JPH1087630A - 光学的に純粋なテトラヒドロキノリンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
光学的に純粋なテトラヒドロキノリンカルボン酸の製造方法Info
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- JPH1087630A JPH1087630A JP9203082A JP20308297A JPH1087630A JP H1087630 A JPH1087630 A JP H1087630A JP 9203082 A JP9203082 A JP 9203082A JP 20308297 A JP20308297 A JP 20308297A JP H1087630 A JPH1087630 A JP H1087630A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 出発原料としてＬ−フェニルアラニンを用い
て、光学純度の高い生成物を高収率で得ること。 【解決手段】 Ｌ−フェニルアラニンをホルムアルデヒ
ド水溶液またはパラホルムアルデヒドと、ヨウ化水素酸
の存在下で反応させることによって、光学的に純粋な
（−）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−
カルボン酸を製造する。
て、光学純度の高い生成物を高収率で得ること。 【解決手段】 Ｌ−フェニルアラニンをホルムアルデヒ
ド水溶液またはパラホルムアルデヒドと、ヨウ化水素酸
の存在下で反応させることによって、光学的に純粋な
（−）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−
カルボン酸を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（Ａ）で表
される、光学的に純粋な（−）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法に関す
る。
される、光学的に純粋な（−）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法に関す
る。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】この生成物は、薬剤的に活性な化合物、
特に向精神性で、かつ抗レトロウイルスの薬の製造にお
いて鍵となる中間体である。
特に向精神性で、かつ抗レトロウイルスの薬の製造にお
いて鍵となる中間体である。
【０００４】最も有効な公知の、上記酸の製造方法は、
ＥＰ６３６．６１２に開示されている。この方法によれ
ば、Ｌ−フェニルアラニンは臭化水素酸およびホルムア
ルデヒドと反応して所望の生成物を８５．４％の収率
で、光学純度９７％で得られる。
ＥＰ６３６．６１２に開示されている。この方法によれ
ば、Ｌ−フェニルアラニンは臭化水素酸およびホルムア
ルデヒドと反応して所望の生成物を８５．４％の収率
で、光学純度９７％で得られる。
【０００５】同一文献には、同一方法に従ってｍ−チロ
シンからの、光学純度１００％で収率９５％を有する、
（−）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の製造が開示されている。
しかし、Ｌ−フェニルアラニンが出発材料として用いら
れる場合には、１００％の光学純度を有する（−）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン
酸を得ることはできない。
シンからの、光学純度１００％で収率９５％を有する、
（−）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の製造が開示されている。
しかし、Ｌ−フェニルアラニンが出発材料として用いら
れる場合には、１００％の光学純度を有する（−）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン
酸を得ることはできない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決すべくなされたものであり、本発明の目的は、出発
材料としてＬ−フェニルアラニンを用いても、光学純度
の高い生成物を高収率で得ることを目的とする。
解決すべくなされたものであり、本発明の目的は、出発
材料としてＬ−フェニルアラニンを用いても、光学純度
の高い生成物を高収率で得ることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｌ−フェニル
アラニンをホルムアルデヒドと反応させて、式（Ａ）で
表される光学的に純粋な（−）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−３−カルボン酸を製造する方法であ
って、Ｌ−フェニルアラニンをヨウ化水素酸の存在下で
ホルムアルデヒドにより処理することを特徴とする。
アラニンをホルムアルデヒドと反応させて、式（Ａ）で
表される光学的に純粋な（−）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−３−カルボン酸を製造する方法であ
って、Ｌ−フェニルアラニンをヨウ化水素酸の存在下で
ホルムアルデヒドにより処理することを特徴とする。
【０００８】
【化３】
【０００９】ここで、ホルムアルデヒドの代わりにパラ
ホルムアルデヒドの形態で用いることができる。
ホルムアルデヒドの形態で用いることができる。
【００１０】また、ヨウ化水素酸は５０〜６０％水溶液
で用いられることができる。
で用いられることができる。
【００１１】さらに、ヨウ化水素酸の水溶液は５５％で
あってもよい。
あってもよい。
【００１２】また、Ｌ−フェニルアラニンとホルムアル
デヒドとの反応は、温度６０〜８０℃、ヨウ化水素酸の
存在下で実施されてもよい。
デヒドとの反応は、温度６０〜８０℃、ヨウ化水素酸の
存在下で実施されてもよい。
【００１３】ここで、Ｌ−フェニルアラニンとホルムア
ルデヒドとのモル比は１．１〜１．７であることができ
る。
ルデヒドとのモル比は１．１〜１．７であることができ
る。
【００１４】さらに、Ｌ−フェニルアラニンとホルムア
ルデヒドとのモル比は１．４〜１．５であることができ
る。
ルデヒドとのモル比は１．４〜１．５であることができ
る。
【００１５】また、操作を、温度６５〜７５℃で、３〜
４時間の範囲で実施してもよい。
４時間の範囲で実施してもよい。
【００１６】また、最終生成物は、反応混合物のｐＨを
１２．０〜１２．５の範囲に調節し、アルカリ性チオ硫
酸塩を添加して５．０〜５．５の範囲のｐＨに中和する
ことにより単離されてもよい。
１２．０〜１２．５の範囲に調節し、アルカリ性チオ硫
酸塩を添加して５．０〜５．５の範囲のｐＨに中和する
ことにより単離されてもよい。
【００１７】ここで、反応混合物のｐＨを、水酸化ナト
リウム溶液によって１２．０〜１２．５の範囲に調節す
ることができる。
リウム溶液によって１２．０〜１２．５の範囲に調節す
ることができる。
【００１８】また、アルカリ性チオ硫酸塩としてチオ硫
酸ナトリウムを用いることができる。
酸ナトリウムを用いることができる。
【００１９】また、中和が塩酸を用いて実施されてもよ
い。
い。
【００２０】
【発明の実施の形態】ホルムアルデヒドとＬ−フェニル
アラニンとの反応がヨウ化水素酸の存在下で実施される
ならば、この結果が達成されるということが現在では分
かっている。
アラニンとの反応がヨウ化水素酸の存在下で実施される
ならば、この結果が達成されるということが現在では分
かっている。
【００２１】また、得られた生成物の光学純度を減ずる
ことなしに、収率９５〜９６％の範囲以上で、反応を容
易に規格化して、パイロットプラントや工業プラントに
移行できることも分かった。
ことなしに、収率９５〜９６％の範囲以上で、反応を容
易に規格化して、パイロットプラントや工業プラントに
移行できることも分かった。
【００２２】このように、本発明は、光学的に純粋な
（−）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−
カルボン酸の製造方法であって、Ｌ−フェニルアラニン
をヨウ化水素酸の存在下、ホルムアルデヒドで処理する
ことを特徴とする製造方法に関する。
（−）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−
カルボン酸の製造方法であって、Ｌ−フェニルアラニン
をヨウ化水素酸の存在下、ホルムアルデヒドで処理する
ことを特徴とする製造方法に関する。
【００２３】ホルムアルデヒドを水溶液の形態（ホルマ
リン）で、または好ましくは、パラホルムアルデヒドの
形態で用いることができる。
リン）で、または好ましくは、パラホルムアルデヒドの
形態で用いることができる。
【００２４】ヨウ化水素酸を水溶液で、有利には５０〜
６０％の水溶液で、好ましくは５５％の水溶液で用い
る。
６０％の水溶液で、好ましくは５５％の水溶液で用い
る。
【００２５】Ｌ−フェニルアラニンとホルムアルデヒド
とのモル比は、１．１〜１．７であり、好ましくは１．
４〜１．５である。Ｌ−フェニルアラニンとホルムアル
デヒド、特にパラホルムアルデヒドとの反応は、ヨウ化
水素酸の存在下で、６０〜８０℃の温度で、好ましくは
６５〜７５℃の温度で、効果的に実施される。反応は、
この温度で、３〜４時間加熱した後、完了する。
とのモル比は、１．１〜１．７であり、好ましくは１．
４〜１．５である。Ｌ−フェニルアラニンとホルムアル
デヒド、特にパラホルムアルデヒドとの反応は、ヨウ化
水素酸の存在下で、６０〜８０℃の温度で、好ましくは
６５〜７５℃の温度で、効果的に実施される。反応は、
この温度で、３〜４時間加熱した後、完了する。
【００２６】反応混合物をアルカリ性にし、強酸、好ま
しくは塩酸で中和された遊離酸を沈殿させることによっ
て、そのようにして得られた（−）−テトラヒドロキノ
リン−３−カルボン酸を単離する。
しくは塩酸で中和された遊離酸を沈殿させることによっ
て、そのようにして得られた（−）−テトラヒドロキノ
リン−３−カルボン酸を単離する。
【００２７】好ましい方法に従って、反応混合物のｐＨ
を１２．０〜１２．５に調節して単離を実行し、次い
で、アルカリ性チオ硫酸塩を添加して、最終的に中和し
ｐＨを５．０〜５．５に調節する。
を１２．０〜１２．５に調節して単離を実行し、次い
で、アルカリ性チオ硫酸塩を添加して、最終的に中和し
ｐＨを５．０〜５．５に調節する。
【００２８】ｐＨ値１２．０〜１２．５への調節は、水
酸化ナトリウム水溶液により好都合に実行される。チオ
硫酸ナトリウムをアルカリ性チオ硫酸塩として用いるこ
とが好ましい。
酸化ナトリウム水溶液により好都合に実行される。チオ
硫酸ナトリウムをアルカリ性チオ硫酸塩として用いるこ
とが好ましい。
【００２９】溶液のｐＨを５．０〜５．５に調節して、
好ましくは塩酸水溶液で調節して、中和を完成する。
好ましくは塩酸水溶液で調節して、中和を完成する。
【００３０】上記溶液から（−）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−３−カルボン酸を沈殿させ、濾過
により分離し、洗浄して乾燥させる。このようにして、
少なくとも９５％の収率で、光学純度１００％またはと
にかくキラル相カラムの使用でＨＰＬＣによって検出不
可能なかなりの量の（＋）異性体を有する生成物を得
る。
トラヒドロキノリン−３−カルボン酸を沈殿させ、濾過
により分離し、洗浄して乾燥させる。このようにして、
少なくとも９５％の収率で、光学純度１００％またはと
にかくキラル相カラムの使用でＨＰＬＣによって検出不
可能なかなりの量の（＋）異性体を有する生成物を得
る。
【００３１】反応を以下の条件でＨＰＬＣによってモニ
ターした。
ターした。
【００３２】 − カラム ：Lichrosorb RP-8 ，７μ, ２５０×４ｍｍ； − 可動相 ：Ａ）０．１％ 過酢酸 Ｂ）アセトニトリル； − 階調度 ：６分で１００％Ａ；３０分で５０％Ａまで変化； − フロー ：１．５ｍｌ／分； − 検出 ：ＵＶ２１５ｎｍ。
【００３３】単離された生成物の光学純度は１００％で
あり、それは以下の条件でＨＰＬＣによって立証され
る。
あり、それは以下の条件でＨＰＬＣによって立証され
る。
【００３４】 − カラム ：Sumichiral OA-5000, ５μ, １５０×４．６ｍｍ（温度３５℃）； − 可動相 ：硫酸銅０．００２Ｍ／アセトニトリル（８５：１５）； − フロー ：１．２ｍｌ／分； − 検出 ：ＵＶ２５０ｎｍ。
【００３５】以下の実施例は本発明を具体的に説明する
が、本発明を限定するものではない。
が、本発明を限定するものではない。
【００３６】
【実施例】１４０ｍｌの５５％ヨウ化水素酸、６８ｇの
Ｌ−フェニルアラニンおよび１８ｇパラホルムアルデヒ
ドの混合物を、窒素雰囲気下に置き、撹拌して、７０℃
で３時間３０分加熱し、反応の進行状況をＨＰＬＣでモ
ニターした。反応が完成したところで、冷やした反応混
合物に３００ｍｌの水を添加し、続いて１５〜２５℃の
温度で、約１５０ｍｌの水酸化ナトリウムを滴下して混
合物のｐＨを約１２．３に調節し、得られた透明溶液に
３ｇのチオ硫酸ナトリウムを添加し、完全に溶解するま
で撹拌した。
Ｌ−フェニルアラニンおよび１８ｇパラホルムアルデヒ
ドの混合物を、窒素雰囲気下に置き、撹拌して、７０℃
で３時間３０分加熱し、反応の進行状況をＨＰＬＣでモ
ニターした。反応が完成したところで、冷やした反応混
合物に３００ｍｌの水を添加し、続いて１５〜２５℃の
温度で、約１５０ｍｌの水酸化ナトリウムを滴下して混
合物のｐＨを約１２．３に調節し、得られた透明溶液に
３ｇのチオ硫酸ナトリウムを添加し、完全に溶解するま
で撹拌した。
【００３７】約４０ｍｌの塩酸を１５〜２５℃で、その
ようにして得られた溶液に滴下してｐＨ値を５．０以上
に調節した。そのようにして最終生成物の沈殿を完成し
て濾過し、続いて６００ｍｌの水と１５０ｍｌのアセト
ンで洗浄して、真空下、７０℃で１５〜２０時間乾燥さ
せた。このようにして、光学純度１００％の（−）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン
酸を７０ｇ（収率：９６％）得た。
ようにして得られた溶液に滴下してｐＨ値を５．０以上
に調節した。そのようにして最終生成物の沈殿を完成し
て濾過し、続いて６００ｍｌの水と１５０ｍｌのアセト
ンで洗浄して、真空下、７０℃で１５〜２０時間乾燥さ
せた。このようにして、光学純度１００％の（−）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン
酸を７０ｇ（収率：９６％）得た。
【００３８】［α］D ＝−１３９℃（ｃ＝１，ＨＣｌ
Ｎ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＤＳＭＯ-d6 ＋ＴＦＡ
ｄ，ｐ．ｐ．ｍ．）：３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．３および１７．２Ｈｚ）；３．３５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３および１７．２Ｈｚ）； ４．３９（２Ｈ，
ｓ，Ｎ−ＣＨ2 ；４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３お
よび１１．３ Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ）；７．２８（４Ｈ，
ｓ，芳香族(arom)）
Ｎ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＤＳＭＯ-d6 ＋ＴＦＡ
ｄ，ｐ．ｐ．ｍ．）：３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．３および１７．２Ｈｚ）；３．３５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３および１７．２Ｈｚ）； ４．３９（２Ｈ，
ｓ，Ｎ−ＣＨ2 ；４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３お
よび１１．３ Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ）；７．２８（４Ｈ，
ｓ，芳香族(arom)）
【００３９】
【発明の効果】出発原料としてＬ−フェニルアラニンを
用いて、光学純度１００％の（−）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸を高収率で得る
ことができた。
用いて、光学純度１００％の（−）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸を高収率で得る
ことができた。
Claims (12)
- 【請求項１】 Ｌ−フェニルアラニンをホルムアルデヒ
ドと反応させて、式（Ａ）で表される光学的に純粋な
（−）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−
カルボン酸を製造する方法であって、前記Ｌ−フェニル
アラニンをヨウ化水素酸の存在下でホルムアルデヒドに
より処理することを特徴とする製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 前記ホルムアルデヒドがホルムアルデヒ
ドの代わりにパラホルムアルデヒドの形態で用いられる
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 前記ヨウ化水素酸が５０〜６０％水溶液
で用いられることを特徴とする請求項２に記載の製造方
法。 - 【請求項４】 前記ヨウ化水素酸の水溶液が５５％であ
ることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 Ｌ−フェニルアラニンとホルムアルデヒ
ドとの反応が、温度６０〜８０℃、ヨウ化水素酸の存在
下で実施されることを特徴とする請求項１から４のいず
れかに記載の製造方法。 - 【請求項６】 Ｌ−フェニルアラニンとホルムアルデヒ
ドとのモル比が１．１〜１．７であることを特徴とする
請求項５に記載の製造方法。 - 【請求項７】 Ｌ−フェニルアラニンとホルムアルデヒ
ドとのモル比が１．４〜１．５であることを特徴とする
請求項６に記載の製造方法。 - 【請求項８】 操作が、温度６５〜７５℃で、３〜４時
間の範囲で実施されることを特徴とする請求項５に記載
の製造方法。 - 【請求項９】 最終生成物が、反応混合物のｐＨを１
２．０〜１２．５の範囲に調節し、アルカリ性チオ硫酸
塩を添加して５．０〜５．５の範囲のｐＨに中和するこ
とにより単離されることを特徴とする請求項１〜８のい
ずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１０】 反応混合物のｐＨを、水酸化ナトリウ
ム溶液によって１２．０〜１２．５の範囲に調節するこ
とを特徴とする請求項９に記載の製造方法。 - 【請求項１１】 前記アルカリ性チオ硫酸塩としてチオ
硫酸ナトリウムが用いられることを特徴とする請求項９
に記載の製造方法。 - 【請求項１２】 中和が塩酸を用いて実施されることを
特徴とする請求項９に記載の製造方法。
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| IT96MI001607A IT1283640B1 (it) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Procedimento per la preparazione di un acido tetraidrochinolincarbossilico otticamente puro |
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| JPH1087630A true JPH1087630A (ja) | 1998-04-07 |
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