JPH10513196A - バンコマイシン塩酸塩の精製のための新規な組合された方法 - Google Patents
バンコマイシン塩酸塩の精製のための新規な組合された方法Info
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Classifications
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Abstract
(57)【要約】
本発明はシリカゲルカラム上での調製クロマトグラフィーと、塩−水−エタノール溶液からのエタノールによる沈殿とを組合せたかつ中間での濾過を行わない、そして、生成物のクロマトグラフィー純度を改善するバンコマイシン塩酸塩の新規な精製方法を開示する。クロマトグラフィーはシリカゲル固定相と水移動相を含有するカラム上で、所定のpH、移動相流率及び温度並びにバンコマイシン塩酸塩の量及び濃度で行われる。この方法は収率及び得られた生成物についての約93％領域のクロマトグラフィー純度により区別される。本発明に従って精製されたバンコマイシン塩酸塩は、これが含有する不純物の割合が従来入手される製品の1/3 の低さであるので、経口投与及び非経口投与について有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
バンコマイシン塩酸塩の精製のための新規な組合された方法技術分野
国際特許分類
C 07 K9/10;C 07 K3/20;C 07K3/24;C 07K3/28
本発明はアルカリ性水−メタノール移動相を含有するシリカゲルカラム上での
調製クロマトグラフィーと、塩−水−エタノール溶液からのエタノールによる沈
殿とを組合せたバンコマイシン塩酸塩の新規な精製方法であって、改善されたク
ロマトグラフィー純度(chromatographic purity)の生成物が得られるかつバンコ
マイシン塩酸塩を経口投与及び非経口投与の両者について利用可能にする方法に
関する。
バンコマイシンは実験式 C66H75Cl 2N9O24．HCl と1,486の分子量を有する塩
（塩酸塩）の形の三環式両性グリコペプチド抗生物質である。微生物アミコラト
プシスオリエンタリス(Amycolatopsis orientalis)[以前の名称は、ノカルジア
オリエンタリス(Nocardia orientalis)]の発酵によるバンコマイシンの調製は米
国特許第3,067,099号(1955年出願)及びWO 91/08,300号(1990年出願)に詳細に記
載されている。凍結乾燥したバンコマイシン塩酸塩はオフホワイト色を有してお
り、水により2.5〜4.5のpHを有する透明な溶液を形成する。
バンコマイシン塩酸塩はβ-ラクタム抗生物質に耐性のブドウ状球菌によって
発生する重大な又は危険な症状の初期の処置並びにペニシリン感受性の患者又は
ペニシリン又はセファロスポリンに応答しない患者に特に使用される。
バンコマイシン塩酸塩は経口投与製剤（溶液及びカプセル/散薬）及び非経口
投与製剤（小瓶中の無菌静脈内注射液）の形で商業的に入手される。
バンコマイシン塩酸塩の経口的使用は、非経口投与製剤が有効でないブド
ウ状球菌性大腸炎(enterocolitis)の処置の場合だけ許容される。他の全ての形
式での適用法については、非経口的使用だけが適当である。
バンコマイシン塩酸塩単独又は他のアミノグリコシドと組合せたものはブドウ
状球菌性、連鎖球菌性、腸内球菌性(enterococcal)又はジフテリア性心内膜炎の
処置にも有用である。
副作用の可能性を減少させるためには、従来から在存する精製方法によっては
達成することができない、高いクロマトグラフィー純度の抗生物質がそのある種
の用途においては非常に重要である。本発明の方法によれば、試料中の不純物の
割合は1/3に減少する。
技術的問題
発酵、単離及び種々の精製手段を包含する多段工程からなるバンコマイシンの
調製においては、しばしば、より明瞭な色と好ましくない臭いを有する生成物が
得られかつ収率と純度も低下しするが、これらのことは上記工程を数回反復して
も改善することができない。
バンコマイシンは非常に興味のあるかつ価値のある製品を提供するので、その
効果的な単離と精製のための新規な方法が常に求められている。最も最近の既知
の方法を使用することによって、また、製造プロセスを多数回反復することによ
っては、種々の種類の不純物の割合を減少させ、改善された純度等級を有するバ
ンコマイシンを得ることはできない。
従って、本発明の目的は経口投与及び非経口投与の両者について有用なかつ他
の商業的に入手される製品に見出だされる品質と少なくとも同等か又はより良好
な品質を有するバンコマイシン塩酸塩を調製することにある。
従来技術
発酵媒体からグリコペプチド抗生物質を調製するための並びに発酵生成物の精
製を行うための多数の方法が特許及び他の文献から知られている；これらの方法
としては、NaOHを使用する沈殿法(欧州特許第323,150号,米国特許第5,037,652号
、日本特許第5,224,964号)、燐酸塩（欧州特許第145,484号）を形成させるか又
はペプチド(米国特許第4,667,024号)又はイミダゾール(米国特許第4,868,285号)
との錯体を形成させる方法並びに種々の重合体樹
脂上に吸着させる方法（米国特許第4,440,753号、米国特許第4,845,194号、米国
特許第4,874,843号、米国特許第5,149,784号、WO 91/08,300号、米国特許第5,25
8,495号又はWO 93/21,207号）が挙げられる。
米国特許第4,868,285号にはイミダゾールとの錯体を溶解させついでバンコマ
イシン塩酸塩をエタノールを使用して沈殿させることが記載されている。
WO 91/08,300号には種々の培養菌株(strain)と培地(culture)を使用すること
により、好気性発酵を経てバンコマイシン抗生物質を微生物学的に調製する方法
が開示されている。バンコマイシンの単離は“それ自体”既知の方法により、又
は、イオン交換クロマトグラフィーによりバンコマイシン抗生物質を分離し、逆
浸透により濃縮しついで限外濾過することからなる方法により行っている。
米国特許第5,235,037号に開示されている方法はバンコマイシンについて特に
適当な方法であり、この方法ではNaCl のごとき種々の無機塩(5-10％)を添加す
ることにより、５〜９のpHを有する水溶液から20〜25℃の温度で沈殿させること
によってバンコマイシンを単離している；沈殿は５〜200g/lのバンコマイシン濃
度で16〜24時間生起する。ついで、バンコマイシンを濾過する。この方法は完全
発酵ブロスについての、又は、スチレンとジビニルベンゼンからなるカチオン交
換樹脂を使用して溶離を行った後に（濾過及び吸着クロマトグラフィーにより）
部分的に精製したバンコマイシンの追加の精製を行うためのバンコマイシンの調
製の任意の工程において有用である。最大収率は稀釈水溶液（５〜６g/l）にお
いても得られるが、100〜150g/lの濃度においてはより良好な濾過が達成される
。この米国特許には得られた沈殿からのバンコマイシンの取出しを、この沈殿の
HCl 水溶液（即ち、pH=2）中への溶解と、エタノール又はイソプロパノールのご
ときバンコマイシンに対する非溶剤を添加することによる沈殿とを反復すること
により行うことも開示されている。生成物は塩酸塩の形の高度に純粋なバンコマ
イシンである（純度の程度は原料溶液の純度に大きく依存する）。濾過は容易に
進行し、得られた付加塩は非経口製剤に有用である。
技術的解決手段
抗生物質の製造では高いクロマトグラフィー純度を有する生成物を高い収率で
得ることが常に要求されている。従って、本発明に従って、シリカゲルカラム上
での調製クロマトグラフィーと塩水溶液からのエタノールによる沈殿とを組合せ
ることによってバンコマイシン塩酸塩の精製法を改善することにより、得られる
物質中の不純物の含有量が商業的に入手される従来既知の最も純粋な製品より低
いか又は、最も多い場合でも、従来の製品に等しいので、従来の方法の本質的な
改善が提供される。
本発明の目的は、シリカゲルカラム上での調製クロマトグラフィーと、塩−水
−エタノール溶液からのエタノールによる沈殿とを組合せることにより、部分的
に精製された濃縮物の段階からのバンコマイシン塩酸塩の精製法を改善すること
にある。
発酵ブロスを0.5〜1m3/時の速度で発酵槽から精密濾過装置に連続的にポンプ
供給し、ここでブロスの固形分を濃縮し、0.8〜1.8m3/時の速度で流動する脱イ
オン水で洗浄し、それによって、バンコマイシンの大部分を含有する透過(perme
ate)溶液から固形物を分離する。HCl を連続的に添加することにより透過溶液を
pH=7の一定の値に保持する。精密濾過の収率は90〜95％である。
ついで、精密濾過後の透過溶液中のバンコマイシンの、2.5m3のアンバーライ
トXAD 16アクリレート樹脂上への吸着を、pH=7で、0.1〜2.5m3/時の速度で行う
（1l の樹脂に20gのバンコマイシンが結合する）。ついで、着色不純物と無機塩
を脱イオン水で洗浄除去し、その際、pHを10に調節するのに適当な量の50％NaOH
を５〜10m3/時の速度で添加する。ついで2.5m3/時の流率の20％アルカリ性メタ
ノールで洗浄する（50％NaOHを添加してpHを10に調節する）。ついで、１m3/時
の流率の20％酸性メタノール（酢酸を添加）を使用して、pH2.7〜2.8でバンコマ
イシンの樹脂からの溶離を開始する。
溶出液を一緒にし、この溶出液から20％酸性メタノールを逆浸透により除去し
、その容量を８〜15m3から0.8m3に減少させる。
逆浸透を行う際に、15m3の脱イオン水で洗浄しながら、濃縮物にHCl を添加し
（pHを2.7-3.0に保持するため）、ついで450l まで濃縮する。この工程
において、酢酸アニオンの塩素アニオンによる置換が生起し、バンコマイシンが
塩酸塩に転化される。溶離に使用された酢酸は膜を経て洗浄除去する。逆浸透か
ら得られた濃縮物を冷却しついでこれに活性炭（バンコマイシン１kg当り、300g
）を添加する。８〜12時間撹拌した後、得られた上澄液をフィルタープレス上で
濾過しついで脱イオン水で洗浄する。濃度６〜12％の脱色された生成物が得られ
る。
水に溶解させたバンコマイシン塩酸塩を、シリカゲル固定相とアルカリ性水/
メタノール移動相とを含有する調製カラム(preparative column)上に供給する。
しかしながら、精製を成功させるためには、カラムを通過する移動相の流率と
そのpH値並びにカラム上での各精製工程の温度を適当に選択することが非常に重
要である。即ち、流率が低い場合には、アルカリ性移動相中でのバンコマイシン
塩酸塩の存在時間が長くなり、その結果、バンコマイシン塩酸塩が分解する可能
性が大きくなり、これに対し、流率が高い場合には、精製の動力学性(kinetics)
が不適当なものになる。pHが余りに低い場合には、バンコマイシンの溶離の生起
が遅く、これに対し、pHが余りに高い場合には、バンコマイシンのが他の新たに
形成された不純物と共に急速に溶離する。
カラムから得られた生成物をUV検知器を使用して２つのフラクションに分離し
た。
バンコマイシン塩酸塩の最大の安定性は2.5〜5.5のpH値で得られるが、アルカ
リ性媒体中では安定性は得られず、従って、主フラクションを稀釈HCl（５％）
でpH=３〜５に酸性化すること（炭酸水素アンモニウムの中和）が必要である。
他の方法はイオン交換によりアンモニウムカチオンを水素カチオンで置換するこ
とである。
ついで、以下の工程を行う：
−逆浸透によりバンコマイシン塩酸塩濃度を約50g/l まで増大させる；
−精密濾過により濃縮物の発熱物質の除去(depyrogenation)を行う；
−約３のpHでの、約100g/l までの最終的濃縮を行うと同時に、逆浸透により
ダイアフィルトレーッションを行う（形成されたNH4Cl の除去）；
−冷却条件下で活性炭素（バンコマイシン塩酸塩に関して10〜15％）により脱
色を行う；
−噴霧乾燥機中での凍結乾燥又は沈殿により固体製品を調製する。
シリカゲルカラム上での精製により、主フラクション中のバンコマイシン塩酸
塩のクロマトグラフィー純度は約90％領域に到達し、他の着色不純物は例えば活
性炭の使用により除去される。この方法において、大部分の不純物の割合は40％
以上減少する。
二次フラクション（バンコマイシン塩酸塩含有量、約1.5g/l まで及びクロマ
トグラフィー純度、90％領域まで）においては、不純物の含有量が多いため、ク
ロマトグラフィーにより精製を継続することが不可能であり、従って、追加的に
、塩−水−エタノール溶液からのエタノールによる沈殿を行い、ついで、生成物
をシリカゲルカラム上での調製クロマトグラフィーにより精製を繰返す。
シリカゲルカラム上でのバンコマイシン塩酸塩の精製によって得られた二次フ
ラクションをpH約３に酸性化し、逆浸透により脱塩し、ついでバンコマイシン塩
酸塩に関して８％の濃度まで濃縮する。この溶液に等容量のエタノールと８％バ
ンコマイシン溶液に対して10〜20％のNaCl を添加する。新たに得られた溶液か
ら、使用した液量に対して３倍の量のエタノールを使用してバンコマイシン塩酸
塩を沈殿させる。得られた懸濁液を冷却し、濾過する。生成物は良好に濾過され
る。
バンコマイシン塩酸塩の脱色濃縮溶液を入口空気温度115〜130℃、出口空気温
度85±５℃で噴霧乾燥機中で乾燥しする。通常、バンコマイシン塩酸塩の水分含
有量は４％以上であり、従って、このバンコマイシン塩酸塩を回転真空乾燥器中
で45〜50℃の温度で更に乾燥させることにより乾燥固体製品を得る。
塩−水−エタノール溶液からエタノールにより沈殿させる際に、沈殿の濾過は
容易にかつより迅速に行われ、クロマトグラフィー純度が増大する（改善される
）；この増大率（％）は原料のクロマトグラフィー純度（反比例）及び不純物の
種類に依存する。カラムクロマトグラフィーを行った後の生成物のクロマトグラ
フィー純度は約93％に増大する。大部分の不純物の割合は40％以上、減少する。
濾過した沈殿は
a)逆浸透において又はイオン交換により脱塩しついでシリカゲルカラム上に繰返
し供給するか又は
b)12％のエタノールを沈殿に添加することにより脱塩しついで凍結乾燥して最終
製品を得ることができる。
カラムに供給された主及び二次フラクションの精製の合計収率は80％までであ
る。
本発明の方法によれば、経口及び非経口投与に使用し得るクロマトグラフィー
純度を有するバンコマイシン塩酸塩を得ることができる。
本発明を下記の２つの実施例により例示するが、これらの実施例は本発明を限
定するものではない。実施例１ バンコマイシン塩酸塩のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによる精製
バンコマイシン塩酸塩の主フラクションを調製クロマトグラフィーにより下記
のパラメーター下で精製した。
バンコマイシン塩酸塩：濃度77g/l ;pH＝2.85; 5％溶液 T405の透過率=57.3％
；
カラムサイズ：30ｘ80cm；
固定相：シリカゲル、粒子径100〜200μm；6nmの孔を有する；
バンコマイシン:シリカゲル重量比: 1:100；
移動相：水性（７％メタノール中に0.35％のNH4HCO3を含有）；
流速：30l/時；
温度：15℃
沈着物を3.5l の脱イオン水に溶解しついでシリカゲルカラムに供給してクロ
マトグラフィーにかけた。
主フラクションをUV検知器により選択した：120l ；含有率、1.82g/l、クロマ
トグラフィー純度 93.3％領域。収率 80％。実施例２
塩−水−エタノール溶液からの沈殿法によるバンコマイシン塩酸塩の精製
バンコマイシン塩酸塩の二次フラクションも塩−水−エタノール溶液からのエ
タノールによる沈殿により精製した。
80％の含有率と83.6％領域のクロマトグラフィー純度を有するバンコマイシン
塩酸塩10gを水に溶解し、これに容量が全体で100ml になる量の水を添加した。
塩析の目的で、10gの NaCl と150ml の無水エタノールを添加しついで溶液が透
明になるまで攪拌した。この溶液に250ml の無水エタノールを更に添加し、得ら
れた沈殿を+5℃で一夜放置しついで濾過した。バンコマイシン塩酸塩をシリカゲ
ルカラム(45 x 75cm)上で脱塩し、６l の量を２回、供給した。
含有率 67.5％、クロマトグラフィー純度90.3％領域の生成物8.7gが得られた
。
収率：71.4％。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９７年５月６日
【補正内容】
抗生物質の製造では高いクロマトグラフィー純度を有する生成物を高い収率で
得ることが常に要求されている。従って、本発明に従って、シリカゲルカラム上
での調製クロマトグラフィーと塩水溶液からのエタノールによる沈殿とを組合せ
ることによってバンコマイシン塩酸塩の精製法を改善することにより、得られる
物質中の不純物の含有量が商業的に入手される従来既知の最も純粋な製品より低
いか又は、最も多い場合でも、従来の製品に等しいので、従来の方法の本質的な
改善が提供される。
本発明の目的は、シリカゲルカラム上での調製クロマトグラフィーと、塩−水
−エタノール溶液からのエタノールによる沈殿とを組合せることにより、部分的
に精製された濃縮物の段階からのバンコマイシン塩酸塩の精製法を改善すること
にある。
発酵ブロスを0.5〜1m3/時の速度で発酵槽から精密濾過装置に連続的にポンプ
供給し、ここでブロスの固形分を濃縮し、0.8〜1.8m3/時の速度で流動する脱イ
オン水で洗浄し、それによって、バンコマイシンの大部分を含有する透過(perme
ate)溶液から固形物を分離する。HCl を連続的に添加することにより透過溶液を
pH=7の一定の値に保持する。精密濾過の収率は90〜95％である。
ついで、精密濾過後の透過溶液中のバンコマイシンの、2.5m3のアンバーライ
トXAD 16樹脂上への吸着を、pH=7で、0.1〜2.5m3/時の速度で行う（1lの樹脂に2
0gのバンコマイシンが結合する）。ついで、着色不純物と無機塩を脱イオン水で
洗浄除去し、その際、pHを10に調節するのに適当な量の50％NaOHを５〜10m3/時
の速度で添加する。ついで2.5m3/時の流率の20％アルカリ性メタノールで洗浄す
る（50％NaOHを添加してpHを10に調節する）。ついで、１m3/時の流率の20％酸
性メタノール（酢酸を添加）を使用して、pH2.7〜2.8でバンコマイシンの樹脂か
らの溶離を開始する。
溶出液を一緒にし、この溶出液から70％酸性メタノールを逆浸透により除去し
、その容量を８〜15m3から0.8m3に減少させる。
逆浸透を行う際に、15m3の脱イオン水で洗浄しながら、濃縮物にHCl を添加し
（pHを2.7-3.0に保持するため）、ついで450l まで濃縮する。この工程
温度：15℃
沈着物を3.5l の脱イオン水に溶解しついでシリカゲルカラムに供給してクロ
マトグラフィーにかけた。
主フラクションを取検知器により選択した: 120l ；含有率、1.82g/l、クロマ
トグラフィー純度 93.3％領域。収率 80％。実施例２
塩−水−エタノール溶液からの沈殿法によるバンコマイシン塩酸塩の精製
バンコマイシン塩酸塩の二次フラクションも塩−水−エタノール溶液からのエ
タノールによる沈殿により精製した。
80％の含有率と83.6％領域のクロマトグラフィー純度を有するバンコマイシン
塩酸塩10gを水に溶解し、これに容量が全体で100ml になる量の水を添加した。
塩析の目的で、10gの NaCl と150ml の無水エタノールを添加しついで溶液が透
明になるまで攪拌した。この溶液に250ml の無水エタノールを更に添加し、得ら
れた沈殿を+5℃で一夜放置しついで濾過した。バンコマイシン塩酸塩を逆浸透(4
5 x 75cm)により脱塩し、６l の量を２回、供給した。
含有率67.5％、クロマトグラフィー純度90.3％領域の生成物8.7gが得られた。
収率：71.4％。
請求の範囲
１．アルカリ性水−メタノール移動相を含有するシリカゲルカラム上での調製
クロマトグラフィーと、二次フラクションについての塩−水−エタノール溶液か
らのエタノールによる沈殿とを組合せたことを特徴とするバンコマイシン抗生物
質の精製方法であって、かつ、この方法は下記の工程：
a)約1.5g/l までの濃度を有する、一緒にしたかつ酸性化した抗生物質の二次フ
ラクションを逆浸透により濃縮する工程；
b)NaCl を添加しついで攪拌してこの塩を溶解させついで抗生物質を晶出させる
工程；
c)得られた懸濁物に室温でエタノールを添加して、最初に、晶出させた抗生物質
を溶解させついで更にエタノールを添加して（全体で水の４倍の量）、抗生物質
の沈殿を開始させる工程；
d)得られた懸濁物を約５℃まで冷却してついで遠心分離する工程；及び
e)抗生物質を逆浸透により脱塩しそして主フラクションについて使用したごとき
プロセスを継続する工程；からるものである抗生物質の新規な精製方法。
２．最終生成物は塩−水−エタノール溶液からの沈殿により調製する、請求項
１に記載の方法。
３．最終生成物を噴霧乾燥機中で乾燥させる請求項２に記載の方法。
４．最終生成物を抗生物質のエタノール溶液からの凍結乾燥により調製する、
請求項２に記載の方法。
５．凍結乾燥は、多くとも、12％のエタノールの添加により行う、請求項４に
記載の方法。
６．バンコマイシン及びバンコマイシン塩酸塩の精製に使用される、請求項１
に記載の方法。
７．カラムに供給される、そして、晶出を開始する前の抗生物質の濃度は約50
〜約120g/l である、請求項１に記載の方法。
８．カラムに供給される、そして、晶出を開始する前の抗生物質の濃度は
約80g/l である、請求項７に記載の方法。
９．カラム上での抗生物質とシリカゲルの重量比は約1:100である、請求項１
に記載の方法。
10．移動相は７％エタノール中に0.35％のNH4HCO3を含有するものである、請
求項１に記載の方法。
11．移動相の流速は、約20l /分〜約100l /分である、請求項１に記載の方法
。
12．移動相のpHは、約7.9〜約8.5である、請求項１に記載の方法。
13．カラム中の温度は約15℃である、請求項１に記載の方法。
14．晶出は水に基づいて約10〜約20％のNaCl を使用して行う、請求項１に記
載の方法。
15．晶出は水に基づいて約15％のNaClを使用して行う、請求項１に記載の方法
。
16．経口及び非経口投与に使用し得る純度を有する抗生物質を得る、請求項１
に記載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ
)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ
，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，
ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ
，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．水移動相を含有するシリカゲルカラム上での調製クロマトグラフィーと、 二次フラクションについての塩−水−エタノール溶液からのエタノールによる沈 殿とを組合せたことを特徴とする抗生物質の精製方法であって、かつ、この方法 は下記の工程： a)約1.5g/lまでの濃度を有する、一緒にした抗生物質の二次フラクションを逆浸 透により濃縮する工程； b)脱イオン水中に室温で溶解させ、NaCl を添加し、攪拌してこの塩を溶解させ ついで抗生物質を塩析させることからなる塩析工程； c)得られた懸濁物に室温でエタノールを添加して、最初に、塩析した抗生物質を 溶解させついで更にエタノールを添加して（全体で水の４倍の量）、抗生物質の 沈殿を開始させる工程； d)得られた懸濁物を約５℃まで冷却してついで遠心分離する工程；及び e)抗生物質をシリカゲルカラム上で脱塩しそして主フラクションについて使用し たごときプロセスを継続する工程；からるものである抗生物質の新規な精製方法 。 ２．最終生成物は塩−水−エタノール溶液からの沈殿により調製する、請求項 １に記載の方法。 ３．最終生成物を噴霧乾燥機中で乾燥させる請求項２に記載の方法。 ４．最終生成物を抗生物質のエタノール溶液からの凍結乾燥により調製する、 請求項２に記載の方法。 ５．凍結乾燥は、多くとも、12％のエタノールの添加により行う、請求項４に 記載の方法。 ６．バンコマイシン及びバンコマイシン塩酸塩の精製に使用される、請求項１ に記載の方法。 ７．カラムに供給される、そして、塩析を開始する前の抗生物質の濃度は約50 〜約120g/l である、請求項１に記載の方法。 ８．カラムに供給される、そして、塩析を開始する前の抗生物質の濃度は約80 g/l である、請求項７に記載の方法。 ９．カラム上での抗生物質とシリカゲルの重量比は約1:100である、請求項１ に記載の方法。 10．移動相は７％エタノール中に0.35％のNH4HCO3を含有するものである、請 求項１に記載の方法。 11．移動相の流速は、約20l /分〜約100l /分である、請求項１に記載の方法 。 12．移動相のpHは、約7.9〜約8.5である、請求項１に記載の方法。 13．カラム中の温度は約15℃である、請求項１に記載の方法。 14．塩析は水に基づいて約10〜約20％のNaCl を使用して行う、請求項１に記 載の方法。 15．塩析は水に基づいて約15％のNaCl を使用して行う、請求項１に記載の方 法。 16．経口及び非経口投与に使用し得る純度を有する抗生物質を得る、請求項１ に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500039A SI9500039B (sl) | 1995-02-07 | 1995-02-07 | Nov kombiniran postopek čiščenja Vankomicin hidroklorida |
| SI9500039 | 1995-02-07 | ||
| PCT/SI1996/000003 WO1996024615A1 (en) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | New combined process for the purification of vancomycin hydrochloride |
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| Publication Number | Publication Date |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8524215A Withdrawn JPH10513196A (ja) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | バンコマイシン塩酸塩の精製のための新規な組合された方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0809652B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10513196A (ja) |
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| AU (1) | AU4500396A (ja) |
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| ES (1) | ES2205012T3 (ja) |
| SI (1) | SI9500039B (ja) |
| WO (1) | WO1996024615A1 (ja) |
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