JPH1087480A

JPH1087480A - 抗動脈硬化治療剤

Info

Publication number: JPH1087480A
Application number: JP24242296A
Authority: JP
Inventors: Berumiiru Shiizu; ベルミールシーズ
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1996-09-13
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬として優れた作用を有する、冠動脈硬化
症、腹部大動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、腎動脈硬化
症、頚動脈硬化症、眼底動脈硬化症、脳動脈硬化症等の
動脈硬化の治療・改善剤を提供する。【解決手段】下記化学式で表されるゲラニルゲラニオ
ールを有効成分とする抗動脈硬化治療剤。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、冠動脈硬化症、腹部大
動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、腎動脈硬化症、頚動脈
硬化症、眼底動脈硬化症、脳動脈硬化症等の動脈硬化の
治療・改善剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】循環器疾患は、血栓と動脈壁における硬
化性変化が相互に影響し合って進展する。その速度は一
般に遅く、徐々に動脈壁の肥厚が進み、局所的に動脈硬
化が生成する。生成した動脈硬化は、さらに石灰化に進
展する。したがって動脈壁の石灰化は、動脈硬化の終末
像であり、その有効な治療方法は、いまだ見い出されて
いなかった。

【０００３】前述のように、動脈硬化症は徐々に進展す
るため、最初は自覚症状も発現せず、他覚所見も認めら
れない。しかし、やがて病態の進展と共に、動悸・息切
れ、四肢の冷感・痛み、一過性発作、むくみ等の症状が
発現し、ついには心臓発作、脳出血、四肢の壊死、腎不
全、歩行障害、知覚・運動障害等の重篤な病状を呈し、
ついには死にも至る重篤な疾患である。日本国内では、
死因統計の筆頭は癌に譲るものの、心疾患および脳疾患
の大半は動脈硬化に起因することを考慮すると、動脈硬
化症は死因として最も多いと言える。

【０００４】このように動脈硬化は体内多部位にわた
り、かつ重篤あるいは予後不良な疾患であり、臨床上有
用性の高い治療・改善薬が求められていた。

【０００５】

【従来技術】従来、動脈硬化症に対して直接有効な薬剤
はなく、血清コレステロール低下剤（脂質低下剤）ある
いは血小板凝集抑制剤（抗血栓剤）を投与して、間接的
に動脈硬化の危険因子（リスク・ファクター）を取り除
く療法のみであった。

【０００６】

【本発明が解決しようとする問題点】しかし、動脈硬化
の危険因子は血清コレステロールや血栓に限らず、中性
脂肪、肥満、糖尿病、高尿酸血症、免疫疾患、加齢、高
血圧、ストレス、刺激物摂取、遺伝、性差、民族差など
極めて多岐に亘っており、脂質低下剤や抗血栓剤の投与
で全ての危険因子を取り除くことは、実際には不可能で
ある。

【０００７】従って実際には、各種の動脈硬化症に対し
て直接的な治療・改善効果を有し、かつ安全性にも優れ
た薬剤がないのが現状であり、新規な医薬品の開発が強
く望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ヒトを死に
も至らす動脈硬化の研究に永年取り組み、また臨床上有
用な動脈硬化症の治療・改善薬についても探索してき
た。その結果、意外にも天然物であり、下記化学式で表
されるゲラニルゲラニオールが、抗動脈硬化治療剤とし
て所期の目的を達成できることを見い出し本発明を完成
した。

【０００９】

【化２】

【００１０】従って本発明の目的は、従来臨床上有効な
薬剤のなかった冠動脈硬化症、腹部大動脈硬化症、閉塞
性動脈硬化症、腎動脈硬化症、頚動脈硬化症、眼底動脈
硬化症、脳動脈硬化症等の各種動脈硬化症に対する臨床
上の有用性が高く、かつ安全性に優れた、新規な治療・
改善剤を提供することにある。さらに具体的には、ゲラ
ニルゲラニオールを有効成分とする、抗動脈硬化症治療
剤に関する。

【００１１】ここで、本発明にかかるゲラニルゲラニオ
ール(Geranylgeraniol)は、天然物質であり、医薬中間
体などとして知られており、試薬あるいは工業原料など
として販売されている。

【００１２】さらに、本発明にかかるゲラニルゲラニオ
ールは、分子内に二重結合を有し、幾何異性体が存在す
るが、本発明においては限定されず、いずれか単一の幾
何異性体であってもよいし、２種類以上の混合物であっ
てもよい。中でもより好ましくは、例えば (2E,6E,10E)
-3,7,11,15-テトラメチル-2,6,10,14-ヘキサデカテトラ
エン-1-オール[CAS登録No. 24034-73-9]を挙げることが
できるが、本発明はこれに限定されない。

【００１３】なおゲラニルゲラニオールは、生体内にお
いてポリイソプレノイド、コレステロール、ステロイ
ド、ユビキノン、ドリコール等の多くの生理活性物質を
生合成する際の前駆体（基質）であり、LD₅₀値は実験的
に測定できない程高く、安全性の極めて高い化合物であ
る。

【００１４】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤およ
び注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の
製剤担体を用いて常法により製造することができる。

【００１５】すなわち経口製剤を製造するには、ゲラニ
ルゲラニオールと賦形剤、さらに必要に応じて酸化防止
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤など
を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤等とする。

【００１６】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。

【００１７】また注射用製剤を製造する際には、ゲラニ
ルゲラニオールにpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、
必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤などを
加えて、常法により製剤化する。

【００１８】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。

【００１９】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防
腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる
が、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定さ
れない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎
剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質
溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤
原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される
濃度になる量である。

【００２０】本発明におけるゲラニルゲラニオールの臨
床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって
異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっ
ても異なるが、通常成人１日あたり10mg〜2000mgであ
り、好ましくは30mg〜1500mgであり、さらに好ましくは
50mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経
直腸または経皮投与する。

【００２１】

【発明の効果】次に本発明化合物の動脈硬化症治療・改
善剤としての有用性を示すため、以下に効果例として薬
理実験例を掲げるが、本発明化合物あるいは用途がこれ
らに限定されないことは言うまでもない。

【００２２】実験方法 (1) 常用量および高用量ビタミンK食の用量設定根拠お
よび試験食の調製本試験においては、ビタミンKとしてフィトナジオン(Ph
ytonadione)およびメナテトレノン(Menatetrenone)を、
またそれぞれの側鎖成分であるフィトール(Phytol)およ
びゲラニルゲラニオール(Geranylgeraniol)を試験対象
化合物とした。まず、プロトロンビン生合成に最低限必
要な用量を、一定量のフィトナジオンを加えたビタミン
K欠乏食（ウェールデン、オランダ国、ホープ農場製）
で、ラットを3週間飼育した実験結果に基づき決定し
た。その結果、食餌中のフィトナジオン濃度が0.6(μg/
g 食餌)以下になると、血漿中プロトロンビン濃度は用
量依存的に減少した。一方、それ以上の高濃度を摂餌し
た場合には、実験開始時と変わらなかった。そこで、毎
日の食餌中のビタミンK量の変動により、血漿中プロト
ロンビン濃度が微細に変化することを防止するために、
今回の実験においては、フィトナジオンの最低必要量の
3倍、すなわち 1.8μg/g を添加した。なお本実験にお
けるフィトナジオン添加食とは、最低必要量の5,000
倍、すなわち 3mg(6.7μmol)/g食餌のフィトナジオン
をビタミンK欠乏食に添加・混合して調製した。またメ
ナテトレノン、フィトールおよびゲラニルゲラニオール
に関しても、同様にビタミンK欠乏食に同量［(6.7μmo
l)/g 食餌］を添加し、それぞれの試験食を調製した。

【００２３】(2) 動物および給餌 12週齢の雄性ウィスターラット60匹を５群に分け、12時
間明暗サイクル、空調(20±2℃、湿度50±10%)付き個別
平床ケージに収容し、下表に従い、給餌コントロールし
た。すなわち、それぞれラット12匹からなる5群に、そ
れぞれ、ビタミンK欠乏食(グループA、コントロール)、
フィトナジオン添加食(グループB)、メナテトレノン添
加食(グループC)、フィトール添加食(グループD)、ゲラ
ニルゲラニオール添加食(グループE)をそれぞれ10日間
与え、試験期間中は自由に摂食・摂水させた。

【００２４】

【００２５】(3) 血液凝固および血小板凝集給餌コントロール前後において、それぞれのラットの尾
静脈から 0.5ml採血し、0.1M-クエン酸三ナトリウム塩
0.05mlを加えた。血漿プロトロンビン凝集を、Groenenn
-van Dooren らの方法(Biochem.Pharmacol.,50,797-80
1,1995.)に従って測定した。血漿トロンビン活性は、C.
Nieuwenhuys らの方法により活性化後、生じた血魂を手
で除き、ヘムカーらの方法(Thromb.Haemostas.,70,617-
624,1993.)に従って記録した。インノビン(Innovin)に
よる血液凝集システムの活性化後、トロンビンの全量を
加え、程なく、色素生成基質である S-2238 を用いて実
際のトロンビン濃度を測定するために、30分おきに二段
抽出(sub-sampling)し記録した。血液血小板凝集を検討
するために、それぞれのラットから血液6mlを採血し、
0.6M-クエン酸三ナトリウム塩 0.6mlに加えた。洗浄血
小板の凝集傾向をヒームスカーク(Heemskerk)らの方法
により測定した。

【００２６】(4) 動脈血栓形成傾向ラットを10日間、給餌コントロール下飼育した後、ホル
ンストラおよびルッセンベルグの方法(Atherosclerosi
s,22,499-516,1975.)に従って、ポリエチレン・カニュ
ーレ製の体外循環ループを腹部大動脈に挿入した。この
技法にて、腹部から外部に出した環境により血流観察で
きるようにした。動脈血管壁に体外ループを設置した部
位では、内皮細胞が傷害され、また血流も乱されるため
血栓が生成・成長し、5日後には血管が閉塞状態に達す
る。閉塞したことは、半透明ループ中の血液の色調が変
化することにより、肉眼で観察して確認できる。なお、
体外ループ挿入から完全閉塞に至るまでの時間を以後、
閉塞時間を呼ぶ。

【００２７】結果 (1) 血液凝固および血小板凝集給餌コントロールの前後に採血したクエン酸添加血漿に
ついて、プロトロンビン濃度とトロンビン活性を測定し
た。コラーゲン、トロンビンまたはADP刺激による血小
板凝集率を測定するため、洗浄血小板を用いた。ただ
し、血小板の単離には大量の血液を要するため、実験開
始時には血小板凝集測定を行わなかった。表２に示した
ように、血液凝固特性は、実験前後で変化しなかった。
またグループA、グループB、グループCの３群間の実験
前あるいは後において、差は認められなかった。従って
実験前と比較して、ビタミンK（フィトナジオンあるい
はメナテトレノン）は、凝固促進効果を示させなかっ
た。

【００２８】

【００２９】(2) ビタミンKの動脈血栓形成抑制効果上記10日間の飼育後、5群すべての計60匹のラットに、
腹部大動脈に体外循環ループを挿入する手術を施し、閉
塞時間を測定した。結果を図１、2に示す。図１から、
メナテトレノンは、実質的かつ有意(p=0.03)に閉塞時間
を延長(+22.5時間)したが、フィトナジオンは逆に有意
(p<0.001)に閉塞時間を短縮(-28.7時間)したことが明ら
かである。

【００３０】(3) フィトールとゲラニルゲラニオールの
血栓形成抑制効果図２から明らかなように、メナテトレノンと同様に、そ
の側鎖であるゲラニルゲラニオールは、閉塞時間の延長
を示したのに対し(167±20時間)、フィトールの閉塞時
間(135±10時間)は、コントロール(140±14時間)より少
し短かった。フィトール摂餌グループとコントロールグ
ループとの差は非常にわずかであり、通常の変動の範囲
内であった。フィトール摂餌グループとゲラニルゲラニ
オール摂餌グループの差Δ(32時間)は、95%信頼限界で-
0.023<Δ<+0.217 と実質的であった。

【００３１】以上の薬理実験結果から、メナテトレノン
およびその側鎖であるゲラニルゲラニオールは、ビタミ
ンK同族体のフィトナジオンおよびその側鎖であるフィ
トールとは異なり、極めて優れた抗動脈硬化作用を有す
ることが明らかである。またメナテトレノンは光に対し
て非常に不安定であるが、ゲラニルゲラニオールは安定
であり製造コストも低い。従って、製剤上あるいは工業
上有利である。さらにゲラニルゲラニオールの安全性の
高さも併せて考えると、本発明は、臨床上極めて優れた
有用性が期待できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ビタミンK欠乏食群(グループA、コントロー
ル)、フィトナジオン添加食群(グループB)、メナテトレ
ノン添加食群(グループC)における閉塞時間を示した図
である。（平均±標準誤差で示す）

【図２】ビタミンK欠乏食群(グループA、コントロー
ル)、フィトール添加食群(グループD)、ゲラニルゲラニ
オール添加食群(グループE)における閉塞時間を示した
図である。（平均±標準誤差で示す）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化学式で表されるゲラニルゲラニオ
ールを有効成分とする抗動脈硬化治療剤。【化１】
【請求項２】動脈硬化が冠動脈硬化症、腹部大動脈硬
化症、閉塞性動脈硬化症、腎動脈硬化症、頚動脈硬化
症、眼底動脈硬化症、脳動脈硬化症から選ばれた１種以
上である請求項１記載の抗動脈硬化治療剤。