JPH11209345A - 医薬品の中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、医薬品の中間体の製造方法に関す
る。詳しくは、式 【化１】 （Ｒは、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシ
ベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、トリフェニルメ
チル基、ｐ−クロロベンジル基またはベンジル基を表わ
す。）で示される医薬品の中間体の製造方法に関する。 【効果】本発明にの製造方法を用いると、光学分割の行
程を経ることなく、２種の光学活性体をそれぞれ製造す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体の製造
方法に関する。さらに詳しくは、式

【０００２】

【化２０】

【０００３】（Ｒは、４−メトキシベンジル基、３，４
−ジメトキシベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、ト
リフェニルメチル基、ｐ−クロロベンジル基またはベン
ジル基を表わす。）で示される医薬品の中間体の製造方
法に関する。

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】式（Ｉａ）および（Ｉ
ｂ）で示される化合物は、一酸化窒素合成酵素阻害剤と
して有用な式（Ａ）：

【０００５】

【化２１】

【０００６】(式中、−Ｒ１−は、結合位置の炭素原子
と一緒になってピペリジン環のｄ、ｅに縮合しているか
または４位にスピロ結合している３または４員炭素環を
表わし、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表わし、Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アル
キニルまたはハロゲンを表わし、Ｒ４は、水素、アミノ
−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキルで置換
されていてもよい炭素環−Ｃ１−４アルキルを表わし、
ｉは、０−３を表わし、ｎは、０−３を表わす。ただ
し、複数のＲ２またはＲ３は互いに同じでも異なってい
てもよい。）で示される縮合ピペリジンの合成中間体で
ある（特願平９−２７３１９６号参照）。

【０００７】

【発明の背景】式（Ａ）で示される化合物は、コンパク
トではあるが、不斉中心を数個有しており、通常の合成
方法では、光学分割が必要となり、コスト、手間が非常
にかかる問題点がある。

【０００８】

【従来の技術】式（Ａ）で示される化合物を合成するに
は、いくつかの方法が考えられるが、中間体（Ｉａ）ま
たは（Ｉｂ）で示される化合物を用いるとこれ以降の工
程に光学分割が不要になるので、最も簡便であると考え
られる。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、式（Ｉ
ａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を収率よく、光学
分割を要さない方法で製造すべく検討を重ねた。その結
果、式（ＩＩ）

【００１０】

【化２２】

【００１１】で示される化合物を用いることにより、な
んらの光学分割工程を経ることなく、式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）で示される化合物を作り分ける方法を見いだ
し、本発明を完成した。

【００１２】

【発明の構成】本発明は、先にも述べたように、光学分
割を経ることなく、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を製造す
る方法に関する。本発明を詳述するために、以下の反応
工程式（Ａ）を示す。

【００１３】

【化２３】

【００１４】本発明の各工程を以下に詳述する。工程
（ａ）は、還元反応であり、例えば、不活性有機溶媒
（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジグライム、塩化メチレン等）中、還元剤（ボ
ラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロ
フラン錯体、ジボラン、ボラン−ピリジン錯体、ボラン
−ジメチルアミン錯体等）を用いて、−１０〜４０℃で
行なわれる。

【００１５】工程（ｂ）および（ｆ）は、アミド化反応
であり、例えば、不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン、１，２−ジクロロエタ
ン、ＴＨＦ等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン
等）の存在下または非存在下、Ｒ基に相当する化合物の
アミン（４−メトキシベンジルアミン、３，４−ジメト
キシベンジルアミン、ｐ−フェニルベンジルアミン、ト
リフェニルメチルアミン、ｐ−クロロベンジルアミンま
たはベンジルアミン）を用いて、加熱還流することによ
り行なわれる。

【００１６】工程（ｃ）および（ｇ）は、酸化および閉
環反応であり、例えば、不活性有機溶媒（１，２−ジク
ロロエタン、塩化メチレン等）中でまたは無溶媒で、三
級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等）の存在下または非存在下、活性化剤（サルファ
ートリオキシド−ピリジン錯体、ＤＣＣ等）の存在下ま
たは非存在下、酸化剤（ジメチルスルフォキシド等）を
用いて、０〜５０℃で行なわれる。

【００１７】工程（ｄ）および（ｈ）は、脱水反応であ
り、例えば、不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロルベンゼン、１，２−ジクロロエタン、Ｔ
ＨＦ等）中、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、硫酸等）を用いて、８０〜１２０℃で行なわれ
る。工程（ｅ）は、１）アルカリ金属塩への変換、２）
還元反応、および３）ラクトン化による閉環反応であ
り、例えば、１）水と混和しうる不活性有機溶媒（メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ジオキサ
ン等）を用いるかまたは用いないで、アルカリ（水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃で行なわれ
た後、２）不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン等）中、還元剤（水
素化ホウ素リチウム等）を用いて、０〜７０℃で行なわ
れた後、３）不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロルベンゼン、１，２−ジクロロエタン、Ｔ
ＨＦ等）中、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、硫酸等）を用いて、８０〜１２０℃で行なわれ
る。

【００１８】各工程は、不活性ガス雰囲気下、行なうこ
とが好ましい。また、工程（ｄ）および（ｈ）以外の工
程は、無水状態で行なうことが好ましい。式（ＩＩ）で
示される化合物は、市販されているが、以下に示す反応
工程式（Ｂ）に従っても製造することができる。

【００１９】

【化２４】

【００２０】各反応工程式中、出発物質として用いられ
た化合物はそれぞれ公知化合物であるか、あるいは公知
化合物から公知の方法により容易に製造することができ
る。本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるか、または公知の方法により製造す
ることができる。本明細書中の各反応において、反応生
成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下に
おける蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用
いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、
再結晶等の方法により精製することができる。精製は各
反応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。

【００２１】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 参考例１ トリメチル 2-メチル-1,1,3-プロパントリカルボキシレ
ート （1）

【００２２】

【化２５】

【００２３】アルゴン気流下、100 Ｌ反応釜にメタノー
ル37Ｌを入れ、氷水で冷却（内温〜10℃）して撹拌した
ところへ、内温40 ℃以下を保ち、ナトリウムメトキシ
ド4.2kg (74 mol) を加えた。反応混合物を加熱し、内
温〜40 ℃とした後、マロン酸ジメチル11.5 kg (87 mo
l) とクロトン酸メチル7.4 kg (74 mol) の混合物を 40
分間かけて滴下した。滴下終了後、1〜2時間還流した。
反応混合物を氷水で冷却し、内温約 30 ℃以下で酢酸約
4.23 Lを加え中和した。生じた酢酸ナトリウムを水約4.
9 Lを加えて溶解させた。減圧下でメタノールを留去
し、残渣に氷水約24.5 L、酢酸エチル約 15 Lを加えて
約５分間撹拌した。分液後、水層を酢酸エチル約 10 L
で抽出し、有機層を合わせて水洗（約 8 L X 1）。飽和
食塩水洗（約 16 L X 1）。減圧下で濃縮しトリメチル
2-メチル-1,1,3-プロパントリカルボキシレート （1）
を粗精製油状物として約 19.2 kg （100% up）得た。得
られた粗精製油状物 （1） は、精製することなく次の
反応に用いた。 TLC : UV 吸収、発色液による発色ともに検出不可; Mass : (APCI, Pos., 40V) 233 (M+H)+, 201, 169; NMR : (200MHz, CDCl3) δ3.74 (3H, s), 3.74 (3H,
s), 3.68 (3H, s), 3.46 (1H, d, J=7.0Hz), 2.83-
2.67 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J=5.0, 15.8Hz), 2.32
(1H, dd, J=8.4, 15.8Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8Hz)。 参考例２ ジメチル 3-メチルグルタレート （2）

【００２４】

【化２６】

【００２５】反応釜に2-メチル-1,1,3-プロパントリカ
ルボキシレート （1） 19 kg (74 mol)、水 1.7 L、DMF
56 L、塩化リチウム3.76 kg (89 mol) を仕込み、内温
137 ℃で約 ３〜４時間反応し、1H NMR で （1） が 2
% 以下になったのを確認後加熱を止めて内温約 30 ℃
以下まで冷却した。反応混合物を氷水約 110 L 中に撹
拌しながら入れた後、2N HCl 約 22.9 L を内温約 20
℃ 以下を保ちながら加え pH=4〜5 に調整した。n-ヘキ
サン／酢酸エチル（ 3/1 ）抽出（約 25 L X 4 ）、有
機層を合わせて飽和重曹水洗（約 20 L X 1）、水洗
（約 20 L X 1 ）、飽和食塩水洗（約 20 L X 1 ）。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮し
て粗精製油状物 約 11〜12 L を得た。精密蒸留によ
り、ジメチル 3-メチルグルタレート （2） を無色油状
物として7.92 kg （61.4%、クロトン酸メチル基準）得
た。 TLC : UV 吸収、発色液による発色ともに検出不可; Mass : (APCI, Pos., 20V) 175 (M+H)+, 143; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 3.65 (6H, s), 2.51-2.14
(5H, m), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz)。 参考例３ メチル (R)-3-メチルグルタレート （(+)-3 ）

【００２６】

【化２７】

【００２７】200 L ポリ容器に水 50 L を入れ、りん酸
水素二カリウム 871 g (5.0 mol) を溶解させた後、り
ん酸約 93 mL (1.6 mol) を加えて、pH=7 に調整したと
ころへ、撹拌しながらジメチル 3-メチルグルタレート
（2） 7.5 kg (43.1 mol)、ブタ肝臓エステラーゼ (PL
E) 250,000 ユニットを加えた後、炭酸水素ナトリウム
3.62 kg (43.1 mol) の水 50 L 溶液を加えた（ pH=7.8
2 ）。室温で約 26 時間撹拌し、ガスクロマトグラフィ
ーで反応終了を確認後（化合物 （2） が 0.5%以下）、
反応混合物中に食塩約 30 kg を加えて溶解させ、酢酸
エチル約 10 Lを加えて撹拌した後、界面に生じた PLE
由来の不溶物を濾別した。反応混合物を 300 L 反応釜
に移し、酢酸エチル約 40 L を加え、撹拌しながら 2N
HCl 約19.6 L を少しずつ加えて pH=4 に調整し、約 5
分間撹拌して分液後、水層に酢酸エチル約 25 L を加
え、2N HCl 約 3.6 L を加えて約 5 分間撹拌した。分
液後、有機層を合わせて、飽和食塩水洗（約 10 L X
1）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧
下で濃縮してメチル (R)-3-メチルグルタレート （(+)-
3） を無色油状物として 6.38 kg（ 92.4% ） 得た。 TLC : Rf = 0.39 (n-Hexane/AcOEt, 1/1); Mass : (APCI, Neg., 40V) 159 (M-H)+, 127; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 10.50-6.50 (1H, br), 3.67
(3H, s), 2.57-2.19 (5H, m), 1.05 (3H, d, J=6.2H
z)。 実施例１ メチル (R)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノエート
（4）

【００２８】

【化２８】

【００２９】窒素気流下で反応釜にメチル (R)-3-メチ
ルグルタレート （3） 2.83 kg (17.7mol) と脱水 THF
17.7 L を入れ、氷水で冷却して撹拌した。内温が 10
℃ 以下になったら、ボランジメチルスルフィド錯体 2.
0M THF 溶液 9.70 L (19.7 mol)を滴下して 15 分間撹
拌した後、氷水浴から水浴（約 20 ℃）に替えて撹拌し
た。次第に内温が上昇したが、35 ℃ 以下を保って撹拌
し、温度上昇が収ってから 25 〜30 ℃ で約 1 時間撹
拌した。TLC で反応終了を確認後、氷水で冷却し、内温
が10 ℃ 以下になったところで水 11.1 L を注意しなが
ら滴下した。滴下終了後、減圧下で THF を留去し、残
渣に水10 L、酢酸エチル 10 L、食塩 4.7 kg を加えて
約 5 分間撹拌して分液した後、水層を酢酸エチル（10
L x 1、6 L x1）で抽出した。有機層を合わせて無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮してメ
チル (R)-5-ヒドロキシ-3-メチルペンタノエート （4）
を淡黄色油状物として 2.51 kg（97%）得た。次の物性
値を有する標題化合物 （4）は精製することなく次の反
応に用いた。 TLC : Rf = 0.51 (n-Hexane/AcOEt, 1/1); Mass : (APCI, Pos., 20V) 147 (M+H)+, 129, 115; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 3.68 (3H, s), 3.68 (2H,
t, J=6.5Hz), 3.20-2.60(1H, br), 2.42-2.06 (3H, m),
1.67-1.47 (2H, m), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz)。 実施例２ (R)-N-(4-メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-3-メチルバ
レルアミド （5）

【００３０】

【化２９】

【００３１】反応釜にメチル (R)-5-ヒドロキシ-3-メチ
ルペンタノアート（4） 1780 g (12.2mol)、トルエン 2
5 L を仕込み、撹拌しながら4-メトキシベンジルアミン
1800mL (13.9 mol) を加えた後、反応混合物を加熱
し、1.5 時間還流した（還流開始時の内温は約 110
℃、1.5 時間後約 105 ℃）。反応混合物から低沸点留
分を含むトルエン約 12.5 L を留去してさらに約 1.5
時間還流し、4-メトキシベンジルアミン 125 mL (1.9 m
ol) を追加し、さらに約 1 時間還流した。反応の終了
を TLC で確認後、減圧下でトルエンを留去し、残渣を
酢酸エチル 25 L で希釈後、1N-塩酸 ( 5 L x 2 回 )
、飽和食塩水 ( 4 L ) で洗浄し、洗液を合わせて酢酸
エチル ( 4 L x 3 回 ) で抽出した。有機層を合わせて
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮
して(R)-N-(4-メトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-3-メチ
ルバレルアミド （5） を淡黄色ろう状固体として 3.11
kg （100% up）得た。次の物性値を有する標題化合物
（5） は精製することなく次の反応に用いた。 TLC : Rf = 0.40 (n-Hexane/AcOEt, 1/1); Mass : (APCI, Pos., 40V) 252 (M+H)+, 136, 121; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 7.24-7.14 (2H, m), 6.90-
6.81 (2H, m), 6.03 (1H,br), 4.36 (2H, d, J=5.6Hz),
3.79 (3H, s), 3.72-3.59 (2H, m), 2.99 (1H,br), 2.
29-2.01 (3H, m), 1.59-1.46 (2H, m), 0.97 (3H, d, J
=6.6Hz)。 実施例３ (R)-N-(4-メトキシベンジル)-6-ヒドロキシ-3-メチルピ
ペリドン （6）

【００３２】

【化３０】

【００３３】(R)-N-(4-メトキシベンジル)-5-ヒドロキ
シ-3-メチルバレルアミド (5) 20g (80.0 mmol)のジ
メチルスルホキシド 160mL溶液に、撹拌しながらトリエ
チルアミン 44mL (320 mmol)を加えた後、冷水浴で冷却
し、内温が 20 ℃ 以下になったら、サルファートリオ
キシド−ピリジン錯体 25g (36.6 mol) のジメチルスル
ホキシド 20 mL 懸濁液を内温が 30 ℃ 以下を保つよう
にゆっくり加えた。サルファートリオキシド−ピリジン
錯体懸濁液の添加後、15 〜 20 ℃で 30 分間撹拌す
る。TLC で反応終了を確認後、反応混合物を氷水 950 m
L 中に注ぎ、食塩 50gと酢酸エチル 400 mL を加えて約
3 分間撹拌した。分液後、水層を酢酸エチル（200 mL
x 3 ) で抽出した。有機層を 2N-塩酸 (150mL)、飽和食
塩水 150 mL 、飽和重曹水 150 mL、飽和食塩水 150 mL
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム約 7 g で乾燥し
た。ついで、シリカゲル（Merck 7734）5 g を加えて約
5 分間撹拌後、濾過し、減圧下で濃縮（アスピレータ
ー、バス温約 40 ℃）した。固体で得られた濃縮物にn-
ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒を 70 mL 加
え、約 10 分間攪拌して結晶を洗浄した後、結晶を吸引
濾過により濾取し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／１の
混合溶媒 50 mL で結晶を洗浄した。得られた結晶を減
圧乾燥（ポンプ、加温なし）して次の物性値を有する標
題化合物 （6）11.3 g（ 57.3% ） を得た。 形状：白色粉末; TLC : Rf = 0.64 (AcOEt); Mass : (APCI, Pos., 20V) 250 (M+H)+; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (2H, m), 6.89-
6.80 (2H, m), 5.02-4.90(2H, m), 4.32 (1H, d, J=14.
6Hz), 3.79 (3H, s), 2.71-2.54 (2H, m), 2.44-2.20
(1H, m), 2.09-1.86 (2H, m), 1.47 (1H, ddd, J=3.6,
12.8, 13.6Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz); 比旋光度[α]D : +118.1 (c=0.97, MeOH)。 実施例４ (-)-N-(4-メトキシベンジル)-5,6-デヒドロ-3-メチルピ
ペリドン （(-)-7）

【００３４】

【化３１】

【００３５】反応釜に(R)-N-(4-メトキシベンジル)-6-
ヒドロキシ-3-メチルピペリドン （6）1071 g (4.3 mo
l) とトルエン 24 L を仕込み、撹拌しながらp-トルエ
ンスルホン酸一水和物 24.5 g ( 0.13 mol) を加えた
後、加熱して反応系内に生成する水をトルエンとの共沸
により約 30 分間留去を続けた後、水で冷却した 。反
応の終了を TLC で確認後、反応混合物中にピリジン 1
2.6 mL (0.16 mol) を加え、減圧下でトルエンを留去
し、濃縮物をトルエン約 2 L で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウム 30 g を加えて乾燥した後、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル（ BW-235)：15 kg、溶出溶媒：トルエ
ン／酢酸エチル＝7/1、240 L ) により精製し、次の物
性値を有する標題化合物 （(-)-7） を無色油状物とし
て919.7 g ( 92.5%, 約 4%wt のトルエンを含む) 得
た。 TLC : Rf = 0.59 (n-Hexane/AcOEt, 1/2); Mass : (APCI, Pos., 40V) 232 (M+H)+, 124, 121; NMR : (200MHz, CDCl3) δ 7.23-7.13 (2H, m), 6.90-
6.81 (2H, m), 5.96 (1H,dd, J=1.6, 7.8Hz), 5.03 (1
H, ddd, J=1.0, 4.0,7.6Hz), 4.61 (2H, dd, J=15.0, 1
7.2Hz), 3.79 (3H, s), 2.70-2.48 (2H, m), 2.38-2.22
(1H, m), 1.05 (3H, d, J=6.8Hz); 比旋光度 [α]D : -88.6 (c=0.89, MeOH)。 実施例５ (R)−４−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（8）

【００３６】

【化３２】

【００３７】メチル (R)−３−メチルグルタレート
（(+)-3） (36 g, 224.8 mmoL) に、0.2mol/L の水酸化
リチウム水溶液を加えて、室温下で10分間撹拌した。次
いて、混合液を濃縮し、トルエン (150 mL×3) を加え
て、共沸させた後、減圧下乾燥させて、白色結晶を得
た。続いて、アルゴン雰囲気下、得られた白色結晶に T
HF(300 mL) を加えて、水素化ホウ素リチウム (10.8 g,
495.9 mmoL) と THF (100 mL) の懸濁液を約1時間かけ
て滴下した。滴下終了後、50℃にて3時間撹拌した。反
応終了後、メタノール (70 mL) をゆっくり加えて、50
℃にて30分間撹拌した。反応液を濃縮後、水 (200 mL)
を加え、6N塩酸 (150 mL) を加えて、pH = 2にし、酢酸
エチル (200 mL×6) で抽出した。有機層に無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥し、濃縮した後、p-トルエンス
ルホン酸一水和物 (430 mg) 、ベンゼン (150 mL) を加
えて濃縮して、粗生成物として 40 g を得た。一部デー
タを取るために、シリカゲルカラム精製を行い、次の物
性値を有する標題化合物（8）を得た。 TLC : Rf 0.49 (n−ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1); NMR: (CDCl3, 200MHz) δ 4.48-4.38 (1H, m), 4.33-4.
20 (1H, m), 2.85-2.60(1H, m), 2.20-1.85 (2H, m),
1.65-1.46 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz);MS: (APC
I, Pos.20V) 115 (M)+。 実施例６ (S)−N−(４−メトキシベンジル)−５−ヒドロキシ−３
−メチルバレルアミド（9）

【００３８】

【化３３】

【００３９】アルゴン雰囲気下、(R)−４−メチルテト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン （8） (40 g, 224.8
mmoL)、トルエン (418 mL)、p-メトキシベンジルアミン
(35 mL, 269.7 mmoL)の混合物を、1時間加熱還流し
た。反応終了後、セライトろ過し、濃縮した。得られた
残留物に2N塩酸 (200 mL) を加えて、酢酸エチル (300
mL×5) で抽出した。得られた有機層に無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥し、次いで濃縮し、次の物性値を有
する標題化合物 （9） (54 g) を得た。 TLC: Rf 0.28 (酢酸エチル); NMR: (CDCl3, 200MHz) δ 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.
87 (2H, d, J=8.8 Hz),5.84 (1H, brs), 4.38 (2H, d,
J=5.6 Hz) 3.80 (3H, s), 3.70-3.60 (2H, m),2.30-2.0
5 (3H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 0.99 (3H, d, J=6.6 H
z); MS: (APCI, Pos.20V) 121, 252 (M)+。 実施例７ (S)−N−(４−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−３
−メチルピペリドン （10）

【００４０】

【化３４】

【００４１】(S)−N−(４−メトキシベンジル)−５−ヒ
ドロキシ−３−メチルバレルアミド（9） (53.9 g, 21
4.36 mmoL) にジメチルスルホキシド (431 mL)、トリエ
チルアミン (149 mL, 1072 mmoL) を加えて、15℃に冷
却し、ピリジン−サルファートリオキシド錯体 (85.3
g, 535.9 mmoL) のジメチルスルホキシド (60 mL) 懸濁
液をゆっくり加えて、15℃にて30分間撹拌した。反応終
了後、反応液を氷水 (2L) にあけて、酢酸エチル (300
mL×5) で抽出した。有機層を2N-塩酸 (200 mL)、飽和
食塩水 (200 mL)、飽和重曹水 (200 mL)、飽和食塩水
(200 mL) で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥し、濃縮すると白色結晶が析出した。得られ
た結晶にｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1の混合溶媒を1
50 mL 加え、約10分間撹拌して結晶を洗浄した後、吸引
濾過により濾取し、 n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／1の
混合溶媒で結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し
て、次の物性値を有する標題化合物 （10） (23 g) を
得た。 TLC : Rf 0.45 (酢酸エチル); NMR :(CDCl3, 200MHz) δ 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.
85 (2H, d, J=8.8 Hz),4.95 (1H, d, J=14.2 Hz), 5.00
-4.88 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.79 (3H,
s), 2.70-2.52 (1H, m), 2.40-2.18 (1H, brs), 2.10-
1.80 (2H, m), 1.65-1.36 (2H, m), 1.00 (3H, d, J=6.
6 Hz); MS :(APCI, Pos.20V) 121, 252 (M)+; 比旋光度：[α]D -168.13 (c 0.95, MeOH)。 実施例８ (R)−N−(４−メトキシベンジル)−５、6−デヒドロ−
３−メチルピペリドン （(+)-7）

【００４２】

【化３５】

【００４３】(S)−N−(４−メトキシベンジル)−6−ヒ
ドロキシ−３−メチルピペリドン （10） (11 g, 44.0
mmoL)にトルエン (200 mL)、p-トルエンスルホン酸一水
和物 (130 mg, 0.69 mmoL)を加えて、80℃にて1時間撹
拌した。反応終了後、室温まで冷却した後、濃縮した。
得られた残留物にトルエン (50 mL)、ピリジン (0.06 m
L)加えて濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (Merck 7734, 110 g,n-ヘキサン／酢酸エチル=5／1)
で精製を行い、次の物性値を有する標題化合物（(+)-
7） (10.2 g) を得た。 TLC : Rf 0.58 (n-ヘキサン : 酢酸エチル=1 : 1); NMR (CDCl3, 200MHz) δ 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.8
4 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.96 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz),
5.03 (1H, dd, J=7.7, 3.4 Hz), 4.61 (2H, d,J=2.6 H
z), 3.79 (3H, s), 2.70-2.50 (2H, m), 2.40-2.15 (1
H, m), 1.05 (3H,d, J=6.8 Hz); MS: (APCI, Pos.20V) 124, 232 (M)+; 比旋光度：[α]D +84.53 (c 0.92, MeOH)。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメ
   トキシベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、トリフェ
   ニルメチル基、ｐ−クロロベンジル基またはベンジル基
   を表わす。）で示される化合物をそれぞれ脱水反応に付
   すことを特徴とする式 【化２】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物の製造方法。
2. 【請求項２】 式 【化３】 （式中、Ｒは請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示
   される化合物をそれぞれ酸化反応および閉環反応に付
   し、得られた式 【化４】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物をそれぞれ脱水反応に付すことを特徴とする式 【化５】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物の請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 式 【化６】 で示される化合物をそれぞれアミド化反応に付し、得ら
   れた式 【化７】 （式中、Ｒは請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示
   される化合物をそれぞれ酸化反応および閉環反応に付
   し、得られた式 【化８】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物をそれぞれ脱水反応に付すことを特徴とする式 【化９】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物の請求項１または２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 式 【化１０】 で示される化合物をそれぞれ還元反応に付し、得られた
   式 【化１１】 で示される化合物をそれぞれアミド化反応に付し、得ら
   れた式 【化１２】 （式中、Ｒは請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示
   される化合物をそれぞれ酸化反応および閉環反応に付
   し、得られた式 【化１３】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物をそれぞれ脱水反応に付すことを特徴とする式 【化１４】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物の請求項１、２または３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 式 【化１５】 で示される化合物をそれぞれ、１）アルカリ金属塩へ変
   換反応、２）還元反応および３）ラクトン化反応に付
   し、得られた式 【化１６】 で示される化合物をそれぞれアミド化反応に付し、得ら
   れた式 【化１７】 （式中、Ｒは請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示
   される化合物をそれぞれ酸化反応および閉環反応に付
   し、得られた式 【化１８】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物をそれぞれ脱水反応に付すことを特徴とする式 【化１９】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化
   合物の請求項１、２または３記載の製造方法。