JPH1072452A

JPH1072452A - ピリミジン−２−イル酢酸エステル類の製造方法

Info

Publication number: JPH1072452A
Application number: JP9186948A
Authority: JP
Inventors: Ives Dr Bessard; ベサールイヴ; Gerhard Dr Stucky; スツッキイゲルハルト
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 1998-03-17
Also published as: US5821368A; EP0819680B1; PT819680E; ATE243201T1; CA2209258C; DE59710294D1; EP0819680A2; EP0819680A3; CA2209258A1; DK0819680T3; ES2196217T3

Abstract

(57)【要約】【課題】下記の一般式のピリミジン−２−イル酢酸エ
ステルの製造方法を提供する。ピリミジン−２−イル
酢酸エステルは除草剤製造の中間体である。【化９】〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ア
リールまたはアリールアルキルであり、Ｒ¹ないしＲ
³は、相互に独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、フッ素化
されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、(Ｃ_1-6アルコ
キシ）−Ｃ_1-6 アルキルまたは（Ｃ_1-6アルコキシ）−
カルボニルである〕【解決手段】対応する２−（ハロメチル）ピリミジ
ン、対応するアルコールＲＯＨおよび一酸化炭素を、パ
ラジウム／フォスフィン錯体および塩基の存在下に反応
させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−（ハロメチ
ル）ピリミジン類と一酸化炭素およびアルコールとを、
触媒および塩基の存在下に反応させることにより、置換
ピリミジン−２−イル酢酸エステルを製造する方法に関
する。

【０００２】本発明により製造することのできるエステ
ル類は、下記の一般式を有する。

【０００３】

【化５】

【０００４】〔ここで、ＲはＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6 シ
クロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
り、Ｒ¹ないしＲ³は、相互に独立に、水素、Ｃ_1-6 アル
キル、フッ素化されたＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキ
シ、（Ｃ_1-6アルコキシ）−Ｃ_1-6アルキルまたは（Ｃ
_1-6 アルコキシ）−カルボニルである。〕上記の構造を有する化合物は、除草剤および植物成長調
節剤を製造するときの中間体（ＤＥ−Ａ３８２６２３
０)である。

【０００５】これら化合物（Ｒ¹＝Ｒ³＝アルコキシを有
するもの）の既知の合成法においては、対応する２−
（クロロメチル）ピリミジンから出発し、これをシアン
化ナトリウムでピリミジン−２−イルアセトニトリルに
転化する。後者をアルコール／塩化水素と反応させて
イミノエステル塩酸塩とし、これを次に加水分解して所
望するエステルを得る（ＤＥ−Ａ３８２６２３０)。
この製造方法は多数の段階から成っていて、収率は中程
度でしかない。そのうえ、高度に毒性のシアン化合物
および腐食性の塩化水素を取り扱わなければならない。

【０００６】従って本発明の目的は、所望の生成物を単
一の工程で、しかも高い収率で得られる製造方法を提供
することにある。

【０００７】この目的は、本発明の請求項１に従う方法
により達成される。一般式

【０００８】

【化６】

【０００９】〔式中、Ｒ¹ないしＲ³は前記した意味を有
し、Ｘは塩素または臭素である。〕の２−（ハロメチ
ル）ピリミジンを、一酸化炭素および一般式

【００１０】

【化７】

【００１１】〔式中、Ｒは前記した意味を有する〕のア
ルコールと塩基の存在下に反応させるとき、パラジウム
／フォスフィン錯体を触媒として使用するならば、良好
な収率で所望の生成物を与えることが見出された。

【００１２】以下の記述において、用語「Ｃ_1-6 アルキ
ル」は、すべての直鎖および分岐鎖の、第一級、第二級
および第三級のアルキル基であって、６個までの炭素原
子を有するものを意味すると解すべきである。これに
対応して、「Ｃ_1-6 アルコキシ」および「（Ｃ_1-6 アル
コキシ）−カルボニル」は、Ｃ_1-6 アルキルと酸素、ま
たは酸素およびカルボニルから構成されるエーテルおよ
びエステル官能基を意味するものと解すべきであり、同
様に、「（Ｃ_1-6 アルコキシ）−Ｃ_1-6 アルキル」は、
Ｃ_1-6 アルキルの水素原子をＣ_1-6 アルコキシで置き換
えることによって形成されるアルコキシアルキル基、つ
まり、たとえばメトキシメチルやエトキシメチルを意味
すると解すべきである。

【００１３】以下において、用語「アリール」は、とく
に、単環式または多環式の系たとえばフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはアントラニルを意味すると解す
べきである。これらは、１個または２個以上の同一ま
たは異なる置換基、たとえばメチルのような低級アルキ
ル基、トリフルオロメチルのようなハロゲン化されたア
ルキル基、メトキシのような低級アルコキシ基、または
メチルチオまたはエタンスルフォニルのような低級アル
キルチオ（アルカンスルファニル）基またはアルカンス
ルフォニル基を意味すると解すべきである。用語「置
換フェニル」は、とくに、フルオロフェニル、メトキシ
フェニル、トリルまたはトリフルオロメチルフェニルの
ような基を意味すると解すべきである。置換基は、パ
ラの位置に置かれていることが好ましい。上記に対応
して、用語「アリールアルキル」は、低級アルキル基と
くにＣ_1-6 アルキル基から、その水素原子を、上に定義
したようなアリール基のひとつで置換することによって
形成された基を意味すると解すべきである。

【００１４】出発原料として使用される２−（ハロメチ
ル）ピリミジン類（II）は既知の化合物であるか、また
は既知の化合物を製造する方法と同様にして、たとえば
ＥＰ−Ａ０５５２７５９に記述されている方法に従って
製造することができるであろう。使用される２−（ハ
ロメチル）ピリミジンは、好ましくは、２−（クロロメ
チル）ピリミジン（Ｘ＝Ｃｌ）である。

【００１５】好ましくは、Ｃ_1-4 アルキルエステル(Ｒ
＝Ｃ_1-4 アルキル)を、本発明の新規な方法に従って、
アルコール(III）として対応するＣ_1-4 アルカノールを
使用して製造する。とくに好適なのは、メチル、エチ
ルおよびイソプロピルエステルの製造である。

【００１６】同様に、ピリミジン環の５−位が置換され
ていない(Ｒ²＝Ｈ）２−ピリミジン−２−イル酢酸エス
テル（Ｉ）の製造が好適である。

【００１７】とくに好ましいのは、ピリミジン環の４−
位および６−位（Ｒ¹，Ｒ³）に、水素、Ｃ_1-4アルコキ
シ基、(Ｃ_1-4アルコキシ)−カルボニル基または(Ｃ_1-4
アルコキシ）−メチル基を有する２−ピリミジン−２−
イル酢酸エステル（Ｉ）を製造することである。

【００１８】触媒的に活性なパラジウム／フォスフィン
錯体中のフォスフィンとしては、第四級フォスフィンを
使用するのが有利である。適当なのは、たとえば、ト
リフェニルフォスフィンまたはフェニル基上に置換基を
有するトリフェニルフォスフィンのようなトリアリール
フォスフィン類、またはリンの第三の原子価が他の有機
基、たとえば脂肪族基またはメタロセニル系で占められ
ているジアリールフォスフィン類である。一般式

【００１９】

【化８】

【００２０】〔式中、Ｒ⁴ないしＲ⁷は、相互に独立に、
場合によっては置換されているフェニル、Ｃ_1-6アルキ
ルまたはＣ_3-6シクロアルキルであり、Ｑは１，１′−
フェロセンジイル基または式−〔ＣＨ₂〕_n−（ここで、
ｎは３または４である。）の基である。〕のジフォスフ
ィンを使用することが、とくに好ましい。

【００２１】触媒的に活性なパラジウム／フォスフィン
錯体は、好ましくは、微細に分割された元素の形態のパ
ラジウム（たとえば活性炭上のパラジウム、Ｐｄ(II)塩
（たとえば塩化物または酢酸塩）または適当なＰｄ（I
I）錯体（たとえばジクロロビス（トリフェニルフォス
フィン）パラジウム(II)）と、フォスフィンとを反応さ
せることにより、その場で(in situ）生成させる。と
くに好ましいのは、酢酸パラジウム(II)とジクロロビス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）であ
る。パラジウムは、どの場合もハロゲン化合物（II）
基準で、０．０２〜２モル％のＰｄ（II）または０．５
〜５モル％Ｐｄ（Ｏ）（Ｐｄ／Ｃとして）の量を使用す
ることが好ましい。フォスフィンは、過剰量（Ｐｄに
対して）が好ましく、また、やはりハロゲン化合物（I
I）基準で０．２〜１０モル％の量を使用することが適
当である。

【００２２】アルコール(III）は、同時に溶媒として役
立つこともできる。場合によっては、付加的な溶媒を
用いてもよい。付加的な溶媒として適当なものは、比
較的非極性の溶媒たとえばトルエンまたはキシレン、あ
るいは極性の溶媒たとえばアセトニトリル、テトラヒド
ロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの、どち
らであってもよい。

【００２３】使用する塩基は、好ましくは、アルカリ金
属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、低級カルボ
ン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、ア
ルカリ金属炭酸水素塩もしくはアルカリ土類金属炭酸水
素塩、またはアルカリ金属リン酸（水素）塩もしくはア
ルカリ土類金属リン酸（水素）塩からえらんだ、弱い塩
基である。とくに好ましいものは、アルカリ金属炭酸
塩または酢酸塩、とりわけ炭酸ナトリウムおよび炭酸カ
リウム、ならびに酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムで
ある。

【００２４】反応温度は、好ましくは８０〜２５０℃と
する。

【００２５】一酸化炭素の圧力は、好ましくは１〜５０
気圧とする。

【００２６】反応時間は諸条件、なかんづく温度、使用
した化合物の反応性および濃度比によって決定され、典
型的には数時間である。過剰に長い反応時間の場合、
後続の反応が起るであろうから、反応の経過を、適当な
分析法（たとえばＧＣ）でモニターすることが有利であ
る。反応は、生成物の濃度が最大になったところで終
了させる。

【００２７】

【実施例】以下の例は、本発明の新規な方法がいかに実
施されるかを示す。

【００２８】〔実施例１〕メチル−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル酢酸
塩（Ｉ，Ｒ＝Ｍｅ，Ｒ¹＝Ｒ³＝ＯＭｅ，Ｒ²＝Ｈ）間接的に加熱された（油浴）金属製のオートクレーブ
に、１．８９ｇ（１０mmol）の２−クロロメチル−４，
６−ジメトキシピリミジン、１６６mg（０．３mmol）の
１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセ
ン、４．５mg（２０μmol)の酢酸パラジウム(II)、１．
２３ｇ(１５mmol)の酢酸ナトリウムおよび４０mlのメタ
ノールを導入した。オートクレーブを数回、一酸化炭
素でパージしたのち、一酸化炭素圧力を１５気圧に高
め、反応混合物を２時間、浴温度１４０℃、内部温度１
２３℃で加熱した。反応混合物のＧＣ分析により、転
化率１００％、収率６５％であることがわかった。仕
上げの目的で、反応混合物を真空下に蒸発濃縮し、残留
物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて、シリカ
ゲル６０上でクロマトグラフにかけた。

【００２９】単離した生成物の収量：１．３０ｇ（５９
％）の黄色の油、含有量(ＧＣ)９６．５％。

【００３０】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝５．９２（ｓ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，６Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ(m/z）：２１２(Ｍ⁺);２１１；１８３；１６９；１４０。

【００３１】〔実施例２〕エチル−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル酢酸
塩 (Ｉ，Ｒ＝Ｅｔ，Ｒ¹＝Ｒ³＝ＯＭｅ，Ｒ²＝Ｈ）方法は実施例１において記述したとおりであるが、メタ
ノールに代えてエタノールを、また酢酸ナトリウムに代
えて１．１７ｇ（１１mmol）の炭酸ナトリウムを使用し
た。浴温度は１４０℃、内部温度は１２７℃であり、
反応時間は２時間である。反応混合物をＧＣ分析し
て、転化率１００％、収率９７％を得た。

【００３２】単離した生成物の収量：１．９０ｇ（８
２．４％）の黄色の油、含有量（ＧＣ）９８．１％。

【００３３】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝５．９２（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｑ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，６Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１４．２（ＣＨ₂ＣＨ₃）；４５．４（ＣＨ₂ＣＯ）；５４．０（ＯＣＨ₃）；６０．９（ＯＣＨ₂）；８７．９（ＣＨ）；１６３．７（Ｃ＝Ｏ）；１６７．７（Ｎ＝Ｃ−Ｎ）；１７１．６（Ｃ−ＯＣＨ₃）．ＭＳ(m/z）：２２６(Ｍ⁺);２１１；１９６；１８１；１５３；１２２。

【００３４】〔実施例３〕イソプロピル−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イ
ル酢酸塩 (Ｉ，Ｒ＝ｉ−Ｐｒ，Ｒ¹＝Ｒ³＝ＯＭｅ，Ｒ²＝Ｈ）エタノールに代えてイソプロパノールを使用したほか
は、実施例２に記述したところと同じ方法を繰り返し
た。浴温度は１４３℃、内部温度は１３０℃であり、
反応時間は２時間である。反応混合物をＧＣ分析し
て、転化率１００％、収率９４％であることがわかっ
た。

【００３５】単離した生成物の収量：１．３４ｇ(５４
％)の黄色の油、含有量(ＧＣ)９７％。

【００３６】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝５．９２（ｓ，１Ｈ）；５．１０（sept.，１Ｈ）；３．９1（ｓ，６Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，６Ｈ）． ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝２１．８１（ＣＨ(ＣＨ₃)₂）；４５．６３（ＣＨ₂ＣＯ）；５４．０２（ＯＣＨ₃）；６８．３１（ＯＣＨ）；８７．９１（Ｃ−ＣＨ−Ｃ）；１６３．８７（Ｃ＝Ｏ）；１６９．２２（Ｎ＝Ｃ−Ｎ）；１７１．５６（Ｃ−ＯＣＨ₃）．ＭＳ(m/z）：２４０(Ｍ⁺);１９７；１８１；１５４；１２５；１１３。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ア
リールまたはアリールアルキルであり、Ｒ¹ないしＲ
³は、相互に独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、フッ素化
されたＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、（Ｃ_1-6 ア
ルコキシ）−Ｃ_1-6 アルキルまたは（Ｃ_1-6 アルコキ
シ）−カルボニルである。〕のピリミジン−２−イル酢
酸エステル類の製造方法であって、一般式【化２】〔式中、Ｒ¹ないしＲ³は上記した意味を有し、Ｘは塩素
または臭素である。〕の２−（ハロメチル）ピリミジン
を、一酸化炭素および一般式【化３】〔式中、Ｒは前記した意味を有する。〕のアルコール
と、触媒的に活性なパラジウム／フォスフィン錯体およ
び塩基の存在下に反応させることを特徴とする製造方
法。
【請求項２】Ｘが塩素であることを特徴とする請求項
１の製造方法。
【請求項３】ＲがＣ_1-4 アルキルであることを特徴と
する請求項１または２の製造方法。
【請求項４】Ｒ² が水素であることを特徴とする請求
項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】Ｒ¹およびＲ³が、相互に独立に、水素、
Ｃ_1-4 アルコキシ、(Ｃ_1-4 アルコキシ）−カルボニル
または(Ｃ_1-4 アルコキシ）−メチルであることを特徴
とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】触媒的に活性なパラジウム／フォスフィ
ン錯体中に使用されるフォスフィンが、一般式【化４】〔式中Ｒ⁴ないしＲ⁷は、相互に独立に、フェニル、置換
フェニル、Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_3-6 シクロアルキル
であり、Ｑは１，１′−フェロセンジイル基または式−
〔ＣＨ₂〕_n −（ここで、ｎは３または４である。）の
基である。〕のジフォスフィンであることを特徴とする
請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】触媒的に活性なパラジウム／フォスフィ
ン錯体が、フォスフィンと酢酸パラシウム（II）とか
ら、またはジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）
パラジウムとから、その場で生成されたものであること
を特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の製造
方法。
【請求項８】使用される塩基が、低級カルボン酸のア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属の塩、アルカリ金
属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属
炭酸水素塩およびアルカリ土類金属ジ炭酸水素塩、なら
びにアルカリ金属リン酸（水素）塩およびアルカリ土類
金属リン酸（水素）塩からなるグループからえらんだ塩
基であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか
の製造方法。
【請求項９】使用される塩基が、アルカリ金属炭酸
塩、またはアルカリ金属酢酸塩、好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウ
ムであることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか
の製造方法。