宮癌の発生の実
質的な増加（タモキシフェン投与５年後の危険性は３〜
４倍増加する）を引き起こす（Goldhirsch et. al., En
docrine Therapies of Breast Cancer, Sem in Onc, vo
l.23(4),pp.494-505,1996)。このような理由と長期間の
タモキシフェン使用による生存上の有利性の改善が不十
分であることから、現在、５年以上のタモキシフェン療
法は禁忌とされている。

【０００９】長期間タモキシフェンを受けることによ
り、乳房の腫瘍細胞は、変化を起こし、抗エストロゲン
効果に対する抵抗力を発達させるか、あるいはエストロ
ゲン特性に応答するようになることをデータは示唆して
いる（Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Thera
py: Can an Antagonist become an Agonist?, J Clin E
ndo & Metab, vol. 81(6),pp.2027-2029,1996)。変化
は、エストロゲン受容体シグナル経路のいずれの段階に
おいても、タモキシフェン療法に対する抵抗力の発達の
メカニズムの原因となり得、そのうちのいくつかは他の
ホルモン療法に対する交叉−抵抗力を引き起こさず、お
よびあらゆる種類の内分泌療法に対する完全な非感受性
をもたらす。タモキシフェン抵抗力に関する一つのメカ
ニズムは、エストロゲン依存性からエストロゲン非依存
性への癌細胞の段階的進展によるものである（エストロ
ゲン受容体陽性細胞がエストロゲン受容体陰性にな
る)。従って、たとえ最も進歩した利用可能な治療形態
（外科、放射線および／または化学療法）の併用によっ
ても、特に転移性疾患が存在するときは、患者の長期予
後はよくない。明らかに、改善された療法が非常に必要
とされており、おそらく最も重要には、まず該疾患の予
防が危機的に必要とされている（早期あるいは原発予
防)。

【００１０】タモキシフェンについて幅広い研究がなさ
れ、成立疾患の調整に有効であることが証明されている
にもかかわらず、乳癌の初期予防に関してこの化合物の
可能な使用を対象とする、完全で、広範囲の、俯瞰的な
プラセボ−コントロール臨床試験はない。一方の乳房に
癌の病歴があり、タモキシフェンによる治療を受けた女
性は、もう一方の乳房における腫瘍の発生が減少するこ
とを示す研究がある。これは、該疾患の予防の一種と解
釈できるが、抗−転移性効果か、あるいは早期疾患の抑
制であるかどうかは明らかでない。生物学的メカニズム
におけるこのような相違を理解することは、特に病歴の
ない、あるいは乳癌の危険要因のない健康な女性におけ
る早期疾患の発生を予防する試みにおいて非常に重要で
ある。

【００１１】最近１０年間、早期乳癌を予防する可能性
に関して、“抗−エストロゲン”療法、特にタモキシフ
ェンの使用を研究すべきであると論じられてきた。しか
しながら、タモキシフェンにおける有効性の証明に欠け
ることおよび既知の潜在的な毒性があることにもより、
期待される予防試験が健康な女性についてなされていな
い。最近、このような予防試験が２つ提案され、各試験
は本質的な論争の議題となった。結果として、英国で予
定された試験は、危険性−対−利益性の比率が好ましく
ないと考えられ、行われなかった。同様に、イタリアで
は、子宮癌の発生に対する安全性が懸念され、タモキシ
フェン予防研究は子宮摘出を受けた女性においてのみ行
われるよう命じられた。しかしながら、米国では、この
ような試験は国立癌研究所（National Cancer Institut
e）の援助の下に行われた。このような試験の論争上の
分析と他に必要とされる膨大な標本サイズを考慮して、
米国での試験は該疾患を発病する危険性が高い女性に限
定し、かつ、閉経前および閉経後両方の女性を含んでい
る（若い女性は研究適性に関して６０才の女性と同等の
危険性を有するはずである)。この試験の結果は少なく
とも３年間は利用できない。（乳癌における化学療法剤
としてのタモキシフェンの可能な使用、臨床計画および
潜在的ハイリスクの定義に関するさらなる情報につい
て；参照：“Breast Cancer Prevention Study: Are He
althy Women Put at Risk by FederallyFunded Researc
h? Transcript of the Hearing Before the Human Reso
urces and Intergovernmental Relations Subcommittee
of the Committee on Governmental Operations, Hous
e of Representatives of the One Hundred Second Con
gress, Second Session, October 22,1992[ISBN 0-16-0
44316-4]および引用された参考文献と証拠)。

【００１２】疾患予防の目標が女性を発癌事象（あるい
は前癌症状の病変の発生）およびその後の侵略的疾患
（癌）への促進あるいは進行から保護することであるか
ら、予防療法剤の延長使用は必要である（Kelloff et.
al. Approaches to the Development and Marketing Ap
proval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidem
iology, Biomarkers & Prevention, vol 4,pp.1-10,199
5)。これは例外的な安全的側面と最小の副作用で、非常
に耐性である療法を要するであろう。ラロキシフェンは
１２,０００以上の被験者において研究されている。閉
経後の女性の骨粗鬆症の予防あるいは治療のためのラロ
キシフェンの第３相臨床試験から集約された広範囲のデ
ータについて、安全性が分析されてきた。ラロキシフェ
ンのすべての用量を合体すると、この分析は、１２,８
５０人以上の患者−年数のラロキシフェンの服用例を含
む。ラロキシフェンは、３年近い臨床実験に基づくと、
非常に耐性がよく、広い療法指標を有し、急性あるいは
慢性の毒性の発生が最小であることが証明されてきた。
他方、長期間のタモキシフェン使用に関係する有害な効
果により、化学療法剤としての使用適性に関して重要な
懸念が持ち上がっている（Grainger et. al. Tamoxife
n: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med, vol.2
(4), pp.381-385,1996)。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】現在のところ、早期乳
癌の証明された効果的な予防療法は何もない。さらに、
乳癌を発病する危険性が特に増加していない一般の人々
における女性の乳癌の予防に関する、進行中あるいは計
画段階の調査は何もない。明らかに、高い危険性がある
者と同様に、特に危険性が増加していない個人も、およ
び男女双方を含む全ての人々に対する有用な乳癌予防療
法が非常に必要とされている。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は早期乳癌を含む
乳癌の予防方法を提供する。本発明は式

【化７】の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩あるいは
溶媒和物の効果的な用量を充分な期間ヒトに投与するこ
とを含む、ヒトの乳癌予防方法に関する。

【００１５】さらに、本発明は包装材および該包装材内
に含まれる薬剤を含む製造物に関する。該包装材は乳癌
を予防するために投与され得る薬剤を表示するラベルを
含み、薬剤は式Ｉの化合物あるいは薬学的に許容される
塩あるいはその溶媒和物である。

【００１６】本発明は、式Ｉの化合物が乳癌の予防に有
用であるという発見に関する。本発明により提供される
方法は、乳癌の予防に有効なラロキシフェンあるいはそ
の薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物をある用量、
ある充分な期間、その必要とするヒトに投与することに
よって行われる。

【００１７】乳癌と共に使用される用語“予防”は、ヒ
トが乳癌になる、あるいは発病する可能性を減少するこ
とを含む。この用語は乳癌であると診断された患者の治
療を含まない。

【００１８】本発明で使用されるように、用語“早期(d
e novo)”は、正常な乳房の細胞の第一段階における癌
あるいは悪性細胞への変質あるいは変性が不十分である
ことを意味する。このような変質は発展的過程を経て、
同じ細胞あるいは娘細胞にゆっくりと起こるか、あるい
は単独の中心的事象で起こり得る。この早期過程は、す
でに変化した細胞あるい悪性細胞が原発腫瘍部位から新
たな部位に転移、転移増殖あるいは拡散する過程とは異
なる。用語“早期”は初期予防に関係している。本発明
は、式Ｉの化合物を早期あるいは他の乳癌を発病する危
険性が増加している患者に投与することにも関する。

【００１９】乳癌を発病する危険性が特にない人とは、
早期乳癌を発病することがあり得るが、通常の危険性以
上の疾患の可能性の証拠あるいは疑いがなく、該疾患で
あるとの診断を受けたことのない人である。たとえ再発
の証拠がなく、該疾患の治療から５年以上経ち、“乳癌
生存者”と考えられていても、乳癌を発病する最大の危
険要因は、乳癌の個人的病歴である。他の充分に認めら
れた危険要因は該疾患の家族の病歴である。

【００２０】式Ｉの化合物の塩酸塩であるラロキシフェ
ンは、エストロゲン受容体と結合することが示されい
て、“抗−エストロゲン”の機能および薬理を有する分
子であると元々考えられていた。実際、ラロキシフェン
はいくつかの組織でエストロゲンの活性を阻止する；し
かし他方、ラロキシフェンは、エストロゲンとして同じ
遺伝子を活性化し、同様の薬理を示し、エストロゲンア
ゴニストとして、例えば骨格および血清脂質において作
用する。ラロキシフェンが示すエストロゲンまたは他の
“抗−エストロゲン”と異なる独特の側面は、エストロ
ゲン−エストロゲン受容体複合体による遺伝子の活性化
および／または抑制とは対照的に、ラロキシフェン−エ
ストロゲン受容体複合体による様々な遺伝子機能の独特
な活性化および／または抑制によると現在考えられてい
る。従って、ラロキシフェンとエストロゲンは同じ受容
体に働き、競合するにもかかわらず、その２つの遺伝子
調節による薬理的結果は容易に予測されず、互いに独特
である。

【００２１】一般的に、化合物は普通の賦形剤、希釈剤
あるいは担体で製剤化され、そして錠剤にされるか、あ
るいは便利な経口投与または、筋肉内または静脈内投与
のためのエリキシルあるいは溶液として製剤化される。
化合物は経皮あるいは膣内に投与され得、また徐放性用
量形態、非経口的形態、デポ形態などとして製剤化され
得る。

【００２２】本発明の方法で使用される化合物は、例え
ば米国特許第４,１３３,８１４、４,４１８,０６８、
４,３８０,６３５、５,６２９,４２５、１９９６年３月
３日公開の英国特許願ＧＢ２,２９３,６０２、および１
９９５年２月２８日出願、１９９５年９月６日公開の欧
州特許願第９５３０１２９１（参考によりすべてここに
合体される）に詳細に示される確立された方法にしたが
ってつくることができる。一般に、この方法は、６−ヒ
ドロキシル基および２−(４−ヒドロキシフェニル)基を
有するベンゾ[ｂ]チオフェンで始まる。出発化合物のヒ
ドロキシル基を保護し、第３位をアシル化し、次いで産
生物を脱保護すると、式Ｉの化合物を形成する。このよ
うな化合物の製造例は、上記の米国特許および英国出願
に提供されている。

【００２３】本発明の方法で使用される化合物は、非常
に多種の有機および無機酸または塩基と薬学的に許容さ
れる酸あるいは塩基付加塩を形成し、薬化学によく使用
される生理学的に許容される塩を含む。このような塩も
本発明の一部である。このような塩の形成に使用される
典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、などが含まれる。
脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸およひヒドロキシアルカン二
酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの
有機酸から誘導される塩も使用し得る。従って、このよ
うな薬学的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプロン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フ
マル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイ
ン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコ
チン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フ
タル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プ
ロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩な
どが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

【００２４】薬学的に許容される酸付加塩は、典型的に
は式Ｉの化合物を等モルのあるいは過剰量の酸と反応さ
せて形成する。反応物質は一般的にジエチルエーテルあ
るいはベンゼンのような相互溶媒中で結合する。塩は通
常約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、濾過によ
り分離し得るか、あるいは従来の方法によって溶媒を取
り除くことができる。

【００２５】塩の形成に共通に使用される塩基は、脂肪
族および第１級、第２級、第３級アミンおよび脂肪族の
ジアミンと同様に、水酸化アンモニウム、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物および炭酸塩を含
む。付加塩の製造に特に有用な塩基は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン
およびシクロヘキシルアミンを含む。

【００２６】薬学的に許容される塩は一般的に、元の化
合物と比較して溶解性が高く、従って、しばしば液体あ
るいはエマルションとしての製剤により適している。

【００２７】医薬製剤は従来技術の方法によって製造し
得る。例えば、普通の賦形剤、希釈剤あるいは担体によ
り製剤化され、錠剤、カプセル、懸濁剤、粉末などに形
成され得る。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤お
よび担体の例は下記のものを含む：デンプン、糖類、マ
ンニトールおよびケイ素誘導体などの賦形剤および展開
剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロ
リドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤、炭酸カ
ルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラ
フィンなどの溶出遅延剤；第４級アンモニウム化合物の
ような吸収促進剤；セチルアルコール、１価ステアリン
酸グリセリンなどの界面活性剤；カオリンおよびベント
ナイトのような吸着担体；タルクおよび、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび固体ポリ
エチルグリコールなどの滑沢剤。

【００２８】化合物は、便利な経口投与のためにエリキ
シルあるいは溶液として、あるいは非経口投与（例えば
筋肉内、皮下、静脈内経路による）に適切な溶液として
製剤化され得る。さらに、化合物は徐放性用量形態およ
び同類のものとして製剤に充分適している。製剤がその
ように構成され得るので、活性成分を腸管の特定部位に
おいてのみまたはできるだけ、ある時間をかけて放出す
る。コーティング、包剤および保護マトリックスは、例
えば高分子物質あるいはろうから作られ得る。

【００２９】乳癌の予防に必要な式Ｉの化合物の特に有
効かつ充分な期間および用量は、本発明に従って、患者
の身体的特性、投与経路、および担当医が評価する関連
要因によって決まるであろう。好ましい投与期間は少な
くとも６カ月、より好ましくは少なくとも１年および最
も好ましくは少なくとも２年あるいは慢性的である。一
般的に、認められた有効な１日用量は、約０.１〜１０
００mg／日、好ましくは約３０〜２００mg／日、および
より好ましくは約５０〜１５０mg／日であろう。最も好
ましい用量範囲は約６０〜１２０mg／日で、６０mg／日
が特に好ましい。

【００３０】記載された用量範囲は本発明を限定するも
のではない。むしろ、該範囲は発明を明らかにし、発明
は該範囲を包含する。これらの範囲は、化合物の発見さ
れた化学療法特性を提供することにより、機能的には同
等である。従って、特定の投与方法は、本発明により効
果的に使用されるべき式Ｉの化合物の文言上相違する用
量範囲を可能にするが、このような文言上相違した用量
範囲は、表現された範囲と機能的に同等であるので、本
発明に包含される。

【００３１】なお、記載された用量範囲は式Ｉの化合物
の塩酸塩に基づく。従って、６０mg用量は遊離塩基５
５.７１mgに相当する。当業者は、薬学的に許容される
式Ｉの化合物のいずれの塩と同等の遊離塩基を算出でき
るであろう。例えば“約６０mg”は５５から６５mgのラ
ロキシフェン塩酸塩を含み、一方５１.７３〜６０.３５
mgの遊離塩基を含む。

【００３２】また、経口による化合物の投与も有利であ
る。このような目的のため、下記の経口用量形態が利用
できる。

【００３３】製剤例

【表１】製剤例１：ゼラチンカプセル硬質ゼラチンカプセルは下記を使用して製造される。成分量（ｍｇ／カプセル）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン、ＮＦ０−６５０デンプン流動性粉末０−６５０シリコン流体３５０センチストークス０−１５成分を混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。カプセル
剤の例は下記に示すものを含む：

【００３４】

【表２】製剤例２：ラロキシフェンカプセル成分量（ｍｇ／カプセル）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン、ＮＦ１１２デンプン流動性粉末２２５.３シリコン流体３５０センチストークス１.７

【００３５】

【表３】製剤例３：ラロキシフェンカプセル成分量（ｍｇ／カプセル）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン、ＮＦ１０８デンプン流動性粉末２２５.３シリコン流体３５０センチストークス１.７

【００３６】

【表４】製剤例４：ラロキシフェンカプセル成分量（ｍｇ／カプセル）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン、ＮＦ１０３デンプン流動性粉末２２５.３シリコン流体３５０センチストークス１.７

【００３７】

【表５】製剤例５：ラロキシフェンカプセル成分量（ｍｇ／カプセル）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン、ＮＦ１５０デンプン流動性粉末３９７シリコン流体３５０センチストークス３.０上記の特別な製剤は提供される妥当な差異に従って、変
化し得る。錠剤は下記の成分を使用して製造される：

【００３８】

【表６】製剤例６：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００セルロース、ミクロクリスタリン０−６５０二酸化ケイ素、ｆｕｍｅｄ０−６５０ステアリン酸０−１５化合物を混合し、圧縮して錠剤を形成する。別法とし
て、各々０.１〜１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤は
下記のようにつくられる。

【００３９】

【表７】製剤例７：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００デンプン４５セルロース、微結晶状３５ポリビニルピロリドン４（１０％水溶液として）ナトリウムカルボキシメチルセルロース４.５ステアリン酸マグネシウム０.５タルク１活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メッ
シュＵ.Ｓ.シーブに通し、完全に混合する。ポリビニル
ピロリドンの溶液をＮｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに
通して得た粉末と混合する。得た微粒子を５０〜６０℃
で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あ
らかじめＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナト
リウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを微粒子に加え、混合した後、錠剤
形成機で圧縮して、錠剤を得る。５mＬ用量につき各々
０.１〜１０００mgの薬剤を含む懸濁剤は下記のように
つくられる。

【００４０】

【表８】製剤例８：懸濁剤成分量（ｍｇ／５ｍｌ）ラロキシフェン塩酸塩３０−２００ナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１.２５ｍｇ安息香酸溶液０.１０ｍＬ香料ｑ.ｖ. 着色料ｑ.ｖ.精製水を加えて５ｍＬとする薬剤をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合
してなめらかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。十分な
水を加えて、必要な容量を得る。好ましい錠剤は下記の
２つのものを含む。

【００４１】

【表９】製剤例９：成分量（ｍｇ／ｍｇ）機能ラロキシフェン塩酸塩６０.０有効成分噴霧乾燥ラクトース３０.０溶性希釈剤無水ラクトース１２.０溶性希釈剤ポビドン１２.０結合剤ポリソルベート８０２.４湿潤剤クロスポビドン１４.４崩壊剤ステアリン酸マグネシウム１.２滑沢剤（コア錠剤重量２４０.０）膜コーティング混色白１２.０着色剤タルクトレース光沢補助剤カルナウバろう −− 光沢補助剤

【００４２】

【表１０】製剤例１０：成分量（ｍｇ／ｍｇ）機能ラロキシフェン塩酸塩６０.０有効成分噴霧乾燥ラクトース２９.４溶性希釈剤無水ラクトース１２０.０溶性希釈剤ポビドン１２.０結合剤ポリソルベート８０２.４湿潤剤クロスポビドン１４.４崩壊剤ステアリン酸マグネシウム１.２滑沢剤（コア錠剤重量２４０.０）膜コーティング混色白１２.０着色剤タルク −− 光沢補助剤カルナウバろうトレ−ス光沢補助剤

【００４３】試験方法本発明の有用性を支持するものとして、ラロキシフェン
の第３相臨床試験の安全性に関する中間結果を下記す
る。

【００４４】乳癌の多くの事例は、７７０４人の骨粗鬆
症の確定した閉経後の女性についての大規模な進行中の
治療研究において、起きている。追加の事例が骨粗鬆症
の危険のある閉経後の女性についての小規模研究で報告
されている。ここで報告する研究は、二重盲検プラセボ
−コントロールであり、大部分が約３年の期間を有し、
閉経後の女性における骨粗鬆症を予防または治療するた
めのラロキシフェンの効力を測定するように設計され
た。更に、この研究は、心血管系および他の主要な医学
的状態（乳癌の発生率を含む）についての情報を提供す
る。患者は、プラセボ、実薬３０mg、６０mg、１２０mg
または１５０mg／日を経口で服用するように無作為に割
り付けられた。すべての患者および評価者には薬剤の割
り付けについてなんらの情報も与えられなかった（二重
盲検法）。全グループのすべての患者が毎日約５００mg
／日のカルシウム補給を受けた。更に、大規模な７７０
４人治療試験の患者は、４００〜６００ＩＵ／日のビタ
ミンＤの補給を受けた。

【００４５】これらの試験に選抜された者は、大略４５
〜８０歳の閉経後の女性（最後の月経より少なくとも２
年後）である。

【００４６】試験への選抜からの典型的排除基準は下記
の事項を含む：１）重い全身的疾患の存在、２）急性ま
たは慢性の肝疾患、３）実質的に損なわれた腎機能、
４）評価者の意見で、臨床試験に参加するには医学的ま
たは精神的に危険な要因、例えば、薬剤またはアルコー
ルの乱用などがある者、５）最近５年間に癌の罹患歴の
ある者、だだし、皮膚の基底細胞癌などの表在性病巣は
除く、６）異常な子宮出血の存在。最も重要な除外基準
は、乳癌の現在および過去の罹患歴、または他のエスト
ロゲン依存性の新形成を有する女性の排除である。この
除外基準は、乳癌になる危険性に関する一般的集団を反
映する者、換言すると、乳癌になる特別増大した危険性
のない者の集団を形成する。

【００４７】候補者は本試験の登録前に選別される。そ
の過去の病歴および現在の医学的状態が明らかにされる
ことを要する。すべての候補者は、開始時点での乳房の
Ｘ線または超音波検査を受けるか、あるいは試験に入る
１２カ月前の期間にこれらの検査の一つを受けていたこ
とを要する。ほとんどの試験で、２年毎の乳房Ｘ線撮影
が求められたが、毎年のＸ線撮影が推奨される。乳癌と
診断または報告された者は、試験参加を直ちに中止さ
れ、適当な癌検査および治療がその場の評価者によりな
された。

【００４８】少なくとも６カ月のプラセボ−コントロー
ル試験について、および試験薬剤での治療を１か月以上
受けたすべて者において、計４２例の乳癌が報告され、
２４例がプラセボ群に、これに対して１８例がラロキシ
フェン投与群に認められた。患者の治療の無作為割り付
けの全体比率（ラロキシフェン：プラセボ）は、大略
２：１である。表１〜４に示す結果は、乳癌の組織病理
学的診断がなされた者についてである。データは、選択
的１年の乳房Ｘ線撮影、さらに開始時点および２年追跡
乳房Ｘ線撮影を含む。乳癌と診断されると、その者の試
験は中止され、そのコードが開かれて割り付けられてい
た治療が明らかにされた（すなわち、どの試験薬剤を服
用していたか）。

【００４９】本発明において報告される研究として、プ
ラセボに無作為に割り付けられた患者の数は、大略３１
９５人である。ラロキシフェン（すべての用量を合わせ
て）に無作為に割り付けられた者の数は、大略６６８１
人である。（大規模な７７０４人治療研究において、研
究に登録されている者について、治療コードが開封され
ていない。従って、各治療群に割り付けられた数は推定
である。）

【００５０】下記の結果は、試験中いかなる時点、但
し、薬剤試験（プラセボまたはラロキシフェン）の無作
為割り付け後の少なくとも１カ月の時点で乳癌と診断さ
れた者についてである。表１は、プラセボ−コントロー
ル試験および全用量のラロキシフェン試験の結果を示
す。表２は、表１に示された事例のサブセットで、特に
大規模７７０４人治療試験に関する。乳癌の事例の大部
分がこの試験で発生している。この治療試験における２
ラロキシフェン用量は６０ｍｇ／日および１２０ｍｇ／
日である。乳癌の発生は年齢とともに増加しているの
で、治療試験で乳癌のより高い発生があると考えられる
（試験開始時の平均年齢は６７歳）。表は、各治療群の
乳癌例の数（ｎ）、各治療に割り付けられた全数
（Ｎ）、乳癌になる比較危険性の推定値および乳癌にな
る比較危険性の９５％信頼領域を表す。９５％信頼領域
の上限が１.０未満であるときは、ラロキシフェンでの
乳癌発生がプラセボでの乳癌発生よりも低いことの統計
的有意な証明である（５％レベル)。

【００５１】

【表１１】

【００５２】

【表１２】

【００５３】これらのプラセボ−コントロール試験にお
いて、データから明白なように、ラロキシフェンが割り
付けられた者は、プラセボを割り付けられた者より乳癌
の発生率が低い。試験薬剤の無作為割り付けから少なく
とも１カ月後に診断された粗比較危険性の推定値は、
０.３６で、９５％信頼領域（０.２０、０.６４）を有
し、乳癌発生率に６４％の低下を示す。大規模治療試験
のみを対象とすると、粗比較危険性の推定値は、０.２
９で、９５％信頼領域（０.１５、０.５５）を有し、乳
癌発生率に７１％の低下を示す。これらの結果は高く統
計的に有意である。

【００５４】割り付けから少なくとも１年以上後に診断
された癌は、以前には癌が臨床的に存在していなかった
ことを最もよく表しているので、試験薬剤の割り付けか
ら少なくとも１２カ月後におきた癌のみの症例をも解析
した。合わせたすべてのプラセボ−コントロール試験に
ついて、粗比較危険性の推定値は、０.２３で、９５％
信頼領域（０.１１、０.４５）を有し、乳癌発生の７７
％低下に対応する。大規模治療試験について、粗比較危
険性の推定値は、０.１４で、９５％信頼領域（０.０
６、０.３２）を有し、乳癌発生の８６％低下に対応す
る。

【００５５】試験での期間の長さに関する腫瘍の発生を
さらに解析すると、表３および４は下記の３期間に分類
された比較危険性データを示す：１）出発点の乳房Ｘ線
撮影の追跡から診断された事例、すなわち薬剤割り付け
後１〜６カ月に診断された全症例；２）１年の乳房Ｘ線
撮影の追跡から診断された事例、すなわち薬剤割り付け
後６〜１８カ月に診断された全症例；２年の乳房Ｘ線撮
影の追跡から診断された事例、すなわち薬剤割り付け後
１８〜３０カ月に診断された全症例である。

【００５６】表３は、合わせたすべてのプラセボ−コン
トロール試験について各期間に関する乳癌の比較危険性
を表す。表４は、表３に報告された患者のサブセット、
すなわち大規模７７０４人治療研究の情報を表す。両表
において、乳癌になる比較危険性が連続する追跡期間と
ともに低下していることは、明らかである。両母集団の
比較危険性は、２年追跡時点で統計的に有意である。

【００５７】

【表１３】 ^a 割り当て−ラロキシフェン：プラセボ＝２.１：１^b ３０カ月後乳癌と診断された１人の患者は、期間カテ
ゴリーにより分析から除外した。

【００５８】

【表１４】 ^a 割り当て−ラロキシフェン：プラセボ＝２.１：１

【００５９】最後の要約として、図１は、全プラセボ−
コントロール試験における乳癌の発生を図示する。（両
治療群においてグラフが大略同じ追跡期間を示すよう
に、３０カ月後に乳癌と診断された１例をこのグラフか
ら除外してある。）２曲線（プラセボとラロキシフェ
ン）は、１年時点までは識別できない程度であるが、プ
ラセボ群での乳癌発生がラロキシフェン群より大きい比
率になり、離れて行く。

【図面の簡単な説明】

【図１】プラセボ−コントロール研究において、プラ
セボおよびラロキシフェン塩酸塩で治療された患者にお
ける乳癌発生率を示すグラフである。

フロントページの続き (72)発明者ジョーン・エレン・グラスマンアメリカ合衆国46234インディアナ州インディアナポリス、グリーン・ブレイス・サウス・ドライブ8650番 (72)発明者ロナルド・キース・ニッカボッカーアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、ドローブリッジ・レイン 6133番 (72)発明者ニコラウス・トーマス・ニッケルセンドイツ連邦共和国65812バート・ゾーデン、ゾデナー・ベーク42番 (72)発明者テリー・ジェイニー・スコットアメリカ合衆国46032インディアナ州カーメル、シーダー・レイク・コート511番 (72)発明者ロバート・スティーブン・エッカートアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ダグラス・ロード6525番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性成分として式Ｉの化合物【化１】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含
み、該化合物の効果量を充分な期間ヒトに投与すること
によりヒトの乳癌を予防するのに用いられる、医薬製
剤。
【請求項２】該効果量が約３０〜約２００mg／日であ
る、請求項１の医薬製剤。
【請求項３】該効果量が約５０〜約１５０mg／日であ
る、請求項１の医薬製剤。
【請求項４】該効果量が約６０〜約１２０mg／日であ
る、請求項１の医薬製剤。
【請求項５】該効果量が約６０mg／日である、請求項
１の医薬製剤。
【請求項６】該期間が少なくとも６カ月である、請求
項１の医薬製剤。
【請求項７】該期間が少なくとも１年である、請求項
１の医薬製剤。
【請求項８】該期間が少なくとも２年である、請求項
１の医薬製剤。
【請求項９】該期間が慢性である、請求項１の医薬製
剤。
【請求項１０】該化合物がその塩酸塩である、請求項
１の医薬製剤。
【請求項１１】該ヒトが乳癌になる特別の危険性のな
い閉経後の女性である、請求項１の医薬製剤。
【請求項１２】該乳癌が早期である、請求項１の医薬
製剤。
【請求項１３】該ヒトが閉経後の女性である、請求項
１の医薬製剤。
【請求項１４】活性成分として式Ｉの化合物【化２】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含
み、該化合物の効果量を充分な期間ヒトに投与すること
により閉経後の女性の乳癌を予防するのに用いられる、
医薬製剤。
【請求項１５】該効果量が約３０〜約２００mg／日で
ある、請求項１４の医薬製剤。
【請求項１６】該効果量が約５０〜約１５0mｇ／日で
ある、請求項１４の医薬製剤。
【請求項１７】該効果量が約６０〜約１２０mg／日で
ある、請求項１４の医薬製剤。
【請求項１８】該効果量が約６０mg／日である、請求
項１４の医薬製剤。
【請求項１９】該期間が少なくとも６カ月である、請
求項１４の医薬製剤。
【請求項２０】該期間が少なくとも１年である、請求
項１４の医薬製剤。
【請求項２１】該期間が少なくとも２年である、請求
項１４の医薬製剤。
【請求項２２】該期間が慢性である、請求項１４の医
薬製剤。
【請求項２３】該化合物がその塩酸塩である、請求項
１４の医薬製剤。
【請求項２４】該閉経後の女性が乳癌になる特別の危
険性のない、請求項１４の医薬製剤。
【請求項２５】該乳癌が早期である、請求項１４の医
薬製剤。
【請求項２６】活性成分として式Ｉの化合物【化３】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含
み、該化合物の効果量を充分な期間ヒトに投与すること
により乳癌になる特別の危険性のないヒトの乳癌を予防
するのに用いられる、医薬製剤。
【請求項２７】該効果量が約３０〜約２００mg／日で
ある、請求項２６の医薬製剤。
【請求項２８】該効果量が約５０〜約１５０mg／日で
ある、請求項２６の医薬製剤。
【請求項２９】該効果量が約６０〜約１２０mg／日で
ある、請求項２６の医薬製剤。
【請求項３０】該効果量が約６０mg／日である、請求
項２６の医薬製剤。
【請求項３１】該期間が少なくとも６カ月である、請
求項２６の医薬製剤。
【請求項３２】該期間が少なくとも１年である、請求
項２６の医薬製剤。
【請求項３３】該期間が少なくとも２年である、請求
項２６の医薬製剤。
【請求項３４】該期間が慢性である、請求項２６の医
薬製剤。
【請求項３５】該化合物がその塩酸塩である、請求項
２６の医薬製剤。
【請求項３６】該ヒトが閉経後の女性である、請求項
２６の医薬製剤。
【請求項３７】包装材および該包装材に含有される薬
剤を含み、該包装材がヒトの乳癌の予防に効果量で充分
な期間、該薬剤の投与され得ることを表示するラベルを
含み、そして該薬剤が式Ｉの化合物【化４】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であ
る、製造物。
【請求項３８】該ラベルが約３０〜約２００mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項３７の製
造物。
【請求項３９】該ラベルが約５０〜約１５０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項３７の製
造物。
【請求項４０】該ラベルが約６０〜約１２０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項３７の製
造物。
【請求項４１】該ラベルが約６０mg／日である式Ｉの
化合物の効果量を表示する、請求項３７の製造物。
【請求項４２】該ラベルが少なくとも６カ月の投与期
間を表示する、請求項３７の製造物。
【請求項４３】該ラベルが少なくとも１年の投与期間
を表示する、請求項３７の製造物。
【請求項４４】該ラベルが少なくとも２年の投与期間
を表示する、請求項３７の製造物。
【請求項４５】該ラベルが慢性の投与期間を表示す
る、請求項３７の製造物。
【請求項４６】該化合物がその塩酸塩である、請求項
３７の製造物。
【請求項４７】該ヒトが乳癌になる特別の危険性のな
い閉経後の女性である、請求項３７の製造物。
【請求項４８】該乳癌が早期である、請求項３７の製
造物。
【請求項４９】該ヒトが閉経後の女性である、請求項
３７の製造物。
【請求項５０】包装材および該包装材に含有される薬
剤を含み、該包装材が閉経後の女性の乳癌の予防に効果
量で充分な期間、該薬剤の投与され得ることを表示する
ラベルを含み、そして該薬剤が式Ｉの化合物【化５】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であ
る、製造物。
【請求項５１】該ラベルが約３０〜約２００mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項５０の製
造物。
【請求項５２】該ラベルが約５０〜約１５０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項５０の製
造物。
【請求項５３】該ラベルが約６０〜約１２０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項５０の製
造物。
【請求項５４】該ラベルが約６０mg／日である式Ｉの
化合物の効果量を表示する、請求項５０の製造物。
【請求項５５】該ラベルが少なくとも６カ月の投与期
間を表示する、請求項５０の製造物。
【請求項５６】該ラベルが少なくとも１年の投与期間
を表示する、請求項５０の製造物。
【請求項５７】該ラベルが少なくとも２年の投与期間
を表示する、請求項５０の製造物。
【請求項５８】該ラベルが慢性の投与期間を表示す
る、請求項５０の製造物。
【請求項５９】該化合物がその塩酸塩である、請求項
５０の製造物。
【請求項６０】該閉経後の女性が乳癌になる特別の危
険性のない、請求項５０の製造物。
【請求項６１】該乳癌が早期である、請求項５０の製
造物。
【請求項６２】包装材および該包装材に含有される薬
剤を含み、該包装材が乳癌になる特別の危険性のないヒ
トの乳癌の予防に効果量で充分な期間、該薬剤の投与さ
れ得ることを表示するラベルを含み、そして該薬剤が式
Ｉの化合物【化６】またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であ
る、製造物。
【請求項６３】該ラベルが約３０〜約２００mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項６２の製
造物。
【請求項６４】該ラベルが約５０〜約１５０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項６２の製
造物。
【請求項６５】該ラベルが約６０〜約１２０mg／日で
ある式Ｉの化合物の効果量を表示する、請求項６２の製
造物。
【請求項６６】該ラベルが約６０mg／日である式Ｉの
化合物の効果量を表示する、請求項６２の製造物。
【請求項６７】該ラベルが少なくとも６カ月の投与期
間を表示する、請求項６２の製造物。
【請求項６８】該ラベルが少なくとも１年の投与期間
を表示する、請求項６２の製造物。
【請求項６９】該ラベルが少なくとも２年の投与期間
を表示する、請求項６２の製造物。
【請求項７０】該ラベルが慢性の投与期間を表示す
る、請求項６２の製造物。
【請求項７１】該化合物がその塩酸塩である、請求項
６２の製造物。
【請求項７２】該ヒトが閉経後の女性である、請求項
６２の製造物。