JPH1087625A - ピリジンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

ピリジンカルボン酸エステルの製造方法

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JPH1087625A
JPH1087625A JP9191607A JP19160797A JPH1087625A JP H1087625 A JPH1087625 A JP H1087625A JP 9191607 A JP9191607 A JP 9191607A JP 19160797 A JP19160797 A JP 19160797A JP H1087625 A JPH1087625 A JP H1087625A
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ベサール イヴ
Gerhard Dr Stucky
スツッキィ ゲルハルト
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 下記の一般式のピリジンカルボン酸エステル
の製造方法を提供する。 ピリジンカルボン酸エステル
は除草剤および線維症治療薬製造の中間体である。 【化８】 〔式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ4アル
コキシカルボニル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシメチル基
であり、Ｒ2 はＣ1-Ｃ4アルキル基であり、Ｘは塩素ま
たは臭素である。〕 【解決手段】 対応する２，３−ジハロピリジン、一酸
化炭素およびＣ1-Ｃ4アルカノールを、弱塩基およびパ
ラジウムとビス(ジフェニルフォスフィン）との錯体の
存在下に反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピリジンカルボン
酸エステル類を、ハロゲン化ピリジンと一酸化炭素およ
びＣ1−Ｃ4アルカノールとの、弱塩基および触媒の存在
下における反応により製造する方法に関する。 本発明
はさらに、本発明に従う新規なピリジンカルボン酸エス
テルを製造するための出発物質としての、新規なハロピ
リジンにも関する。
【０００２】ピリジンカルボン酸エステルは、たとえば
除草剤製造の（ＥＰ−Ａ０４８８４７４）、または線維
症治療薬製造の（ＥＰ−Ａ０６７３９３２）、重要な中
間体である。
【０００３】本発明に従って製造されるピリジンカルボ
ン酸エステル類は、下記の一般式を有する。
【０００４】
【化５】
【０００５】〔式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル
基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基またはＣ1−Ｃ4ア
ルコキシメチル基であり、Ｒ2 はＣ1−Ｃ4アルキル基で
あり、Ｘは塩素または臭素である。〕 ピリジンカルボン酸エステルを、モノ−またはジ−ハロ
ピリジン類から出発してカルボニル化により製造する方
法は、文献により知られている（ＥＰ−Ａ０２８２２６
６；ＷＯ９３／１８００５；ＵＳ−Ａ４１２８５５４；
Ｓｈｏｋｕｂａｉ（日本触媒学会）36（1994）380)。
これらの方法の欠点は、ピリジンカルボン酸エステルが
中程度の収率でしか得られないことである。 ＥＰ−Ａ
０２８２２６６およびＷＯ９３／１８００５に記載の方
法のさらなる欠点は、出発物質として使用されるハロピ
リジン類のカルボニル化の選択率が低いことである。
別のカルボニル化法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ.，66（199
1）277）によれば、モノハロピリジン類から出発して、
より高い収率でピリジンカルボン酸エステルが得られる
が、長い反応時間が必要である。
【０００６】それゆえ本発明の目的は、選択的にモノカ
ルボニル化された一般式Ｉのピリジンカルボン酸エステ
ルを、ジハロピリジン類から出発して、高い収率で得ら
れる経済的な製造方法を提供することにある。
【０００７】この目的は、本発明に従って、請求項１に
記載の方法により達成される。
【０００８】本発明においては、一般式
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式中、Ｒ1およびＸは、それぞれ前記し
た意味を有する。〕の２，３−ジハロピリジンを、一酸
化炭素およびＣ1−Ｃ4アルカノールと、弱塩基、および
パラジウムと一般式
【００１１】
【化７】
【００１２】〔式中、ＱはＣ3−Ｃ6アルケンジイル基ま
たは１，１′−フェロセンジイル基であって、場合によ
りＣ1−Ｃ4アルキル基またはアリール置換されたシクロ
ペンタジエニル基を有するものであり、Ｒ3ないしＲ6
は、相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、フルオロメチル、フッ素、アリール、フ
ェノキシ、ニトリルまたはジアルキルアミノである。〕
のビス（ジフェニルフォスフィン）との錯体の存在下に
反応させる。
【００１３】Ｒ1 は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の
アルキル基であって１〜６個の炭素原子を有するもの、
直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニル基であって
１〜４個の炭素原子を有するもの、またはアルコキシメ
チル基であって直鎖もしくは分岐鎖の１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を有するものである。 特定の例
は、メチルおよびエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性
体、ヘキシルおよびその異性体、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−，ｉ−プロポキシカルボニ
ル、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ｎ−，ｉ−プロポキシメチル、
ならびにｎ−，ｉ−，ｔ−ブトキシメチルである。 と
くに好ましいのは、Ｒ1がメトキシカルボニルおよびエ
トキシカルボニルのものである。
【００１４】Ｒ2 は、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
であって１〜４個の炭素原子を有するものである。 そ
の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブチルが含まれる。 とくに好ま
しいのは、Ｒ2 がメチルおよびエチルのものである。
Ｘは塩素または臭素であり、とくに好ましいのは臭素で
ある。
【００１５】一般式IIの２，３−ジハロピリジンは、単
純な手法で、２−クロロピリジン−１−オキシドから出
発して(ＵＳ−Ａ５３３４７２４)、または６−ヒドロキ
シニコチン酸から出発して(ＣＨ−Ａ６６４７５４；Ｅ
ｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，vol. 4, ed.L.
A.Paquette, John Wiley & Sons, Chichester（1995）2
769-71）製造することができる。
【００１６】使用するアルカノールは、直鎖もしくは分
岐鎖の脂肪族アルコールであって、１〜４個の炭素原子
を有するものである。 特定の例は、メタノール、エタ
ノール、ｎ−，ｉ−プロパノール、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブ
タノールである。 とくに好ましいのは、メタノールお
よびエタノールである。
【００１７】反応は、弱塩基の存在下に実施する。 高
度に適切な塩基の例は、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ
土類金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土
類金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩またはア
ルカリ土類金属リン酸水素塩である。
【００１８】具体例は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭
酸水素カルシウム、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水
素ジカリウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カ
ルシウムである。 酢酸ナトリウムがとくに好ましい。
【００１９】触媒的に活性なパラジウム−ジフォスフィ
ン錯体は、好ましくは、微細に分割された元素の形態に
あるパラジウム（たとえば活性炭上のパラジウム、Ｐｄ
（ＩＩ）塩（たとえば塩化物または酢酸塩、好ましくは
酢酸塩）または適当なＰｄ（ＩＩ）錯体（たとえば、ジ
クロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(I
I)クロライド）と、ジフォスフィンとを反応させること
により、その場で(in situ）生成させる。 パラジウム
は、どの場合も、ハロゲン化合物（II）基準で、０．０
５〜０．４モル％のＰｄ（II）の量を使用することが好
ましい。 ジフォスフィンは、過剰量（Ｐｄに対して）
が好ましく、やはりハロゲン化合物(II)基準で、０．２
〜５モル％の量を使用することが適当である。
【００２０】ビス（ジフェニルフォスフィン）類(III）
においては、Ｑが直鎖または分岐鎖の３〜６個の炭素原
子を有するアルカンジイル基を使用するのが有利であ
る。具体例は、プロパン−１，３−ジイル、プロパン
１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン１，
３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，４
−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−
ジイル、ペンタンジイルおよびその異性体類である。
好ましいのは、Ｑが直鎖の３〜６個の炭素原子を有する
アルカンジイル基をもつ化合物(III）である。 好まし
い具体例は、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，
４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルおよびヘキサン
−１，６−ジイルである。 とりわけ好ましいのは、
１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタンであ
る。 ビス（ジフェニルフォスフィン）類(III）におい
て、Ｑが１，１’−フェロセンジイル基であって、場合
によってはＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリール置換された
シクロペンタジエニル基であるものが、同様に、有利に
使用できる。 好ましいＣ1−Ｃ4アルキル置換基は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−，ｉ
−，ｔ−ブチルであり、なかんづくメチルおよびエチル
である。 好ましいアリール置換基は、フェニルおよび
場合によっては置換されているフェニルである。 置換
されているフェニルには、とくに、ｐ−フルオロフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリルまたはｐ−トリ
フルオロメチルフェニルである。
【００２１】ビス(ジフェニルフォスフィン)類(III）に
おけるＲ3ないしＲ6は、それぞれ、相互に独立して、水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ
メチル、フッ素、アリール、フェノキシ、ニトリルまた
はジアルキルアミノである。
【００２２】メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブチルが、Ｃ1−Ｃ4アルキルの
置換基として有利に使用できる。 とくに好ましいの
は、メチルおよびエチルである。 メトキシ、エトキ
シ、ｎ−，ｉ−プロポキシ、ｎ−，ｉ−，ｔ−ブトキシ
が、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基としてとして有利に使用
できる。 とくに好ましいのは、メトキシおよびエトキ
シである。 フェニルおよび場合によっては置換されて
いるフェニルが、アリール置換基として有利に使用でき
る。 「置換フェニル」の語は、上述の基を意味すると
理解すべきである。フェノキシおよび場合によっては置
換されているフェノキシが、フェノキシ置換基として有
利に使用できる。 「置換フェノキシ」の語は、とくに
ｐ−フルオロフェノキシ、ｐ−メトキシフェノキシ、ベ
ンジロキシまたはトリフルオロメチルフェノキシのよう
な基を意味すると理解すべきである。
【００２３】好ましいジアルキルアミノ置換基は、Ｃ1
−Ｃ2アルキル基を有するアミンである。 具体例は、
ジメチルアミノおよびジエチルアミノである。
【００２４】反応は、溶媒中で実施するのが有利であ
る。 適切な溶媒は、非極性の溶媒たとえばトルエンま
たはキシレン、および極性の溶媒たとえばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドの、両方を含む。
【００２５】反応は、１００〜２５０℃、好ましくは１
４０〜１９５℃の反応温度で、また一酸化炭素圧力１〜
２００気圧、好ましくは５〜５０気圧のもとで実施する
のが有利である。 通常は１〜６時間である反応時間の
のち、一般式Ｉの化合物が高い収率で得られる。 反応
は分析的に、たとえばクロマトグラフィーによりモニタ
ーし、それぞれのモノカルボキシレート生成物の濃度が
最高値に達したならば直ちに、反応を停止させることが
できる。
【００２６】本発明の方法は、３−ハロ−５−（メトキ
シメチル）−２−ピリジンカルボン酸エステル、たとえ
ばメチル−３−クロロ−５−（メトキシメチル）−２−
ピリジンカルボキシレートを、２，３−ジクロロ−５−
（メトキシメチル）ピリジンから製造することを可能に
する。 ２，３−ジクロロ−５−（メトキシメチル）ピ
リジンおよびメチル−３−クロロ−５−（メトキシメチ
ル）−２−ピリジンカルボキシレートは、新規物質であ
る。
【００２７】
【実施例】以下の例は、本発明に従う方法がいかに実施
されるかを示す。
【００２８】〔実施例１ａ〕 ２，３−ジクロロ−５−（メトキシメチル）ピリジンの
製造 アルゴン雰囲気の下、室温において、４．１４ｇ(２３m
mol)の酢酸ナトリウム（メタノール中濃度３０％の溶
液）を、４．１１ｇ(２０．９mmol)の２，３−ジクロロ
−５−（クロロメチル）ピリジン（２，３−ジクロロ−
５−（ヒドロキシメチル）ピリジンの塩化チオニルとの
反応により製造したもの）のメタノール４０ml中の溶液
に、５分間にわたって滴下して加えた。 反応混合物を
ついで６０℃に３時間加熱した。 反応終了後、溶媒を
蒸留除去し、残留物を１００mlの水と混合して、ジクロ
ロメタンで抽出した（３×７５ml）。 有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。
【００２９】収量：４．０６ｇ（９０．４％）の黄色の
油、純度（ＧＣ）９０．８％ 分析のため、生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ
た。
【００３０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）； ７．７８（ｓ，１Ｈ）； ４．４６（ｓ，２Ｈ）； ３．４３（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ(m/z）：１９２(Ｍ+)；１７６；１６１；１４８；１２４；１１２。
【００３１】〔実施例１ｂ〕 メチル−３−クロロ−５−（メトキシメチル）−２−ピ
リジンカルボキシレートの製造 オートクレーブに、１．１６ｇ(５．６mmol)の２，３−
ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリジン、７２mgの
１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン（２，
３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリジン基準で３
mol％)、８mgのビス（トリフェニルフォスフィン）パラ
ジウム（II）クロライド（２，３−ジクロロ−５−（ク
ロロメチル）ピリジン基準で０．２mol％)、１．３９g
(１７mmol）の酢酸ナトリウムおよび１６mlのメタノー
ルを装入した。 オートクレーブを繰り返し一酸化炭素
でフラッシュし、空気を一酸化炭素で置き換えた。
【００３２】ついで、１５気圧の一酸化炭素圧力をオー
トクレーブに加えた。 反応混合物を１６５℃（浴温
度）に加熱し、６時間にわたり撹拌した。 室温まで冷
却した後、粗生成物を減圧下（３０mbar）に濃縮し、シ
リカゲル６０上でクロマトグラフにかけ（溶離剤：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３：１）、ガスクロマトグラフによ
り分析するとともに、1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ／ＧＣ−Ｍ
Ｓにより特徴付けた。
【００３３】収量：１．０５ｇ（８７％）の無色の油 ＭＳ(m/z）：２１５(Ｍ+)；１８５；１５７
【００３４】〔実施例２〕 メチル−３−クロロ−５−（メトキシメチル）−２−ピ
リジンカルボキシレートの製造 １６mlのメタノールを、１６mlのテトラヒドロフランお
よび１２mmolのエタノールで置き換えたほかは、実施例
１ｂと同じ操作を繰り返した。 浴温度１９５℃におい
て、反応時間６時間ののち、０．６７ｇ（５５％）の無
色の油を得た。
【００３５】〔実施例３〕 エチル−３−クロロ−５−（メトキシメチル）−２−ピ
リジンカルボキシレートの製造 メタノールを同じ容量のエタノールで置き換え、１，４
−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタンを同じモル量
の１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセ
ンで置き換えたほかは、実施例１ｂと同じ操作を繰り返
した。
【００３６】浴温度１６２℃において、反応時間２時間
ののち、０．５４g（４７％）の無色の固体を得た。
【００３７】ＭＳ(m/z）：２２９(Ｍ+)；１８６；１５
７
【００３８】〔実施例４〕 ジメチル−３−クロロ−２，５−ピリジンカルボキシレ
ートの製造 ２，３−ジクロロ−５−（メトキシメチル）ピリジンを
同じモル量のメチル−２，３−ジクロロ−５−（メトキ
シメチル）ピリジンカルボキシレートで置き換えたほか
は、実施例２と同じ操作を繰り返した。 浴温度１６０
℃において、反応時間６時間ののち、１．２０g（７３
％）の黄色の生成物を得た。
【００３９】融点：３５．５−３６℃ ＭＳ(m/z）：２２９(Ｍ+)；１８５；１５７
【００４０】〔実施例５〕 エチル−３−クロロ−２−ピリジンカルボキシレートの
製造 実施例１ｂと同じ操作を繰り返したが、１．１６ｇ
(５．６mmol)の２，３−ジクロロ−５−（メトキシメチ
ル）ピリジンを０．７６g（５．０mmol)の２，３−ジク
ロロピリジンで置き換え、７２mg(０．１７８mmol)の
１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタンを８
３．２mg(０．１５mmol)の１，１’−ビス（ジフェニル
フォスフィノ）フェロセンで置き換え、８mg（０．０１
１２mmol）のビス（トリフェニルフォスフィン）パラジ
ウム（II）クロライドを２．２mg（０．０１mmol）の酢
酸パラジウム（II）で置き換え、１６mlのメタノールを
１４．５mlのエタノールで置き換え、酢酸ナトリウムの
量を１７mmolから１０．５mmolに変えた。 浴温度１４
０℃において、反応時間１時間ののち、０．８３g（８
８％)の油状の生成物を得た。
【００４１】 ＭＳ(m/z) ：１８５(Ｍ+)；１４０；１１３；８５；７６ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）； ７．８１（ｄ，１Ｈ）； ７．３８（ｄｄ，１Ｈ）； ４．５４（ｑ，２Ｈ）； １．４４（ｔ，３Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ポール ロデュイ スイス国 カントン・ヴァリス ＣＨ− 3979 グローヌ ロース（番地なし)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシカルボニル基またはＣ1−Ｃ4アルコキシメチル
    基であり、Ｒ2 はＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｘは塩素
    または臭素である。〕のピリジンカルボン酸エステルを
    製造する方法であって、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＸは上記した意味を有する。〕の
    ２，３−ジハロピリジンを、一酸化炭素およびＣ1−Ｃ4
    アルカノールと、弱塩基、およびパラジウムと一般式 【化３】 〔式中、ＱはＣ3−Ｃ6アルケンジイル基または１，１′
    −フェロセンジイル基であって、場合によりＣ1−Ｃ4ア
    ルキル基またはアリール置換されたシクロペンタジエニ
    ル基を有するものであり、Ｒ3ないしＲ6 は、相互に独
    立に、水素、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、フルオロメチル、フッ素、アリール、フェノキシ、
    ニトリルまたはジアルキルアミノである。〕のビス（ジ
    フェニルフォスフィン）との錯体の存在下に反応させる
    ことを特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がメトキシカルボニル基であるか、
    またはメトキシメチル基であることを特徴とする請求項
    １の製造方法。
  3. 【請求項３】 弱塩基が、アルカリ金属酢酸塩、アルカ
    リ土類金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
    土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩または
    アルカリ土類金属リン酸水素塩であることを特徴とする
    請求項１または２の製造方法。
  4. 【請求項４】 反応を非極性または極性の有機溶媒の中
    で行なうことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか
    の製造方法。
  5. 【請求項５】 パラジウムをビス（トリフェニルフォス
    フィン）パラジウム（II）クロライドまたは酢酸パラジ
    ウウム（II）の形で使用することを特徴とする請求項１
    ないし４のいずれかの製造方法。
  6. 【請求項６】 一酸化炭素の圧力を１〜２００気圧とし
    て実施することを特徴とする請求項１ないし５のいずれ
    かの製造方法。
  7. 【請求項７】 反応温度が１００〜２５０℃であること
    を特徴とする請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
  8. 【請求項８】 一般式 【化４】 〔式中、ＸおよびＲ2はともに請求項１で定義した意味
    を有する。〕の３−ハロ−５−（メトキシメチル）−２
    −ピリジンカルボン酸エステル。
  9. 【請求項９】 メチル−３−クロロ−５−（メトキシメ
    チル）−２−ピリジンカルボキシレート。
  10. 【請求項１０】 ２，３−ジクロロ−５−（メトキシメ
    チル）−２−ピリジン。
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