JPH1059852A - 関節症の治療を目的とする医薬組成物の製造のためのストロンチウム塩の用途 - Google Patents
関節症の治療を目的とする医薬組成物の製造のためのストロンチウム塩の用途Info
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- JPH1059852A JPH1059852A JP9147474A JP14747497A JPH1059852A JP H1059852 A JPH1059852 A JP H1059852A JP 9147474 A JP9147474 A JP 9147474A JP 14747497 A JP14747497 A JP 14747497A JP H1059852 A JPH1059852 A JP H1059852A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒト軟骨細胞によるプロテオグリカン及びII
型コラーゲンの合成を刺激することによって関節症の予
防及び治療に有効である医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ストロンチウム塩を、単独で、あるいは
一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添
加剤と組み合わせて含有する、関節症の予防及び治療
用、あるいは軟骨細胞代謝調節用医薬組成物。
型コラーゲンの合成を刺激することによって関節症の予
防及び治療に有効である医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ストロンチウム塩を、単独で、あるいは
一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添
加剤と組み合わせて含有する、関節症の予防及び治療
用、あるいは軟骨細胞代謝調節用医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、関節症の予防及び
治療を目的とする医薬組成物としてのストロンチウム塩
の用途に関する。
治療を目的とする医薬組成物としてのストロンチウム塩
の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ストロンチウム塩の治療目的での使用は
すでに、多くの刊行物及び特許の主題となっている。例
えば、米国特許第４，１５２，４３１号明細書には、炎
症の治療に使用することのできるアルカリ金属塩が記載
されている。ＷＯ−Ａ−９４／０９７９８は、皮膚疾患
の治療に有効である各種金属の硫酸錯体を示している。
Olle Svensson ら（Acta Path. Microbiol. Immunol. S
cand., Sect. A, 93, (1985), 115-120)による研究で
は、ストロンチウムが、くる病のある種の症例において
役割を果たしていることが示されている。
すでに、多くの刊行物及び特許の主題となっている。例
えば、米国特許第４，１５２，４３１号明細書には、炎
症の治療に使用することのできるアルカリ金属塩が記載
されている。ＷＯ−Ａ−９４／０９７９８は、皮膚疾患
の治療に有効である各種金属の硫酸錯体を示している。
Olle Svensson ら（Acta Path. Microbiol. Immunol. S
cand., Sect. A, 93, (1985), 115-120)による研究で
は、ストロンチウムが、くる病のある種の症例において
役割を果たしていることが示されている。
【０００３】
【発明の実施の態様】本出願人は、今や、無機又は有機
塩の形のストロンチウムが、顕著な薬理学的特性を有す
ることを発見し、関節症の予防及び治療において非常に
有用な用途を有することを見いだした。
塩の形のストロンチウムが、顕著な薬理学的特性を有す
ることを発見し、関節症の予防及び治療において非常に
有用な用途を有することを見いだした。
【０００４】ストロンチウム塩が、ヒト軟骨細胞による
プロテオグリカン及びII型コラーゲンの合成を刺激する
ことが、実際に発見された。
プロテオグリカン及びII型コラーゲンの合成を刺激する
ことが、実際に発見された。
【０００５】これらの分子は、細胞外軟骨マトリックス
の主要な２成分である。組織に機械的特性をもたらすの
は、繊維状コラーゲンネットワーク内における高濃度の
プロテオグリカンの組み合わせである。
の主要な２成分である。組織に機械的特性をもたらすの
は、繊維状コラーゲンネットワーク内における高濃度の
プロテオグリカンの組み合わせである。
【０００６】プロテオグリカンの合成と分泌は、加齢と
共に低下するため、ストロンチウム塩は、関節症の予防
及び治療の分野において、非常に興味深い。このため、
ストロンチウム塩は、この疾患の初期相に現れる修復の
プロセスにおいて、特に有効である。
共に低下するため、ストロンチウム塩は、関節症の予防
及び治療の分野において、非常に興味深い。このため、
ストロンチウム塩は、この疾患の初期相に現れる修復の
プロセスにおいて、特に有効である。
【０００７】本発明は、特に、関節症の予防及び治療を
目的とする医薬組成物としての有機又は無機酸の二価の
ストロンチウム塩の用途に関する。
目的とする医薬組成物としての有機又は無機酸の二価の
ストロンチウム塩の用途に関する。
【０００８】ストロンチウムを塩として本発明の塩を得
るために使用する無機酸としては、詳細には、塩酸、硫
酸、硝酸、炭酸及びリン酸が、挙げられる。
るために使用する無機酸としては、詳細には、塩酸、硫
酸、硝酸、炭酸及びリン酸が、挙げられる。
【０００９】ストロンチウムを塩として本発明の塩を得
るために使用する有機酸としては、詳細には、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グルコン
酸、シュウ酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ショウノウ酸、及びクエン酸、並びに
２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボ
ン酸が、挙げられる。
るために使用する有機酸としては、詳細には、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グルコン
酸、シュウ酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ショウノウ酸、及びクエン酸、並びに
２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボ
ン酸が、挙げられる。
【００１０】本発明は、例として以下に記載するストロ
ンチウム塩の本発明による用途に関するが、これらに限
定されるものではない。 １）２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−
３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カ
ルボン酸の二ストロンチウム塩； ２）クエン酸ストロンチウム； ３）ショウノウ酸ストロンチウム； ４）エタンスルホン酸ストロンチウム； ５）メタンスルホン酸ストロンチウム； ６）コハク酸ストロンチウム； ７）乳酸ストロンチウム； ８）シュウ酸ストロンチウム； ９）グルコン酸ストロンチウム； １０）フマル酸ストロンチウム； １１）マロン酸ストロンチウム； １２）マレイン酸ストロンチウム； １３）リンゴ酸ストロンチウム； １４）酒石酸ストロンチウム； １５）リン酸ストロンチウム； １６）炭酸ストロンチウム； １７）硝酸ストロンチウム； １８）硫酸ストロンチウム； １９）塩化ストロンチウム。
ンチウム塩の本発明による用途に関するが、これらに限
定されるものではない。 １）２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−
３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カ
ルボン酸の二ストロンチウム塩； ２）クエン酸ストロンチウム； ３）ショウノウ酸ストロンチウム； ４）エタンスルホン酸ストロンチウム； ５）メタンスルホン酸ストロンチウム； ６）コハク酸ストロンチウム； ７）乳酸ストロンチウム； ８）シュウ酸ストロンチウム； ９）グルコン酸ストロンチウム； １０）フマル酸ストロンチウム； １１）マロン酸ストロンチウム； １２）マレイン酸ストロンチウム； １３）リンゴ酸ストロンチウム； １４）酒石酸ストロンチウム； １５）リン酸ストロンチウム； １６）炭酸ストロンチウム； １７）硝酸ストロンチウム； １８）硫酸ストロンチウム； １９）塩化ストロンチウム。
【００１１】本発明の好ましいストロンチウム塩は、２
−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボン
酸の二ストロンチウム塩であり、ＥＰ−Ｂ−０４１５８
５０号には、その抗骨粗鬆症特性と、皮膚及び血管の老
化、肝疾患、並びに歯科疾患の治療におけるその用途が
記載されている。
−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボン
酸の二ストロンチウム塩であり、ＥＰ−Ｂ−０４１５８
５０号には、その抗骨粗鬆症特性と、皮膚及び血管の老
化、肝疾患、並びに歯科疾患の治療におけるその用途が
記載されている。
【００１２】関節症は、解剖学的には、関節軟骨の初期
及び一次性破壊を特徴とする。
及び一次性破壊を特徴とする。
【００１３】正常条件下では、軟骨の更新、代謝は、軟
骨細胞による吸収相と、これを直接的に代償する、同じ
軟骨細胞による形成相からなる、非常に緩徐なプロセス
である。
骨細胞による吸収相と、これを直接的に代償する、同じ
軟骨細胞による形成相からなる、非常に緩徐なプロセス
である。
【００１４】病理学的条件下では、軟骨の更新、代謝は
亢進され、早期の軟骨修復反応が起き、細胞の代償不全
と軟骨の分解が、それに続く。修復反応は、軟骨細胞の
クローン性増殖と、軟骨のマトリックス成分の合成増大
によるものである（D. Hamerman ら、N. Eng. J. Med.,
(1989), 320 (20), 1322-1330）。
亢進され、早期の軟骨修復反応が起き、細胞の代償不全
と軟骨の分解が、それに続く。修復反応は、軟骨細胞の
クローン性増殖と、軟骨のマトリックス成分の合成増大
によるものである（D. Hamerman ら、N. Eng. J. Med.,
(1989), 320 (20), 1322-1330）。
【００１５】この恒常性反応は、適当ではなく、その分
泌が加齢と共に低下する全身ホルモンと成長因子に依存
している。軟骨吸収は、隣接する組織によって産生され
る酵素と遊離ラジカルによって調節されるが、また特に
軟骨細胞自体によっても調節される。
泌が加齢と共に低下する全身ホルモンと成長因子に依存
している。軟骨吸収は、隣接する組織によって産生され
る酵素と遊離ラジカルによって調節されるが、また特に
軟骨細胞自体によっても調節される。
【００１６】したがって、軟骨細胞の代謝、つまり軟骨
形成と軟骨吸収の両方に作用することを可能とする医薬
組成物を得ることが特に好都合である。
形成と軟骨吸収の両方に作用することを可能とする医薬
組成物を得ることが特に好都合である。
【００１７】これらの医薬組成物は、経口、非経口、経
皮、鼻腔内、直腸内、又は経舌径路による投与に適した
剤型、そして特に注射用液剤、錠剤、舌下錠、グロセッ
ト剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、口内錠剤、座
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などの剤型で提
供することができる。
皮、鼻腔内、直腸内、又は経舌径路による投与に適した
剤型、そして特に注射用液剤、錠剤、舌下錠、グロセッ
ト剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、口内錠剤、座
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などの剤型で提
供することができる。
【００１８】本発明の医薬組成物は、ストロンチウム塩
に加えて、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、
着色料、甘味料などから選択される一つ以上の添加剤を
含有することができる。
に加えて、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、
着色料、甘味料などから選択される一つ以上の添加剤を
含有することができる。
【００１９】添加剤としては、例えば以下の成分が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。 希釈剤用：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロース、グリセリン； 滑沢剤用：シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール； 結合剤用：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、
デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリ
ビニルピロリドン； 崩壊剤用：寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
飽和剤。
られるが、これらに限定されるものではない。 希釈剤用：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロース、グリセリン； 滑沢剤用：シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール； 結合剤用：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、
デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリ
ビニルピロリドン； 崩壊剤用：寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
飽和剤。
【００２０】有用な用量は、患者の性別、年齢及び体
重、投与径路、状態の特性、及び関連する治療法に応じ
て変化させることができ、２４時間当たりストロンチウ
ムとして２５mg〜３ｇ、例えば２４時間当たりストロン
チウムとして１００mg〜２ｇの間とすることができる。
重、投与径路、状態の特性、及び関連する治療法に応じ
て変化させることができ、２４時間当たりストロンチウ
ムとして２５mg〜３ｇ、例えば２４時間当たりストロン
チウムとして１００mg〜２ｇの間とすることができる。
【００２１】
【実施例】以下に記載する実施例は、本発明を説明する
ものであるが、いかなる方法によっても本発明を限定す
るものではない。 薬理学的研究 実施例Ａ：軟骨細胞の代謝に対する本発明のストロンチ
ウム塩の効果に関する研究 Ａ）方法 ａ）ヒト軟骨細胞の培養 軟骨細胞の表現型を保存するために、軟骨細胞を短期間
培養した。この方法では、死亡直後のヒトの死体の膝か
ら、軟骨を除去した。石灰化層を避けながら、表層及び
中央層の切除を行った。軟骨を切断して小片とし、酵素
による消化に付した。次に、軟骨断片を、ヒアルロニダ
ーゼ、プロナーゼ、そしてコラゲナーゼにより連続的に
処理した。まず、軟骨片を、あらかじめダルベッコの改
変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ICN Biomedical）に溶解し
ておいたヒアルロニダーゼ（０．５mg/ml ；酵素溶液１
０ml当たり軟骨３ｇ）と共に３７℃で３０分間、規則的
に撹拌しながら（１分間当たり２００回転）インキュベ
ーションした。次に、軟骨断片を、プロナーゼ溶液（Ｄ
ＭＥＭ中１mg/ml ；酵素溶液１０ml当たり軟骨３ｇ）に
入れ、３７℃で１時間酵素と共にインキュベーションし
た。次に軟骨断片を、１％Ultrosser G （Gibco, Gand,
Belgium）を含有するＤＭＥＭに溶解したコラゲナーゼ
（１mg/ml ；酵素溶液１０ml当たり３ｇ）と共に、３７
℃で２０時間、規則的に撹拌しながら（１分間当たり２
００回転）インキュベーションした。細胞を、ナイロン
チュール（孔の直径：２５μm)で濾過し、３回洗浄し、
計数（研究の範囲に応じて、１×１０6 〜５×１０6 個
/ml の範囲の数）し、次に適当な培養培地に再懸濁し
た。このように細胞を、旋回ミキサー中、規則的に撹拌
しながら（１分間当たり１００回転）、空気９５％と二
酸化炭素５％からなる雰囲気下で、懸濁液中に保持し
た。細胞と上清を遠心分離（１０００回転／分を５分
間）により分離した。細胞凝集物と上清を−２０℃で保
存した。
ものであるが、いかなる方法によっても本発明を限定す
るものではない。 薬理学的研究 実施例Ａ：軟骨細胞の代謝に対する本発明のストロンチ
ウム塩の効果に関する研究 Ａ）方法 ａ）ヒト軟骨細胞の培養 軟骨細胞の表現型を保存するために、軟骨細胞を短期間
培養した。この方法では、死亡直後のヒトの死体の膝か
ら、軟骨を除去した。石灰化層を避けながら、表層及び
中央層の切除を行った。軟骨を切断して小片とし、酵素
による消化に付した。次に、軟骨断片を、ヒアルロニダ
ーゼ、プロナーゼ、そしてコラゲナーゼにより連続的に
処理した。まず、軟骨片を、あらかじめダルベッコの改
変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ICN Biomedical）に溶解し
ておいたヒアルロニダーゼ（０．５mg/ml ；酵素溶液１
０ml当たり軟骨３ｇ）と共に３７℃で３０分間、規則的
に撹拌しながら（１分間当たり２００回転）インキュベ
ーションした。次に、軟骨断片を、プロナーゼ溶液（Ｄ
ＭＥＭ中１mg/ml ；酵素溶液１０ml当たり軟骨３ｇ）に
入れ、３７℃で１時間酵素と共にインキュベーションし
た。次に軟骨断片を、１％Ultrosser G （Gibco, Gand,
Belgium）を含有するＤＭＥＭに溶解したコラゲナーゼ
（１mg/ml ；酵素溶液１０ml当たり３ｇ）と共に、３７
℃で２０時間、規則的に撹拌しながら（１分間当たり２
００回転）インキュベーションした。細胞を、ナイロン
チュール（孔の直径：２５μm)で濾過し、３回洗浄し、
計数（研究の範囲に応じて、１×１０6 〜５×１０6 個
/ml の範囲の数）し、次に適当な培養培地に再懸濁し
た。このように細胞を、旋回ミキサー中、規則的に撹拌
しながら（１分間当たり１００回転）、空気９５％と二
酸化炭素５％からなる雰囲気下で、懸濁液中に保持し
た。細胞と上清を遠心分離（１０００回転／分を５分
間）により分離した。細胞凝集物と上清を−２０℃で保
存した。
【００２２】ｂ）軟骨細胞培養物の処理 軟骨細胞（約１．５×１０6 個/ml)を、試験を行うスト
ロンチウム塩の非存在下、又は存在下（１０-4M 、５×
１０-4M 及び１０-3M の濃度）で、２４、４８及び７２
時間培養した。試験化合物の各濃度と対応する対照につ
いて、３個の培養フラスコからなる１バッチを用いた。
それぞれのフラスコには、軟骨細胞約１〜１．５×１０
6 個を含有させた。実験は、２人の異なるドナーについ
て、２回行った。上清及び細胞相において、プロテオグ
リカンとII型コラーゲンを測定した。
ロンチウム塩の非存在下、又は存在下（１０-4M 、５×
１０-4M 及び１０-3M の濃度）で、２４、４８及び７２
時間培養した。試験化合物の各濃度と対応する対照につ
いて、３個の培養フラスコからなる１バッチを用いた。
それぞれのフラスコには、軟骨細胞約１〜１．５×１０
6 個を含有させた。実験は、２人の異なるドナーについ
て、２回行った。上清及び細胞相において、プロテオグ
リカンとII型コラーゲンを測定した。
【００２３】ｃ）検討したパラメーター １．軟骨形成パラメーター ＩＴＳ＋１％とアスコルビン酸塩５０μg/mlを補給した
ＤＭＥＭ中で培養を行った。ＩＴＳ＋には、インスリン
６．２５μg/ml、トランスフェリン６２５μg/ml、セレ
ン６．２５μg/ml、ウシ血清アルブミン１．２５mg/ml
、及びリノール酸５３５μg を含有させた。あらかじ
めプロテアーゼ阻害剤を補給した上清中で、プロテオグ
リカンとII型コラーゲンを直接測定した。測定前に、プ
ロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中で、超音波解離
（１０秒間の３パルス）によって、細胞凝集物をホモジ
ナイズした。本研究で使用したプロテアーゼ阻害剤は、
６−アミノヘキサン酸（０．１M)、塩酸ベンズアミジン
（０．０５M)、トリプシン阻害剤（５×１０-8M)、ＥＤ
ＴＡ（０．０１M)と窒化ナトリウム（６．７×１０-3M)
であった。
ＤＭＥＭ中で培養を行った。ＩＴＳ＋には、インスリン
６．２５μg/ml、トランスフェリン６２５μg/ml、セレ
ン６．２５μg/ml、ウシ血清アルブミン１．２５mg/ml
、及びリノール酸５３５μg を含有させた。あらかじ
めプロテアーゼ阻害剤を補給した上清中で、プロテオグ
リカンとII型コラーゲンを直接測定した。測定前に、プ
ロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中で、超音波解離
（１０秒間の３パルス）によって、細胞凝集物をホモジ
ナイズした。本研究で使用したプロテアーゼ阻害剤は、
６−アミノヘキサン酸（０．１M)、塩酸ベンズアミジン
（０．０５M)、トリプシン阻害剤（５×１０-8M)、ＥＤ
ＴＡ（０．０１M)と窒化ナトリウム（６．７×１０-3M)
であった。
【００２４】プロテオグリカンの放射線免疫アッセイ
（ＲＩＡ） 培養培地（ＣＭ）中に放出されるプロテオグリカンと、
軟骨細胞凝集物（ＣＡ）中に存在するプロテオグリカン
を、P. Gysen及びP. Franchimont (J. Immunoassay, (1
984), 5, 221-243) 記載の方法で測定した。ＲＩＡの分
析による感受性は、０．６ng/ 試験管であった。偏差の
アッセイ内及びアッセイ間係数は、曲線の直線部に沿っ
て、それぞれ１０％未満及び２０％未満であった。抗体
は、コアタンパク質の抗原決定基のみに対するものであ
った。ＣＭ及びＣＡ中のプロテオグリカンの合計は、こ
の分子の総産生量に対応していた。
（ＲＩＡ） 培養培地（ＣＭ）中に放出されるプロテオグリカンと、
軟骨細胞凝集物（ＣＡ）中に存在するプロテオグリカン
を、P. Gysen及びP. Franchimont (J. Immunoassay, (1
984), 5, 221-243) 記載の方法で測定した。ＲＩＡの分
析による感受性は、０．６ng/ 試験管であった。偏差の
アッセイ内及びアッセイ間係数は、曲線の直線部に沿っ
て、それぞれ１０％未満及び２０％未満であった。抗体
は、コアタンパク質の抗原決定基のみに対するものであ
った。ＣＭ及びＣＡ中のプロテオグリカンの合計は、こ
の分子の総産生量に対応していた。
【００２５】硫酸化グリコサミノグリカンの合成 本法は、35ＳＯ4 の取り込みによる硫酸化プロテオグリ
カンの産生を評価するものである。ストロンチウム塩で
処理した軟骨細胞を、Ｎａ2 35 ＳＯ4 の存在下で２４時
間培養した。細胞を遠心分離により分離し、すすいだ。
培養培地と細胞中に存在するグリコサミノグリカンを、
プロテアーゼ阻害剤の存在下で抽出した。培養２４時間
における硫酸化グリコサミノグリカンの総産生量を、放
射活性を測定することによって評価した。抽出物の物理
化学的構造を検討するために、セファロースＣＬ２Ｂに
よるクロマトグラフィーに、抽出物を付した。
カンの産生を評価するものである。ストロンチウム塩で
処理した軟骨細胞を、Ｎａ2 35 ＳＯ4 の存在下で２４時
間培養した。細胞を遠心分離により分離し、すすいだ。
培養培地と細胞中に存在するグリコサミノグリカンを、
プロテアーゼ阻害剤の存在下で抽出した。培養２４時間
における硫酸化グリコサミノグリカンの総産生量を、放
射活性を測定することによって評価した。抽出物の物理
化学的構造を検討するために、セファロースＣＬ２Ｂに
よるクロマトグラフィーに、抽出物を付した。
【００２６】II型コラーゲンの放射線免疫アッセイ（Ｒ
ＩＡ） 培養培地中に放出されたII型コラーゲン及び細胞相に存
在するII型コラーゲンを、Y. Henrotin ら(J. Immunoas
say, (1990), 11, 555-578) 記載のＲＩＡ法により測定
した。本アッセイの検出限界は、３ng／試験管であっ
た。偏差のアッセイ内及びアッセイ間係数は、それぞれ
８％及び１５％であった。抗体は、天然分子のらせん部
分に対するものであった。
ＩＡ） 培養培地中に放出されたII型コラーゲン及び細胞相に存
在するII型コラーゲンを、Y. Henrotin ら(J. Immunoas
say, (1990), 11, 555-578) 記載のＲＩＡ法により測定
した。本アッセイの検出限界は、３ng／試験管であっ
た。偏差のアッセイ内及びアッセイ間係数は、それぞれ
８％及び１５％であった。抗体は、天然分子のらせん部
分に対するものであった。
【００２７】２．軟骨吸収のパラメーター 培養は、１％ＴＳ＋とアスコルビン酸塩５０μg/mlを補
給したＤＭＥＭ中で行った。ＴＳ＋には、トランスフェ
リン６２５μg/ml、セレン６．２５μg/ml、ウシ血清ア
ルブミン１．２５mg/ml 、そしてリノール酸５３５μg
を含有させた。プロテオグリカンとII型コラーゲンは、
あらかじめプロテアーゼ阻害剤を補給しておいた上清中
で直接測定した。測定前に、細胞凝集物を、プロテアー
ゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中で、超音波解離（１０秒間
の３パルス）によってホモジナイズした。
給したＤＭＥＭ中で行った。ＴＳ＋には、トランスフェ
リン６２５μg/ml、セレン６．２５μg/ml、ウシ血清ア
ルブミン１．２５mg/ml 、そしてリノール酸５３５μg
を含有させた。プロテオグリカンとII型コラーゲンは、
あらかじめプロテアーゼ阻害剤を補給しておいた上清中
で直接測定した。測定前に、細胞凝集物を、プロテアー
ゼ阻害剤を含有するＰＢＳ中で、超音波解離（１０秒間
の３パルス）によってホモジナイズした。
【００２８】ストロメライシン活性の測定 牛乳より得た標識レソルフィン（resorufin)−カゼイン
（Boehringer Mannheim)を用いて、カゼイン分解活性を
測定した。本研究では、潜伏（latent）ストロメライシ
ンの活性化は、ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀
（II）、SigmaChemie, Deinsenhofen, Germany)を加え
る（最終濃度２mM）ことによって行った。軟骨細胞を含
む調整培地を３７℃で４時間インキュベーションした。
活性化された培養培地を、０．０２M 塩化カルシウムを
含有する滴定緩衝溶液（０．２Mトリス−ＨＣｌ；pH
７．８）中、標識レソルフィン−カゼイン２０μg と共
に、３７℃で１８時間インキュベーションした。インキ
ュベーション後、トリクロロ酢酸を加える（最終濃度
１．６％）ことによって、酵素反応を停止させた。試料
を７０００g で１５分間遠心分離した。この条件下で、
分解されなかったカゼインを、完全に沈殿させたが、一
方、分解されたカゼインの９５％以上は、上清中に残留
していた。蛍光により測定を行った。励起波長は、５７
４nm、発光波長は、５８４nmであった。精製ストロメラ
イシンを増量しながらインキュベーションを行うことに
よって、標準曲線を作成した。平行して、インキュベー
ション前に１０mMのＥＤＴＡを加えた試料を、同様の方
法で処理することによって対照値を得、これを活性培地
で得られた値から差し引いた。対照値は、活性培地で測
定した蛍光の５％を越えることはなかった。測定は、い
ずれも二重に行った。
（Boehringer Mannheim)を用いて、カゼイン分解活性を
測定した。本研究では、潜伏（latent）ストロメライシ
ンの活性化は、ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀
（II）、SigmaChemie, Deinsenhofen, Germany)を加え
る（最終濃度２mM）ことによって行った。軟骨細胞を含
む調整培地を３７℃で４時間インキュベーションした。
活性化された培養培地を、０．０２M 塩化カルシウムを
含有する滴定緩衝溶液（０．２Mトリス−ＨＣｌ；pH
７．８）中、標識レソルフィン−カゼイン２０μg と共
に、３７℃で１８時間インキュベーションした。インキ
ュベーション後、トリクロロ酢酸を加える（最終濃度
１．６％）ことによって、酵素反応を停止させた。試料
を７０００g で１５分間遠心分離した。この条件下で、
分解されなかったカゼインを、完全に沈殿させたが、一
方、分解されたカゼインの９５％以上は、上清中に残留
していた。蛍光により測定を行った。励起波長は、５７
４nm、発光波長は、５８４nmであった。精製ストロメラ
イシンを増量しながらインキュベーションを行うことに
よって、標準曲線を作成した。平行して、インキュベー
ション前に１０mMのＥＤＴＡを加えた試料を、同様の方
法で処理することによって対照値を得、これを活性培地
で得られた値から差し引いた。対照値は、活性培地で測
定した蛍光の５％を越えることはなかった。測定は、い
ずれも二重に行った。
【００２９】Ｂ）結果 結果は、プロテオグリカンとII型コラーゲン（培養培地
中に放出されたものと、細胞相に存在するもの）のＤＮ
Ａ１μg 当たりの割合として表示した。平均値±標準偏
差を算出した。群間の比較は、対のないステューデント
ｔ検定を用いて行った。差は、ｐ＜０．０５である場合
に、統計学的に有意であると判断した。
中に放出されたものと、細胞相に存在するもの）のＤＮ
Ａ１μg 当たりの割合として表示した。平均値±標準偏
差を算出した。群間の比較は、対のないステューデント
ｔ検定を用いて行った。差は、ｐ＜０．０５である場合
に、統計学的に有意であると判断した。
【００３０】１．軟骨形成パラメーター プロテオグリカンの放射線免疫アッセイ（ＲＩＡ） 以下の結果は、培養２４、４８及び７２時間後のプロテ
オグリカンの総産生量（培養培地＋細胞相）に対する２
−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボン
酸の二ストロンチウム塩の各種濃度における効果を示す
ものである。
オグリカンの総産生量（培養培地＋細胞相）に対する２
−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シ
アノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボン
酸の二ストロンチウム塩の各種濃度における効果を示す
ものである。
【００３１】
【表１】
【００３２】硫酸化グリコサミノグリカンの産生 二番目の方法によるこれらの結果によって、プロテオグ
リカンの合成に対する２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメ
チル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチ
オフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩（化合
物Ａ）の効果が確認され、そして塩化ストロンチウム
が、同様の効果を呈することが示され、これによって、
ヒト軟骨細胞による軟骨形成の刺激は、ストロンチウム
に起因することが示された。培養２４時間後に得られた
結果を、以下の表に示す：
リカンの合成に対する２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメ
チル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチ
オフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩（化合
物Ａ）の効果が確認され、そして塩化ストロンチウム
が、同様の効果を呈することが示され、これによって、
ヒト軟骨細胞による軟骨形成の刺激は、ストロンチウム
に起因することが示された。培養２４時間後に得られた
結果を、以下の表に示す：
【００３３】
【表２】
【００３４】２種類のストロンチウム塩、特に化合物Ａ
について得られたクロマトグラフィーの結果では、高分
子量グリコサミノグリカン合成の増大が示された。以下
に示す表には、合成されたプロテオグリカンの分子量に
応じた分布（％）を示す。
について得られたクロマトグラフィーの結果では、高分
子量グリコサミノグリカン合成の増大が示された。以下
に示す表には、合成されたプロテオグリカンの分子量に
応じた分布（％）を示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】II型コラーゲンの放射線免疫アッセイ（Ｒ
ＩＡ） 以下の結果は、培養２４、４８及び７２時間後に培養培
地に放出されたII型コラーゲン産生に対する酸の二スト
ロンチウム塩（化合物Ａ）の各濃度における効果を示す
ものである。
ＩＡ） 以下の結果は、培養２４、４８及び７２時間後に培養培
地に放出されたII型コラーゲン産生に対する酸の二スト
ロンチウム塩（化合物Ａ）の各濃度における効果を示す
ものである。
【００３７】
【表４】
【００３８】２．軟骨吸収パラメーター ストロメライシン活性の測定 以下の結果は、培養２４、４８及び７２時間後のストロ
メライシン産生に対する２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシ
メチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチル
チオフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩の各
濃度における効果を示すものである。
メライシン産生に対する２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシ
メチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチル
チオフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩の各
濃度における効果を示すものである。
【００３９】
【表５】
【００４０】実施例Ｂ：医薬組成物：錠剤 ２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボ
ン酸の二ストロンチウム塩５００mg、つまりストロンチ
ウム１７０mgを含有する錠剤を調製した。 １，０００錠の処方： ２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシ メチルチオフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩 （ストロンチウム１７０mgに相当） ５００mg 小麦デンプン １，０００ｇ 乳糖 ８００ｇ ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ シリカ ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−カルボ
ン酸の二ストロンチウム塩５００mg、つまりストロンチ
ウム１７０mgを含有する錠剤を調製した。 １，０００錠の処方： ２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシ メチルチオフェン−５−カルボン酸の二ストロンチウム塩 （ストロンチウム１７０mgに相当） ５００mg 小麦デンプン １，０００ｇ 乳糖 ８００ｇ ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ シリカ ２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミッシェル・ヴィルズビッキー フランス国、エフ−78620 レタン・ラ・ ヴィル、レジダンス・デュ・シマン・パヴ ェ、８
Claims (6)
- 【請求項１】 ストロンチウム塩を、単独で、あるいは
一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添
加剤と組み合わせて含有する、関節症の予防及び治療用
医薬組成物。 - 【請求項２】 ストロンチウム塩が、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ
（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カル
ボキシメチルチオフェン−５−カルボン酸の二ストロン
チウム塩である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ストロンチウム塩を、単独で、あるいは
一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添
加剤と組み合わせて含有する、軟骨細胞代謝調節用医薬
組成物。 - 【請求項４】 ストロンチウム塩が、２−〔Ｎ，Ｎ−ジ
（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カル
ボキシメチルチオフェン−５−カルボン酸の二ストロン
チウム塩である、請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 ストロンチウム塩が、塩化ストロンチウ
ムである、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 ストロンチウム塩が、塩化ストロンチウ
ムである、請求項３記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607475A FR2749759B1 (fr) | 1996-06-17 | 1996-06-17 | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| FR9607475 | 1996-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1059852A true JPH1059852A (ja) | 1998-03-03 |
| JP3935557B2 JP3935557B2 (ja) | 2007-06-27 |
Family
ID=9493102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14747497A Expired - Fee Related JP3935557B2 (ja) | 1996-06-17 | 1997-06-05 | 関節症の治療を目的とする医薬組成物の製造のためのストロンチウム塩の用途 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856356A (ja) |
| EP (1) | EP0813869B1 (ja) |
| JP (1) | JP3935557B2 (ja) |
| CN (1) | CN1136856C (ja) |
| AT (1) | ATE233558T1 (ja) |
| AU (1) | AU711950B2 (ja) |
| BR (1) | BR9703603A (ja) |
| CA (1) | CA2206837C (ja) |
| DE (1) | DE69719408T2 (ja) |
| DK (1) | DK0813869T3 (ja) |
| ES (1) | ES2193337T3 (ja) |
| FR (1) | FR2749759B1 (ja) |
| HU (1) | HU227935B1 (ja) |
| NO (1) | NO315840B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ328106A (ja) |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006525241A (ja) * | 2003-05-07 | 2006-11-09 | オステオロジックス エイ／エス | ストロンチウム塩含有の放出制御組成物 |
| JP2006525242A (ja) * | 2003-05-07 | 2006-11-09 | オステオロジックス エイ／エス | 軟骨および／または骨の症状の予防および／または治療のためのストロンチウムを用いる併用治療 |
| JP2007536288A (ja) * | 2004-05-06 | 2007-12-13 | オステオロジックス エイ／エス | 有機金属塩類を製造するための高収率で迅速な合成法 |
| JP2008503504A (ja) * | 2004-06-25 | 2008-02-07 | ストロンティン アーピーエス | ストロンチウムおよびビタミンｄを含む組成物およびその使用 |
| JP2009263381A (ja) * | 2003-05-07 | 2009-11-12 | Osteologix As | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
| NO20014746D0 (no) * | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Clas M Kjoelberg | Smertelindrende middel |
| FR2844797B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| FR2846558B1 (fr) * | 2002-11-05 | 2006-07-14 | Servier Lab | Utilisation du sel distrontique de l'acide 2-n,n-di(carboxymethyl)amino-3-cyano-4-carboxymethyl- thiophene-5-carboxylique pour l'obtention de medicaments destines au traitement des douleurs gastro-duodenales |
| ES2553107T3 (es) * | 2003-03-27 | 2015-12-04 | Santosolve As | Composición anti-inflamatoria basada en compuestos de estroncio |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US20080167513A1 (en) * | 2004-02-26 | 2008-07-10 | Osteologlx A/S | Strontium-Containing Compounds for Use in the Prevention or Treatment of Necrotic Bone Conditions |
| EP1758652A2 (en) * | 2004-06-17 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Improving pain treatment with strontium combinations |
| JP2008502609A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-01-31 | オステオロジックス エイ／エス | リウマチおよび関節性疾患の治療改善方法 |
| US7618651B2 (en) * | 2004-06-24 | 2009-11-17 | Idexx Laboratories | Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same |
| CN101018586B (zh) * | 2004-06-25 | 2014-08-27 | 莫克瓦洛Spf有限公司 | 含锶和维生素d的组合物及其用途 |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| SI1799196T1 (sl) | 2004-10-08 | 2016-10-28 | Forward Pharma A/S | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem, obsegajoči ester fumarne kisline |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| EP1855654A1 (en) * | 2005-02-28 | 2007-11-21 | Osteologix A/S | Tablets comprising a high load of strontium |
| FR2899895B1 (fr) | 2006-04-12 | 2010-09-17 | Servier Lab | Nouveaux sels de strontium d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
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