JPH08504790A - ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのカルバゾール誘導体のエナンチオマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁴はメチルまたはエチルである）の化合物の（＋）または（−）エナンチオマー、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、該化合物の製法、該化合物含有の医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ₁様アゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ₁様アゴニストとしてのカルバゾール誘導体のエナンチオマー 本発明は、特にエナンチオマー形のある種のテトラヒドロカルバゾール誘導体 、その製法、該化合物配合の医薬組成物、および療法、特に偏頭痛の治療におけ る使用に関する。 国際特許出願第ＷＯ９３／０００８６号は、５−ＨＴ₁様アゴニストが関連す る症状、特に偏頭痛の治療にて有用な、式： で示される化合物およびその塩を記載する。 前記の化合物において、Ｒ¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ 、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、 −ＣＯ₂Ｒ⁴、−（ＣＨ₂）_nＣＮ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−（ＣＨ₂）_nSＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（ＣＨ₂）_n、またはＣ_1-6アルキルスルホニ ルアミノ（ＣＨ₂）_nであり、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6ア ルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルで あるか、またはＲ⁵およびＲ⁶が結合する窒素原子と一緒になって環を形成し、ｎ は０、１または２であり、Ｒ²およびＲ³は、各々、独立して、水素、Ｃ_1-6アル キルまたはベンジルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサヒドロアセピノ環を形成する。ＮＲ²Ｒ³基 が結合する炭素原子（すなわち、テトラヒドロカルバゾール環の３位にある炭素 原子）は非対称炭素原子であり、そのため化合物は光学活性なエナンチオマーと して存在する。 ＷＯ９３／０００８６は、とりわけ、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²およ びＲ³の一方が水素であり、他方がメチルまたはエチルである前記の化合物、す なわち、６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール（塩酸塩として）および６−カルボキシアミド−３−Ｎ− エチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（シュウ酸塩として ）の製造を記載する。両方の化合物は、エナンチオマーの混合物としてのみ得ら れた。 本発明者らは、今回、該化合物の個々の異性体を単離した。かくして、第一の 態様にて、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹はメチルまたはエチルを意味する］ で示される化合物の（＋）および（−）エナンチオマーまたはその塩を提供する 。 慣習に従って、（＋）および（−）符号は、化合物による平面偏光の回転の方 向を示す。接頭辞（＋）は異性体が右旋性（また、ｄと称される）であることを 、接頭辞（−）は左旋性（また、１と称される）であることを示す。ＲおよびＳ の符号は、Ｘ−線結晶学により決定した絶対配置を意味する。 本発明により得られる式（Ｉ）の個々の化合物を、以下のように称する： Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｄ）。 該化合物の塩、溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲内である。 医薬にて用いる場合、生理学上許容される塩が用いられなければならない。適 当な生理学上許容される塩は、当該分野における当業者に明らかであり、例えば 、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、例え ば、コハク酸、酒石酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸また はメタンスルホン酸で形成される酸付加塩などを包含する。他の生理学上許容さ れない塩、例えば、シュウ酸塩を式（Ｉ）のエナンチオマーの単離にて用いても よく、該化合物も本発明の範囲内に含まれる。さらに、式（Ｉ）のエナンチオマ ーおよびその塩の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。 １個以上のカルボキシル基を有する酸、例えば、コハク酸、酒石酸、マロン酸 またはクエン酸は、相応じて、１分子以上のエナンチオマー（Ｉ）と反応しても よく、例えば、コハク酸は、１分子または２分子の（Ｉ）と反応し、１：１の塩 （スクシナート）または２：１の塩（ヘミ−スクシナート）を形成し得る。この ような塩の形態はすべて本発明に包含されており、一般に、１：１の塩形が好ま しい。 本発明の特定の塩は、以下の塩を包含する： （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石酸塩（１：１）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石酸塩（１：１）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール ヘミコハク酸塩（２：１）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール メタンスルホン酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール コハク酸塩（１：１）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール 塩酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラ ヒドロカルバゾール 臭化水素酸塩、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール コハク酸塩（１：１）、 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール 塩酸塩、および （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール ショウノウスルホン酸塩。 本発明に係るエナンチオマー、例えば、（＋）エナンチオマーは、実質的に対 応する（−）エナンチオマーではなく、その逆でもない。好ましくは、本発明の 個々のエナンチオマーは、１０％以下の、例えば、５％以下の、有利には、１％ 以下の、例えば０．５％以下の、その反対のエナンチオマーを含有する。 in vitro試験（ラビット脳底動脈）は、式（Ｉ）のメチルおよびエチル誘導体 の両方で、（＋）エナンチオマーが対応する（−）エナンチオマーよりもより活 性であると示唆する。したがって、前記の（＋）エナンチオマーが本発明の好ま しい化合物である。 式（Ｉ）のエナンチオマーは、標準技法、例えば： （ａ）式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物またはその誘導体を、例えば キラルＨＰＬＣカラム上のクロマトグラフィーにより分離する； （ｂ）式（Ｉ）の化合物のキラル誘導体（例、キラル塩）のジアステレオマー を結晶化またはクロマトグラフィーにより分離する； （ｃ）３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾールの（＋）または（−）エナンチオマーまたはその塩をアルキル化する ； つづいて、要すればまたは所望により、そうして得られた化合物（Ｉ）の誘導 体を、例えば、Ｎ−保護基または促進基を除去することにより、式（Ｉ）の化合 物自体にまたはその異なる誘導体に変換し、塩を遊離塩基に変換し、および／ま たは塩を形成させることにより製造してもよい。 工程（ａ）の分離は、一般に、まず、容易に除去可能な基を式（Ｉ）の化合物 のアルキルアミノ部に導入することで促進される。除去可能な適当な促進基は、 通常、 Ｎ−保護基として用いられるもの、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルのよう なアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニルのようなアラルコキ シカルボニル基を包含し、それらの基を、例えば、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボナ ートのようなジ−アルキル−ジカーボナートまたはクロロギ酸ベンジルのような クロロホルマートとの反応により導入してもよい。得られたエナンチオマー混合 物をキラルＨＰＬＣカラムに加え、個々の異性体を含有するフラクションを収集 できる。促進基は酸加水分解または接触水添のような標準技法により除去できる 。 工程（ｂ）のキラル誘導体は、化合物（Ｉ）のエナンチオマー混合物が一対の ジアステレオマーに変換されるような、少なくとも２個のキラル中心を有する誘 導体である。かかる誘導体はアニオンがキラル中心を有するキラル塩およびアル キルアミノ基がキラル中心を有する基により置換されている式（Ｉ）の誘導体を 包含する。 キラル塩は化合物（Ｉ）のラセミ体（１：１）のようなエナンチオマー混合物 を（１Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホン酸、ｄ−酒石酸、１−リンゴ酸、１− マンデル酸、１−グロン酸、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２− ケト−Ｌ−グロン酸またはＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｄ−ピログル タミン酸としても公知）のような光学活性酸と反応させることにより調製し、２ 種のジアステレオマー塩を得、該化合物を、例えば、結晶化により分離してもよ い。遊離塩基形の所望のエナンチオマーを水酸化ナトリウムのような塩基で中和 することによりまたはイオン交換樹脂に付すことにより得ることができる。この 方法に用いるについて好ましい光学活性酸は、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウス ルホン酸、特にＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸を包含する。 また、Ｒ−α−メチルベンジルオキシスクシンイミダートのような光学活性試 薬を式（Ｉ）のエナンチオマー混合物と反応させてジアステレオマーの混合物を 得、それをクロマトグラフィー、つづいて水素化分解に付して分離し、式（Ｉ） の所望のエナンチオマーを得ることができる。 キラル誘導体は後記の合成における初期段階でキラル補助剤を用いることによ り製造してもよい。これは、有利には、化合物（Ｉ）の１つのジアステレオマー に富んだ混合物を生成し、最も好ましくは単一のジアステレオマーを付与し、本 発明のエナンチオマーの立体選択的合成法を提供する。 工程（ｃ）に係る３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールのエナンチオマーのアルキル化は、当該分野における周知 の標準技法により実施してもよい。例えば、アルキル化は、間接的に、所望のア ルキルアミノ官能基に還元できる基を形成すること（還元アルキル化）により達 成してもよい。したがって、例えば、３−アミノ化合物を、ホウ水素化アルカリ 金属またはシアノホウ水素化物、例えば、シアン化水素化ホウ素ナトリウムのよ うな適当な還元剤の存在下、適当なアルデヒドまたはケトン、例えばホルムアル デヒド、アセトアルデヒドまたはアセトンと反応させることができる。別法とし て、同様の還元条件を用い、水性テトラヒドロフラン中のｐ−ニトロフェノール ホルマートを用いてホルミル化を行ってもよい。好ましくは、メチルまたはエチ ル基を導入する前に、３−アミノ化合物を、まず、シアノホウ水素化物のような 還元剤の存在下、ベンズアルデヒドと反応させ、３−Ｎ−ベンジルアミノ−６− カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを形成させる。 その後、接触水添のような標準技法によりベンジル基を切断してもよい。 さらなるアルキル化法にて、３−イソチオシアナート誘導体を形成することに より、例えば、３−アミノ化合物を二硫化炭素およびジシクロヘキシルカルボジ イミドと反応させることにより、つづいて、例えばホウ水素化物で還元すること により、Ｎ−メチル置換基を導入してもよい。 また、他の照準的アルキル化手段を用いることも当業者にとって明らかであろ う。 前記の工程にて用いる出発化合物は、テトラヒドロカルバゾールの調製につい て当該分野にて知られた方法、例えば国際出願ＷＯ９３／０００８６に記載の方 法にて調製できる。従って、例えば、式（Ｉ）のエナンチオマー混合物は、前記 の工程（ｃ）について記載されているように、対応する３−アミノ化合物を還元 アルキル化に付して調製してもよい。 式（Ｉ）のエナンチオマー混合物はまた、４−カルボキシアミドフェニルヒド ラジンまたはその塩、例えば塩酸塩を４−（メチルまたはエチル）−アミノシク ロヘキサノンと反応させることにより調製してもよい。この方法の具体例にて、 ４−アルキルアミノシクロヘキサノンの保護誘導体、例えば、式（II）： ［式中、Ｒ¹は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ²は水素またはＮ−保護基であ り、Ａはエチレンまたはネオペンチレン（−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−）のよう なアルキレン基を意味する］ で示されるケタールを用いるのが有利である。 式（II）の化合物は、適当なアルキルアミン化合物と反応させることにより、 式（III）： の保護１，４−シクロヘキサンジオンより調製してもよい。この反応は、ベンゼ ンまたはトルエンのような適当な溶媒、例えば炭化水素中、四塩化チタンまたは 適当なモレキュラーシーブ（例、４Åモレキュラーシーブ）の存在下にて行い、 対応するイミノケタール誘導体を得、ついでそれを、例えばパラジウム／炭素を 用いる接触水添により式（II）のアルキルアミノ化合物に変えてもよい。また、 反応を、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中にて行い、該混合物を間 接的に、例えばパラジウム／チャコールを用いて水素添加し、式（II）の化合物 を得てもよい。 得られた式（II）の化合物中のアルキルアミノ基は、所望により、標準技法を 用いて保護できる。適当なＮ−保護基は当該分野において周知であり、例えば、 アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルのようなアシル基；メトキシ カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロ イルのようなアルキル−またはアラルキル−オキシカルボニル基；およびベンジ ル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルのようなアラルキル基を包含す る。保護基は、反応経路の最後に容易に除去できるものでなければならない。Ｎ −脱保護は常法により行ってもよく、例えばｔ−ブトキシカルボニルのようなア ルコキシカルボニル基を加水分解により切断し、ベンジルオキシカルボニルのよ うなアラルキルオキシカルボニル基またはベンジルのようなアラルキル基を水素 化分解により切断してもよい。 ４−カルボキシアミドフェニルヒドラジンまたはその塩での環化を、好ましく は、式（II）のケタールで実施する；しかしながら、所望により、この反応の前 にケタールを対応するケトンに変えてもよい。 式（Ｉ）のエナンチオマー混合物のさらに別の製法は、式（IV）： ［式中、Ｚは脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ（例、ｐ− トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）基を意味する］ で示される化合物を、アミンＨ₂ＮＲ¹またはその誘導体と反応させることからな る。該誘導体は、所望により、例えばＲ−α−メチルベンジルアミンにあるよう な、キラル中心を有し、式（Ｉ）の対応する誘導体のジアステレオマー混合物を もたらすものであってもよい。該ジアステレオマーをクロマトグラフィーに付し 、続いて水素化分解に付して精製し、式（Ｉ）の所望のエナンチオマーを得る。 ３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ ールのエナンチオマー混合物を、ケタール誘導体として所望により保護されてい てもよい４−アミノシクロヘキサノン、またはそのＮ−保護（例、フタルイミド ）誘導体を用い、式（Ｉ）に類似する方法にて製造してもよい。３−アミノ−６ −カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオ マーは、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−カルボキシアミド−１， ２，３，４−テトラヒドロカルバゾールのような誘導体を用い、前記の工程（ａ ）に記載されているキラルＨＰＬＣにより、または例えば、２，３：４，６−ジ −Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用い、前記の工程（ｂ）に 類似する方法にて３−アミノ化合物のキラル塩を形成させ、つづいて選択的結晶 化により分割してもよい。かかる方法は国際出願ＷＯ９３／０００８６に記載さ れている。 式（Ｉ）のエナンチオマーは５−ＨＴ₁様レセプターでアゴニストおよび部分 的アゴニストであることが見いだされた。５−ＨＴレセプターの命名は常に展開 している。５−ＨＴ₁レセプター種のうち少なくとも４種の亜型、すなわち、５ −ＨＴ_1a、５−ＨＴ_1b、５−ＨＴ_1cおよび５−ＨＴ_1Dが記載されている。機能収 縮性５−ＨＴ₁様レセプターがイヌ伏在静脈にて、およびラビットおよびヒトを 包含する種々の種族の脳（脳底）動脈にて同定された。今では、機能性５−ＨＴ₁ 様レセプターは５−ＨＴ_1d結合部位と相関していると考えられている（エイ・ エイ・パーソンズ（A.A Parsons），ＴＩＰＳ，１９９１年８月，第１２巻）。 式（Ｉ）のエナンチオマーは、偏頭痛（前兆を伴うものおよび伴わないもの） 、緊張性頭痛、群発性頭痛および他の頭痛形態ならびに三叉神経痛の治療および ／または予防において有用性を有すると考えられる。 したがって、本発明はさらに、５−ＨＴ₁様アゴニストが関連する症状の治療 、特に偏頭痛の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）のエナンチオマ ーまたはその生理学上許容される塩の使用を提供する。 本発明はまた、５−ＨＴ₁様アゴニストが関連する症状、特に偏頭痛の治療法 であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のエナンチオマーまた はその生理学上許容される塩を投与することからなる治療法を提供する。 医薬にて使用する場合、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物として投 与される。本発明は、したがって、さらに別の態様において、式（Ｉ）のエナン チオマーまたはその生理学上許容される塩と、生理学上許容される担体とからな る医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸または 経皮投与などのいずれか都合のよい経路によって投与してもよく、医薬組成物も それに応じて投与する。 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩 は、液体または固体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプ セルおよびロゼンジとして処方できる。 液体処方物は、一般に、該化合物または生理学上許容される塩の、適当な液体 担体、例えば水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエ チレングリコールまたは油などの非水性溶媒中の懸濁液または溶液からなる。処 方はまた、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色剤を含んでもよい。 錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに慣用的に用いられるいずれ か適当な医薬担体を用いても調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグ ネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセルの形態の組成物は通常のカプセル化操作を用いて調製できる。例えば 、活性成分を含有するペレットを標準的担体を用いて調製し、ハードゼラチンカ プセル中に充填するか、あるいは適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース 、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、該分散液または懸 濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。 典型的な非経口用組成物は、該化合物または生理学上許容される塩の滅菌水性 担体または非経口上許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル ピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別 法として、溶液を凍結乾燥し、その後投与直前に適当な溶媒で復元することもで きる。 経鼻投与用組成物はエアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されるのが 好都合である。エアロゾル処方は、典型的には、活性物質の生理学上許容される 水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり、通常、密封容器中滅菌 形態の単一または複数投与量にて投与され、噴霧装置を用いて使用するためのカ ートリッジまたは詰め替え品の形態とすることができる。別法として、密封容器 は一単位の分散装置、例えば容器内の内容物がなくなれば捨てられるような一回 投与用鼻吸入器または計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどであっても よい。投与形態がエアゾルディスペンサーからなる場合、圧縮空気などの圧縮気 体またはフッ化−塩化炭化水素などの有機推進剤などの推進剤を含有する。エア ロゾル投与形態はポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。 口腔または舌下投与に適した組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチを包含 し、この場合、活性成分は、ショ糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチ ンおよびグリセリンなどの担体と共に処方される。 直腸投与用組成物はカカオ脂などの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態であ るのが好都合である。 経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態であ る。 経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される 塩を遊離塩基換算で１から２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１か ら２５ｍｇ）含有するのが好ましい。 本発明の生理学上許容される化合物は、通常、毎日の投与計画（成人患者用の ）にて、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を遊離塩基 換算で１ｍｇおよび５００ｍｇの間、好ましくは１０ｍｇおよび４００ｍｇの間 、例えば１０および２５０ｍｇの間の経口投与量、あるいは０．１ｍｇおよび１ ００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇおよび５０ｍｇの間、例えば１および２５ ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量を投与し、該化合物を一日当たり１ から４回投与する。適当には、該化合物を継続的療法期間中、例えば１週間以上 投与する。 生物学的試験方法 ５−ＨＴ₁様レセプタースクリーン ウサギ脳底動脈 既に記載されているのと類似の方法でウサギの単離した脳底動脈から摘出した 頭蓋内動脈において実験を行った（パーソンズおよびウォーレイ（Personsおよ びWhalley）、１９８９、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー （Eur J Pharmacol）、１７４、１８９〜１９６）。 簡単に言うと、ウサギを過量の麻酔薬（ペントバルビトンナトリウム）により 殺した。全脳を素早く摘出し、氷冷した修飾クレブス溶液中に浸漬し、脳底動脈 を解剖顕微鏡を用いて摘出する。クレブス溶液は以下の組成であった：（ｍＭ） Ｎａ⁺（１２０）；Ｋ⁺（５）；Ｃａ²⁺（２．２５）；Ｍｇ²⁺（０．５）；Ｃｌ^- （９８．５）；ＳＯ₄ ^2-（１）；ＥＤＴＡ（０．０４）（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂ で平衡化）。内腔を細い金属線で軽く擦ることにより内皮を除去した。動脈を次 に環状片（幅約４〜５ｍｍ）に切断し、等張力を記録するために成分（（ｍＭ） ：Ｎａ²⁺（２０）；フマル酸塩（１０）；ピルビン酸塩（５）；Ｌ-グルタミン 酸塩（５）およびグルコース（１０））を追加した修飾クレブス溶液中５０ｍｌ 組織浴中に設置した。ついで、動脈を３〜４ｍＮの静止力下に設置し、３７℃に 維持し、溶液に９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気した。 ９０ｍＭ ＫＣｌ脱分極溶液で初期反応性および５−ＨＴ（１０ｍＭ）予備収 縮のアセチルコリン−誘発緩和の欠如を試験した後、５−ＨＴに対する累積濃度 −効果曲線（２ｎＭ〜６０ｍＭ）をアスコルビン酸塩２００ｍＭ、コカイン６ｍ Ｍ、インドメタシン２．８ｍＭ、ケタンセリン１ｍＭおよびプラゾシン１ｍＭの 存在下で作成した。 ４５〜６０分の洗浄期間の後、試験化合物または５−ＨＴ（時間適合対照とし て）に対する累積濃度−効果曲線をアスコルビン酸塩、インドメタシン、コカイ ン、ケタンセリンおよびプラゾシンの存在下で作成した。 試験化合物： Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ａ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｂ） Ｒ−（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｃ） Ｓ−（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール；（化合物Ｄ）。 結果 ＥＣ₅₀ 化合物Ａ ０．０３μＭ 化合物Ｂ ＞２μＭ 化合物Ｃ ０．１６μＭ 化合物Ｄ ２．１μＭ 医薬処方 次に、本発明に係る典型的な医薬処方を示す。該処方は標準方法により調製で きる。 静脈内注入 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ 緩衝剤 ｐＨ約７まで 溶媒／複合剤 １００ｍｌまで適量 ボーラス注射 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ 緩衝剤 ｐＨ約７まで 共溶媒 ５ｍｌまで適量 緩衝剤：適当な緩衝剤はクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を 含む。 溶媒 ：典型的には、水であるが、さらにシクロデキストリン（１−１００ ｍｇ）およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよ びアルコールのような共溶媒を有していてもよい。 錠剤 化合物 １−４０ｍｇ 希釈剤／充填剤＊ ５０−２５０ｍｇ 結合剤 ５−２５ｍｇ 崩壊剤＊ ５−５０ｍｇ 滑沢剤 １−５ｍｇ シクロデキストリン １−１００ｍｇ ＊はさらにシクロデキストリンを有していてもよい。 希釈剤：例、微結晶セルロース、ラクトース、澱粉 結合剤：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 崩壊剤：例、ナトリウム澱粉グリコラート、クロスポビドン 滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム 経口用懸濁液 化合物 １−４０ｍｇ 懸濁化剤 ０．１−１０ｍｇ 希釈剤 ２０−６０ｍｇ 保存料 ０．０１−１．０ｍｇ 緩衝剤 ｐＨ約５−８まで 共溶媒 ０−４０ｍｇ フレーバー ０．０１−１．０ｍｇ 着色剤 ０．００１−０．１ｍｇ 懸濁化剤：例、キサンタンガム、微結晶セルロース 希釈剤：例、ソルビトール、典型的には水 保存料：例、安息香酸ナトリウム 緩衝剤：例、クエン酸塩 共溶媒：例、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 シクロデキストリン。 調製例１ （±）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾール ４−カルボキシアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８７ｇ）および４−フ タルイミドシクロヘキサノン（３．００ｇ）を酢酸中に混合し、該混合物を２時 間加熱還流した。冷却後、該混合物を炭酸カリウム水溶液を用いて中和し、こう して得られた黄色固体を濾過し、水洗し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂；ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ）により精製し、６−カルボキシアミド−３ −フタルイミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（２．８ｇ）を得 た。 該生成物（１．０ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和 物（５ｍｌ）を加えた。清澄溶液を得、その混合物を放置して一夜攪拌し、沈殿 物を得た。混合物全体を蒸発乾固させ、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、モノ 水和物として、標記化合物の３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール（０．４４ｇ）を得た；融点１４６−１４８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶］δ１．４９−１．７７（１Ｈ，ｍ ）、１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．１７−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２． ６２−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ）、約３．１でＨ₂Ｏによ り不明瞭とされた １のシグナル、７．０３（１Ｈ，ｂｒｄ．ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．５ ８（１Ｈ，d）、７．８３（１Ｈ，ｂｒｄ．ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）． 調製例２ （＋）−および（−）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４− テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩 方法１ （±）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−カルボキシアミド−１ ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールをキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ４ ．６ｍｍカラム、ヘキサン／エタノール８５：１５で溶出）を用いてそのエナン チオマーに分離した。（＋）−エナンチオマーが最初に収集され、融点は１５０ −１５２℃であり、［α］²⁵ _Dは＋７０．１（メタノール中、０．４１％ｗ／ｖ ）であった。（−）−エナンチオマーは、融点が１５０−１５２℃であり、 ［α］²⁵ _Dが−７９．１（メタノール中、０．４０％ｗ／ｖ）であった。（＋） −エナンチオマーをＨＣｌ気体／ジオキサンで処理することにより親アミン塩酸 塩に変え、３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾール 塩酸塩の（＋）−エナンチオマー（融点＝２４８−２５１℃、 ［α］²⁵ _D＝＋２６．２（メタノール中、０．５０％ｗ／ｖ）を得た。３−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールの（−）−エナンチオマーを同様に３−アミノ−６−カル ボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩の（−）− エナンチオマー（融点２４８−２５１℃、［α］²⁵ _D＝−２８．６（メタノール 中、０．５０％ｗ／ｖ）に変えた。 方法２ （±）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ カルバゾールを、メタノール中、１当量の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピ リデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸で処理し、（＋）−エナンチオマーの塩（ラセ ミ体 に対して収率３８％および８４％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ））を得た。こ の物質をメタノールから２回再結晶し、（ラセミ体に対して）全収率２５％にて および＞９８％ｅｅにて（＋）−エナンチオマーの塩を得た。この生成物を水性 アルカリで処理することにより最初に塩酸塩に変え、沈殿した遊離塩基をエタノ ール中２Ｍ水性ＨＣｌで処理し、（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩を得た。 調製例３ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール 塩酸塩 ４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．２ｇ）および４−ベンンゾイル オキシシクロヘキサノン（２５．９ｇ）を氷酢酸（４００ｍｌ）に溶かし、混合 物を１．５時間加熱還流した。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ 、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して固形沈殿物を得、それをクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、３−ベンゾイルオキ シ−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１８ｇ）を得た 。この生成物（１１．６ｇ）をエタノール（２３０ｍｌ）に懸濁させ、２．５％ 水酸化カリウム水溶液（１２０ｍｌ）で処理し、１時間加熱還流した。冷却混合 物を氷酢酸で中和し、蒸発させて固形残渣とし、それを水洗し、乾燥して３−ヒ ドロキシ−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（６．６ｇ ）を得た。 該生成物（３．５７ｇ）を乾燥ピリジン（３５ｍｌ）に溶かし、乾燥ピリジン （３５ｍｌ）中の塩化トシル（３．５１ｇ）で処理し、該混合物を１００℃で２ 時間攪拌した。冷却後、該溶液を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出 し、抽出液を２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発乾固させた。ク ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−トシ ルオキシ−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．５３ ｇ）を得た。 この生成物をアルコール中３３％メチルアミン（２５ｍｌ）に溶かし、密封ス チール製容器中、１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固さ せ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；クロロホルム／メタノール）により精製し 、３−メチルアミノ−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール （０．１３ｇ）を得た。 該生成物（０．１２ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＴＨＦ（３ｍｌ）中 のジ−tert−ブチルジカーボネート（０．３６ｇ）と室温で一夜反応させた。反 応混合物を蒸発乾固させ、２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配 し、有機抽出液を乾燥し、蒸発させて白色固体を得た。これをエーテル／ヘキサ ンでトリチュレートし、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルアミノ−６−シ アノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．１４ｇ）を得た。 この生成物（０．１４ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、２０％水性水 酸化ナトリウム（０．２０ｍｌ）および３０％過酸化水素（０．２０ｍｌ）の混 合液で処理し、混合物全体を室温で一夜攪拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウム（ ３８ｍｇ）を加え、該溶液を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ク ロロホルム／メタノール中１０％ＮＨ₄ＯＨ）に付し、３−メチルアミノ−６− カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．１２ｇ） を得た。該化合物（０．１１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、室温で３ Ｍ塩酸で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、エタノールと共沸混合して固体を 得、それをメタノール／エーテルから再結晶し、標記化合物を得た；融点３２７ −３２８℃（８０ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ⁴］δ１．９８−２．２０（１Ｈ，ｍ ）、２．２９−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９０（５Ｈ，ｓ＋ｍ）、 ２．９０−３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６９（１Ｈ，ｍ）、７．３１ （１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）． 調製例４ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール シュウ酸塩 １，４−シクロヘキサンジオンモノ−２'，２'−ジメチルトリメチレンケター ル（２．００ｇ）を無水エチルアミン（１０．０ｇ）およびベンゼン（１０ｍｌ ）と混合し、該混合物を５℃に冷却した。四塩化チタン（０．９５ｇ）のベンゼ ン（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、ついで該混合物を室温で１時間攪拌した。該混 合物を濾過し、蒸発乾固させて油を得、それをエタノール（３０ｍｌ）に溶かし た。この溶液に、パラジウム／炭素触媒（１００ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐ ｓｉ圧で一夜水素添加した。触媒を濾過し、エタノールを蒸発させて油として４ −エチルアミノ−シクロヘキサノン２'，２'−ジメチルトリメチレンケタールを 得た（２．０ｇ）。 この化合物（０．８０ｇ）をギ酸（２０ｍｌ）に溶かし、溶液を９０℃に１時 間加熱した。ギ酸を蒸発させて、残渣をクロロホルムと１Ｍ塩酸の間に分配した 。水層を蒸発乾固させて４−エチルアミノシクロヘキサノン（０．４０ｇ）を得 た。 前記の生成物（０．４０ｇ）と４−カルボキシアミドフェニルヒドラジン塩酸 塩（０．６０ｇ）の氷酢酸（２０ｍｌ）中混合物を１時間加熱還流した。酸を減 圧下で蒸発させて油とし、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨＣｌ₃／Ｍ ｅＯＨ中１０％ＮＨ₃）に付して精製して油（０．５０ｇ）を得た。この精製物 の一部（１５０ｍｇ）をメタノールに溶かし、シュウ酸で処理した。該溶液をエ ーテルで処理し、結晶固体として標記化合物を得た；融点１６５−１７０℃（１ ００ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ＤＭSＯ−ｄ⁶］δ１．２５（３Ｈ，ｔ）、１．８１ −２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．６１−２．７ ９（１Ｈ，ｍ）、２．７９−２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．９８−３．２８（３Ｈ ，ｄｄ＋ｓ）、３．４１−３．６０（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｂｒｄ．ｓ ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｂｒｄ． ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、１１．１２（１Ｈ，ｓ）． 調製例５ （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラ ヒドロカルバゾール （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール 塩酸塩（６．０ｇ）の水（６０ｍｌ）中溶液を、６８ ℃で、５Ｍ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０．５に塩基性化した。得られ た混合物をブタン−１−オール（３０ｍｌ、１５ｍｌ）で抽出した。これらの抽 出液を合し、蒸発させ、約４６％ｗ／ｗのブタン−１−オール含有の暗色油とし て標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ｄ⁶−ＤＭＳＯ］δ１．４０−２．００（１Ｈ，ｂ ｒ）、１．６２（１Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、 ２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ）、７． ０２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、７．８０ （１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ）、１０．９３（１Ｈ，ｓ）およびブタン− １−オールによるピーク． 調製例６ ４−メチルアミノシクロヘキサノン（２'，２'−ジメチルトリメチレン）ケター ル 塩酸塩 １，４−シクロヘキサンジオン（モノ−２'，２'−ジメチルトリメチレン）ケ タール（５０ｇ）を、ドライアイス・トラップを備えたフラスコ中、乾燥トルエ ン（５００ｍｌ）に溶かし、攪拌しながら窒素でフラッシュした。ついで、メチ ルアミン（４７．０ｇ）を２０℃でゆっくりと反応混合物に滴下し、トルエンに 溶かした。モレキュラーシーブ（３２．０ｇ）を加え、反応混合物をエアーロッ ク下にて２０℃で攪拌した。約４時間後に反応は終了した（＞９７％）。ついで 、該シーブを濾過し、清澄アンバー色濾液を蒸発させて１６０ｍｌの容量とした 。イミノケタールの濃縮溶液をエタノール（３４０ｍｌ）で希釈し、アルゴンで ガス抜きした。パラジウム触媒（パラジウム／チャコール、３．５５ｇ）を加え 、混合物を大気圧および２０℃で２４時間水素添加した。水素摂取が完了すると 、反応混合物をセライトを介して濾過し、セライトパッドを少量のエタノール（ ２×２５ｍｌ）で洗浄した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、アンバー色油とし てケ タールアミン（４９．１２ｇ、９２％）を得た。 該ケタールアミン（８０ｇ、０．３７５モル）を攪拌しながらイソプロピルエ ーテルに溶かした。ＨＣｌのイソプロピルエーテル中溶液（既知量のガスを既知 容量の溶媒に吹き込むことにより調製）を滴下し、即時性白色沈殿物を形成させ 、添加が完了すると、それは非常にシックとなった。そのシック懸濁液をさらに ３０分間攪拌し、濾過し、生成物を少量の新たなイソプロピルエーテルで洗浄し 、ついで減圧下で乾燥し、白色流動性粉末として標記化合物（８４．０１ｇ）を 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ［２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃］δ９．５１（２Ｈ，ｂｓ）、３．４８ （４Ｈ，ｄ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｔ）、２．３２（２Ｈ ，ｄ）、２．１５（２Ｈ，ｄ）、１．８５（２Ｈ．ｄｑ）、１．４１（２Ｈ，ｄ ｔ）、０．９６（６Ｈ，ｓ）． 調製例７ (±)−６−カルボキシアミド−３−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒド ロカルバゾール 塩酸塩 ４−アミノベンズアミド（３．０ｇ）を攪拌しながら−５〜０℃に冷却した５ Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶かし、該混合物をさらに約−１５℃に冷却した。水 （４．４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９８ｇ）を、攪拌しながら、温度が −１０〜−１５℃の間に維持されるような速度で滴下した。ついで、該混合物を 約−８℃で３０分間攪拌した。ついで、氷冷水（４０ｍｌ）を、つづいて亜ジチ オン酸ナトリウム固体（７．７ｇ）を一度に加え、冷却手段を取り外し、混合物 を約１５℃で３０分間攪拌した。得られた黄色懸濁液に、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ） を、つづいて４−メチルアミノシクロヘキサノン（２'，２'−ジメチルトリメチ レン）ケタール 塩酸塩（５．４８８ｇ）を加え、反応温度を７５℃を超えて上 昇させることなく、該混合物を約７０℃に加熱した。約２時間後、反応混合物を ２０℃に冷却し、ついで、その暗色溶液を注意して苛性物（約４０％）で温度を １５−２０℃に維持しながらｐＨ１０に中和した。その結果、シック沈殿物を形 成して標 記化合物を得た。反応混合物を一夜攪拌し、沈殿物を濾過し、乾燥した（３．８ ８ｇ、６３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ｄ₆ＤＭＳＯ］δ１１．２１（１Ｈ，ｓ）、８．０ ６（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｂｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．２８（ １Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｂｓ）、３．５０−３．１５（２Ｈ，ｍ）、２． ９５−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、 １．９７（１Ｈ，ｍ）． 調製例８ ４−メチルアミノシクロヘキサノン（２'，２'−ジメチルトリメチレン）ケター ル塩酸塩 １，４−シクロヘキサンジオンモノ−２'，２'−ジメチルトリメチレンケター ル（２０．０ｇ、０．１０１モル）を、メチルアミン（８．０ｇ、０．２５８モ ル）含有のエタノール（２００ｍｌ）に溶かした。得られた溶液を、室温で４時 間１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２．０ｇ）上３０ｐｓｉで水素添加した。反応混合物を セライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて油（２１．４ｇ）を 得た。 該油をテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）に溶かし、温度が１５℃以上に上昇 しないように濃ＨＣｌ（１０．５ｍｌ）を２回にて攪拌溶液に添加し、ついで濾 過した。固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、一夜乾燥し、標記化合物（２２． ８０ｇ）を得;融点２４５．１℃（ＥｔＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９（ｓ，６Ｈ）、１．３（ ｑ，２Ｈ）、１．４５（ｑ，２Ｈ）、１．９（ｂｒｄ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，４Ｈ）． 実施例１ （＋）および（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩（０．３ｇ）のプロパン−２−オール／ 飽和 水性炭酸水素カリウム（２０：１，２１ｍｌ）中攪拌溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート（０．４２５ｇ）を加え、攪拌を１時間続けた。混合物を酢酸エ チル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、 減圧下で溶媒を除去し、（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ ０．３６Ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８４−２．０８（ ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２ ６（ｍ，１Ｈ)、７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５７ （ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）および１０． ９６（ｓ，１Ｈ）． （ｂ）（±）３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−６−カ ルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの（＋）および（ −）エナンチオマー（０．３ｇ）をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ２０ｍｍ カラム、ヘキサン：エタノール９：１溶出液）により分離した。 最初に溶出するエナンチオマー（０．０２ｇ）を３Ｎ水性塩酸／メタノール（ １：１）（４ｍｌ）で１６時間処理し、濾過し、溶媒を除去し、メタノール／ジ エチルエーテルから再結晶した後、標記化合物の（＋）エナンチオマー（０．０ ０９ｇ）を得た；融点２１９−２２５℃，［α］²⁵ _D＝＋２５．４（メタノール ０．０６３％ｗ／ｖ）。 次に溶出するエナンチオマー（０．０３ｇ）を同様の条件下で処理し、標記化 合物の（−）エナンチオマー（０．０２ｇ）を得た；融点２１９−２２５℃， ［α］²⁵ _D＝−２３．３（メタノール０．１１６％ｗ／ｖ）。 実施例２ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール（０．７７ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍ ｌ） 中溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｇ）およびクロロギ酸ベンジル（０．４ ７ｇ）を加えた。該溶液を一夜攪拌し、さらにトリエチルアミン（０．２７ｇ） およびクロロギ酸ベンジル（０．２６ｇ）を加え、混合物を４時間攪拌した。反 応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した 。合した抽出液を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノー ル／水から再結晶し、（±）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−カルボ キシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー ル（０．６２ｇ）を得た；融点１０３−１１０℃。 （ｂ）（±）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−カルボキシアミド− ３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの（＋）お よび（−）エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、溶出液；ヘキサン／ エタノール（４：１））により分離した。 最初に溶出するエナンチオマー（０．２３ｇ）は、融点１０５−１０６℃、 ［α］²⁵ _D＝＋１５７．２（エタノール、０．３９％ｗ／ｖ）であった。 次に溶出するエナンチオマー（０．２３ｇ）は、融点１０５−１０６℃、 ［α］²⁵ _D＝−１６３．１（エタノール、０．２３％ｗ／ｖ）であった。 （ｃ）（＋）−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−カルボキシアミド− ３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．２３ ｇ）の１０％パラジウム／チャコール（０．２３ｇ）含有エタノール（２０ｍｌ ）中溶液を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、３時間振盪した。触媒を濾過により 除去し、溶媒を減圧下で除去し、泡沫体として標記化合物の（＋）エナンチオマ ー（遊離塩基）を得た；融点９８−１０２℃、［α］²⁵ _D＝＋６１．２。 実施例３ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール ショウノウスルホン酸塩 （±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール（３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、（１Ｓ） − （＋）−１０−ショウノウスルホン酸（２．８６ｇ）のメタノール中溶液を加え た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０回再結晶し、ショウノウスルホン酸塩と して標記化合物の（＋）エナンチオマーを得た；融点１７７−１８０℃。この化 合物をジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン（２当量）および２，３，４ ，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナート（ １０当量）と室温で３０分間処理した。ＨＰＬＣ分析のために、反応混合物の一 部を該混合物より除去した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− グルコピラノシルチオウレア誘導体のＨＰＬＣ分析（Ｃ１８Novapak，メタノー ル／５０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄溶出液（ｐＨ２．９））は、実施例１の（＋）エナ ンチオマーより調製した誘導体と同じ保持時間を付与し、該物質が９９％ｅｅで あることを示した。 実施例４ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール コハク酸塩（１：１） （ａ）ベンズアルデヒド（１０．６ｇ）を（＋）−３−アミノ−６−カルボキ シアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１２．３５ｇ）のメタ ノール（１００ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を１時間攪拌し、シアン化水素 化ホウ素ナトリウム（９．３ｇ）を１時間にわたって加え、その清澄溶液を２４ 時間攪拌した。該溶液を冷却（氷浴）し、ホルムアルデヒド（３７％水性メタノ ール性、９：１溶液、５．５ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、水（１ ００ｍｌ）を加え、攪拌を３０分間続け、つづいてジクロロメタン（３×１５０ ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ Na₂S0₄）し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカルムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ジクロロメタン−１０％エタノール／ジクロロメタン）に付し 、泡沫体として３−Ｎ−ベンジル−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミ ノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（９．４ｇ）を得た。コハク酸 塩（１：１）をメタノールから再結晶した；融点１７５−１８２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０９− ２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，４Ｈ）、２．６ ６−３．１１（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ） 、７．２２−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）および１０．９４（ｓ，１Ｈ）． （ｂ）３−Ｎ−ベンジル−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１ ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１．０ｇ）のコハク酸（０．３９ｇ ）含有エタノール（１００ｍｌ）中溶液に、パールマンス（Pearlmans）触媒（ １．０ｇ）を加え、該混合物を４５ｐｓｉおよび５０℃の水素雰囲気下で２時間 振盪した。混合物を濾過（セライトパッド）し、該パッドをエタノールで完全に 洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発乾固させ、エタノール（３×１００ｍｌ ）と共蒸発させ、メタノールから再結晶し、標記化合物［（１：１）コハク酸］ を得た；融点１４８−１５５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３４（ ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３ Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ） 、７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ） 、７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）および１１．０８（ｓ，１ Ｈ）． 実施例５ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール（５ｇ）のピリジン（１５０ｍｌ）中溶液に、ジシクロヘキ シルカルボジイミド（４．１３ｇ）を、つづいて二硫化炭素（１．６７ｇ）を加 えた。溶液を１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエン（３×１０ ０ｍｌ）と共蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶し、６−カルボキシアミ ド−３− イソチオシアナト−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（５．０６ｇ） を得た；融点２４５−２４８℃。 （ｂ）６−カルボキシアミド−３−イソチオシアナト−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール（０．２５ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液を、水素 化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）で一度に処理し、１８時間攪拌した。アセト ン（５ｍｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。 残渣をカルムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、５％メタノール／ジクロロ メタン溶出液）に付し、実施例２の生成物と同じ物理化学特性を有する標記化合 物（０．１１ｇ）を得た。 実施例６ （＋）−および（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２ ，３，４−テトラヒドロカルバゾール 塩酸塩 （ａ）（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール（０．２６ｇ）より、実施例１の操作に従って、 （±）−３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキ シアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．２７ｇ）を調製し 、油として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．１（ｔ，３Ｈ）．１．２３（ｓ，９Ｈ）、 １．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，４Ｈ ）、３．２１−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）および１０．９９（ｓ，１Ｈ）． （ｂ）（±）−３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−Ｎ−エチルアミノ− １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．２５ｇ）から、キラルＨＰＬ Ｃ（キラルセルＯＤ ４.６７ｍｍ、ヘキサン／エタノール（９２／８）溶出液） により、３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２， ３，４−テトラヒドロカルバゾールの（＋）および（−）−エナンチオマーを調 製した。 最初に溶出するエナンチオマー（０．０６ｇ）［α］²⁵ _D＝＋１０８．２（エ タノール、０．９％ｗ／ｖ）を実施例１の方法に従って塩酸／メタノールで処理 し、（＋）−６−カルボキシアミド−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール塩酸塩（０．０４ｇ）；融点２１１−２２１℃，［α］²⁵ _D ＝＋３７．２（メタノール、０．１２％ｗ／ｖ）を得た。 次に溶出するエナンチオマー（８０ｍｇ）［α］²⁵ _D＝−１０３．５（エタノ ール、０．１９％ｗ／ｖ）を実施例１の方法に従って塩酸／メタノールで処理し 、（−）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール塩酸塩（０．０５ｇ）を得た；融点２１１−２２１℃（ メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）、［α］²⁵ _D＝−３３．６（メタノ ール、０．１１％ｗ／ｖ）。 実施例７ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールコハク酸（１：１） （ａ）（＋）−３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾール（１．１５ｇ）から、ホルムアルデヒドの代わりにアセトア ルデヒド（０．４４ｇ）を用い、実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−エチルアミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒ ドロカルバゾール（１．２６ｇ）を得た。コハク酸（０．４ｇ）を遊離塩基（１ ．０８ｇ）に加え、プロパン−２−オールから再結晶することによって、そのコ ハク酸塩（１：１）を調製した；融点１３０−１４０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．０５（ｔ，３Ｈ）．１．８５（ｍ，１Ｈ） 、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，４Ｈ）、２．５８−２．９１（ｍ，５ Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｑ，２Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ ）、７．１７−７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）および１２．２８ （ｂｒｓ，２Ｈ）． （ｂ）実施例４の操作に従って、（＋）−３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミ ノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールコハク 酸塩（１．３６ｇ）をメタノールから再結晶し、標記化合物（１．０４ｇ）を得 た；融点１６５−１６７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）．１．８６（ｍ，１Ｈ） 、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２． ８５（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）および１１．０８ （ｓ，１Ｈ）． 実施例８ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石酸塩（１：１） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール（０．２５ｇ）のメタノール／水（１１：１、２４ｍｌ ）中熱溶液に、Ｌ（＋）−酒石酸（０．１５ｇ）を加え、溶液を３時間放置した 。結晶の標記化合物（０．３０ｇ）を濾過により単離した；融点１９５−１９７ ℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ） 、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３． １７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、７．０７ （ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）および１１．１１（ｓ，１Ｈ）． 実施例９ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石酸塩（１：１） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール（０．２５ｇ）のメタノール（９ｍｌ）中熱溶液に、Ｄ （−）−酒石酸（０．１５ｇ）を加え、該溶液を３時間放置した。結晶の標記化 合物（０．３２ｇ）を濾過により単離した；融点１４７℃以上で軟化。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ） 、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３． １７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、７．０７ （ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）および１１．０９（ｓ，１Ｈ）． 実施例１０ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩（２：１） （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール（０．３０ｇ）のプロパン−２−オール中熱溶液に、コ ハク酸（０．０７ｇ）を加え、該溶液を３時間放置した。標記化合物（０．２１ ｇ）を濾過により単離した；融点２２０−２３５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ)、 ２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７ ９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂ ｒｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）および１１．０１（ｓ，１Ｈ）． 実施例１１ （＋）６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラ ヒドロカルバゾールメタンスルホン酸塩 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾール（０．３０ｇ）のプロパン−２−オール／酢酸エチル中 熱溶液に、メタンスルホン酸（０．１２ｇ）を加え、該溶液を３時間放置した。 標記化合物（０．３３ｇ）をガム状物として単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ） 、２． ３５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ ｄｄ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）および１１．１２（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２ （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール 臭化水素酸塩 臭化水素気体を（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１， ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（０．３０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ ）中溶液に１５秒間通気した。３０分経過後、標記化合物（０．０３ｇ；融点２ ０５−２０８℃）を濾過により分離し、エタノールで洗浄した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ） 、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３． １７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７． ６１（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６ ７（ｂｒｓ，２Ｈ）および１１．０１（ｓ，１Ｈ）． 実施例１３ （ａ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール−Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩 外界温度で攪拌した、（±）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（６．９６ｇ、ブタン−１−オー ルを約４６％ｗ／ｗ含有、調製例５の記載にて調製）のエタノール（５０ｍｌ） 中溶液に、Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボン酸（１００ｇ、ｅｅ＞９９％）の 熱エタノール（３３ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を外界温度で４０時 間攪拌した。結晶生成物を窒素下で濾過し、少量のエタノールで洗浄し、ついで 、減圧下、６０℃で乾燥した（収量：２．６３ｇ）。 この生成物を水（２．６ｍｌ）に溶かし、ついで該溶液をエタノール（１３０ ｍｌ）で希釈し、外界温度で４０時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、洗浄し、 前記と同様に乾燥した（収量：１．７２ｇ）。 この生成物を前記のようにエタノール（９０ｍｌ）／水（１．８ｍｌ）から再 結晶し、標記化合物（１．４４ｇ；ｅｅ＞９９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ］δ１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０ ６（２Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．６２（１ Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３１５（２Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７ ．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、１１．１ ０（１Ｈ，ｓ）およびエタノールによるピーク． （ｂ）（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 モノ水和物 （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾールＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（１．３４ｇ） の水（５．４ｍｌ）中溶液を、５Ｍ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１３．２に塩基 性化した。得られた混合物をブタン−１−オール（５．４ｍｌ）で抽出した。こ の抽出液を蒸発させ、約２％ｗ／ｗのブタン−１−オール含有の油／固体として （＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４−テト ラヒドロカルバゾール（７３５ｍｇ）を得た。 この生成物の一部（２３２ｍｇ）をエタノール（１．４５ｍｌ）に溶かした。 この溶液を濾過し、攪拌したコハク酸（１１０ｍｇ）のエタノール（１．４５ｍ ｌ）／水（０．４８ｍｌ）中溶液に滴下した。添加が完了する前に、該混合物が シードした。攪拌を外界温度で３０分間、ついで０℃で３０分間続けた。結晶生 成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、ついで減圧下、６０℃で乾燥させた 。収量：２３３ｍｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ［２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ］δ１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．２ ５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（４Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．６５（１ Ｈ，ｍ）、２． ８３（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、７．０９ （１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ）、７．８４（１ Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１１．１０（１Ｈ，ｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キッテリンガム，ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ポーター，ロデリック・アラン イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フリ ス（番地の表示なし）スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 シップトン，マーク・ラルフ イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ビマル，ミシリー イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フリ ス（番地の表示なし）スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ヤング，ロドニー・クリストファー イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フリ ス（番地の表示なし）スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ⁴はメチルまたはエチルを意味する］ で示される化合物の（＋）または（−）エナンチオマーまたはその塩、溶媒和物 もしくは水和物。 ２．（＋）−６−カルボキシアミド−３−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾールまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。 ３．（−）−６−カルボキシアミド−３−メチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾールまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。 ４．（＋）−６−カルボキシアミド−３−エチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾールまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。 ５．（−）−６−カルボキシアミド−３−エチルアミノ−１，２，３，４−テ トラヒドロカルバゾールまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。 ６．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾールＬ（＋）−酒石酸塩（１：１）またはその溶媒和物 もしくは水和物である化合物。 ７．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾールＤ（−）−酒石酸塩（１：１）またはその溶媒和物 もしくは水和物である化合物。 ８．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾールヘミコハク酸塩（２：１）またはその溶媒和物もし くは水和物である化合物。 ９．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３,４ −テトラヒドロカルバゾールメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物もしくは水 和物である化合物。 １０．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（１：１）またはその溶媒和物もしく は水和物である化合物。 １１．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物である 化合物。 １２．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール臭化水素酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物 である化合物。 １３．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾールコハク酸塩（１：１）またはその溶媒和物もしく は水和物である化合物。 １４．（＋）−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物である 化合物。 １５．式（Ｉ）のエナンチオマーまたはその塩、溶媒和物もしくは水和物の製 法であって、 （ａ）式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物またはその誘導体を、例えば キラルＨＰＬＣカラム上のクロマトグラフィーにより分離する； （ｂ）式（Ｉ）の化合物のキラル誘導体のジアステレオマーを、例えば、結晶 化またはクロマトグラフィーにより分離する； （ｃ）３−アミノ−６−カルボキシアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカ ルバゾールの（＋）または（−）エナンチオマーまたはその塩をアルキル化する ；つづいて、必要ならばまたは所望によりいずれのＮ−保護基も除去し、塩を遊 離塩基に変換し、および／または塩形成を行うことを特徴とする製法。 １６．５−ＨＴ₁様アゴニストが関与する症状の治療用医薬の製造における請 求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）のエナンチオマーまたはその医薬上許 容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。 １７．５−ＨＴ₁様アゴニストが関与する症状の治療法であって、有効量の式 （Ｉ）のエナンチオマーまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和 物をその治療を必要とする対象に投与することからなる治療法。 １８．請求項１〜１４に記載のいずれかの式（Ｉ）のエナンチオマー、その薬 理上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬理上許容される担体とからな る医薬組成物。