JPH11217372A - ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH11217372A JPH11217372A JP3414298A JP3414298A JPH11217372A JP H11217372 A JPH11217372 A JP H11217372A JP 3414298 A JP3414298 A JP 3414298A JP 3414298 A JP3414298 A JP 3414298A JP H11217372 A JPH11217372 A JP H11217372A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- atom
- pyridinecarboxylic acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便かつ高収率で、工業的に有利な２−アル
コキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカル
ボン酸誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は低級
アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル（低
級）アルキル基を意味し、Ｘはバロゲン原子を意味し、
Ｙはハロゲン原子又は水素原子を意味する。）で表され
る化合物にアルカリ金属アルキラートを反応させ、下記
式（II） 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＹは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物とし、酸、次いで塩基で処理することを特徴とする
下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物の製造方法。
コキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカル
ボン酸誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は低級
アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル（低
級）アルキル基を意味し、Ｘはバロゲン原子を意味し、
Ｙはハロゲン原子又は水素原子を意味する。）で表され
る化合物にアルカリ金属アルキラートを反応させ、下記
式（II） 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＹは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物とし、酸、次いで塩基で処理することを特徴とする
下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン３及び
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示し、制
吐剤として有用な（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称するこ
ともある）の中間体の５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸及び化合物Ａの
誘導体の中間体として有用な２−アルコキシ−６−アミ
ノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製
造方法に関する。
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示し、制
吐剤として有用な（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称するこ
ともある）の中間体の５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸及び化合物Ａの
誘導体の中間体として有用な２−アルコキシ−６−アミ
ノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開平
９−１００２７６号公報には、下記化４で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸（以下、単に「化合物Ａの中間体」と称す
ることもある）の製造方法が記載されている。
９−１００２７６号公報には、下記化４で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸（以下、単に「化合物Ａの中間体」と称す
ることもある）の製造方法が記載されている。
【０００３】
【化４】 （式中、Ｒ1 は直鎖状又は分枝状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基を意味する。）
基を意味する。）
【０００４】しかし、化４の方法では、出発原料の式
（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８℃
の低温下で反応を行わなけれならず、大量での反応が困
難である。さらに、工程３においてアミンの置換反応の
位置選択性が悪いため反応収率が満足できるものではな
い。化合物Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大量に
製造するにあたり、高収率、低コストで式（Ｅ）の化合
物を得ることが、不可欠であり、式（Ｅ）の化合物の工
業的製造方法の確立が要望されている。
（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８℃
の低温下で反応を行わなけれならず、大量での反応が困
難である。さらに、工程３においてアミンの置換反応の
位置選択性が悪いため反応収率が満足できるものではな
い。化合物Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大量に
製造するにあたり、高収率、低コストで式（Ｅ）の化合
物を得ることが、不可欠であり、式（Ｅ）の化合物の工
業的製造方法の確立が要望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物Ａ
の中間体を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手可能な２，６−ジハロゲノ−
３−トリフルオロメチルピリジンを出発原料とし、高収
率で得られる後記式（Ｉ）の化合物にアルカリ金属アル
キレートを反応させ、酸、次いで塩基で処理することに
より、前記化４の製造方法と比べ、低コストで収率よ
く、２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−
ピリジンカルボン酸誘導体を製造できることを見いだし
た。
の中間体を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手可能な２，６−ジハロゲノ−
３−トリフルオロメチルピリジンを出発原料とし、高収
率で得られる後記式（Ｉ）の化合物にアルカリ金属アル
キレートを反応させ、酸、次いで塩基で処理することに
より、前記化４の製造方法と比べ、低コストで収率よ
く、２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−
ピリジンカルボン酸誘導体を製造できることを見いだし
た。
【０００６】本発明によれば、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味
し、Ｒ2 は低級アルキル基、シクロアルキル基又はシク
ロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン
原子を意味し、Ｙはハロゲン原子又は水素原子を意味す
る。）で表される化合物にアルカリ金属アルキレートを
反応させ、下記式（II）
し、Ｒ2 は低級アルキル基、シクロアルキル基又はシク
ロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン
原子を意味し、Ｙはハロゲン原子又は水素原子を意味す
る。）で表される化合物にアルカリ金属アルキレートを
反応させ、下記式（II）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味
し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物とし、酸、次いで塩基で処理すること
を特徴とする下記式（III)
し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物とし、酸、次いで塩基で処理すること
を特徴とする下記式（III)
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物の製造方法が提供さ
れる。
のを意味する。）で表される化合物の製造方法が提供さ
れる。
【００１３】本明細書における用語を以下に説明する。
【００１４】低級アルキル基は、特に断らない限り炭素
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシが挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意
味するが、Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子が好ま
しく、Ｙのハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシが挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意
味するが、Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子が好ま
しく、Ｙのハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
【００１５】本発明の製法について以下に詳しく説明す
る。
る。
【００１６】工程１：式（Ｉ）の化合物とアルカリ金属
アルキラートとの反応は、適当な溶媒中で行われる。
アルキラートとの反応は、適当な溶媒中で行われる。
【００１７】アルカリ金属アルキラートとは、ナトリウ
ム又はカリウムのＣ1 〜Ｃ2 アルキラートを意味し、具
体的にはナトリウムメチラート，ナトリウムエチラー
ト，カリウムメチラート，カリウムエチラートが挙げら
れる。アルカリ金属アルキラートは式（Ｉ）の化合物に
対して、通常、約６〜約２０倍モル量用いることができ
るが、好ましくは約８〜約１５倍モル量である。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，イソプロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれら
の混液が挙げられる。溶媒としてアルコール類を用いる
場合にはアルカリ金属アルキラートと同じアルコキシ基
を持つアルコール類が好ましく、好ましいアルコール類
の具体的としてはメタノール、エタノールが挙げられ
る。反応温度は、通常約５０℃〜約１５０℃、好ましく
は約５０℃〜約８０℃である。
ム又はカリウムのＣ1 〜Ｃ2 アルキラートを意味し、具
体的にはナトリウムメチラート，ナトリウムエチラー
ト，カリウムメチラート，カリウムエチラートが挙げら
れる。アルカリ金属アルキラートは式（Ｉ）の化合物に
対して、通常、約６〜約２０倍モル量用いることができ
るが、好ましくは約８〜約１５倍モル量である。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，イソプロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれら
の混液が挙げられる。溶媒としてアルコール類を用いる
場合にはアルカリ金属アルキラートと同じアルコキシ基
を持つアルコール類が好ましく、好ましいアルコール類
の具体的としてはメタノール、エタノールが挙げられ
る。反応温度は、通常約５０℃〜約１５０℃、好ましく
は約５０℃〜約８０℃である。
【００１８】工程２：式（II）の化合物の酸処理は、適
当な溶媒中、酸で接触させることにより行われる。
当な溶媒中、酸で接触させることにより行われる。
【００１９】本工程に使用される酸としては、塩酸，硫
酸のような鉱酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有
機酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール，エタノ
ール，プロパノールのようなアルコール類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニト
リル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度は、
通常約０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃
である。
酸のような鉱酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有
機酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール，エタノ
ール，プロパノールのようなアルコール類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニト
リル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度は、
通常約０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃
である。
【００２０】工程３：工程２で得られる化合物の塩基処
理は、適当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。
理は、適当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【００２１】本工程に使用される塩基としては、水酸化
ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ等
が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニ
トリル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度
は、通常約１０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜
約９０℃である。
ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ等
が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニ
トリル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度
は、通常約１０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜
約９０℃である。
【００２２】上記工程１、工程２及び工程３により製造
される式（III)の化合物は再結晶によってさらにその品
質を高めることもできる。
される式（III)の化合物は再結晶によってさらにその品
質を高めることもできる。
【００２３】上記に示した原料化合物である式（Ｉ）に
おいてＹがハロゲン原子である化合物及び／又はＲ2 が
低級アルキル基である化合物が好ましい。
おいてＹがハロゲン原子である化合物及び／又はＲ2 が
低級アルキル基である化合物が好ましい。
【００２４】更に好ましい式（Ｉ）の化合物としては、
Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル基であり、Ｘが
フッ素原子であり、Ｙが臭素原子である化合物が挙げら
れる。また、式（II）の化合物においてはＲがメチル基
である化合物が好ましい。
Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル基であり、Ｘが
フッ素原子であり、Ｙが臭素原子である化合物が挙げら
れる。また、式（II）の化合物においてはＲがメチル基
である化合物が好ましい。
【００２５】本発明の製造方法によって得られる式（II
I)の化合物としては、Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 が
メチル基であり、Ｙが臭素原子であるものが好ましい。
従って、最も好ましい式（III)の化合物は、具体的には
５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸である。
I)の化合物としては、Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 が
メチル基であり、Ｙが臭素原子であるものが好ましい。
従って、最も好ましい式（III)の化合物は、具体的には
５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸である。
【００２６】本発明の製造法によって得られる他の式
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
【００２７】５−ブロモ−２−メトキシ−６−アミノ−
３−ピリジンカルボン酸 ５−ブロモ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピ
リジンカルボン酸、５−クロロ−６−エチルアミノ−２
−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２
−エトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、２−エトキシ−６−エチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸、５−クロロ−２−イソプロポキシ−６−メチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−クロロ−２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、５−ブロモ−６−シクロプロピルアミノ−２−メト
キシ−３−ピリジンカルボン酸、及び５−ブロモ−６−
シクロプロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリ
ジンカルボン酸。
３−ピリジンカルボン酸 ５−ブロモ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピ
リジンカルボン酸、５−クロロ−６−エチルアミノ−２
−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２
−エトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、２−エトキシ−６−エチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸、５−クロロ−２−イソプロポキシ−６−メチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−クロロ−２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、５−ブロモ−６−シクロプロピルアミノ−２−メト
キシ−３−ピリジンカルボン酸、及び５−ブロモ−６−
シクロプロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリ
ジンカルボン酸。
【００２８】上記本発明の製法で製造された式（III)の
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従い、アミド化することによ
り化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の化合
物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くことが
できる。
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従い、アミド化することによ
り化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の化合
物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くことが
できる。
【００２９】式（Ｉ）の化合物、即ち、式（Ｉａ）及び
式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、下記化８に示す工程に
より製造することができる。
式（Ｉｂ）の化合物は、例えば、下記化８に示す工程に
より製造することができる。
【００３０】
【化８】
【００３１】（式中、Ｒ3 は非置換もしくは置換ベンジ
ル基を意味し、Ｙ1 及びＺは同一又は異なってハロゲン
原子を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前掲に同じものを意
味する。）
ル基を意味し、Ｙ1 及びＺは同一又は異なってハロゲン
原子を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前掲に同じものを意
味する。）
【００３２】以下に、各工程について説明する。
【００３３】工程１：アミノ基の導入 化合物（Ｊ）と式（IV）の化合物との反応は、通常、適
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混液が挙げられる。塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミンのような有機塩基が挙げられるが、式
（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は、通常約０℃〜200 ℃、好ましくは約80℃〜約150
℃である。
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混液が挙げられる。塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミンのような有機塩基が挙げられるが、式
（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は、通常約０℃〜200 ℃、好ましくは約80℃〜約150
℃である。
【００３４】工程２：低級アルコキシ基の導入 使用するアルカリ金属アルキラートの量を約１〜約２倍
モル量用いることを除き、上記本発明の製法の工程１と
同様の方法を用いて行うことができる。
モル量用いることを除き、上記本発明の製法の工程１と
同様の方法を用いて行うことができる。
【００３５】工程３：加水素分解 本工程の加水素分解は常法に従って行うことができ、例
えば、適当な溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウムの触媒の存在下、水素と反応させることにより行わ
れる。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール
のようなアルコール類、酢酸、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水又はこれらの混液が用いられる。反応温度
は通常約０℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われ
る。
えば、適当な溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウムの触媒の存在下、水素と反応させることにより行わ
れる。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール
のようなアルコール類、酢酸、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、水又はこれらの混液が用いられる。反応温度
は通常約０℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われ
る。
【００３６】工程４：ハロゲン化 本工程のハロゲン化は常法に従って行うことができ、例
えば、適当な溶媒中で塩素、臭素又はハロゲン化スクシ
ンイミドのようなハロゲン化剤を反応させることにより
行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエン
のような芳香族炭化水素類、アセトン，メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ジオキサンのようなエーテル
類、クロロホルム，塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混液が挙
げられる。反応温度は通常約０℃〜約150 ℃で、約30℃
〜100 ℃が好ましい。
えば、適当な溶媒中で塩素、臭素又はハロゲン化スクシ
ンイミドのようなハロゲン化剤を反応させることにより
行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン，トルエン
のような芳香族炭化水素類、アセトン，メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ジオキサンのようなエーテル
類、クロロホルム，塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混液が挙
げられる。反応温度は通常約０℃〜約150 ℃で、約30℃
〜100 ℃が好ましい。
【００３７】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。
【実施例】
【００３８】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。
【００３９】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００４０】Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｍ ：多重線、 br-s ：幅広い一重線、 br-d ：幅広い二重線。
【００４１】参考例 １ ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ト
リフルオロメチルピリジンの製造：
リフルオロメチルピリジンの製造：
【００４２】（１）工程１： ２，６−ジクロロ−３−
トリフルオロメチルピリジン 50 g (0.23 mol)、炭酸カ
リウム31.7 g (0.23 mol) 及びジメチルホルムアミド 5
00mlの混合物中に、氷冷下で攪拌しながら、Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン30.7 g (0.25 mol) を３０分かけて滴下
した。滴下後、反応液を室温まで昇温し、さらに２４時
間攪拌した。反応液に氷水 1000 mlを加えて酢酸エチル
1000 mlで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル
ピリジン約 70 gを油状物として得た。
トリフルオロメチルピリジン 50 g (0.23 mol)、炭酸カ
リウム31.7 g (0.23 mol) 及びジメチルホルムアミド 5
00mlの混合物中に、氷冷下で攪拌しながら、Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン30.7 g (0.25 mol) を３０分かけて滴下
した。滴下後、反応液を室温まで昇温し、さらに２４時
間攪拌した。反応液に氷水 1000 mlを加えて酢酸エチル
1000 mlで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル
ピリジン約 70 gを油状物として得た。
【００４３】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.11 (3H, s), 4.80 (2H, s),6.36 (1H, d, J=8.
8Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz).
ppm): 3.11 (3H, s), 4.80 (2H, s),6.36 (1H, d, J=8.
8Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz).
【００４４】（２）工程２： 上記生成物 67 g (0.22
mol)をテトラヒドロフラン 335 ml に溶かし、２８％ナ
トリウムメチラート・メタノール溶液 52 g (0.27 mol)
を加えた後、４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し
た後、水を加え酢酸エチル 100ml で２回抽出した。抽
出液を飽和食塩水 100 ml で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メトキシ−３−ト
リフルオロメチルピリジン 64 g を油状物として得た。
mol)をテトラヒドロフラン 335 ml に溶かし、２８％ナ
トリウムメチラート・メタノール溶液 52 g (0.27 mol)
を加えた後、４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し
た後、水を加え酢酸エチル 100ml で２回抽出した。抽
出液を飽和食塩水 100 ml で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メトキシ−３−ト
リフルオロメチルピリジン 64 g を油状物として得た。
【００４５】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.08 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.79 (2H, s), 6.0
2 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.38 (5H, m), 7.57 (1H,
d, J=8.4Hz).
ppm): 3.08 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.79 (2H, s), 6.0
2 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.38 (5H, m), 7.57 (1H,
d, J=8.4Hz).
【００４６】（３）工程３： 上記生成物 64 g （約
0.2 mol) をエタノール 320 ml に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素 3.5 gを加えて、常圧下、約５０℃で接触還
元した。理論量の水素が消費された後、触媒を濾去し、
濾液を減圧で留去して粗製の２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン 36 g を油状
物として得た。
0.2 mol) をエタノール 320 ml に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素 3.5 gを加えて、常圧下、約５０℃で接触還
元した。理論量の水素が消費された後、触媒を濾去し、
濾液を減圧で留去して粗製の２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン 36 g を油状
物として得た。
【００４７】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 2.93 (3H, d, J=4.9Hz), 3.93(3H, s), 4.73 (1
H, br-s), 5.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, d, J=8.
3Hz).
ppm): 2.93 (3H, d, J=4.9Hz), 3.93(3H, s), 4.73 (1
H, br-s), 5.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, d, J=8.
3Hz).
【００４８】（４）工程４： 上記生成物 64 g (0.30
mol)をジメチルホルムアミド 500 mlに溶かし、これに
ブロムスクシンイミド 59.5 g (0.33 mol)をジメチルホ
ルムアミド 160 ml に溶かした溶液を室温で少しずつ滴
下し、さらに２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物 8
8 g を固体として得た。
mol)をジメチルホルムアミド 500 mlに溶かし、これに
ブロムスクシンイミド 59.5 g (0.33 mol)をジメチルホ
ルムアミド 160 ml に溶かした溶液を室温で少しずつ滴
下し、さらに２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物 8
8 g を固体として得た。
【００４９】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.06 (3H, d, J=5.0Hz), 3.98(3H, s), 5.25 (1
H, br-d), 7.68 (1H, s).
ppm): 3.06 (3H, d, J=5.0Hz), 3.98(3H, s), 5.25 (1
H, br-d), 7.68 (1H, s).
【００５０】実施例 １ ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：
リジンカルボン酸の製造：
【００５１】（１） ５−ブロモ−２−クロロ−６−メ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルピリジン 60 g
(0.21 mol)を２８％ナトリウムメチラート・メタノール
溶液 440g(2.1 mol) に溶かして２時間加熱還流した。
溶媒を減圧で留去後、水200 mlを加えて析出した固体を
濾取し、約100 g を得た。この固体を酢酸エチル200 ml
及び水 200 ml を加えて溶かし、有機層を分取し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して残渣55 gを得た。これを酢酸エチルで再結晶して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−トリ
メトキシメチルピリジン45 gを得た。 融点 １１４〜
１１５℃
チルアミノ−３−トリフルオロメチルピリジン 60 g
(0.21 mol)を２８％ナトリウムメチラート・メタノール
溶液 440g(2.1 mol) に溶かして２時間加熱還流した。
溶媒を減圧で留去後、水200 mlを加えて析出した固体を
濾取し、約100 g を得た。この固体を酢酸エチル200 ml
及び水 200 ml を加えて溶かし、有機層を分取し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して残渣55 gを得た。これを酢酸エチルで再結晶して５
−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−トリ
メトキシメチルピリジン45 gを得た。 融点 １１４〜
１１５℃
【００５２】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.04 (3H, d, J=5.0Hz), 3.11(9H, s), 3.95 (3
H, s), 4.96 (1H, br-d), 7.85 (1H, s).
ppm): 3.04 (3H, d, J=5.0Hz), 3.11(9H, s), 3.95 (3
H, s), 4.96 (1H, br-d), 7.85 (1H, s).
【００５３】（２） 上記化合物45 g (0.14 mol) をメ
タノール 225 ml に溶かし、氷冷下で２Ｎ塩酸を140 ml
を加えて、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液を重炭酸
ナトリウムで中和し、溶媒を減圧で留去し、水を加えて
析出した固体を濾取した。これにメタノール 225 ml 及
び水 200 ml を加えた後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液 140 ml を加えて１時間加熱還流した。反応終了
後、２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取
し、これを乾燥して目的物30g を得た。
タノール 225 ml に溶かし、氷冷下で２Ｎ塩酸を140 ml
を加えて、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液を重炭酸
ナトリウムで中和し、溶媒を減圧で留去し、水を加えて
析出した固体を濾取した。これにメタノール 225 ml 及
び水 200 ml を加えた後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液 140 ml を加えて１時間加熱還流した。反応終了
後、２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取
し、これを乾燥して目的物30g を得た。
【００５４】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.11 (3H, d, J=5.0Hz), 4.14(3H, s), 5.58 (1
H, br-d), 8.30 (1H, s), 10.14 (1H, br-s).
ppm): 3.11 (3H, d, J=5.0Hz), 4.14(3H, s), 5.58 (1
H, br-d), 8.30 (1H, s), 10.14 (1H, br-s).
【００５５】
【発明の効果】本発明の製法によれば、２−アルコキシ
−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸
誘導体を簡便に、かつ高収率で工業的に有利に製造する
ことができる。本発明の製法によって製造される特定の
化合物の５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボン酸は、制吐剤として有用な化合
物の中間体として有用である。
−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸
誘導体を簡便に、かつ高収率で工業的に有利に製造する
ことができる。本発明の製法によって製造される特定の
化合物の５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボン酸は、制吐剤として有用な化合
物の中間体として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】しかし、化４の方法では、出発原料の式
（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８℃
の低温下で反応を行わなけれならず、大量での反応が困
難である。さらに、工程３においてアミンの置換反応の
位置選択性が悪いため反応収率が満足できるものではな
い。
（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８℃
の低温下で反応を行わなけれならず、大量での反応が困
難である。さらに、工程３においてアミンの置換反応の
位置選択性が悪いため反応収率が満足できるものではな
い。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は低級
アルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル（低
級）アルキル基を意味し、Ｘはバロゲン原子を意味し、
Ｙはハロゲン原子又は水素原子を意味する。）で表され
る化合物にアルカリ金属アルキラートを反応させ、下記
式（II） 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＹは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物とし、酸、次いで塩基で処理することを特徴とする
下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 Ｙがハロゲン原子である請求項１記載の
製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ2 が低級アルキル基である請求項１又
は２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル
基であり、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが臭素原子である
請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。 - 【請求項５】 アルカリ金属アルキラートがナトリウム
メチラートである請求項１〜４のいずれか一項記載の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3414298A JPH11217372A (ja) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3414298A JPH11217372A (ja) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11217372A true JPH11217372A (ja) | 1999-08-10 |
Family
ID=12405971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3414298A Pending JPH11217372A (ja) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11217372A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104402811A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-03-11 | 常州大学 | 一种合成二甲氨基吡啶甲酸的方法 |
-
1998
- 1998-01-29 JP JP3414298A patent/JPH11217372A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104402811A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-03-11 | 常州大学 | 一种合成二甲氨基吡啶甲酸的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379A2 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| EP0543000B1 (en) | Novel method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
| IL182439A (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole | |
| US6891041B2 (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones | |
| JP2826646B2 (ja) | ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体 | |
| JPH11217372A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP4026233B2 (ja) | ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法 | |
| JPH11209347A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| CN101175728B (zh) | 制备甲酰胺衍生物的方法 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| JP4568404B2 (ja) | ピラゾールカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
| JP2804559B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法 | |
| JP4238978B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
| JP2003506312A (ja) | メタ−ニトロフェノール誘導体およびその製造法 | |
| US6147218A (en) | 2-phenylpyridine derivative and production method thereof | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| JPH09124610A (ja) | １，２−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
| WO1999044997A1 (en) | 6-(α-FLUOROALKYL)-4-PYRIMIDONES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| JP4055246B2 (ja) | ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPH1067756A (ja) | ３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法 | |
| KR900000966B1 (ko) | 아니솔 유도체 | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Effective date: 20040506 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 |