JPH1087558A - ｐ−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率を向上させる。 【解決手段】非プロトン性極性溶媒中でフェノールのア
ルカリ金属塩と二酸化炭素を反応させる際に、反応系に
フェノールよりも酸性の弱い化合物のアルカリ金属塩を
共存させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬の原料あ
るいは液晶ポリマーの原料として有用なｐ−ヒドロキシ
安息香酸の製造に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ｐ−ヒドロキシ安息香酸は、フェノール
のアルカリ金属塩と二酸化炭素からコルベ・シュミット
反応により工業的に生産されている。しかし、その場合
のアルカリ金属塩はカリウム塩に限定されている。ｐ−
ヒドロキシ安息香酸の製法特許に関しても、その大部分
が、フェノールのカリウム塩を原料に用いたものであ
る。これは一般にフェノールのナトリウム塩を原料にす
るとｐ−ヒドロキシ安息香酸の異性体であるサリチル酸
が主生成物になってしまうためである。実際、これはサ
リチル酸の工業的製法になっている。

【０００３】それに対し、非プロトン性極性溶媒中でフ
ェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素とを反応させる
とフェノールのナトリウム塩、フェノールのカリウム塩
のいずれを原料にしてもサリチル酸と共にｐ−ヒドロキ
シ安息香酸が生成することが、平尾らによって見出さ
れ、有機合成協会誌，２４，１０５１，（１９６６）
や，フランス特許第１５０６２９１号公報（１９６６）
で開示されている。そのほかにも特公昭４４−０１９８
５１号公報や欧州特許第４７８１９７号公報（１９９
２）にも同種の反応例が開示されている。これらの実施
例では、フェノールのアルカリ金属塩にフェノールのカ
リウム塩またはフェノールのナトリウム塩、非プロトン
性極性溶媒にジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホロ（トリ）アミドまたはジメチルスルホキシドを用い
ているが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率は、反応温度
１００℃では２０数％である。

【０００４】一方、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホロ（トリ）アミドまたはジメチルスルホキシド
以外の非プロトン性極性溶媒では欧州特許第４７８１９
７号公報（１９９２）にホスフィンオキシドを用いた例
があり、フェノールのナトリウム塩、トリエチルホスフ
ィンオキサイドを用いたとき収率３０％、選択率９０％
でｐ−ヒドロキシ安息香酸を得ている。

【０００５】発明者らの行った実験でも、非プロトン性
極性溶媒中でフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素
と反応させると、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率が５０
％に満たないところで反応が停止した。例えば、非プロ
トン性極性溶媒にジメチルスルホキシドを用いた場合に
は、反応温度が７０℃、二酸化炭素圧力が常圧〜２．５
ＭＰａの条件で二酸化炭素と反応させると、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸の収率が３３％付近で反応が飽和した。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】先述の如く、非プロト
ン性極性溶媒中でコルベ・シュミット反応を行うとｐ−
ヒドロキシ安息安息香酸が生成するが，ｐ−ヒドロキシ
安息香酸の収率に関しては、十分な水準に達していると
は云い難い。特に、選択率の高い１００℃以下の反応条
件では、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率の改善は、現在
も重要な課題として残っている。

【０００７】本発明の目的は、非プロトン性極性溶媒中
でのフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素の反応に
おいて、１００℃以下の反応温度でもｐ−ヒドロキシ安
息香酸の収率を３３％以上に向上させることにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、非
プロトン性極性溶媒中でフェノールのアルカリ金属塩と
二酸化炭素を反応させる際に、反応系にフェノールより
も酸性の弱い化合物のアルカリ金属塩を共存させること
を特徴とするｐ−ヒドロキシ安息香酸の製造方法であ
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】発明者らは、非プロトン性極性溶
媒中でのフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素のコ
ルベ・シュミット反応について検討を進めていくうち
に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の生成が収率の低いところ
で反応が止まるのは、原料のフェノールのアルカリ金属
塩が生成物によって不活性化されるなどして消失するた
めであることをつきとめた。

【００１０】非プロトン性極性溶媒中で反応を行った場
合、生成するｐ−ヒドロキシ安息香酸はジアルカリ金属
塩の形になっている。生成物の２つのアルカリ金属のう
ち１個はｐ−ヒドロキシ安息香酸が生成する際に原料の
フェノールのアルカリ金属塩から奪ったものである。云
い換えればｐ−ヒドロキシ安息香酸１モルが生成すると
原料のフェノールのアルカリ金属塩１モルが二酸化炭素
との反応に不活性なフェノールに変わる。

【００１１】一方、発明者らが行った種々の実験結果か
らフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素の反応にお
いて、アミン、アルコール等の活性プロトンを有する化
合物が共存すると、反応が阻害されることもわかってい
る。ｐ−ヒドロキシ安息香酸の生成によって生じるフェ
ノールについても活性プロトンを有するため、同じよう
な阻害が起こる。更に、非プロトン性極性溶媒中で反応
を行うと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率が３３％付近
で反応が飽和すること、フェノールのアルカリ金属塩と
非プロトン性極性溶媒から成る原料に最初からフェノー
ルをフェノールのアルカリ金属塩と等モル添加するとコ
ルベ・シュミット反応がほとんど進行しなくなることか
ら、フェノール１モルによって原料のフェノールのアル
カリ金属塩１モルが不活性化されることがわかった。

【００１２】以上の知見から、何らかの方法で原料のフ
ェノールのアルカリ金属塩を再生させることが出来れ
ば、原料の転化率と共にｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率
が向上すると推察される。しかるに、原料のフェノール
のアルカリ金属塩を再生させる手段として、非プロトン
性極性溶媒中でフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭
素を反応させる際、反応系にフェノールよりも酸性の弱
い、好ましくは、そのアルカリ金属塩が二酸化炭素と反
応温度７０℃、二酸化炭素圧力１．５ＭＰａで４時間反
応させたときに、二酸化炭素と１．５％以上は反応しな
い、化合物のアルカリ金属塩を共存させたところ、原料
の転化率と共にｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率が向上す
ることを見出した。

【００１３】発明者らの知る限り、上記の特許も含め、
フェノールの金属塩と二酸化炭素からｐ−ヒドロキシ安
息香酸を合成する反応において、転化率向上の目的で、
フェノールよりも酸性の弱く、しかもその金属塩が二酸
化炭素と１．５％以上反応しない化合物のアルカリ金属
塩共存下で反応を行った例はない。特開平５−１８６３
９０号公報に２，４，６−トリメチルフェノールのカリ
ウム塩を、ｐ−ヒドロキシ安息香酸を合成に利用した例
があるが、これは二酸化炭素存在下２５０℃で非極性溶
媒中で、サリチル酸のモノカリウム塩の転位反応でｐ−
ヒドロキシ安息香酸を合成するもので、非プロトン性極
性溶媒中でフェノールのアルカリ金属塩と二酸化炭素か
らｐ−ヒドロキシ安息香酸を合成するものではない。

【００１４】共存させるアルカリ金属塩の化合物は、フ
ェノールよりも酸性の弱い化合物である必要がある。フ
ェノールよりも酸性の強い化合物のアルカリ金属塩は、
添加してもフェノールとアルカリ金属の交換が起こりに
くいため、添加の効果は期待できない。また。添加する
アルカリ金属塩は、フェノールのアルカリ金属塩と二酸
化炭素の反応中に、それ自体が二酸化炭素と容易に反応
したり、分解したりしないものが好ましい。好ましく
は、反応温度７０℃、二酸化炭素圧力１．５ＭＰａで４
時間反応させたときに、二酸化炭素と１．５％以上は反
応しないアルカリ金属塩を添加する。以上の条件を満た
すものとして前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）で表される金
属塩が好ましく用いられる。一般式（Ｉ）の金属塩は水
酸基のオルソ位、パラ位、全てにアルキル基を有するフ
ェノール類のアルカリ金属塩なので、二酸化炭素と反応
することはない。一般式（ＩＩ）の金属塩は水酸基のオ
ルソ位にカルボキシル基を有するフェノール類の金属塩
で、いわばサリチル酸の誘導体のジアルカリ金属塩など
である。水酸基のパラ、オルソ位の置換基が水素の場合
には、二酸化炭素と反応して４−ヒドロキシイソフタル
酸の誘導体が生成する可能性があるが、実際の反応系で
は、少なくとも１２０℃以下の条件では、フェノールの
アルカリ金属塩が優先的に反応するため、フェノールの
アルカリ金属塩と二酸化炭素との反応が飽和した時点で
二酸化炭素の供給と加熱を中止すれば、４−ヒドロキシ
イソフタル酸の誘導体の生成は１．５％以下に抑えられ
る。なお、一般式（ＩＩ）で表される化合物は１分子中
に水酸基に１つ、カルボキシル基に１つと合わせて２つ
のアルカリ金属イオンを有しているが、実際にフェノー
ルとのアルカリ金属交換に関与するのは、そのうちのフ
ェノール性水酸基のアルカリ金属イオンのみであるの
で、そのアルカリ金属塩の調製には２当量のアルカリ金
属水酸化物が必要である。

【００１５】共存させる酸のアルカリ金属塩の添加量
は、特に制約されるものではないが、多過ぎると非経済
的であるし、余り少なすぎるとその効果が小さくなって
しまうので、フェノールの金属塩の０．１〜２当量が好
ましく、さらに好ましくは０．５〜２当量である。

【００１６】共存させるアルカリ金属塩の仕込み方法
は、特に限定されない。例えば、共存させるアルカリ金
属塩を別途調製しておき、それをフェノールのアルカリ
金属塩と非プロトン性極性溶媒の溶液あるいはスラリー
に仕込んでも良いし、酸のまま所定量のアルカリ金属水
酸化物、フェノールを含んだ非プロトン性極性溶媒の溶
液あるいはスラリーに加えた後、脱水してフェノールの
アルカリ金属塩と同時に添加した酸の金属塩を調製して
もかまわない。

【００１７】また、本発明で使用する非プロトン性極性
溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミドが好ましく使用され、その
使用量はフェノールの２倍モル以上であることが好まし
い。

【００１８】反応温度は５０〜１２０℃が好ましい。

【００１９】さらに、二酸化炭素圧力は、０．０５〜５
ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜３ＭＰ
ａである。

【００２０】

【実施例】実施の形態を実施例で示す。実施例、比較例
では、以下の薬品を使用した。

【００２１】ジメチルスルホキシド：Ｍｅｒｃｋ特級、 ジメチルホルムアミド：関東化学特級 フェノール：関東化学特級および片山化学一級 ２，４，６−トリメチルフェノール：東京化成特級 ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノー
ル：東京化成一級および特級

【００２２】

【参考例１】1L-1口フラスコに、フェノール94.11g（1.
00mol）と4N水酸化ナトリウム水溶液289.83g（1.00mo
l）を加えた。フェノールのアルカリ水溶液をエバポレ
ーターで減圧濃縮し、ウェット固形分147.90gを得た。
エバポレーターによる減圧濃縮の際に、0.28g（0.3%）
のフェノールが留出した。ウェット固形分を真空ポンプ
で質量が一定になるまで70゜C真空乾燥し、フェノールの
ナトリウム塩116.20g（理論量115.74g）を得た。乾燥の
際には、途中湿り気がなくなったところで、乾燥効率を
上げるためと、その後のコルベ・シュミット反応で扱い
易くするため、固形分を乳鉢で粉砕した。フェノールの
ナトリウムは白色で、密栓して保存しておけば、着色し
てくることはなかった。２，４，６−トリメチルフェノ
ールナトリウム塩（ＴＭＰ・Ｎａ）も対応するフェノー
ル6.18g（0.045mol）から同様の手順で調製し、7.06g
（理論量7.02g）の緑色に着色した固形分を得た。

【００２３】

【実施例１】マグネティックスターラー用撹拌子、温度
計、還流管、二酸化炭素の入ったバルーンおよび二酸化
炭素供給用ノズルを装備した200mlガラス容器に、参考
例１で調製したフェノールのナトリウム塩のうちの5.00
g（0.043mol）、２，４，６−トリメチルフェノールの
ナトリウム塩7.06g（0.045mol）を入れ、装置内を二酸
化炭素で置換した後ジメチルホルムアミド65mlを入れ
た。そして、二酸化炭素ノズルを仕込み液の中に入れ、
常圧下で二酸化炭素を飽和するまで吸収させた後、二酸
化炭素ノズルを液面から上げ液温95゜Cで16時間撹拌し
た。その後、95゜Cに加熱したまま窒素で反応液内の未反
応二酸化炭素を放散して反応を中止した。室温近くまで
冷却した後、反応液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラ
フィー）で分析するため、塩酸、水、メタノールで277g
に希釈した。ＨＰＬＣ分析の結果、ｐ-ヒドロキシ安息
香酸、サリチル酸、４−ヒドロキシイソフタル酸の収率
はそれぞれ42.6%、15.4%、1.3%、フェノールの転化率は
59.5%であった。

【００２４】

【実施例２】撹拌棒・撹拌羽根、温度センサーを装備し
た、SUS製の500ml-オートクレーブに、参考例１の操作
で調製したフェノールのナトリウム塩5.00g（0.043mo
l）、サリチル酸のジナトリウム塩7.83g（0.043mol）、
ジメチルホルムアミド70mlを入れ、装置内を窒素置換し
た。二酸化炭素で500kPaに加圧し、仕込み液に二酸化炭
素を飽和するまで吸収させた後、二酸化炭素圧力300〜5
00kPa、液温70゜Cで5時間撹拌した。その後、冷却するの
を待たずに、窒素で反応液内の未反応二酸化炭素を放散
して反応を中止した。室温近くまで冷却した後、反応液
を実施例１と同様な操作でＨＰＬＣ分析した。ＨＰＬＣ
分析の結果、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４
−ヒドロキシイソフタル酸の収率はそれぞれ53.0%、15.
0%、0.03%、フェノールの転化率は68.0%であった。

【００２５】

【実施例３】フェノール10.53g(0.112mol)、２，６−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール24.93g（0.
113mol）、50%水酸化ナトリウム水溶液17.92g(0.224mo
l)、ジメチルスルホキシド200gを温度計、マグネティッ
クスターラーを装備した、減圧蒸留操作の出来る300ml-
3口フラスコに入れ、減圧濃縮による脱水を行った。圧
力は5kPa位から蒸留の様子を見ながら、徐々に減圧度を
増してゆき、最終的には2.5kPaに固定した。操作開始か
ら約1.5時間後にジメチルスルホキシドの沸点（2.5kP
a、83゜C）に達したが、水分の除去をより確実にするた
め、留出温度が沸点に達してからも、なお26gの留出分
が出るまで蒸留を続けた。留出液の総量は95gであっ
た。このアルカリ金属塩の調製液をカールフィッシャー
で水分測定したところ、水分は125ppmであった。この調
製液の重量は155.51gであった。

【００２６】この調製液を、撹拌棒・撹拌羽根、温度セ
ンサーを装備した、SUS製の500ml-オートクレーブに仕
込んだ。装置内を窒素ついで二酸化炭素置換した後、二
酸化炭素で1.5MPaに加圧し、仕込み液に二酸化炭素を飽
和するまで吸収させた後、二酸化炭素圧力1.5MPa、液温
70゜Cで5時間撹拌した。その後、冷却するのを待たず
に、窒素で系内の未反応二酸化炭素を放散して反応を中
止した。室温近くまで冷却した後、反応液を実施例と１
同様な操作でＨＰＬＣ分析した。ＨＰＬＣ分析の結果、
ｐ-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ
イソフタル酸の収率はそれぞれ41.5%、4.3%、0.3%、フ
ェノールの転化率は46.1%であった。

【００２７】

【実施例４】フェノール10.54g(0.112mol)、サリチル酸
7.73g（0.056mol）、50%水酸化ナトリウム水溶液17.85g
(0.223mol)、ジメチルスルホキシド240gを温度計、マグ
ネティックスターラーを装備した、減圧蒸留操作の出来
る300ml-3口フラスコに入れ、減圧濃縮による脱水を行
った。圧力は5kPa位から蒸留の様子を見ながら、徐々に
減圧度を増してゆき、最終的には2.4kPaに固定した。操
作開始から約1.5時間後にジメチルスルホキシドの沸点
（2.5kPa、83゜C）に達したが、水分の除去をより確実に
するため、留出温度が沸点に達してからも、なお20gの
留出分が出るまで蒸留を続けた。留出液の総量は151gで
あった。このアルカリ金属塩の調製液の重量は122.60g
であった。

【００２８】この調製液を、撹拌棒・撹拌羽根、温度セ
ンサーを装備した、SUS製の500ml-オートクレーブに仕
込んだ。装置内を窒素ついで二酸化炭素置換した後、二
酸化炭素で2.5MPaに加圧し、仕込み液に二酸化炭素を飽
和するまで吸収させた後、二酸化炭素圧力2.5MPa、液温
70゜Cで4時間撹拌した。その後、冷却するのを待たず
に、窒素で系内の未反応二酸化炭素を放散して反応を中
止した。室温近くまで冷却した後、反応液を実施例と１
同様な操作でＨＰＬＣ分析した。ＨＰＬＣ分析の結果、
ｐ-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ
イソフタル酸の収率はそれぞれ42.8%、8.7%、0.1%、フ
ェノールの転化率は51.6%であった。

【００２９】

【実施例５】フェノール10.53g(0.112mol)、サリチル酸
15.38g（0.112mol）、50%水酸化ナトリウム水溶液26.61
g(0.332mol)、ジメチルスルホキシド220gから実施例４
と同様の操作でアルカリ金属塩の調製およびコルベ・シ
ュミット反応を行った。ＨＰＬＣ分析の結果、ｐ-ヒド
ロキシ安息香酸、サリチル酸、４−ヒドロキシイソフタ
ル酸の収率はそれぞれ61.3%、9.6%、0.1%、フェノール
の転化率は71.1%であった。

【００３０】

【比較例１】参考例１の操作で調製したフェノールのナ
トリウム塩5.00g(0.043mol)、ジメチルホルムアミド65m
lをマグネティックスターラー用撹拌子、温度計、還流
管、二酸化炭素の入ったバルーンおよび二酸化炭素供給
用ノズルを装備した200mlガラス容器に入れ、実施例１
と同様の操作でコルベシュミット反応を行った。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
４−ヒドロキシイソフタル酸の収率はそれぞれ33.6%、1
0.4%、0.1%、フェノールの転化率は44.0%であった。

【００３１】

【比較例２】フェノール15.25g（0.162mol）、50%水酸
化ナトリウム水溶液12.861g(0.161mol)、ジメチルスル
ホキシド201gから実施例４と同様の操作でアルカリ金属
塩の調製およびコルベシュミット反応を行った。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
４−ヒドロキシイソフタル酸の収率はそれぞれ31.9%、
2.8%、0.1%、フェノールの転化率は34.9%であった。

【００３２】

【発明の効果】非プロトン性極性溶媒中でフェノールの
アルカリ金属塩と二酸化炭素を反応させる際、反応系に
フェノールよりも酸性の弱い化合物のアルカリ金属塩を
共存させることにより、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の収率
を向上させることが出来る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】非プロトン性極性溶媒中でフェノールのア
   ルカリ金属塩と二酸化炭素を反応させる際に、反応系に
   フェノールよりも酸性の弱い化合物のアルカリ金属塩を
   共存させることを特徴とするｐ−ヒドロキシ安息香酸の
   製造方法。
2. 【請求項２】反応に共存させるアルカリ金属塩が、反応
   温度７０℃、二酸化炭素圧力１．５ＭＰａで４時間反応
   させたときに、二酸化炭素と１．５％以上は反応しない
   ことを特徴とする請求項１に記載のｐ−ヒドロキシ安息
   香酸の製造方法。
3. 【請求項３】反応に共存させるアルカリ金属塩が、下記
   一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される請求項１
   または２に記載のｐ−ヒドロキシ安息香酸の製造方法。 【化１】
4. 【請求項４】フェノールのアルカリ金属塩がフェノール
   のナトリウム塩またはカリウム塩である請求項１から３
   のいずれか１項記載のｐ−ヒドロキシ安息香酸の製造方
   法。
5. 【請求項５】反応に共存させるアルカリ金属塩の添加量
   が、フェノールのアルカリ金属塩の０．１〜５当量であ
   る請求項１から４のいずれか１項記載のｐ−ヒドロキシ
   安息香酸の製造方法。
6. 【請求項６】非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキ
   シド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミ
   ドであり、その使用量がフェノールの２倍モル以上であ
   る請求項１から６のいずれか１項記載のｐ−ヒドロキシ
   安息香酸の製造方法。