JPH1077260A - ４−アリールオキシ−５−アリールチオニトロアニリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自
己免疫疾患治療剤、骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤
及びアレルギー疾患治療剤として有用な４−アリールオ
キシ−５−アリールチオニトロアニリン化合物を提供す
る。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ¹はテトラヒドロナフチル基、フェニル基、
または「炭素原子数１〜５個のアルキル基、ハロゲン原
子またはフェニル基」の１個または２個で置換されたフ
ェニル基を示し、Ｒ²はピリジル基、チエニル基、ナフ
チル基または「ハロゲン原子、アミノ基、炭素原子数１
〜５個のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素原子数
２〜６個のカルボキシアルキル基」で置換されたフェニ
ル基を示し、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−で
示される基である。）で表される４−アリールオキシ−
５−アリールチオニトロアニリン化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、サイトカイン類のイン
ターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−５、ＩＬ−６産生抑
制作用を有し、これらサイトカインに起因する疾患の治
療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対す
る自己免疫疾患治療剤、骨粗鬆症などに対する骨疾患治
療剤、アレルギー疾患治療剤などとして有用な４−アリ
ールオキシ−５−アリールチオニトロアニリン化合物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、各種の炎症性・疼痛性疾患治療剤
として非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が繁用さ
れている。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ阻害作用
によるプロスタグランジン（ＰＧ）生合成阻害作用を作
用機序とすることが知られている。また、慢性関節リウ
マチなどに対しては対症療法的な目的でＮＳＡＩＤ、原
因療法的な目的で免疫調節剤（ＤＭＡＲＤ）が使用され
ている。

【０００３】近年、増加傾向にある骨粗鬆症は閉経後骨
粗鬆症と老人性骨粗鬆症に分類される。ここで、閉経後
骨粗鬆症は、閉経後のエストロジェン喪失が骨吸収を過
度に促進することが原因であり、その治療に用いる第一
選択治療剤としてはカルシトニンやエストロジェンなど
の骨吸収抑制剤が使用されている。

【０００４】さらに、近年増加しているアレルギー疾患
は、多様な症状が知られており、その治療剤としては、
ステロイド剤、抗アレルギー剤（ヒスタミン、トロンボ
キサンＡ₂、ロイコトリエンなどの化学伝達物質の生成
もしくは遊離の抑制または拮抗剤）などの他、気管支喘
息にはβ2刺激剤、キサンチン製剤などが、アレルギー
性鼻炎には抗ヒスタミン剤、抗コリン剤などが、アトピ
ー性皮膚炎には非ステロイド系消炎外用剤などがそれぞ
れ使用されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来のＮＳＡＩＤはそ
の作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、長期
の連続使用において問題点を有している。また、ＤＭＡ
ＲＤは、まだ薬効と副作用の分離が十分ではない。さら
に、カルシトニンは筋肉注射による投与に限られること
や耐性化しやすいという問題があり、エストロジェンは
乳ガン、子宮内膜ガンの発生率の増加が問題となってい
る。

【０００６】近年、免疫担当細胞が産生するサイトカイ
ンと総称される活性物質が見い出されてきている。その
中でＩＬ−１、ＩＬ−６、腫瘍壊死因子などは炎症性サ
イトカインと呼ばれ、ＰＧの代謝産生系であるアラキド
ン酸代謝系の活性化、白血球の遊走、急性期蛋白の誘導
など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明され
てきおり、これら炎症性サイトカインの産生阻害剤は従
来とは異なった作用機序による新世代の抗炎症剤、慢性
関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤として期
待されている。さらにＩＬ−１やＩＬ−６は、破骨細胞
形成促進因子としても知られており、その産生抑制剤は
閉経後骨粗鬆症治療剤として期待されている。

【０００７】アレルギー疾患においては、近年重要視さ
れるようになったのがＬＡＲ（遅発型アレルギー反応）
である。ＬＡＲの本体は好酸球性炎症であり、Ｔリンパ
球から産生されるＩＬ−５などのサイトカインが重要な
役割を果たしていることが判っている。

【０００８】ステロイド剤や免疫抑制剤はこれらサイト
カインの産生に対して抑制作用を示すことが知られてい
るが、両薬剤はそれ以外の生理作用から、ステロイド剤
では副腎萎縮、浮腫、胃潰瘍、満月顔などの副作用の発
現、免疫抑制剤では感染症、肝・腎障害、血液障害など
の副作用の発現が問題となっている。

【０００９】したがって、Ｔリンパ球から産生されるＩ
Ｌ−５などのサイトカインの産生を選択的に抑制する物
質を提供することはステロイド剤や免疫抑制剤に見られ
る副作用が軽減された有用な抗アレルギー剤となりう
る。

【００１０】しかしながら、ＩＬ−１、ＩＬ−５または
ＩＬ−６の産生阻害作用を有する有効な薬剤は見いださ
れていない。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＩＬ−
１、ＩＬ−５もしくはＩＬ−６産生阻害作用を有する、
有用な抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免
疫疾患治療剤、骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤また
は抗アレルギー剤となりうる化合物の提供を目的に鋭意
検討した結果、ある種の４−アリールオキシ−５−アリ
ールチオニトロアニリン化合物が目的を達成できること
を見いだし、本発明を完成した。

【００１２】すなわち、本発明は、式

【００１３】

【化２】

【００１４】（式中、Ｒ¹はテトラヒドロナフチル基、
フェニル基、または「炭素原子数１〜５個のアルキル
基、ハロゲン原子またはフェニル基」の１個または２個
で置換されたフェニル基を示し、Ｒ²はピリジル基、チ
エニル基、ナフチル基または「ハロゲン原子、アミノ
基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基、カルボキシ基
または炭素原子数２〜６個のカルボキシアルキル基」で
置換されたフェニル基を示し、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−ま
たは−ＳＯ₂−で示される基である。）で表される４−
アリールオキシ−５−アリールチオニトロアニリン化合
物またはその塩｛以下「化合物（Ｉ）」と略称する｝で
ある。

【００１５】本発明においてハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。炭
素原子数１〜５個のアルコキシ基とは、直鎖または分枝
鎖状のものであり、具体的にはメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキ
シ基などである。炭素原子数１〜５個のアルキル基と
は、直鎖または分枝鎖状のものであり、具体的にはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基などであ
る。

【００１６】炭素原子数２〜６個のカルボキシアルキル
基とは、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチ
ル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチ
ル基、５−カルボキシペンチル基などである。ピリジル
基とは、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピ
リジル基である。チエニル基とは、２−チエニル基また
は３−チエニル基である。ナフチル基とは、１−ナフチ
ル基または２−ナフチル基である。

【００１７】本発明において塩とは塩酸、硫酸、硝酸な
どの無機酸との塩、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
トシル酸、アスパラギン酸などの有機酸との塩だけでな
く、水和物も包含する。

【００１８】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す方法
によって製造することができる。

【００１９】（１）化合物（Ｉ）のＸが−Ｓ−で示され
る基である化合物（Ｉａ）は、例えば、下記の反応式で
示す方法によって得ることができる。

【００２０】

【化３】

【００２１】（反応式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義
であり、Ｙはハロゲン原子である。） 以下に前記反応式の詳細な説明を反応順に示す。

【００２２】（ａ）３，４−ジハロニトロベンゼン（Ｉ
Ｉ）を出発原料として塩基存在下フェノール化合物（Ｉ
ＩＩ）を反応させることにより、４−ニトロフェニルエ
ーテル化合物（ＩＶ）を得ることができる。

【００２３】本反応に使用する塩基としては、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリ
ウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基があげられる。

【００２４】本反応は、溶媒中で行うことができる。使
用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−
ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、水などがあげられる。

【００２５】本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン
化銅、ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチ
ルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩、１
８−クラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルな
どを加えることにより反応を促進することもできる。

【００２６】（ｂ）４−ニトロフェニルエーテル化合物
（ＩＶ）のニトロ基を還元してアミノ基とすることによ
り、４−アミノフェニルエーテル化合物（Ｖ）を得るこ
とができる。引続き、化合物（Ｖ）は単離精製すること
なくアミノ基をアセチル化することにより、アセトアニ
リド化合物（ＶＩ）を得ることができる。

【００２７】還元はニトロ基を還元してアミノ基とする
通常の還元方法でよく、例えば、パラジウム−炭素、ラ
ネーニッケル、白金などを触媒として使用する接触還
元、鉄や錫を使用する還元、硫化ナトリウム−塩化アン
モニウムを使用する還元、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化リチウムアルミニウムなどを使用する還元などがあ
げられる。

【００２８】本反応に使用する溶媒としては、還元方法
により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール、水、
酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルなどがあげられる。

【００２９】アセチル化はアニリンをアセチル化する通
常の方法でよく、アセチル化剤としては酢酸、アセチル
クロリド、アセチルブロミド、無水酢酸などがあげられ
る。

【００３０】本反応に使用する溶媒としては、還元反応
に使用した溶媒またはエチルエーテル、石油エーテル、
ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、水、酢酸、硫酸などが
あげられる。

【００３１】（ｃ）アセトアニリド化合物（ＶＩ）をニ
トロ化することにより、２−ニトアセトアニリド化合物
（ＶＩＩ）を得ることができる。

【００３２】本反応に使用するニトロ化剤としては、酢
酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸
鉄、硝酸ウレアなどがあげられる。

【００３３】使用する溶媒としては、ニトロ化剤に応じ
て任意に選択すればよく、具体的には酢酸、無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどが
あげられる。

【００３４】（ｄ）２−ニトロアセトアニリド化合物
（ＶＩＩ）に塩基存在下チオール化合物（ＶＩＩＩ）を
反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることがで
きる。化合物（ＩＸ）は、反応系内で引続き加水分解す
ることにより、もしくは単離後加水分解することによ
り、本発明の化合物（Ｉａ）を得ることができる。

【００３５】本反応に使用する塩基としては、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリ
ウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基などがあげられる。

【００３６】本反応は、溶媒中で行うことができる。使
用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−
ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、水などがあげられる。

【００３７】本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン
化銅、ヨウ化カリウム、トリス［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチ
ルアンモニウムクロリドなどの４級アンモニウム塩、１
８−クラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルな
どを加えることにより反応を促進することもできる。

【００３８】また、加水分解は、塩基性条件あるいは酸
性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、反
応系内で引続き加水分解する場合は、塩基性条件が好ま
しく、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブ
トキシカリウムなどが使用できる。また、酸性条件の場
合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸を使用する。

【００３９】本反応で使用する溶媒は、加水分解条件に
より任意に選択すればよく、具体的には水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などがあげられ
る。

【００４０】（２）本発明において、式（Ｉ）のＸが−
ＳＯ−または−ＳＯ₂−で示される基である化合物は、
例えば、前記（１）の方法で得ることができる本発明の
化合物（Ｉａ）を酸化することにより得ることができ
る。

【００４１】酸化は、スルフィドを酸化してスルホキシ
ドまたはスルホンとする通常の酸化反応もしくはスルホ
キシドを酸化してスルホンとする通常の酸化反応であ
り、例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルハイドロパーオキ
シド、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸
ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ
ム、過ヨードベンゼンなどを使用する方法などがあげら
れる。

【００４２】本反応で使用する溶媒は、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、水などがあげられる。

【００４３】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により
製造することができる。人に対して抗炎症剤、慢性関節
リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤、骨粗鬆症な
どに対する骨疾患治療剤または抗アレルギー剤として使
用する場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経
路、投与回数などによって異なるが、成人に対しては通
常１日あたり１〜１０００ｍｇである。

【００４４】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−５
またはＩＬ−６に起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎
症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療
剤、骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤、抗アレルギー
剤などとして有用である。

【００４５】

【実施例】以下に実施例および試験例を示して本発明を
より具体的に説明する。

【００４６】実施例１５−（３−フルオロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−
フェニルオキシアニリン １）３−フルオロ−４−フェノキシニトロベンゼン フェノール１１０．６ｇに水酸化ナトリウム４５ｇを含
む水４２５ｍｌ溶液および３、４−ジフルオロニトロベ
ンゼン８５ｇを順次加え、１．５時間加熱還流した。反
応液を室温に戻し、３規定塩酸を加え中和後トルエンで
抽出した。有機層を洗浄（水、５％水酸化ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、有機層を減圧下濃縮し、黄色結晶の３−フル
オロ−４−フェノキシニトロベンゼン１１８．８ｇ（９
５％）を得た。

【００４７】ｍ．ｐ．６７．５〜６８．５℃。

【００４８】２）３−フルオロ−４−フェノキシアセト
アニリド ３−フルオロ−４−フェノキシニトロベンゼン１１８．
７ｇ、鉄粉１７９．９ｇおよび塩化アンモニウム８．２
ｇを含む水溶液１５０ｍｌの混合物を８５℃で３時間加
熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、イソプロパノー
ル５００ｍｌを加え、不溶物をセライト濾去した。濾液
に無水酢酸６２．５ｇを徐々に加えた後、室温で１０分
間撹拌した。反応液に水５００ｍｌを加え、析出物を濾
取、洗浄（水、ｎ−ヘキサンの順）し、無色結晶の３−
フルオロ−４−フェノキシアセトアニリド１０７．８ｇ
（８６％）を得た。

【００４９】ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃（ジエチルエー
テル−ｎ−ヘキサン）。

【００５０】３）５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェ
ノキシアセトアニリド ３−フルオロ−４−フェノキシアセトアニリド８７．２
ｇを含む酢酸３６０ｍｌ溶液に６０℃で加熱撹拌下発煙
硝酸２３．６ｇを徐々に加え、１時間撹拌した。反応液
を室温に戻し、水７５０ｍｌを加え、析出物を濾取、水
洗した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから
再結晶することにより、黄色結晶の５−フルオロ−２−
ニトロ−４−フェノキシアセトアニリド８９．３ｇ（８
６％）を得た。

【００５１】ｍ．ｐ．１１６．５ 〜１１７．５℃。

【００５２】４）５−（３−フルオロフェニルチオ）−
２−ニトロ−４−フェノキシアニリン（本発明の化合
物） ５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェニキシアセトアニ
リド３．０ｇ、３−フルオロチオフェノール１．５ｇお
よび２０％水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍｌを含むイ
ソプロピルアルコール３０ｍｌ懸濁液を６０℃で３時間
加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を
濾取した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶することにより、橙色結晶の５−（３−フルオ
ロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリ
ン３．６ｇ（９６％）を得た。

【００５３】ｍ．ｐ．１０１〜１０２．５℃。

【００５４】実施例２５−（３−クロロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−フ
ェノキシアニリン 実施例１の４）で用いた３−フルオロチオフェノールの
代わりに３−クロロチオフェノールを用い、同方法に準
拠してチオエーテル化することにより、５−（３−クロ
ロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリ
ンを得た。

【００５５】ｍ．ｐ．１０５．５〜１０６．５℃（酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン）。

【００５６】実施例３〜１０ １）４−（２，４−ジフルオロフェニルオキシ）−３−
フルオロニトロベンゼン 実施例１の１）で用いたフェノールの代わりに２，４−
ジフルオロフェノールを用い、同方法に準拠してエーテ
ル化することにより、４−（２，４−ジフルオロフェニ
ルオキシ）−３−フルオロニトロベンゼンを得た。

【００５７】ｍ．ｐ．４０．５〜４１．５℃。

【００５８】２）４−（２，４−ジフルオロフェニルオ
キシ）−３−フルオロアセトアニリド ４−（２，４−ジフルオロフェニルオキシ）−３−フル
オロニトロベンゼンを実施例１の２）の方法に準拠して
ニトロ基を還元、アセチル化することにより、４−
（２，４−ジフルオロフェニルオキシ）−３−フルオロ
アセトアニリドを得た。

【００５９】ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃（ジクロロメタ
ン−ｎ−ヘキサン）。

【００６０】３）４−（２，４−ジフルオロフェニルオ
キシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド ４−（２，４−ジフルオロフェニルオキシ）−３−フル
オロアセトアニリドを実施例１の３）の方法に準拠して
ニトロ基化することにより、４−（２，４−ジフルオロ
フェニルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトア
ニリドを得た。

【００６１】ｍ．ｐ．１３０．５〜１３２℃（ジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサン）。

【００６２】４）チオエーテル化合物（本発明の化合
物：実施例３〜１０） ４−（２，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−フル
オロ−２−ニトロアセトアニリドと、３−フルオロチオ
フェノール、３−クロロチオフェノール、３−アミノチ
オフェノール、４−アミノチオフェノール、２−カルボ
キシチオフェノール、４−（２−カルボキシエチル）チ
オフェノール、４−ピリジルメルカプタンまたは１−メ
ルカプトナフタレンをそれぞれ用い、実施例１の４）の
方法に準拠してチオエーテル化することにより、表１に
示した本発明のニトロアニリン化合物（実施例３〜１０
の化合物）を得た。

【００６３】実施例１１５−（３−フルオロフェニルチオ）−４−（４−イソプ
ロピルフェノキシ）−２−ニトロアニリン １）４−（４−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フ
ルオロニトロベンゼン 実施例１の１）で用いたフェノールに変えて４−イソプ
ロピルフェノールを用い、同方法に準拠してエーテル化
することにより、４−（４−イソプロピルフェニルオキ
シ）−３−フルオロニトロベンゼンを得た。

【００６４】ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ:1.26(6H,d,J=6H
z),2.95(1H,m),6.94(1H,t,J=10Hz),7.00(2H,m),7.28(2
H,m),7.95(1H,m),8.08(1H,dd,J=2,10Hz)。

【００６５】２）４−（４−イソプロピルフェニルオキ
シ）−３−フルオロアセトアニリド ４−（４−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオ
ロニトロベンゼンを実施例１の２）の方法に準拠してニ
トロ基を還元、アセチル化することにより、４−（４−
イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオロアセトア
ニリドを得た。

【００６６】ｍ．ｐ．１２４．５〜１２６℃（ジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサン）。

【００６７】３）４−（４−イソプロピルフェニルオキ
シ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド ４−（４−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオ
ロアセトアニリドを実施例１−３）の方法に準拠してニ
トロ基化することにより、４−（４−イソプロピルフェ
ニルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリ
ドを得た。

【００６８】ｍ．ｐ．７９〜８０℃（酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン）。

【００６９】４）５−（３−フルオロフェニルチオ）−
４−（４−イソプロピルフェノキシ）−２−ニトロアニ
リン（本発明の化合物） 実施例１−４）で用いた５−フルオロ−２−ニトロ−４
−フェノキシアセトアニリドの代わりに４−（４−イソ
プロピルフェニルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロ
アセトアニリドを用い、同方法に準拠してチオエーテル
化することにより、５−（３−フルオロフェニルチオ）
−４−（４−イソプロピルフェノキシ）−２−ニトロア
ニリンを得た。

【００７０】ｍ．ｐ．１２０〜１２１℃（アセトン）。

【００７１】実施例１２、１３ １）４−（２−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フ
ルオロニトロベンゼン 実施例１−１）で用いたフェノールの代わりに２−イソ
プロピルフェノールを用い、同方法に準拠してエーテル
化することにより、４−（２−イソプロピルフェニルオ
キシ）−３−フルオロニトロベンゼンを得た。

【００７２】ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ:1.21(6H,d,J=6H
z),3.15(1H,m),6.83(1H,dd,J=10,10Hz),6.90〜7.00(1H,
m),7.18〜7.30(2H,m),7.40(1H,m),7.94(1H,m),8.10(1H,
dd,J=2,10Hz)。

【００７３】２）４−（２−イソプロピルフェニルオキ
シ）−３−フルオロアセトアニリド ４−（２−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオ
ロニトロベンゼンを実施例１−２）の方法に準拠してニ
トロ基を還元、アセチル化することにより、４−（２−
イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオロアセトア
ニリドを得た。

【００７４】ｍ．ｐ．８４．５〜８６℃（トルエン−ｎ
−ヘキサン）。

【００７５】３）４−（２−イソプロピルフェニルオキ
シ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリド ４−（２−イソプロピルフェニルオキシ）−３−フルオ
ロアセトアニリドを実施例１−３）の方法に準拠してニ
トロ基化することにより、４−（２−イソプロピルフェ
ニルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトアニリ
ドを得た。

【００７６】ＮＭＲ(200MHz,CDCl₃)δ:1.25(6H,d,J=6H
z),2.30(3H,s),3.26(1H,m),6.81(1H,m),7.19(2H,m),7.3
8(1H,m),7.74(1H,d,J=6Hz),8.77(1H,d,J=12Hz)。

【００７７】４）チオエーテル化合物（本発明の化合
物：実施例１２、１３） 実施例１−４）の５−フルオロ−２−ニトロ−４−フェ
ノキシアセトアニリドに変えて４−（２−イソプロピル
フェニルオキシ）−５−フルオロ−２−ニトロアセトア
ニリドを用い、さらに３−フルオロチオフェノールに変
えて３−クロロチオフェノールもしくは４−メルカプト
ピリジンを用い、実施例１−４）の方法に準拠してチオ
エーテル化することにより、表１に示した本発明のニト
ロアニリン化合物（実施例１２、１３の化合物）を得
た。

【００７８】実施例１４〜１９ １）３−フルオロ−４−（２−フェニルフェニルオキ
シ）ニトロベンゼン 実施例１−１）で用いたフェノールの代わりに２−フェ
ニルフェノールを用い、同方法に準拠してエーテル化す
ることにより、３−フルオロ−４−（２−フェニルフェ
ニルオキシ）ニトロベンゼンを得た。

【００７９】ｍ．ｐ．７３．５〜７５℃。

【００８０】２）３−フルオロ−４−（２−フェニルフ
ェニルオキシ）アセトアニリド ３−フルオロ−４−（２−フェニルフェニルオキシ）ニ
トロベンゼンを実施例１−２）の方法に準拠してニトロ
基を還元、アセチル化することにより、３−フルオロ−
４−（２−フェニルフェニルオキシ）アセトアニリドを
得た。

【００８１】ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）。

【００８２】３）５−フルオロ−２−ニトロ−４−（２
−フェニルフェニルオキシ）アセトアニリド ３−フルオロ−４−（２−フェニルフェニルオキシ）ア
セトアニリドを実施例１−３）の方法に準拠してニトロ
基化することにより、５−フルオロ−２−ニトロ−４−
（２−フェニルフェニルオキシ）アセトアニリドを得
た。

【００８３】ｍ．ｐ．８９〜９０．５℃（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）。

【００８４】４）チオエーテル化合物（本発明の化合
物：実施例１４〜１９） ５−フルオロ−２−ニトロ−４−（２−フェニルフェニ
ルオキシ）アセトアニリドと、３−フルオロチオフェノ
ール、３−クロロチオフェノール、３−メトキシチオフ
ェノール、４−ピリジルメルカプタン、２−メルカプト
チオフェンまたは１−メルカプトナフタレンをそれぞれ
用い、実施例１−４）の方法に準拠してチオエーテル化
することにより、表１に示した本発明のニトロアニリン
化合物（実施例１４〜１９の化合物）を得た。

【００８５】

【表１】

【００８６】実施例２０５−（３−クロロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル
オキシ）アニリン １）３−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルオキシ）ニトロベンゼン 実施例１−１）で用いたフェノールの代わりに２−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを用
い、同方法に準拠してエーテル化することにより、３−
フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルオキシ）ニトロベンゼンを得た。

【００８７】ｍ．ｐ．７１〜７２℃。

【００８８】２）３−フルオロ−４−（５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）アセトア
ニリド ３−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）ニトロベンゼンを実施例１
−２）の方法に準拠してニトロ基を還元、アセチル化す
ることにより、３−フルオロ−４−（５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）アセトアニ
リドを得た。

【００８９】ｍ．ｐ．１６４〜１６６℃（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）。

【００９０】３）５−フルオロ−２−ニトロ−４−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル
オキシ）アセトアニリド ３−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）アセトアニリドを実施例１
−３）の方法に準拠してニトロ基化することにより、５
−フルオロ−２−ニトロ−４−（５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）アニリドを得
た。

【００９１】ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃（ジエチルエー
テル−ｎ−ヘキサン）。

【００９２】４）５−（３−クロロフェニルチオ）−２
−ニトロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルオキシ）アニリン（本発明の化合物） ５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）アセトアニリ
ドと３−クロロチオフェノールを用い、実施例１−４）
の方法に準拠してチオエーテル化することにより、５−
（３−クロロフェニルチオ）−２−ニトロ−４−（５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキ
シ）アニリン（本発明の化合物）を得た。

【００９３】ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃（酢酸エチ
ル）。

【００９４】実施例２１５−（３−フルオロフェニルスルフィニル）−２−ニト
ロ−４−フェニルオキシアニリン 実施例１の方法で得た５−（３−フルオロフェニルチ
オ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン１．５ｇを
含むクロロホルム３０ｍｌ溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安
息香酸１．１ｇを加え、２時間撹拌後、反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄（飽和炭酸
水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）後、抽出液を減圧下濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精
製後、アセトンから再結晶することにより、５−（３−
フルオロフェニルスルフィニル）−２−ニトロ−４−フ
ェニルオキシアニリン０．６ｇ（３６％）を得た。

【００９５】ｍ．ｐ．２０８〜２０８．５℃。

【００９６】実施例２２〜４０ 実施例２〜２０の方法で得られた本発明の化合物を実施
例２１の方法に準拠して酸化することにより、表２およ
び表３に示した本発明のニトロアニリン化合物を得た。

【００９７】

【表２】

【００９８】

【表３】

【００９９】実施例４１５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２−ニトロ
−４−フェニルオキシアニリン 実施例１の方法で得た５−（３−フルオロフェニルチ
オ）−２−ニトロ−４−フェノキシアニリン０．５０ｇ
を含むクロロホルム２０ｍｌ溶液に氷冷下ｍ−クロロ過
安息香酸０．６ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄
（飽和炭酸水素ナトリウム）、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１：１）で精製後、エタノールか
ら再結晶することにより、５−（３−フルオロフェニル
スルホニル）−２−ニトロ−４−フェニルオキシアニリ
ン０．３ｇ（４８％）を得た。

【０１００】ｍ．ｐ．２０１〜２０２℃。

【０１０１】実施例４２〜４８ 実施例２、３、１１、１３、１６、１８および２０の方
法で得られた本発明の化合物を実施例４１の方法に準拠
して酸化することにより、表４に示した本発明のニトロ
アニリン化合物を得た。

【０１０２】

【表４】

【０１０３】試験例１ＩＬ−１β及び６産生抑制作用 ［試験方法］ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件
下でリンホプレップ（第一製薬）に重層して赤血球を除
去後、細胞を牛胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／
ｍｌ、ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、ヘペス緩衝
液１０ｍＭおよびＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数を２
×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。

【０１０４】また、検体は検体をエタノールで溶解後、
エタノールの最終濃度が０．０５％になるように上記培
地溶液で希釈することにより調製した。

【０１０５】調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ
（シグマ社）２．０μｇおよび被験化合物（本発明化合
物）の上記培地溶液２５０μｌを平底２４穴プレート
（イワキガラス社製）に添加し、５％ＣＯ₂インキュベ
ーターで４８時間培養した。培養後、細胞上清液中のＩ
Ｌ−１βおよびＩＬ−６量（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡ
キット（アマシャム社）で測定し、その産生抑制率
（％）を算出した（被験化合物の濃度を０に調製したも
のをコントロールとした）。

【０１０６】［産生抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１
００：Ｔは被験化合物の各濃度におけるＩＬ−１βまた
はＩＬ−６産生量、ＣはコントロールのＩＬ−１βまた
はＩＬ−６産生量］。

【０１０７】［結果］試験結果を表５に示した。

【０１０８】

【表５】

【０１０９】試験例２ＩＬ−５産生抑制作用 ［試験方法］マウスＴｈ2クローンは、Ｄ１０．Ｇ４．
１細胞（ＡＴＣＣ社）を牛胎児血清１０％、ペニシリン
１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍ
ｌ、ヘピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、Ｌ−グルタミン２
ｍＭおよびβ−メルカプトエタノール０．０５ｍＭを加
えたＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させて
細胞数を２×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。

【０１１０】抗原提示細胞は、Ｃ３／Ｈｅｎマウス（８
週齢、雌）の脾臓細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブ
コ社）に浮遊させ、マイトマイシンＣ３０μｇ／ｍｌと
共に３７℃で３０分間インキュベート後、前記培地溶液
で３回洗浄して細胞数を１×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに
調製した。

【０１１１】また、検体は検体をエタノールで溶解後、
エタノールの最終濃度が０．０３％になるように上記培
地溶液で希釈することにより調製した。

【０１１２】調製したＤ１０．Ｇ４．１細胞および抗原
提示細胞の細胞浮遊液を各々１００μｌ、ＣｏｎＡ（シ
グマ社）４００μｇ／ｍｌおよび被験化合物（本発明化
合物）の上記培地溶液を各々１０μｌをＶ底９６穴プレ
ート（日本インターメッド社製）に添加し、５％ＣＯ₂
インキュベーターで３７℃、４８時間培養した。培養
後、細胞上清液中でＩＬ−５（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳ
Ａキット（ＥＮＤＯＧＥＮ社）で測定し、その産生抑制
率（％）を算出した（被験化合物の濃度を０に調製した
ものをコントロールとした）。

【０１１３】［産生抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１
００：Ｔは被験化合物の各濃度におけるＩＬ−５産生
量、ＣはコントロールのＩＬ−５産生量］。

【０１１４】［結果］試験結果を表６に示した。

【０１１５】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＦ 31/38 ＡＤＦ 31/38 ＡＤＦ Ｃ０７Ｃ 317/48 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 317/48 323/37 7419−4Ｈ 323/37 323/63 7419−4Ｈ 323/63 Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 333/34 333/34

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ¹はテトラヒドロナフチル基、フェニル基、
   または「炭素原子数１〜５個のアルキル基、ハロゲン原
   子またはフェニル基」の１個または２個で置換されたフ
   ェニル基を示し、Ｒ²はピリジル基、チエニル基、ナフ
   チル基または「ハロゲン原子、アミノ基、炭素原子数１
   〜５個のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素原子数
   ２〜６個のカルボキシアルキル基」で置換されたフェニ
   ル基を示し、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−で
   示される基である。）で表される４−アリールオキシ−
   ５−アリールチオニトロアニリン化合物またはその塩。