JPH107574A

JPH107574A - エンドセリン拮抗剤

Info

Publication number: JPH107574A
Application number: JP15538396A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Sugiyama; 哲也杉山; Ikuo Azuma; 郁郎東; Takashi Ueno; 隆司上野
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【課題】エンドセリンが関与する種々の疾患や病態の
処置に有用な点眼用エンドセリン拮抗剤を提供する。【解決手段】１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合
物、ただしα鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除
く、を有効成分とする、点眼用エンドセリン拮抗剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、１５−ケト−プ
ロスタグランジンＦ化合物のエンドセリン拮抗剤として
の新用途に関するものである。この発明の剤は、特に眼
科領域においてエンドセリンが関与する種々の疾患の処
置剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
る内在性の生理活性ペプチドであり、エンドセリン−
１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３の３種類
のものが知られている。エンドセリンは直接的または間
接的(種々の内因性物質の遊離を調節)に血管性および非
血管性の平滑筋を持続的に収縮させる生理活性物質であ
り、エンドセリンの産生は内皮の障害によって増強され
る。その過剰産生は高血圧症、肺血圧症、バージャー
病、レイノー病、喘息、眼底(網膜、脈絡膜等)疾患、糖
尿病、動脈硬化症、腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管
攣縮および脳梗塞等の病因の１つであると考えられてい
る。また、エンドトキシンショック等に起因する多臓器
不全、汎発性血管内凝固等の疾患、シクロスポリン等誘
発の腎障害に対して重要なメディエーターであることが
知られている。さらに肝移植等の臓器移植後に血中エン
ドセリン濃度が上昇することも知られている。プロスタ
グランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとして示
す)はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有さ
れ、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群
である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性とし
て、プロスタン酸骨格を有する。

【０００３】

【化１】

【０００４】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によっても下付１．．．１３,１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。また、ＰＧＦ類は９位の水酸基の
配置によってα(水酸基がアルファー配置である)および
β(水酸基がベータ配置である)に分類される。

【０００５】ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＧＥ₃は血管拡
張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収
縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知
られている。また、ＰＧＦ₁α、ＰＧＦ₂αおよびＰＧＦ
₃αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収
縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知られ
ている。

【０００６】また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水
酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)ＰＧ類および
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧ
の代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質と
して知られている[アクタ・フィジオロジカ・スカンジ
ナビカ(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６
巻、５０９頁、１９６６年]。さらに、１５−ケト−Ｐ
ＧＦ₂αは抗妊娠活性を持つことも報告されている。ま
た、１５−ケト−ＰＧＥ化合物が種々の疾患の治療に使
用し得ることが知られている(ヨーロッパ特許出願公開
第０２８４１８０号など)。

【０００７】エンドセリンに対する作用としては、ＰＧ
Ｅ₂がラットにおいて、エンドセリン誘発性の血管収縮
を阻害することが知られている。また、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピル
エステル（一般名：イソプロピルウノプロストン）の硝
子体内投与がエンドセリン−１誘発視神経乳頭血流量減
少をわずかに抑制するという報告もある（日眼会誌９
８：１０７９−１０８４、１９９４）。しかしながら、
ヒトの眼疾患の治療において硝子体内投与を実施するこ
とはあり得ない。また、例えばペプタイド等は硝子体内
投与で作用を発現しても点眼投与では作用を発現しない
というように、硝子体内投与と点眼投与では得られる効
果が異なることが当業者には知られており、点眼投与の
ためのエンドセリン拮抗剤については知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】この発明は、エンドセ
リンが関与する種々の疾患や病態の処置に有用な点眼用
エンドセリン拮抗剤を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この発明者らは、１５−
ケト−ＰＧＦ化合物の生物活性について鋭意研究の結
果、医薬品としての投与ルートである点眼投与によって
１５−ケト−ＰＧＦ化合物が極めて強いエンドセリン拮
抗作用を発現することを見出し、この発明を完成したも
のである。すなわち、この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジンＦ化合物、ただしプロスタン酸のα鎖の骨
格炭素原子が８以上のものを除く、を有効成分とするエ
ンドセリン点眼用拮抗剤を提供するものである。

【００１０】この発明の点眼用エンドセリン拮抗剤は、
極めて強いエンドセリン拮抗作用を有するので、特に眼
科領域におけるエンドセリンが関与する種々の疾患や病
態の処置に有効である。ここにいう「処置」には、予
防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あら
ゆる管理が含まれる。また、「点眼用」の語には通常の
点眼用液体製剤の他、眼軟膏も含まれる。

【００１１】本願の拮抗剤はエンドセリンが関与する種
々の疾患や病態、特にエンドセリンが関与する血管障害
に起因する眼底(網膜、脈絡膜等)の疾患や病態、例えば
糖尿病性網膜症、腎性網膜症、網膜静脈閉塞症等の処置
に有効である。

【００１２】

【発明の実施の形態】「１５−ケト−プロスタグランジ
ンＦ化合物」とは、以下１５−ケト−ＰＧＦ化合物と略
称するが、いずれも１３および１４位の間の２重結合の
存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の１５位
に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロスタグ
ランジンＦ誘導体を含む。

【００１３】この発明の１５−ケト−ＰＧＦ化合物類の
命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用
いる。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものである
が、本発明では炭素数がこれによって限定されるもので
はない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボ
ン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の
炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０ま
でをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する
場合、２位から順次番号を抹消して命名する。同様に、
炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号
を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭
素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関し
ては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有す
る立体配置に従うものとする。

【００１４】従って、例えばω鎖に１０個の炭素原子を
有する１５−ケト−ＰＧＦ化合物を１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ類と命名する。ただしα炭素上の骨格炭
素原子が８以上である化合物は本発明の範囲外である。
上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は、上
記の配置を有するものとする。

【００１５】ＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明
の１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合物は９位およ
び／または１１位に他の基を有する化合物類まで拡張し
て包含する。上記化合物類のうち例えば１１位に置換基
を有する化合物については１１−デヒドロキシ−１１−
置換化合物類と称する。また、例えば１１位の水酸基の
代わりに水素原子を有する場合は、単に１１−デヒドロ
キシ−化合物類と称する。

【００１６】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
ＧＦ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有
し、α鎖の骨格炭素原子数が７以下であるあらゆるＰＧ
Ｆの誘導体類であり得、さらに１つの一重結合(１５−
ケト−ＰＧＦタイプ１化合物類)、５位と６位の間に１
つの二重結合(１５−ケト−ＰＧＦタイプ２化合物)、ま
たは５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重
結合(１５−ケト−ＰＧＦタイプ３化合物)を有し得る。
また、１５−ケト−ＰＧＦ化合物類は１３−１４位の二
重結合が飽和した１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＦ化合物類も包含する。

【００１７】本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケ
ト−ＰＧＦタイプ１、１５−ケト−ＰＧＦタイプ２、１
５−ケト−ＰＧＦタイプ３、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＦタイプ１、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＦタイプ２、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＦタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルＰＧＦタイプ１、１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰＧ
Ｆタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−低級アルキルＰＧＦタイプ３等、およびこれらの誘導
体である。

【００１８】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧＦ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化
された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭
素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結
合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７
位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有す
る化合物、９位および／または１１位の水酸基の代り
に、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
水素原子を有する化合物（但し９位と１１位の両方が同
時に水素原子となることはない）等である。

【００１９】この発明において３位、１７位および／ま
たは１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例え
ば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合す
る置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリール
オキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基とし
ては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位
の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキル
のような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4ア
ルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ-C_1-4
アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロ
ゲンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または
１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは
低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合のこれら
の基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であって
もかまわない。さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰ
Ｇ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノ
キシ基、フェニル基等の置換基を有するものであっても
よい。

【００２０】特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合
物、１７位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有す
る化合物、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素
にオキソ基を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物で
あり、また、１６位あるいは１７位の炭素以後のアルキ
ル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル
基等の置換基を有することもあるフェニル基あるいはフ
ェノキシ基が１６位あるいは１７位の炭素原子に結合し
た化合物である。

【００２１】この発明に使用される好ましい化合物は、
式(I)

【化２】

【００２２】[式中、Ｒ，Ｒ’はそれぞれ独立して水
素、水酸基、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキ
ル（ただしＲ，Ｒ'が同時に水素となることはない）、
Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは
その官能性誘導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ− Ｑ₁およびＱ₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキルＲ₁は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、炭素数２〜６の二価の飽和または不飽和
炭化水素残基、Ｒ₂は非置換またはハロゲン、オキソ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、低級シクロアルキル、アリールまたはアリールオキ
シで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭
化水素残基、低級シクロアルキル基、アリール基または
アリールオキシ基である]を有する。

【００２３】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和」の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００２４】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくは炭素数２〜１０の炭化水素である。「ハロゲン」
の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アル
キルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味す
る。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒド
ロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」の語
は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のような
低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチ
ル)で示される基を意味する。「低級シクロアルキル基」
の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを
含む。「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性
炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を包含
し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニル
を含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級
アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル
基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の語
は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール基)
で示される基を意味する。

【００２５】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。

【００２６】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トシルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドと
しては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド
等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、ト
ルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミ
ド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド
等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があ
げられる。

【００２７】好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）
₂、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００２８】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。

【００２９】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−ケト−ＰＧＦ類、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＦ類および６−オキソ誘導体、△²−誘導体、３
Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フル
オロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メ
チル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−
フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７
Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,
１７−ジフルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−
メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル
誘導体および１６−デブチル−１６−フェノキシ誘導体
である。

【００３０】この発明で用いる１５−ケト−ＰＧＦ化合
物において、１３,１４位が飽和している場合に１１位
のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成に
より、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動
し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在するこ
ともあるが、この発明においてはこれら両者を含むもの
とし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケ
ト型の構造式または命名法によって化合物を表わすこと
があるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール
型の化合物を排除しようとするものではない。この発明
においては、個々の互変異性体、その混合物または光学
異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等
の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

【００３１】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開平１−１５１５１９号等に記載の方法によって製造
し得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述し
たのと同様の方法または既知方法によって製造し得る。

【００３２】上記１５−ケト−ＰＧＦ化合物は、点眼用
エンドセリン拮抗剤として有用である。この発明の剤
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤等であっ
てよい点眼用の剤として提供される。水性の溶液剤、懸
濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。
非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、食物油、流
動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、p−オ
クチルドデカノール等がある。さらに涙液と等張にする
ことを目的として塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化フェドリン、塩化プロカイン、クロラムフェニ
コール、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pHを一定に
保持することを目的としてホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液
等の緩衝剤を用いることができる。また、亜硫酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、プロピレングリコー
ル等の安定剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤、ポリソルベ
ート、マクロゴール、モノステアリン酸アルミニウム等
の希釈剤、パラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸
等の保存剤あるいはさらに溶解補助剤、賦形剤を含んで
いてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルター
を通す濾過、加熱滅菌によって無菌化される。点眼剤の
調整において特に重要な点は点眼剤のpＨとイオン強度
であり、用いる活性物質あるいは他の添加剤の種類と量
によって最適値に適宜、調整すればよい。

【００３３】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の点眼用剤として使用する。点眼用剤の有効成分の濃
度は通常、０.０１〜１０％、好ましくは０.０３〜５
％、より好ましくは０.０６〜１％程度である。投与量
は動物またはヒト等のような対象の種類、年令、体重、
処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置
期間等により変化するが、通常１〜１０００μｇ／眼、
好ましくは１０〜１０００μｇ／眼、より好ましくは２
０〜１０００μｇ／眼程度の投与量で通常十分な効果が
得られる。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

【００３４】

【実施例】合成例合成チャート：

【化３】

【００３５】

【化４】

【００３６】に従って、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル
を合成した。具体的手順は以下の通りである： (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
ｇ)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド
(２)を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホ
ネート(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オ
キサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−
１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)
を得た。

【００３７】(２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３−オキソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン
(４)の合成:不飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル
(１７０ｍl)中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元
した。常法処理により得られた生成物(４)を次の反応に
用いた。

【００３８】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍl)中、エチレングリコールおよびp−トルエン
スルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。

【００３９】(４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒド
ロキシ−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合
成:ケタール(５)を無水メタノール(１５０ｍl)に溶解
し、炭酸カリウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌
した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得られた
粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗
浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物をク
ロマトグラフィーし、アルコール(６)を得た。収量:
３.３１ｇ。

【００４０】(５) ラクトール(７)の合成:アルコール
(６)(０.８０ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍl)中、
ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。

【００４１】(６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂α(８)の合
成:(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム
ブロミド（３.６５ｇ）から調整したイリドにラクトー
ル(７)のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(８)を得た。

【００４２】(７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロ
ピルエステル(９)の合成:カルボン酸(８)をアセトニト
リル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(９)を得
た。収量: ０.７１ｇ。

【００４３】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。

【００４４】試験例試験方法日本白色種雄性ウサギ（体重２.５〜２.８ｋｇ）を使用
し、ウレタン麻酔下でエンドセリン−１（ＥＴ−１：ペ
プチド研究所）を１０^-6μｌをウサギの硝子体内へ投与
し、視神経乳頭循環障害を誘発した。被験物質として、
本発明の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルを用いた。各濃
度の被験物質を含有する生理的食塩水３５μｌをＥＴ−
１の投与の１５分前に１回点眼投与した。対照群には生
理食塩水のみを同量投与した。水素クリアランス式組織
血流計（バイオメディカルサイエンス製）にて、経時的
視神経乳頭血流量を測定し、ＥＴ−１投与前の視神経乳
頭血流量を１００％としたときの相対的視神経乳頭血流
量（％）を求めた。

【００４５】視神経乳頭血流量の測定は以下のように行
った。ウレタン麻酔下でウサギ眼球をやや上転位に固定
した後、針状関電極を眼球輪部より後極側の強膜から硝
子体内へ刺入し、ビトレクトミーレンズを用いた直視下
で乳頭中央部へ刺入した（刺入深度０.７ｍｍ）。ま
た、不関電極を頭部皮下に挿入固定した。開放式マスク
法にて自発呼吸下で４％Ｈ₂含有空気を５分間吸入さ
せ、水素クリアランス式組織血流計(バイオメディカル
サイエンス社製)を用い、水素吸入停止後の組織水素濃
度の減衰から視神経乳頭組織血流量（ml／分／１００ｇ
組織）を算出した。

【００４６】結果結果を表１に示す。なお、経過時間（分）はＥＴ−１投
与時を０分としたものである。

【表１】表中、＊＊はｐ＜０.０１を、＊はｐ＜０.０５（ダンネ
ット検定による対象群との比較）を示す。

【００４７】上記結果は、本願のエンドセリン拮抗剤が
エンドセリン誘発循環障害に対し、点眼投与によって有
意な拮抗作用を発現することを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合
物、ただしα鎖の骨格炭素原子が８以上の化合物を除
く、を有効成分とする点眼用エンドセリン拮抗剤。
【請求項２】１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合
物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジンＦ化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項３】１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級
アルキル−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項
１記載の剤。
【請求項４】１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合
物が、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１記載
の剤。