JPH1059845A - 慢性炎症腸疾患の治療のためのアルカノイル ｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

慢性炎症腸疾患の治療のためのアルカノイル ｌ−カルニチンの使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、慢性炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸
炎の治療に有用な医薬組成物を提供しようとする。 【解決手段】 本発明はアルカノイル Ｌ−カルニチン
の医薬組成物、特に経直腸で投与される組成物（起泡剤
および浣腸剤）を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、慢性炎症腸疾患、
特に潰瘍性大腸炎を治療するための医薬組成物の製造に
おける低級アルカノイル Ｌ−カルニチンおよびその薬
理学的に許容される塩の新規な医療上の使用に関する。
本発明はまた、上記アルカノイル Ｌ−カルニチンを含
有し、直腸投与に適した形態、特に起泡剤または浣腸剤
での医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】潰瘍性大腸炎は、結腸の炎症性、潰瘍性
疾患で、病因は不明であるが、しばしば出血性下痢を特
徴とする。これは、通常、直腸−Ｓ状結腸部位に発生
し、結腸全体に広がって行く。他方、発生の時から大腸
の相当の部分を攻撃することもある。
【０００３】潰瘍性大腸炎の合併症は非常に重篤であ
る。潰瘍性大腸炎患者における腸癌の危険性が大きく増
加することは実際に報告されている。腸癌の罹患は、潰
瘍性大腸炎の全結腸への波及および１０年を越える病歴
と共に増加する。
【０００４】緩和から中程度および中程度から非常に重
い程度の該疾患において、コルチコステロイドは選択薬
剤である。例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾンお
よびプレドニゾンである。
【０００５】緩和から中程度において、ヒドロコルチゾ
ンを含有する生理的溶液は、できるだけ長く腸管に保持
される浣腸剤として投与される。
【０００６】中程度から重い程度においては、全身的な
コルチコステロイド療法が必要であって、プレドニゾン
１０−１５ｍｇ１日３回または１日４回に分割した経口
投与を含む。それは一般に劇的な緩解をもたらし得る。
より重い程度においては、入院を要し、コルチコステロ
イド療法が非経口でなされる。
【０００７】これら薬剤の全身的あるいは局所的投与の
いずれにおいても、重い副作用があり、視床下部−下垂
体−副腎軸に主に関係している。これらの伝統的コルチ
コステロイドによる潰瘍性大腸炎の局所的治療による副
作用は、例えば一時的あるいは長期的な副腎皮質の機能
低下、体重減少、ざ瘡およびムーン・フェイスである。
【０００８】よく知られたところであるが、特に中程度
に重い疾患において、コルチコステロイド量は、治療１
−２週間後に１０−２０ｍｇ／週に徐々に減少せしめ得
るけれども、このような低量のコルチコステロイドでも
重い副作用が生じるので、副作用の消失あるいは少なく
とも顕著な低下が第一の治療目標である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、慢性
炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の治療のための医薬組成
物を提供することであって、これは、コルチコステロイ
ド薬剤により引き起こされる副作用を顕著に低下せしめ
ながら、従来の治療効果を維持しつつ、コルチコステロ
イドの低用量を使用することを可能にする。
【００１０】本発明の更なる目的は上記のタイプの組成
物を提供することであって、それは、症状の完全な緩解
を可能にし、起泡剤または浣腸剤の形態で経直腸投与す
ることができ、最も重い症例においても、注射によるコ
ルチコステロイド投与を回避することを可能とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】これらの目的は、本発明
に従い、アルカノイル Ｌ−カルニチン（アルカノイル
基は直鎖または分枝で、２−６の炭素原子を有する）お
よびその薬理学的に許容される塩を用いる手段により上
記の組成物を製造することで達成される。好ましいアル
カノイル Ｌ−カルニチンはアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリル
Ｌ−カルニチンである。プロピオニルＬ−カルニチ
ン、ブチリル Ｌ−カルニチンおよびこれらの薬理学的
に許容される塩が特に好ましい。
【００１２】アルカノイル Ｌ−カルニチンの薬理学的
に許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用を
起こさないアルカノイル Ｌ−カルニチンと酸とのいか
なる塩をも意味する。これらの酸は薬理学者および薬学
の専門家にはよく知られているところである。
【００１３】これらの酸の非限定的な例としては、例え
ばクロライド、ブロマイド、オロテート、酸アスパルテ
ート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレート、酸
フマレート、ラクテート、マレエート、酸マレエート、
酸オキサレート、酸スルフェート、グルコース ホスフ
ェート、タルトレートおよび酸タルトレートである。
【００１４】本発明に従い、アルカノイル Ｌ−カルニ
チンおよびコルチコステロイドの低減量が経口で投与さ
れ得るが、アルカノイル Ｌ−カルニチンの好ましい投
与経路は経直腸でである。特に、起泡剤および浣腸剤な
どの直腸投与形態が望ましく、アルカノイル Ｌ−カル
ニチンと炎症の潰瘍性疾患の腸管との長時間の接触を可
能にする。
【００１５】これらの起泡剤および浣腸剤の製造、適当
な担体および賦形剤の選択は、薬学専門家によく知られ
たところである。これらの経直腸で投与される組成物
は、止瀉剤、抗生物質、麻酔剤、緩下剤および潤滑剤な
どの追加の活性成分を含有し得る。
【００１６】
【発明の実施の形態】例えば、浣腸剤の組成物は、生理
的溶液１ｌ当たりアルカノイル Ｌ−カルニチンを約３
−１５ｇ、好ましくは６−１２ｇ、場合によりヒドロコ
ルチゾン４００−６００ｍｇまたはプレドニゾン２０−
５０ｍｇを含有する。
【００１７】１日用量は、主治医の判断により患者の体
重、年令および一般的症状により異なるが、アルカノイ
ル Ｌ−カルニチンの１−４ｇ／日、望ましくは２−３
ｇ／日またはその薬理学的に許容される塩のいずれかの
化学量論的当量を投与することが一般的に推奨される。
望ましい経直腸投与形態においては、生理的溶液５００
ｍｌの浣腸剤はアルカノイル Ｌ−カルニチン５−１０
ｇ、例えばプロピオニル Ｌ−カルニチン６ｇを含有
し、１日２回投与される。
【００１８】より高用量がアルカノイル Ｌ−カルニチ
ンの実質的な非毒性からして完全に投与され得る。
【００１９】本発明の化合物の活性を表わす臨床試験に
ついて、詳細を下記に述べる。内視鏡および生検サンプ
ルの組織検査で３人の男性が潰瘍性直腸結腸炎と診断さ
れた。ＢＭＩ（身体マス指数）は２５ｍｇ／ｍ2および
ＤＣＡＩ（クローン病活性指数）は約１８０であった
（Gastroenterology 70:439-444,1976;Vol.70,no.3）。
生理的溶液５００ｍｌに溶かしたプロピオニル Ｌ−カ
ルニチン６ｇを含有する浣腸剤と共にステロイド（プレ
ドニゾン０.２０ｍｇ／ｋｇ／日）を１日２回投与する
治療が２カ月間行われた。
【００２０】僅か１週間後に臨床症状の改善がすでに認
められ、日常の腸運動数の減少、便のかたさの改善、血
液および粘液の消失の低下がみられた。治療の後程に
も、主観的症状および客観的臨床所見の改善が続き、Ｃ
ＤＡＩは２カ月後に約１２０に低下した。
【００２１】この改善によって、患者へのコルチコステ
ロイド療法は約０.８ｍｇ／ｋｇ／日に下げることがで
きた。内視鏡検査では、潰瘍病変に顕著な改善が認めら
れ、この器具との接触部位で再上皮形成および脆くない
粘膜が見られた。組織学的検査では炎症の顕著な低下を
示した。副作用は観察されず、患者の反応は最上であっ
た。
【００２２】得られた結果は、治療の終了時点で、プロ
ピオニル Ｌ−カルニチンの使用が患者に投与されてい
たステロイド剤の用量を顕著に減少して（約４０％）、
その副作用を実質的に低下せしめるに至ったことを示し
ている。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 慢性炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の治
    療のための医薬組成物の製造におけるアルカノイル Ｌ
    −カルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、２
    −６の炭素原子を有する）およびその薬理学的に許容さ
    れる塩の使用。
  2. 【請求項２】 アルカノイル Ｌ−カルニチンが、アセ
    チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
    ルおよびイソバレリル Ｌ−カルニチンから選択される
    請求項１の使用。
  3. 【請求項３】 医薬組成物が経口、非経口または経直腸
    で投与されるのに適している、請求項１の使用。
  4. 【請求項４】 直腸投与組成物が起泡剤または浣腸剤の
    形態である請求項３の使用。
  5. 【請求項５】 起泡剤または浣腸剤が上述のアルカノイ
    ル Ｌ−カルニチンと併用して抗炎症作用をもたらすの
    に効果的な量のコルチコステロイドを含有する、請求項
    ４の使用。
  6. 【請求項６】 コルチコステロイドがヒドロコルチゾ
    ン、ベタメタゾンおよびプレドニゾンから選択される、
    請求項５の使用。
  7. 【請求項７】 起泡剤または浣腸剤が止瀉剤、抗生物
    質、麻酔剤、緩下剤および潤滑剤をさらに含有する、請
    求項４の使用。
  8. 【請求項８】 アルカノイル Ｌ−カルニチンの薬理学
    的に許容される塩がクロライド、ブロマイド、オロテー
    ト、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェー
    ト、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエー
    ト、酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、
    グルコース ホスフェート、タルトレートおよび酸タル
    トレートから選択される、請求項１−７のいずれかの使
    用。
  9. 【請求項９】 アルカノイル Ｌ−カルニチン（アルカ
    ノイル基は直鎖または分枝で、２−６の炭素原子を有す
    る）またはその薬理学的に許容される塩および少なくと
    も１種の薬理学的に許容される賦形剤を含有し、経直腸
    投与に適し、慢性炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の治療
    に用いられる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ヒドロコルチゾン、ベタメタゾンおよ
    びプレドニゾンよりなる群から選択されるコルチコステ
    ロイドおよび止瀉剤、抗生物質、麻酔剤、緩下剤および
    潤滑剤をさらに含有する請求項９の組成物。
  11. 【請求項１１】 生理的溶液と生理的溶液に溶かした医
    療上効果的な量のアルカノイル Ｌ−カルニチンとを含
    有する浣腸剤形態での請求項１０の組成物。
  12. 【請求項１２】 生理的溶液１ｌ当たりアルカノイル
    Ｌ−カルニチン３−１５ｇ、望ましくは６−１２ｇまた
    はその薬理学的に許容される塩の化学量論的当量を含有
    する請求項１１の浣腸剤。
  13. 【請求項１３】 ヒドロコルチゾン４００−６００ｍｇ
    またはプレドニゾン２０−５０ｍｇをさらに含有する請
    求項１２の浣腸剤。
  14. 【請求項１４】 起泡剤の形態における請求項９または
    １０の組成物。
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