JPH1072439A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＢＺω₃ 受容体に選択的に作用し、不安関連
疾患，うつ病，てんかんなどの中枢性疾患治療薬及び予
防薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記化１で表されるピリジン誘導体又は
その生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を、Ｒ₁ は水素原
子、アルキル基等を、Ｒ₂ はアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基等を、Ｒ₃ 及びＲ₄ は同一又は異なっ
て水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ₅ 及びＲ₆ は同一
又は異なって水素原子又は低級アルキル基、或いはＲ₅
及びＲ₆ が一緒になって−（ＣＨ₂)ｎ−（ｎは３，４，
５又は６）を、Ａは非置換もしくは置換フェニル基又は
非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、末梢型ベンゾジア
ゼピン受容体に選択的に作用する新規なピリジン誘導
体、更に詳しくはピリジン環の４位に２−アミノ酢酸ア
ミド部分又は２−オキシ酢酸アミド部分、ピリジン環の
２位（又は６位）にフェニル基又はヘテロアリール基を
有するピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトを含む哺乳類の中枢神経系には、３
つのベンゾジアゼピン（以下、「ＢＺ」と略記すること
もある）認識部位があり、それぞれ「中枢型（ω₁ ，ω
₂ ）」及び「末梢型（ω₃ ）」ベンゾジアゼピン受容体
と称されている（以下、それぞれ「ＢＺω₁ 受容体」，
「ＢＺω₂ 受容体」及び「ＢＺω₃ 受容体」と称するこ
ともある）。このうち末梢型ＢＺ受容体は、末梢の組織
や器官では偏在的な分布（腎臓、肝臓、心臓等）を示
し、特に、副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、リ
ンパ球、マクロファージ、血小板等の生体炎症免疫機構
に深く関わる細胞に高密度に存在することから、最近、
その生理的役割への関心が高まっている。一方、脳では
グリア細胞のミトコンドリア膜に多く存在し、コレステ
ロールのミトコンドリア膜内への取り込みに関与し、プ
レグネノロンを経てニューロステロイドと称されるアロ
プレグネノロンやアロテトラヒドロデオキシコルチコス
テロン（ＴＨＤＯＣ）等への生合成経路に影響を与える
と考えられている。従って、末梢型ＢＺ受容体を刺激す
ると、脳内でのニューロステロイドの生成が促進され、
γ−アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」と略記することも
ある）ａ受容体に存在するニューロステロイドに特異な
認識部位への結合機構を介してＣｌイオンチャネル開口
過程に影響を与えると考えられている〔Romeo, E. ら,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)参
照〕。

【０００３】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的に親和性を示す化合物は、特開昭５８−２０
１７５６号公報で報告されて以来、特許出願等において
相当数報告されている。しかし、医薬品として実用化さ
れている化合物は皆無である。

【０００４】非ＢＺ骨格を有し、末梢型ＢＺ受容体に対
して選択的親和性を示す化合物としては、例えば次のも
のが知られている。

【０００５】特開昭６２−５９４６号公報には、下記化
２で表されるアミド類が末梢型ＢＺ受容体類と結合し、
抗不安剤、鎮痙剤及び抗狭心症剤、並びに免疫欠損症状
の治療薬として有用であると記載されている。

【０００６】

【化２】

【０００７】上記化２において、Ａは窒素原子又は＝Ｃ
Ｈ−を、Ｂは窒素原子又は＝ＣＨ−を、ＺはＢに関して
オルトまたはパラ位置で結合され、フェニル、チエニ
ル、ピリジル等を、鎖−Ｘ−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＨＲ）
ｍ−ＣＯＮＲ₁ Ｒ₂ はＢに関してオルトまたはパラ位置
で結合され、Ｘは−ＮＲ₄ −、酸素、硫黄等を示す（他
の置換基の定義については省略）。

【０００８】特開平２−３２０５８号公報には、下記化
３で表される４−アミノ−３−カルボキシキノリン類が
インビトロおよびインビボで末梢型ＢＺ受容体に対し親
和性を有し、ヒトの心臓血管疾患の防止および治療、ま
たは抗アレルギー薬として、および感染症状の予防もし
くは治療、または不安症状の治療に使用できると記載さ
れている。

【０００９】

【化３】

【００１０】上記化３において、記号Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの
１個はＮで、その他はＣＨ、またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄがそ
れぞれＣＨを、Ｒ₁₀は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキルまた
はフェニル（フェニル基はハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₃ のアル
コキシ、アルキルもしくはチオアルキル、ニトロ、トリ
フルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されていても
よい）を示す（他の置換基の定義については省略）。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＢＺω
₃ 受容体に選択的かつ強力に作用する化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表されるピリジ
ン誘導体がこの目的に合致することを見出し、本発明を
完成した。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるピリジン誘導体及びその生理的に許容
される酸付加塩が提供される。

【００１３】

【化４】

【００１４】〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を意味
し、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基、低級アルケニル基又
はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ₂ は
アルキル基、シクロアルキル基又は非置換もしくは置換
フェニル基を意味し、Ｒ₃ 及びＲ₄ は同一又は異なっ
て、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ
₅ 及びＲ₆ は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は
低級アルキル基を意味するか、或いはＲ₅ 及びＲ₆ が一
緒になって−（ＣＨ₂)ｎ−を形成していてもよく、ここ
においてｎは３、４、５又は６を意味し、Ａは非置換も
しくは置換フェニル基又は非置換もしくは置換ヘテロア
リール基を意味する。〕

【００１５】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な塩
基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の生理的に許容さ
れる酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及
びマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合
物及びその酸付加塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で
存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物
も本発明の化合物に包含される。

【００１６】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上
の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、
その混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含され
る。

【００１７】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１８】「アルキル基」とは特に断らない限り炭素
原子数１〜１０のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状の
いずれでもよい。低級アルキル基及び低級アルキル部分
は、特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味
し、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アル
キル基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシルが挙げられる。Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ の低級
アルキル基としては炭素原子数１〜４のものが好まし
い。「低級アルコキシ基」の具体例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、１−２位間以外に二重結合
を１個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例えば
アリル、２−ブテニルが挙げられる。「シクロアルキル
基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、具体例とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙
げられる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」と
は、上記「シクロアルキル基」が置換している炭素原子
数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
が挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味する。

【００１９】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルアミノ、シアノ及びニトロから
選ばれる１個又は２個で置換されていてもよいフェニル
基を意味し、例えばフェニル；２−，３−又は４−クロ
ロフェニル；２−，３−又は４−ブロモフェニル；２
−，３−又は４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロ
フェニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフル
オロフェニル；２−，３−又は４−メチルフェニル；２
−，３−又は４−メトキシフェニル；２−，３−又は４
−トリフルオロメチルフェニル；２−，３−又は４−ア
ミノフェニル；２−，３−又は４−メチルアミノフェニ
ル；２−，３−又は４−ジメチルアミノフェニル；２
−，３−又は４−シアノフェニル；２−，３−又は４−
ニトロフェニルが挙げられる。「非置換もしくは置換フ
ェニル基」の好適な具体例としては、フェニル、４−又
は３−クロロフェニル、４−又は３−ブロモフェニル、
４−又は３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル
を挙げることができる。

【００２０】「非置換もしくは置換ヘテロアリール基」
とは、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル又はトリフルオロメチルで置
換されていてもよい、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
を少なくとも１個含む５員環ないし６員環の単環性ヘテ
ロアリール基又は５員環ないし６員環の二環性ヘテロア
リール基を意味し、例えば２−，３−又は４−ピリジ
ル；５−メチル−２−ピリジル；２−又は３−チエニ
ル；２−又は３−フリル；２−メチル−３−フリル；２
−，４−又は５−ピリミジニル；２−又は３−ピラジニ
ル；１−ピラゾリル；２−イミダゾリル；２−チアゾリ
ル；２−イソキサゾリル；５−メチル−３−イソキサゾ
リル；キノリル；イソキノリルが挙げられる。

【００２１】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）においてＲ₁ が低級アルキル基であり、Ｒ₂ が低
級アルキル基又は非置換もしくは置換フェニル基であ
り、Ｒ₃ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ａ及びＸが前掲に同じものであ
る化合物及びその生理的に許容される酸付加塩である。

【００２２】本発明の化合物のうちで更に好適なもの
は、式（Ｉ）においてＲ₁ がメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基又はブチル基であり、Ｒ₂ がプ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基又は
ハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェニル基であ
り、Ｒ₃ が水素原子であり、Ｒ₅ がメチル基、エチル基
又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ₆ がメチル基又はエ
チル基であるか或いはＲ₅ 及びＲ₆ が一緒になって−
（ＣＨ₂)₄ −を形成しており、Ａがフェニル基又はハロ
ゲンもしくはメトキシで置換されたフェニル基であり、
Ｘが前掲に同じものである化合物及びその生理的に許容
される酸付加塩である。

【００２３】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて下記化５で表される表１及
び表２の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が
挙げられる。

【００２４】なお、本明細書の表１及び表２並びに後記
参考例及び実施例において記載の簡略化のために、次の
ような略号を用いることもある。

【００２５】Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：プロピル基、 i-Pr ：イソプロピル基、 Ｂｕ ：ブチル基、 Ｈｅｘ：ヘキシル基、 Ｐｈ ：フェニル基、 CH₂-△ ：シクロプロピルメチル基。

【００２６】従って、例えばPh-4-Cl は４−クロロフェ
ニル基、3-フリル-2-Meは２−メチル−３−フリル基を表
す。

【００２７】

【化５】

【００２８】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₅ Ｒ₆ Ａ Ｘ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Et Et Me Me Ph-4-Cl NH Pr Pr Me Me Ph-4-Cl NH Pr Pr Me Me Ph-4-OMe NH Pr Pr Me Me Ph-4-Cl NMe i-Pr i-Pr Me Me Ph NH Bu Bu Me Me Ph-3-Cl NH Bu Bu Me Me Ph-4-F NH Me Ph Me Me Ph-4-Cl NH Me Ph Me Me Ph-4-OMe NH Me Ph-2-Cl Me Me Ph NH Me Ph-4-F Me Me Ph NH Me Ph-2-F Me Me Ph NH Et Ph Me Me Ph-4-Cl NH Et Ph-4-Cl Me Me Ph NH ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２９】

【表２】 表１の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₅ Ｒ₆ Ａ Ｘ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Pr Pr Me Me 4-ヒ゜リシ゛ル NH Pr Pr Me Me 2-チエニル NH Pr Pr Me Me 3-フリル NH Pr Pr Ｈ Me Ph NH Pr Pr Me Ｈ Ph NH Pr Pr Et Me Ph NH CH₂CH=CH₂ Ph Me Me Ph NH CH₂-△ Ph Me Me Ph-4-OMe NH Et Et Me Me Ph-4-Cl Ｏ Pr Pr Me Me Ph-4-Cl Ｏ Pr Pr Me Me Ph-4-OMe Ｏ Pr Pr Ｈ Me Ph NH Pr Pr Me Ｈ Ph NH Pr Pr Et Me Ph NH Pr Pr -(CH₂)₃- Ph NH Pr Pr -(CH₂)₃- Ph-4-Cl Ｏ Me Ph -(CH₂)₅- Ph-4-Cl NH Me Ph -(CH₂)₅- Ph-4-OMe Ｏ Me Ph -(CH₂)₆- Ph NH Me Ph -(CH₂)₆- Ph-4-Cl Ｏ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３０】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００３１】製法（ａ）――式（Ｉ）において、Ｘが−
ＮＲ₄ −である化合物は、下記式（II）

【００３２】

【化６】

【００３３】（式中、Ｚは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｒ₆ 、Ｒ₅ 及びＡは前掲に同じものを意味する。）

【００３４】で表される化合物と下記式（III)

【００３５】

【化７】 ＨＮ（Ｒ₄ ）−ＣＨ（Ｒ₃ ）−ＣＯＮ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂ ） （III)

【００３６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は前掲
に同じものを意味する。）

【００３７】で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００３８】式(II)においてＺで表される脱離原子又は
脱離基とは、反応条件下に式(III)の化合物のＮＨ部分
の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を意
味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３９】式(II)で表される化合物と式(III) で表さ
れる化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不存
在下又は適当な溶媒中で行われる。

【００４０】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(III) 化合
物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化
合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 40 〜
約200 ℃で、好ましくは約100 ℃〜約170 ℃である。

【００４１】原料化合物(II)は、自体公知の方法、例え
ば特開平７−１９６６４７号公報並びに後記参考例７に
記載の方法又はこれらに準じた方法により製造すること
ができる。

【００４２】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式（III)の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平
２−３２０５８号公報並びに後記参考例１４に記載の方
法又はこれらに準じた方法により製造することができ
る。

【００４３】製法（ｂ）――式（Ｉ）において、Ｘが−
Ｏ−である化合物は下記式（IV）

【００４４】

【化８】

【００４５】（式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＡは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と下記式（Ｖ）

【００４６】

【化９】 Ｚ₁ −ＣＨ（Ｒ₃ ）−ＣＯＮ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂ ） （Ｖ）

【００４７】（式中、Ｚ₁ はハロゲン原子を意味し、Ｒ
₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前掲に同じものを意味する。）

【００４８】で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００４９】式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との
反応は、塩基の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で常
圧又は加圧下に行うことができる。使用する溶媒として
は、例えばトルエン、キシレン、ジメトキシエタン、
１，２−ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジオキサン、ジグライム、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基
としては水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は通常
約−10℃〜約150 ℃で、好ましくは約10℃〜約70℃であ
る。

【００５０】原料化合物(IV)は、自体公知の方法、例え
ば特開平７−１９６６４７号公報並びに後記参考例１に
記載の方法又はこれらに準じた方法により製造すること
ができる。

【００５１】式（Ｖ）の化合物は、自体公知の方法、例
えば特開昭６２−６４号公報並びに後記参考例１１に記
載の方法又はこれらに準じた方法により製造することが
できる。

【００５２】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。酸付加塩を形成するに十分な塩
基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物は、常法に従って
各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことがで
きる。

【００５３】式（Ｉ）の化合物の各種立体異性体は、ク
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示
し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。

【００５４】試験例１――中枢型（ω₁ ，ω₂ ）及び末
梢型（ω₃ ）ベンゾジアゼピン受容体結合試験――

【００５５】ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験及び受容
体膜標品の調製は、Stephens, D. N. らの方法〔J. Pha
rmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)参照〕に準
拠し、ＢＺω₃ 受容体結合試験及び受容体膜標品の調製
は、Schoemaker, H の方法〔J. Pharmacol. Exp. The
r., 225, 61-69 (1983)参照〕に準拠して行った。

【００５６】受容体膜標品は７〜８週令のウィスター系
雄性ラットの小脳、脊髄又は腎臓からそれぞれ以下の操
作により調製した。

【００５７】小脳又は脊髄に20倍容の氷冷した緩衝液
（50 mM トリス−クエン酸緩衝液、pH7.1)を加えホモジ
ナイズした後、40,000 gで15分間遠心した。得られた沈
渣を同様の操作により４回洗浄後、−60℃で24時間凍結
保存した。凍結沈渣を融解後、緩衝液で洗浄・遠心して
得られた沈渣を結合試験用緩衝液Ｉ（120 mM塩化ナトリ
ウム、５mM塩化カリウム、２mM塩化カルシウム、１mM塩
化マグネシウムを含む50mM トリス−塩酸緩衝液、pH 7.
4）に懸濁（１g 組織湿重量／40 ml)したものをＢＺω₁
又はω₂ 受容体膜標品として結合試験に用いた。一
方、腎臓に20倍容の氷冷した結合試験用緩衝液II（100
mM塩化ナトリウムを含む50 mM リン酸ナトリウム−リン
酸カリウム緩衝液、pH7.4)を加えホモジナイズした後、
４重に重ねたガーゼで濾過した濾液を40,000 gで20分間
遠心した。得られた沈渣を緩衝液IIに懸濁（１g 組織湿
重量／100 ml) したものをＢＺω₃ 受容体膜標品として
結合試験に用いた。

【００５８】標識リガンド及び非標識リガンドとして
は、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験には[³H] Ro 15-1
788 〔最終濃度（ω₁ ：0.3 nM）（ω₂ ：１nM）〕とフ
ルニトラゼパム（最終濃度10μM)を、ＢＺω₃ 受容体結
合試験には[³H] Ro 5-4864（最終濃度0.5 nM）とジアゼ
パム（最終濃度100 μM)をそれぞれ用いた。インキュベ
ーション条件は、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験では
37℃で30分間、ＢＺω₃受容体結合試験では０℃で150
分間行った。なお、ＢＺω₁ 及びω₂ 受容体結合試験は
ビキュクリン（bicuculline:最終濃度100 μM)存在下に
行った。

【００５９】受容体結合試験は以下の操作手順で行っ
た。各試験管に濃度既知の試験化合物、トリチウム標識
リガンド、受容体膜標品及び結合試験用緩衝液Ｉ又はII
を加えて総量１mlの反応液とし、受容体膜標品の添加に
より反応を開始した。インキュベーション後、受容体に
結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル
社製，米国）を用い、ワットマンGF/Bグラスファイバー
フィルター上に吸引濾過することで反応を停止した。直
ちに、氷冷した緩衝液〔ω₁ 及びω₂ では50 mMトリス
−塩酸緩衝液（pH 7.7）；ω₃ では緩衝液II〕５mlで３
回洗浄した。放射活性はフィルターをバイアルに移し、
液体シンチレーションカクテル（ACS-II,アマシャム社
製，米国）10 ml を加え、一定時間安置した後、シンチ
レーションカウンターで測定した。特異的結合量は同時
に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合
量を総結合量から差し引くことにより求めた。なお、試
験化合物が標識リガンドの特異的結合量を50％抑制する
濃度（ＩＣ₅₀値）はプロビット法で求めた。結果を表３
に示す。

【００６０】

【表３】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６１】式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容さ
れる酸付加塩（以下、本発明の化合物と称することもあ
る）は、in vitro試験でＢＺω₃ 受容体に対して選択的
でかつ顕著な親和性を示すので、不安関連疾患（神経
症，心身症，その他の不安障害），うつ病，てんかんな
どの中枢性疾患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、
狭心症，高血圧症などの循環器系疾患、或いはリウマチ
などの免疫性炎症疾患の治療薬及び予防薬として有用で
ある。

【００６２】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．０１〜５０mg／kg／
日、好ましくは０．０３〜５mg／kg／日である。

【００６３】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベン
ジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル等が挙げられる。

【００６４】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解さ
せてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい。

【００６５】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。

【００６６】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【００６７】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【００６８】〔再結晶溶媒〕 ＰＥ ：石油エーテル、 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ ：イソプロパノール。

【００６９】参考例 １――２，３−ジメチル−６−フ
ェニル−４（１Ｈ）−ピリジノンの製造――

【００７０】約60％水素化ナトリウム（油性）31.6 gを
１，２−ジメトキシエタン500 mlに懸濁し、０〜５℃で
撹拌しながら３−メチル−２，４−ペンタンジオン30 g
を徐々に加えた。これを室温で３０分間撹拌した後、再
び０〜５℃で安息香酸メチル53.7 gを加え、３時間加熱
還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にジエチ
ルエーテル500 mlを加えて懸濁液とした後、これを氷水
中に撹拌しながら加えた。水層を分取し、ジエチルエー
テルで洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、次いで飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をエタノール200 ml
に溶解し、これにアンモニアガスを２０分間吹き込み、
次いで１時間加熱還流した後、減圧で濃縮した。残留物
をエタノールから再結晶して目的物21 gを得た。 融点
２４９〜２５１℃

【００７１】参考例 ２〜６――対応する原料化合物を
用い、参考例１と同様に反応・処理し、エタノールから
再結晶して化１０で表される表４の化合物を得た。

【００７２】

【化１０】

【００７３】

【表４】

【００７４】参考例 ７――２，３−ジメチル−６−フ
ェニル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシピリ
ジンの製造――

【００７５】２，３−ジメチル−６−フェニル−４（１
Ｈ）−ピリジノン3 g 及びピリジン30 ml の混合物に、
０〜５℃でトリフルオロメチルスルホニルクロリド2.8
g を滴下した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した後、
反応混合物を減圧で濃縮した。残留物に水及びｎ−ヘキ
サンを加え、ｎ−ヘキサン層を分取し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、目的物4 g を油
状物として得た。

【００７６】参考例 ８〜１０――対応する原料化合物
を用い、参考例７と同様に反応・処理し、石油エーテル
から再結晶して化１１で表される表５の化合物を得た。

【００７７】

【化１１】

【００７８】

【表５】

【００７９】参考例 １１――２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアセトアミドの製造――

【００８０】ジプロピルアミン10.1 g、トリエチルアミ
ン10.1 g及び無水ジエチルエーテル80 ml の混合物に、
ブロモアセチルクロリド15.8 gの無水ジエチルエーテル
40 ml 溶液を反応温度を−４０℃に保ちながら滴下し
た。滴下終了後、徐々に温度を上げ、室温で１時間撹拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した後、
減圧蒸留によって精製して目的物14 gを得た。沸点 １
００〜１０３℃／１mmHg

【００８１】参考例 １２〜１３――対応する原料化合
物を用い、参考例１１と同様に反応・処理し、以下の化
合物を得た。

【００８２】（参考例１２）―― ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ
−ジヘキシルアセトアミド；油状物

【００８３】（参考例１３）―― ２−ブロモ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；融
点 ５２〜５３℃（イソプロパノールから再結晶）

【００８４】参考例 １４―― ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製造

【００８５】（１） ジプロピルアミン5 g 、トリエチ
ルアミン5 g 及び塩化メチレン50 mlの混合物に、反応
温度を０〜５℃に保ちながらＮ−フタロイルグリシルク
ロリド11 gの塩化メチレン50 ml 溶液を滴下した。滴下
終了後、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加
え、塩化メチレン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧で濃縮した。残留物をイソプロパノールから
再結晶して２−フタルイミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセ
トアミド12.5 gを得た。 融点 ９９〜１００℃

【００８６】（２） 上記生成物12.5 g、ヒドラジン・
１水和物4.3 g 及びエタノール150 mlの混合物を、１時
間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留
物にクロロホルムを加え濾過し、濾液に水を加えクロロ
ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
で濃縮し、目的物6.7 g を油状物として得た。

【００８７】参考例 １５――２−アミノ−Ｎ−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【００８８】参考例１４におけるジプロピルアミンの代
わりに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを用い、参考例
１４と同様に反応・処理し、目的物を油状物として得
た。

【００８９】実施例 １――Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（２，３−ジメチル−６−フェ
ニル−４−ピリジルオキシ）アセトアミドの製造――

【００９０】２，３−ジメチル−６−フェニル−４（１
Ｈ）−ピリジノン1.2 g 、２−ブロモ−Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド1.6 g 、無水炭
酸カリウム1.7 g 及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15
ml の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に
水及びクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取し、
水洗、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製
し、イソプロパノールから再結晶して目的物2.0 g を得
た。融点 １４１〜１４２℃

【００９１】実施例 ２〜８――対応する原料化合物を
用い、実施例１と同様に反応・処理し、化１２で表され
る表６の化合物を得た。

【００９２】

【化１２】

【００９３】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₇ 融点（℃） 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２ Me Me Pr Pr Ｈ 81-82 IP ３ -(CH₂)₄- Pr Pr Ｈ 120-121 IP ４ -(CH₂)₄- Hex Hex Ｈ 49-51 HX ５ -(CH₂)₄- Pr Pr 2-Me 80-82 PE ６ -(CH₂)₄- Pr Pr 4-Cl 97-98 IP ７ -(CH₂)₄- Pr Pr 4-F 105-106 IP ８ -(CH₂)₄- Me Ph-4-Cl Ｈ 115-116 IP ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Hex: -(CH₂)₅CH₃

【００９４】実施例 ９――２−〔５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−（２−メチル−３−フリル）−４−キ
ノリルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの製
造――

【００９５】実施例１における２，３−ジメチル−６−
フェニル−４（１Ｈ）−ピリジノンの代わりに、５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−（２−メチル−３−フ
リル）−４（１Ｈ）−キノロンを、２−ブロモ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの代
わりに、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をジエ
チルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を得
た。 融点 ７６〜７７℃

【００９６】実施例 １０――Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−メチル−２−（２，３−ジメチル−６−フェ
ニル−４−ピリジルアミノ）アセトアミドの製造――

【００９７】２，３−ジメチル−６−フェニル−４−ト
リフルオロメチルスルホニルオキシピリジン1.8 g 、２
−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルア
セトアミド1.3 g 及びトリエチルアミン0.66 gの混合物
を撹拌下に１５０℃で３時間加熱還流した。反応混合物
に水及びクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムで溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目
的物1.7 g を得た。 融点 １６７〜１６８℃

【００９８】実施例 １１〜１４――対応する原料化合
物を用い、実施例１０と同様に反応・処理し、化１３で
表される表７の化合物を得た。

【００９９】

【化１３】

【０１００】

【表７】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ₅ Ｒ₆ Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₇ 融点（℃） 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 11 Me Me Pr Pr Ｈ 95-96 IP 12 -(CH₂)₄- Me Ph-4-Cl Ｈ 206-207 IP 13 -(CH₂)₄- Pr Pr Ｈ 117-118 IP 14 -(CH₂)₄- Pr Pr Cl 104-106 IP ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１０１】実施例 １５――Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−２−〔５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（２
−メチル−３−フリル）−４−キノリルオキシ〕−Ｎ−
メチルアセトアミドの製造――

【０１０２】実施例１０における２，３−ジメチル−６
−フェニル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
ピリジンの代わりに、２−（２−メチル−３−フリル）
−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンを用い、実施例１０と同
様に反応・処理し、生成物をイソプロパノールから再結
晶して目的物を得た。 融点 １３８〜１３９℃

【０１０３】実施例 １６――２−〔５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−（２−メチル−３−フリル）−４−
キノリルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミドの
製造――

【０１０４】実施例１０における２，３−ジメチル−６
−フェニル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
ピリジンの代わりに、２−（２−メチル−３−フリル）
−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンを、２−アミノ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの代
わりに、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド
を用い、実施例１０と同様に反応・処理し、生成物をジ
エチルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点 １
２７〜１２８℃

【０１０５】

【発明の効果】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、
末梢型ＢＺω₃ 受容体に対して選択的でかつ顕著な親和
性を示すので、不安関連疾患（神経症，心身症，その他
の不安障害），うつ病，てんかんなどの中枢性疾患、狭
心症，高血圧症などの循環器系疾患の治療薬及び予防薬
として有用である。また、式（Ｉ）で表される本発明の
化合物は、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、或いは
リウマチなどの免疫性炎症疾患の治療薬及び予防薬とし
て期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＮ 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ 409/04 ２１３ 409/04 ２１３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表されるピリジン誘導体又は
   その生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ₄ −を意味し、Ｒ₁ は水
   素原子、アルキル基、低級アルケニル基又はシクロアル
   キル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ₂ はアルキル基、
   シクロアルキル基又は非置換もしくは置換フェニル基を
   意味し、Ｒ₃ 及びＲ₄ は同一又は異なって、それぞれ水
   素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ₅ 及びＲ₆ は同
   一又は異なって、それぞれ水素原子又は低級アルキル基
   を意味するか、或いはＲ₅ 及びＲ₆ が一緒になって−
   （ＣＨ₂)ｎ−を形成していてもよく、ここにおいてｎは
   ３、４、５又は６を意味し、Ａは非置換もしくは置換フ
   ェニル基又は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意
   味する。〕