JPH11209347A - ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH11209347A JPH11209347A JP2656098A JP2656098A JPH11209347A JP H11209347 A JPH11209347 A JP H11209347A JP 2656098 A JP2656098 A JP 2656098A JP 2656098 A JP2656098 A JP 2656098A JP H11209347 A JPH11209347 A JP H11209347A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便かつ高収率で、工業的に有利な２−アル
コキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の
製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基、Ｒ2 は低級アルキル
基等、Ｘはハロゲン原子。）で表される化合物にアルカ
リ金属アルキラートを反応させ、 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基、Ｒ1 及びＲ2 は前
掲に同じもの。）で表される化合物とし、次いで酸で処
理することを特徴とする下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じもの。）で表さ
れる化合物の製造方法。
コキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の
製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基、Ｒ2 は低級アルキル
基等、Ｘはハロゲン原子。）で表される化合物にアルカ
リ金属アルキラートを反応させ、 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基、Ｒ1 及びＲ2 は前
掲に同じもの。）で表される化合物とし、次いで酸で処
理することを特徴とする下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じもの。）で表さ
れる化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン３及び
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示し、制
吐剤として有用な（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称するこ
ともある）の中間体の５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸及びその誘導体
の前駆体として有用な２−アルコキシ−６−アミノ−３
−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示し、制
吐剤として有用な（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボキサミド（以下、化合物Ａと称するこ
ともある）の中間体の５−ブロモ−２−メトキシ−６−
メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸及びその誘導体
の前駆体として有用な２−アルコキシ−６−アミノ−３
−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開平
９−１００２７６号公報には、下記化４で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸（以下、単に「化合物Ａの中間体」と称す
ることもある）の製造方法が記載されている。
９−１００２７６号公報には、下記化４で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸（以下、単に「化合物Ａの中間体」と称す
ることもある）の製造方法が記載されている。
【０００３】
【化４】 （式中、Ｒ1 は直鎖状又は分枝状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル
基を意味する。）
基を意味する。）
【０００４】しかし、上記化４の方法では、出発原料の
式（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８
℃の低温下で反応を行わなければならず、大量での反応
が困難である。さらに、工程３においてアミンの置換反
応の位置選択性が悪いため反応収率が満足できるもので
はない。化合物Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大
量に製造するにあたり、高収率、低コストで式（Ｅ）の
化合物を得ることが不可欠であり、その工業的製造方法
の確立が要望されている。
式（Ａ）の化合物が高価であり、工程１において−７８
℃の低温下で反応を行わなければならず、大量での反応
が困難である。さらに、工程３においてアミンの置換反
応の位置選択性が悪いため反応収率が満足できるもので
はない。化合物Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大
量に製造するにあたり、高収率、低コストで式（Ｅ）の
化合物を得ることが不可欠であり、その工業的製造方法
の確立が要望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物Ａ
の中間体を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手可能な、２，６−ジハロゲノ
−３−トリフルオロメチルピリジンを出発原料とし、高
収率で得られる後記式（Ｉ）の化合物にアルカリ金属ア
ルキラートを反応させ、次いで酸で処理することによ
り、前記化４の製造方法と比べ、低コストで収率よく、
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸
誘導体を製造できることを見いだした。
の中間体を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手可能な、２，６−ジハロゲノ
−３−トリフルオロメチルピリジンを出発原料とし、高
収率で得られる後記式（Ｉ）の化合物にアルカリ金属ア
ルキラートを反応させ、次いで酸で処理することによ
り、前記化４の製造方法と比べ、低コストで収率よく、
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸
誘導体を製造できることを見いだした。
【０００６】本発明によれば、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘ
はハロゲン原子を意味する。〕で表される化合物にアル
カリ金属アルキラートを反応させ、
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘ
はハロゲン原子を意味する。〕で表される化合物にアル
カリ金属アルキラートを反応させ、
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味
し、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物とし、次いで酸で処理することを特徴とす
る下記式（III)
し、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じものを意味する。）で表
される化合物とし、次いで酸で処理することを特徴とす
る下記式（III)
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じも
のを意味する。）で表される２−アルコキシ−６−アミ
ノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法が提供さ
れる。
のを意味する。）で表される２−アルコキシ−６−アミ
ノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法が提供さ
れる。
【００１３】本明細書における用語を以下に説明する。
【００１４】低級アルキル基は、特に断らない限り炭素
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシが挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意
味し、Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子が好まし
い。
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシが挙げられる。「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意
味し、Ｘのハロゲン原子としてはフッ素原子が好まし
い。
【００１５】本発明の製法について以下に詳しく説明す
る。
る。
【００１６】工程１：式（Ｉ）の化合物とアルカリ金属
アルキラートとの反応は、適当な溶媒中で行われる。
アルキラートとの反応は、適当な溶媒中で行われる。
【００１７】アルカリ金属アルキラートとは、ナトリウ
ム又はカリウムのＣ1 〜Ｃ2 アルキラートを意味し、具
体的にはナトリウムメチラート，ナトリウムエチラー
ト，カリウムメチラート，カリウムエチラートが挙げら
れる。アルカリ金属アルキラートは式（Ｉ）の化合物に
対して、通常、約６〜約２０倍モル量用いることができ
るが、好ましくは約８〜約１５倍モル量である。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，イソプロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれら
の混液が挙げられる。溶媒としてアルコール類を用いる
場合にはアルカリ金属アルキラートと同じアルコキシ基
を持つアルコール類が好ましく、好ましいアルコール類
の具体的としてはメタノール、エタノールが挙げられ
る。反応温度は、通常約５０℃〜約１５０℃、好ましく
は約５０℃〜約８０℃である。
ム又はカリウムのＣ1 〜Ｃ2 アルキラートを意味し、具
体的にはナトリウムメチラート，ナトリウムエチラー
ト，カリウムメチラート，カリウムエチラートが挙げら
れる。アルカリ金属アルキラートは式（Ｉ）の化合物に
対して、通常、約６〜約２０倍モル量用いることができ
るが、好ましくは約８〜約１５倍モル量である。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，イソプロパノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれら
の混液が挙げられる。溶媒としてアルコール類を用いる
場合にはアルカリ金属アルキラートと同じアルコキシ基
を持つアルコール類が好ましく、好ましいアルコール類
の具体的としてはメタノール、エタノールが挙げられ
る。反応温度は、通常約５０℃〜約１５０℃、好ましく
は約５０℃〜約８０℃である。
【００１８】工程２：式（II）の化合物の酸処理は、適
当な溶媒中、酸と接触させることにより行われる。
当な溶媒中、酸と接触させることにより行われる。
【００１９】本工程に使用される酸としては、塩酸，硫
酸のような鉱酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有
機酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール，エタノ
ール，プロパノールのようなアルコール類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニト
リル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度は、
通常約０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃
である。
酸のような鉱酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有
機酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール，エタノ
ール，プロパノールのようなアルコール類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、アセトニト
リル、水又はこれらの混液が挙げられる。反応温度は、
通常約０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃
である。
【００２０】上記工程１及び工程２により製造される式
（III)の化合物は、再結晶によってさらにその品質を高
めることもできる。
（III)の化合物は、再結晶によってさらにその品質を高
めることもできる。
【００２１】上記に示した原料化合物である式（Ｉ）の
化合物において、Ｒ2 が低級アルキル基であるものが好
ましい。
化合物において、Ｒ2 が低級アルキル基であるものが好
ましい。
【００２２】更に好ましい式（Ｉ）の化合物としては、
Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル基であり、Ｘが
フッ素原子である化合物が挙げられる。また、式（II）
の化合物においてはＲがメチル基である化合物が好まし
い。
Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル基であり、Ｘが
フッ素原子である化合物が挙げられる。また、式（II）
の化合物においてはＲがメチル基である化合物が好まし
い。
【００２３】本発明の製造方法によって得られる式（II
I)の化合物としては、Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 が
メチル基であるものが好ましい。従って、最も好ましい
式（III)の化合物は、具体的にはメチル ２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレートで
ある。
I)の化合物としては、Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 が
メチル基であるものが好ましい。従って、最も好ましい
式（III)の化合物は、具体的にはメチル ２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレートで
ある。
【００２４】本発明の製造法によって得られる他の式
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
【００２５】メチル ６−アミノ−２−メトキシ−３−
ピリジンカルボキシレート、メチル ６−エチルアミノ
−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシレート、メチ
ル ２−エトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシレート、メチル ２−エトキシ−６−エチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシレート、メチル ２−イ
ソプロポキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キシレート、エチル ２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキシレート、メチル ６−シクロ
プロピルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキ
シレート、及びメチル ６−シクロプロピルメチルアミ
ノ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシレート。
ピリジンカルボキシレート、メチル ６−エチルアミノ
−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシレート、メチ
ル ２−エトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシレート、メチル ２−エトキシ−６−エチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシレート、メチル ２−イ
ソプロポキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キシレート、エチル ２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキシレート、メチル ６−シクロ
プロピルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキ
シレート、及びメチル ６−シクロプロピルメチルアミ
ノ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシレート。
【００２６】上記本発明の製法で製造される式（III)の
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従いブロム化（化４の工程
５）した後、得られる化合物を加水分解（化４の工程
６）してそのカルボン酸とし、次いでアミド化すること
により化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の
化合物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くこ
とができる。
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従いブロム化（化４の工程
５）した後、得られる化合物を加水分解（化４の工程
６）してそのカルボン酸とし、次いでアミド化すること
により化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の
化合物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くこ
とができる。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記化８に
示す工程により製造することができる。
示す工程により製造することができる。
【００２８】
【化８】
【００２９】（式中、Ｒ3 は非置換又は置換ベンジル基
を意味し、Ｚはハロゲン原子を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｘは前掲に同じものを意味する。）
を意味し、Ｚはハロゲン原子を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｘは前掲に同じものを意味する。）
【００３０】以下に、各工程について説明する。
【００３１】工程１：アミノ基の導入 化合物（Ｊ）と式（IV）の化合物との反応は、通常、適
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらのこれらの混液が挙げられる。塩
基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸
カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルア
ミン，トリブチルアミンのような有機塩基が挙げられる
が、式（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約80℃
〜約150 ℃である。
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらのこれらの混液が挙げられる。塩
基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸
カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルア
ミン，トリブチルアミンのような有機塩基が挙げられる
が、式（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約80℃
〜約150 ℃である。
【００３２】工程２：低級アルコキシ基の導入 使用するアルカリ金属アルキラートの量を原料化合物に
対し約１〜約２倍モル量用いることを除き、上記本発明
の製法の工程１と同様の方法を用いて行うことができ
る。
対し約１〜約２倍モル量用いることを除き、上記本発明
の製法の工程１と同様の方法を用いて行うことができ
る。
【００３３】工程３：加水素分解 本工程の加水素分解は常法に従って行うことができ、例
えば、適当な溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウム等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行
われる。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノー
ルのようなアルコール類、酢酸、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、水又はこれらの混液が用いられる。反応温
度は通常約20℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行わ
れる。
えば、適当な溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジ
ウム等の触媒の存在下、水素と反応させることにより行
われる。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノー
ルのようなアルコール類、酢酸、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、水又はこれらの混液が用いられる。反応温
度は通常約20℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行わ
れる。
【００３４】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製することができる。
【００３５】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。
【００３６】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００３７】Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｍ ：多重線、 br-s ：幅広い一重線、 br-d ：幅広い二重線。
【００３８】参考例 １ ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルピリジンの製造：
チルピリジンの製造：
【００３９】（１）工程１： ２，６−ジクロロ−３−
トリフルオロメチルピリジン 50 g (0.23 mol)、炭酸カ
リウム31.7 g (0.23 mol) 及びジメチルホルムアミド 5
00mlの混合物中に、氷冷下で攪拌しながら、Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン30.7 g (0.25 mol) を３０分かけて滴下
した。滴下後、反応液を室温まで昇温し、さらに２４時
間攪拌した。反応液に氷水 1000 mlを加えて酢酸エチル
1000 mlで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル
ピリジン約70 gを油状物として得た。
トリフルオロメチルピリジン 50 g (0.23 mol)、炭酸カ
リウム31.7 g (0.23 mol) 及びジメチルホルムアミド 5
00mlの混合物中に、氷冷下で攪拌しながら、Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン30.7 g (0.25 mol) を３０分かけて滴下
した。滴下後、反応液を室温まで昇温し、さらに２４時
間攪拌した。反応液に氷水 1000 mlを加えて酢酸エチル
1000 mlで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル
ピリジン約70 gを油状物として得た。
【００４０】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.11 (3H, s), 4.80 (2H, s),6.36 (1H, d, J=8.
8Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz).
ppm): 3.11 (3H, s), 4.80 (2H, s),6.36 (1H, d, J=8.
8Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz).
【００４１】（２）工程２： 上記生成物 67 g (0.22
mol)をテトラヒドロフラン 335 ml に溶かし、２８％ナ
トリウムメチラート・メタノール溶液 52 g (0.27 mol)
を加えた後、４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し
た後、水を加え酢酸エチル 100ml で２回抽出した。抽
出液を飽和食塩水 100 ml で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メトキシ−３−ト
リフルオロメチルピリジン 64 g を油状物として得た。
mol)をテトラヒドロフラン 335 ml に溶かし、２８％ナ
トリウムメチラート・メタノール溶液 52 g (0.27 mol)
を加えた後、４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し
た後、水を加え酢酸エチル 100ml で２回抽出した。抽
出液を飽和食塩水 100 ml で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−２−メトキシ−３−ト
リフルオロメチルピリジン 64 g を油状物として得た。
【００４２】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 3.08 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.79 (2H, s), 6.0
2 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.38 (5H, m), 7.57 (1H,
d, J=8.4Hz).
ppm): 3.08 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.79 (2H, s), 6.0
2 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.38 (5H, m), 7.57 (1H,
d, J=8.4Hz).
【００４３】（３）工程３： 上記生成物 64 g （約
0.2 mol) をエタノール 320 ml に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素 3.5 gを加えて、常圧下、約５０℃で接触還
元した。理論量の水素が消費された後、触媒を濾去し、
濾液を減圧で留去して粗製の目的物 36 g を油状物とし
て得た。
0.2 mol) をエタノール 320 ml に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素 3.5 gを加えて、常圧下、約５０℃で接触還
元した。理論量の水素が消費された後、触媒を濾去し、
濾液を減圧で留去して粗製の目的物 36 g を油状物とし
て得た。
【００４４】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 2.93 (3H, d, J=4.9Hz), 3.93(3H, s), 4.73 (1
H, br-s), 5.89 (1H, d, J=8.3Hz), 5.91 (1H, d, J=8.
3Hz),7.55 (1H, d, J=8.3Hz).
ppm): 2.93 (3H, d, J=4.9Hz), 3.93(3H, s), 4.73 (1
H, br-s), 5.89 (1H, d, J=8.3Hz), 5.91 (1H, d, J=8.
3Hz),7.55 (1H, d, J=8.3Hz).
【００４５】実施例 １ メチル ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボキシレートの製造：
ンカルボキシレートの製造：
【００４６】（１） ２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−トリフルオロメチルピリジン 36 g (0.17 mol)を
２８％ナトリウムメチラート・メタノール溶液 393 g
(2.0 mol)に溶かして１時間加熱還流した。溶媒を減圧
で留去した後、水 200 ml を加え、析出した固体を濾取
し、これを室温で乾燥して２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−３−トリメトキシメチルピリジン約70 gを得た。
−３−トリフルオロメチルピリジン 36 g (0.17 mol)を
２８％ナトリウムメチラート・メタノール溶液 393 g
(2.0 mol)に溶かして１時間加熱還流した。溶媒を減圧
で留去した後、水 200 ml を加え、析出した固体を濾取
し、これを室温で乾燥して２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−３−トリメトキシメチルピリジン約70 gを得た。
【００４７】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 2.92 (3H, d, J=5.1Hz), 3.11(9H, s), 3.91 (3
H, s), 4.46 (1H, br-s), 5.92 (1H, d, J=8.3Hz), 7.7
2 (1H,d, J=8.1Hz).
ppm): 2.92 (3H, d, J=5.1Hz), 3.11(9H, s), 3.91 (3
H, s), 4.46 (1H, br-s), 5.92 (1H, d, J=8.3Hz), 7.7
2 (1H,d, J=8.1Hz).
【００４８】（２） 上記化合物約70 gのメタノール 4
00 ml 懸濁液に、氷冷下で２Ｎ塩酸を85 ml を滴下し
た。室温で２０分間攪拌後、重炭酸ナトリウムで中和
し、メタノールを減圧で留去し、析出した固体を濾取し
た。これを５０℃で３時間減圧で乾燥して目的物 28 g
を得た。
00 ml 懸濁液に、氷冷下で２Ｎ塩酸を85 ml を滴下し
た。室温で２０分間攪拌後、重炭酸ナトリウムで中和
し、メタノールを減圧で留去し、析出した固体を濾取し
た。これを５０℃で３時間減圧で乾燥して目的物 28 g
を得た。
【００４９】1H−ＮＭＲスペクトル（300MHz, CDCl3,δ
ppm): 2.97 (3H, d, J=5.1Hz), 3.81(3H, s), 3.97 (3
H, s), 4.85 (1H, br-d), 5.94 (1H, d, J=8.6Hz), 8.0
1 (1H,d, J=8.4Hz).
ppm): 2.97 (3H, d, J=5.1Hz), 3.81(3H, s), 3.97 (3
H, s), 4.85 (1H, br-d), 5.94 (1H, d, J=8.6Hz), 8.0
1 (1H,d, J=8.4Hz).
【００５０】
【発明の効果】本発明の製法によれば、２−アルコキシ
−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体を簡便
に、かつ高収率で工業的に有利に製造することができ
る。また、本発明の製法によって製造される特定の化合
物を用いることにより、制吐剤として有用な化合物の中
間体である５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミ
ノ−３−ピリジンカルボン酸に容易に導くことができ
る。
−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体を簡便
に、かつ高収率で工業的に有利に製造することができ
る。また、本発明の製法によって製造される特定の化合
物を用いることにより、制吐剤として有用な化合物の中
間体である５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミ
ノ−３−ピリジンカルボン酸に容易に導くことができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年４月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はシクロア
ルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子
を意味する。〕で表される化合物にアルカリ金属アルキ
ラートを反応させ、下記式（II）
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はシクロア
ルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子
を意味する。〕で表される化合物にアルカリ金属アルキ
ラートを反応させ、下記式（II）
【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ1 及び
Ｒ2 は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
とし、次いで酸で処理することを特徴とする下記式（II
I)
Ｒ2 は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
とし、次いで酸で処理することを特徴とする下記式（II
I)
【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピ
リジンカルボン酸誘導体の製造方法。
る。）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピ
リジンカルボン酸誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘ
はハロゲン原子を意味する。〕で表される化合物にアル
カリ金属アルキラートを反応させ、下記式（II）
し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘ
はハロゲン原子を意味する。〕で表される化合物にアル
カリ金属アルキラートを反応させ、下記式（II）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】工程１：アミノ基の導入 化合物（Ｊ）と式（IV）の化合物との反応は、通常、適
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混液が挙げられる。塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミンのような有機塩基が挙げられるが、式
（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約80℃〜約15
0 ℃である。
当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。溶媒の具体例と
しては、例えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化
水素類、アセトン，メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサンのようなエーテル類、エタノール，イソ
プロパノールのようなアルコール類、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混液が挙げられる。塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミンのような有機塩基が挙げられるが、式
（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約80℃〜約15
0 ℃である。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はシクロア
ルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子
を意味する。〕で表される化合物にアルカリ金属アルキ
ラートを反応させ、 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ1 及び
Ｒ2 は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
とし、次いで酸で処理することを特徴とする下記式（II
I) 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じものを意味す
る。）でされる２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリ
ジンカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ2 が低級アルキル基である請求項１記
載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 がメチル
基であり、Ｘがフッ素原子である請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項４】 アルカリ金属アルキラートがナトリウム
メチラートである請求項１〜３のいずれか一項記載の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2656098A JPH11209347A (ja) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2656098A JPH11209347A (ja) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209347A true JPH11209347A (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=12196928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2656098A Pending JPH11209347A (ja) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11209347A (ja) |
-
1998
- 1998-01-23 JP JP2656098A patent/JPH11209347A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20040506 |