JPH1087656A

JPH1087656A - シクロアルカノピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する消化性潰瘍剤

Info

Publication number: JPH1087656A
Application number: JP9049639A
Authority: JP
Inventors: Koichi Takayanagi; 浩一高柳; Kenji Hayashi; 健二林; Seiichiro Shirakawa; 誠一郎白川; Kenji Hasegawa; 健司長谷川; Norio Anzai; 則夫安斎; Senichi Narita; 仙一成田
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1996-02-21
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【課題】ヘリコバクター・ピロリに対する選択的な抗
菌作用を示す消化性潰瘍剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、
モノもしくはジ置換アミノ基または環状アミノ基を、Ｒ
²は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ³は窒素原子
を２個以上含む単環または縮合環の芳香族複素環を、ｍ
は１、２または３の整数を、ｎは２または３の整数を、
Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。）により表される
シクロアルカノピリジン化合物およびその薬理学上許容
し得る塩を有効成分として含む消化性潰瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シクロアルカノピリジ
ン誘導体に関する。この化合物は、ヘリコバクター・ピ
ロリに対する選択的な抗菌作用に基づく抗消化性潰瘍作
用および消化性潰瘍の再燃再発予防作用を有し、消化性
潰瘍剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍
に対する薬物療法の治療薬としては、ヒスタミン−２受
容体に対する拮抗薬および胃組織内壁細胞に分布し胃酸
分泌を司るとされる（Ｈ⁺−Ｋ^-）ＡＴＰアーゼ（プロ
トンポンプ）に対する阻害剤などの薬剤、すなわち胃酸
分泌抑制作用に基づく薬剤が広く臨床の場で用いられて
いる。例えば、特公昭６０−３４９５６号公報に開示さ
れている５−メトキシ−２−〔（（４−メトキシ−３，
５−ジメチル−２−ピリジル）メチル）スルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名オメプラゾール）
は強力なプロトンポンプ阻害作用を有する消化性潰瘍剤
として有用であり、臨床で繁用されている。

【０００３】プロトンポンプ阻害薬の胃酸分泌抑制作用
は極めて強力であり、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化
性潰瘍に対し極めて高い治癒率を示し、有用性が明らか
にされるに伴い、多数の化合物の研究が為されてきた。
例えば、特開昭５９−１８１２７７号、特開平１−６２
７０号、同１−７９１７７号および国際公開ＷＯ８９／
００５６６号の各公報には、プロトンポンプ阻害作用に
基づく胃酸分泌抑制作用を示し、消化性潰瘍剤として有
用な化合物が開示されている。一方、最近の研究の進展
によって、ヒト胃粘膜内にはヘリコバクター・ピロリが
棲息することが見出され、このヘリコバクター・ピロリ
の感染が消化性潰瘍の発症や病態の増悪に深く関係して
いることが明らかにされた。上記のオメプラゾールやそ
の関連化合物がヘリコバクター・ピロリに対して抗菌活
性を有していることから、ヘリコバクター・ピロリの除
菌を目的とする化合物の研究も展開されるようになっ
た。例えば、国際公開ＷＯ９３／２４４８０号、特開平
６−１００４４９号および同７−２５７６７号の各公報
には、オメプラゾールの関連化合物である２−ピリジル
メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体に関する
一群の化合物が開示されている。また、ヘリコバクター
・ピロリに対し抗菌活性を有する化合物の研究は２−ピ
リジルメチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体以
外の化合物にも展開され、例えば特開平４−２１７９６
３号、同４−３６４１６０号、同６−２９８６１１号、
同６−３０６０３２号、同６−３１６５７１号および同
６−５０９３５３号の各公報に開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、ヒスタ
ミン−２受容体拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬など
の胃酸分泌抑制剤が開発され臨床応用されるようにな
り、消化性潰瘍治療が飛躍的に進歩した。しかし一方、
これら胃酸分泌抑制剤により治療された消化性潰瘍は、
一旦治癒した後に再び潰瘍を繰り返し発症することが多
い。消化性潰瘍の薬物療法においてこのような再燃再発
が高率に起こることが、現在臨床上大きな問題となって
いる。一方、胃潰瘍患者の胃粘膜中より見出された螺旋
型のグラム陰性菌であるヘリコバクター・ピロリが、胃
炎、消化性潰瘍の発症因子や病態の増悪因子、および消
化性潰瘍の再燃再発因子として着目されるに伴い、その
除菌による潰瘍治療が臨床で検討されている。

【０００５】除菌療法として、プロトンポンプ阻害薬な
どの胃酸分泌抑制剤と、テトラサイクリン、アンピシリ
ン、アモキシシリン、クラリスロマイシンなどの抗生物
質や、メトロニダゾールなどの抗原虫剤、クエン酸ビス
マスなどのビスマス化合物との併用療法が試みられてい
るが、ヘリコバクター・ピロリの完全な除菌のためには
高用量の抗菌剤の投与を必要とする。高用量の抗菌剤の
投与は、ヘリコバクター・ピロリ自体の薬剤耐性株の産
生や体内の菌交代などが起こり得るばかりでなく、下痢
や悪心などの副作用も高率に誘発するため、抗菌剤の長
期投与による治療は好ましいものではない。さらに、こ
こで用いられる抗生物質は不安定な化合物が多く、特に
胃内の酸性条件下では分解されやすいなど問題点が指摘
されている。そこで、より有効な除菌療法確立のため
に、ヘリコバクター・ピロリに選択的で、しかも強力な
抗菌作用を有し、さらに安定性に優れた新たな薬剤の開
発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規化合物お
よびその製造法に関するものであり、また、新規な消化
性潰瘍治療薬に関するものである。本発明による化合物
は、下記の一般式（Ｉ）で表される新規なシクロアルカ
ノピリジン誘導体もしくはその薬理学上許容し得る塩、
またはアルミニウム塩、ビスマス塩または亜鉛塩の中か
ら選ばれる金属塩と上記の新規なシクロアルカノピリジ
ン誘導体もしくはその薬理学上許容し得る塩とからなる
複合体形成物である。

【化６】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、
モノもしくはジ置換アミノ基または環状アミノ基を示
し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ³
は窒素原子を２個以上含む単環または縮合環の芳香族複
素環基を示し、ｍは１、２または３の整数を示し、ｎは
２または３の整数を示し、Ｘは硫黄原子または酸素原子
を示す。）

【０００７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるシクロア
ルカノピリジン化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対
して強力な抗菌活性を有しながら、常在する腸内細菌に
対しては影響を与えないという極めて選択性に優れ、さ
らに強酸性の条件下においても分解されることのない物
理化学的な安定性に優れた極めて有用な化合物である。
Ｒ¹の置換されていてもよい低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど炭素数１
〜４個のアルコキシ基、またはメトキシメトキシ、エト
キシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキ
シ、ベンジルオキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、
２−エトキシエトキシ、２−プロポキシエトキシ、２−
ブトキシエトキシ、２−フェノキシエトキシ、２−ベン
ジルオキシエトキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メ
トキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、３−エト
キシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、４−ベンジル
オキシブトキシなど低級アルコキシ基で置換した炭素数
１〜４個のアルコキシ基などが挙げられる。

【０００８】Ｒ¹の低級アルキルチオ基としては、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなど炭素
数１〜４個のアルキルチオ基などが挙げられる。Ｒ¹の
モノまたはジ置換アミノ基の置換基としては、例えばメ
チル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルなど
の低級アルキル基が挙げられる。Ｒ¹の環状アミノ基と
しては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニ
ル、オキサゾリニル、チアゾリニル、モルホリノ、ピペ
ラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２，６−ジメチル
モルホリノ、チオモルホリノ、２−オキシベンゾモルホ
リノ、２−オキシベンゾチオモルホリノ、２−オキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾピペ
ラジニルなどの単環性または縮環性のアミノ基が挙げら
れる。

【０００９】Ｒ²の低級アルキル基としては、直鎖状ま
たは分枝状でもよく、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルなどの炭素数１〜４個の低級アルキル基が挙げられ
る。Ｒ³の芳香族複素環基としては、例えば置換基を有
していてもよいベンズイミダゾル−２−イル、４，５−
ジフェニルイミダゾル−２−イル、チエノイミダゾル−
２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル、プリン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾル−２−イル、４−メチル−４Ｈ−トリアゾル−３
−イルなどの基が挙げられる。

【００１０】置換基を有していてもよいベンズイミダゾ
ル−２−イル基の置換基としては、例えば５位、または
５位と６位の置換基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシなど炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、ニトロ
基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなどのカルボニル基などが挙げられ
る。また、１位の置換基として、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルなど炭素数１〜４個の低級アルコキ
シカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基、または
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４個
の低級アルコキシ基やヒドロキシ基などの置換基を有し
ていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４個の低
級アルキル基などが挙げられる。

【００１１】一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして
製造することができる。［方法１］一般式（II）

【化７】（式中、Ｙはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオ
キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示し、
Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎおよびＸは前記と同義である。）に
より表される化合物と、一般式（III）

【化８】Ｒ³−ＳＨ（III）（式中、Ｒ³は前記と同義である。）により表される化
合物を反応させることにより、一般式（Ｉ）により表さ
れる化合物が得られる。式（II）の化合物の置換基Ｙの
ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などが挙げられ、低級アルキルスルホニルオキ
シ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イ
ソプロピルスルホニルオキシなどが挙げられ、アリール
スルホニルオキシ基としては、例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【００１２】化合物（II）と化合物（III）との反応
は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行うことが好まし
い。不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホアミド、スルホランなど、またはそ
れらの混合溶媒を用いることができ、好ましくは水、メ
タノール、エタノールまたはこれらの混合溶媒である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミンなどが用いられる。反応温度は−
１０℃ないし用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは
４０〜１００℃であり、反応時間は約１０分から１５時
間、好ましくは３０分から８時間である。

【００１３】化合物（II）は、一般式（Ｖ）

【化９】（式中、Ｚはニトロ基、またはハロゲン原子を示し、他
の各記号は前記と同義である。）により表される化合物
と、一般式（VI）

【化１０】ＨＸ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ¹ （VI）（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応させることにより得られる一般式（VII）

【化１１】（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
化合物から生成することができる。

【００１４】式（Ｖ）の化合物の置換基Ｚのハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。化
合物（Ｖ）と化合物（VI）との反応は、不活性溶媒中
で、塩基の存在下に行うことができる。化合物（VI）を
溶媒として用いることもできる。不活性溶媒としては、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエ
チルケトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホアミド、スルホラン、イソプロパノール、ｔ−ブタノ
ールなど、あるいはそれらの混合溶媒を用いることがで
き、好ましくはジメチルホルムアミド、イノプロパノー
ルまたはこれらの混合溶媒を用いることができる。塩基
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミンなどを用いることができる。反応
温度は−１０℃ないし用いた溶媒の沸点までの温度、好
ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は約５分から１
５時間、好ましくは１０分から６時間である。

【００１５】化合物（VII）から化合物（II）の生成
は、以下のように行うことができる。化合物（VII）を
無水酢酸存在下に６０℃ないし１００℃で、約１０分か
ら１２時間、好ましくは３０分から２時間加熱し、一般
式（VIII）

【化１２】（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
アセトキシ化合物を得る。得られた化合物（VIII）を塩
基性条件下で加水分解反応し、一般式（IX）

【化１３】（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
化合物へと導く。化合物（IX）の水酸基を塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、またはメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロ
パンスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ
などの低級アルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールス
ルホニルオキシ基などへ変換することにより化合物（I
I）を生成することができる。

【００１６】［方法２］一般式（Ｉ−１）

【化１４】（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
化合物の水酸基を反応活性な原子または基、例えば塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホ
ニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシなどの低級
アルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオ
キシ基などへ変換した後、一般式（IV）

【化１５】Ｒ⁴−Ｂ（IV）（式中、Ｒ⁴はアミノ基、アミノ基へ常法により変換可
能な窒素置換基、モノもしくはジ置換アミノ基または環
状アミノ基を示し、Ｂは水素原子またはアルカリ金属を
示す。）により表される化合物と反応させることによ
り、一般式（Ｉ−２）

【化１６】（式中の記号は前記と同義である。）により表される化
合物が得られる。Ｒ⁴のアミノ基へ常法により変換可能
な窒素置換基としては、アジド基、ニトロ基、メトキシ
カルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ基などの低級アルコシキカ
ルボニルアミノ基などが挙げられる。Ｂのアルカリ金属
原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが
挙げられる。）

【００１７】化合物（Ｉ−１）は、化合物（Ｖ）と一般
式（VI−１）

【化１７】ＨＸ−（ＣＨ₂）ｍ−ＯＲ⁵ （VI−１）（式中、Ｒ⁵は水素原子、または常法により水素原子を
水酸基の一般的な保護基、例えばトリアルキルシリル
基、トリフェニルメチル基などに置換したものを示し、
他の各記号は前記と同義である。）により表される化合
物とを反応させることにより得られる一般式（Ｘ）

【化１８】（式中の各記号は前記と同義である。）により表される
化合物から、前記の方法１に従って反応を行い、生成す
ることができる。Ｒ⁵の水産基の一般的な保護基として
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、
ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルエチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、トリベンジル
シリル基などの三置換シリル基、ベンジル基、トリフェ
ニルメチル基などが挙げられる。

【００１８】このようにして生成された化合物（Ｉ）
は、再結晶やカラムクロマトグラフィーなどの慣用的手
段により単離精製することができる。本化合物（Ｉ）の
光学異性体は、反応生成物をクエン酸、乳酸、酒石酸な
どの光学活性な有機酸や、ジベンゾイル酒石酸、ジ（４
−クロルベンゾイル）酒石酸などの光学活性な有機酸の
誘導体を用いることによりジアステレオマーの塩を形成
し、これを分別結晶などに付するか、またはあらかじめ
光学分割された光学活性な原料化合物を用いて上記の反
応条件により製造することができる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩化水
素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など
の無機酸、および酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、メシル酸、トシル酸などの有機酸と常法に
より処理することにより酸付加塩とすることができる。
また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸
化アルミニウムなど、対応する塩基とを反応させること
によりアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などと
することができる。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその薬
理学的に許容される塩は、アルミニウム、ビスマスある
いは亜鉛の塩と複合体を形成することができ、ここで得
られる複合体はヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活
性を損なうことなく、むしろ胃粘膜・粘液組織中に対す
る親和性が向上し、高濃度でしかも長時間に亘り薬物が
組織内に分布する特徴を付加することができる。すなわ
ち、ヘリコバクター・ピロリが生息する部位に薬物が選
択的に保持される結果、ヘリコバクター・ピロリに対す
る除菌効果を大幅に向上させることができる。ここで用
いられるアルミニウム、ビスマスあるいは亜鉛の塩とし
ては、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸ア
ルミニウム、リン酸アルミニウム、臭化アルミニウム、
塩化アルミニウム、フッ化アルミニウム、炭酸ビスマ
ス、硝酸ビスマス、硫酸ビスマス、塩化ビスマス、水酸
化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、ヨウ化亜
鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、フッ化亜鉛などを用いること
ができ、これらの塩と一般式（Ｉ）の化合物または一般
式（Ｉ）の有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、
クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩な
どを有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセト
ン、アセトニトリル、エチレングリコール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどに溶解し
て反応し、生成する固形物を濾過して得るか、または有
機溶媒を留去して複合体形成物を得ることができる。ま
た、上記のアルミニウム、ビスマスあるいは亜鉛の塩と
一般式（Ｉ）の化合物とを硫酸、亜硫酸、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、次亜塩素酸、過塩素酸、リン酸などの無機
酸水溶液で溶解するか、一般式（Ｉ）の化合物の無機酸
塩を水に溶解した後、アルミニウム、ビスマスあるいは
亜鉛の塩を加えて溶解して反応し、その後ｐＨを３〜
９、好ましくは４〜７に調整することで複合体を沈殿さ
せ、これを濾取することで容易に得ることができる。

【００２１】本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロ
リに対して優れた抗菌活性を有しているばかりでなく、
意外にも、ヘリコバクター・ピロリの除菌を目的に臨床
使用されている抗生物質や抗原虫薬、さらにはビスマス
化合物などの抗菌剤と併用するとき、この抗菌活性は極
めて強力に増強され、数十倍から数倍に相乗的に活性が
向上する性質を有することが判明した。すなわち、本発
明の化合物は、消化性潰瘍剤として単独で使用すること
ができるばかりでなく、抗菌剤との組み合わせにより、
さらに優れた臨床効果を得ることができることを示して
おり、実地診療上極めて重要な薬剤を提供することを示
している。前述のごとく、現在臨床的に行われているヘ
リコバクター・ピロリの除菌には、プロトンポンプ阻害
薬などの胃酸分泌抑制剤と、テトラサイクリン、アンピ
シリン、アモキシシリン、クラリスロマイシンなどの抗
生物質や、メトロニダゾールなどの抗原虫剤、クエン酸
ビスマスなどのビスマス化合物などとの併用療法が試み
られており、ヘリコバクター・ピロリを除菌するために
は高用量の抗菌剤を必要とする。高用量の抗菌剤の投与
は、ヘリコバクター・ピロリ自体の薬剤耐性株の産生や
体内の菌交代などが起こり得るばかりでなく、下痢や悪
心などの副作用も高率に誘発するため、治療上好まいも
のではない。本発明の化合物を併用することで、抗菌剤
の使用量を大幅に低減することができ、臨床使用上懸念
される副作用の発現を抑えることが可能となるため、本
発明の化合物は臨床的に重要な薬剤として位置付けられ
る。

【００２２】本発明の化合物と併用することで、ヘリコ
バクター・ピロリに対する抗菌活性が得られる抗菌剤と
しては、アモキシシリン、アンピシリンなどのペニシリ
ン系抗生物質、セファクロル、セフテラム、セフチゾキ
シム、ラタモキセフ、セフタジジム、セフロキシムなど
のセファロスポリン系抗生物質、イミペネムなどのペネ
ム系抗生物質、エリスロマイシン、クラリスロマイシン
などのマクロライド系抗生物質、クリダマイシンなどの
リンコマイシン系抗生物質、ミノサイクリン、オキシサ
イクリン、クロルテトラサイクリンなどのテトラサイク
リン系抗生物質、さらには、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、シプロフロキサシン、エノキサシンなどのキ
ノロン系合成抗菌剤、メトロニダール系の抗原虫剤、ク
エン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、硝酸ビスマスな
どの薬剤学的に許容されるビスマス化合物などが挙げら
れる。本発明の化合物と上記の抗菌剤との併用による相
乗効果は、それぞれの薬剤を同時に併用するか、または
配合剤として用いることにより得ることができる。

【００２３】一般式（Ｉ）の化合物およびその薬理学上
許容し得る塩またはアルミニウム塩、ビスマス塩もしく
は亜鉛塩の中から選ばれる金属塩と上記の一般式（Ｉ）
の化合物もしくはその薬理学上許容し得る塩とからなる
複合体形成物は消化性潰瘍剤として有用である。薬理学
上許容し得る塩としては、前記の酸付加塩が挙げられ
る。本発明の化合物および本発明の化合物と抗菌剤との
配合剤を消化性潰瘍剤として用いる場合、経口的または
非経口的に投与することができるが、一般的に経口的な
投与が好ましい。経口投与する場合の剤形としては、例
えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、
丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を
含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。
また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射
剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。

【００２４】本発明の化合物および本発明の化合物と抗
菌剤との配合剤を上記の剤形に製造する方法としては、
当該分野において通常用いられている公知の製造法を適
用することができる。また、上記の剤形に製造する場合
には、その剤形に製する際に製剤分野において通常用い
られている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、
界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などを必要に応じて含有
させることができる。例えば、本発明の化合物および本
発明の化合物と抗菌剤との配合剤を錠剤に製する場合に
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて
製造することができる。また、丸剤および顆粒剤に製す
る場合には賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製
造することができる。また、散剤およびカプセル剤に製
する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合に
は甘味剤などを含有させて製造することができる。ま
た、乳剤および懸濁剤に製する場合には乳化剤、懸濁化
剤、界面活性剤などを含有させて製造することができ
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、澱
粉、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニト
ール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カ
ルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば５
〜１０重量％デンプン糊液、１０〜２０重量％アラビア
ゴム液またはゼラチン液、１〜５重量％トラガント液、
カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム
液、グリセリンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例
えば澱粉、炭酸カルシウムなどが挙げられる。滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、精製タルクなどが挙げ
られる。甘味剤としては、例えばブドウ糖、果糖、転化
糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロ
ップなどが挙げられる。界面活性剤としては、例えばラ
ウリル酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタン
モノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０な
どが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが
挙げられる。乳化剤としては、例えばアラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０などが挙げら
れる。さらに、本発明の化合物および本発明の化合物と
抗菌剤との配合剤を上記の剤形に製造する場合には、場
合により製剤分野において通常用いられている着色剤、
保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを添加す
ることができる。

【００２５】本発明の化合物の成人１日当たりの投与量
は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路
などによって変動し得るが、経口投与の場合には、投与
量は約１〜１，０００ｍｇが適切であり、約１０〜３０
０ｍｇが好ましい。また、本発明の化合物と抗菌剤との
配合剤の場合は、抗菌剤から選ばれる１〜３種を配合す
ることができ、抗菌剤と本発明の化合物またはその薬理
学上許容し得る塩との配合比率は１：１〜１：１０の範
囲、好ましくは１：２〜１：５である。配合剤の投与量
は、本発明の化合物として成人１日当たり約０．２〜５
００ｍｇが適切であり、約２〜１５０ｍｇが好ましい。

【００２６】

【実施例】本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリ
に対して選択的な抗菌作用を示す。下記の試験例によ
り、本発明の化合物のヘリコバクター・ピロリおよび各
種細菌に対する抗菌活性、抗菌剤との相乗効果、安全性
並びに物理化学的安定性について試験した。

【００２７】［試験例１］本発明の化合物のヘリコバ
クター・ピロリに対するｉｎｖｉｔｒｏでの抗菌活性
を下記の寒天平板希釈法によって求めた。馬脱繊維血液
５％を加えたブレインハートインフュージョン寒天平板
を用いて、微好気条件下、３７℃で３日間培養したヘリ
コバクター・ピロリをブレインハートインフュージョン
液体培地に懸濁し、約１０６ＣＦＵ／ｍｌになるように
同培地で希釈して接種菌液を調製した。この菌液をミク
ロプランター（佐久間製作所製）を用いて、各スポット
５μｌずつ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定用の培地上
に接種した。ＭＩＣ測定用培地には前培養用培地と同じ
ものを用いた。本発明の化合物をジメチルスルホキシド
またはエタノールに溶解した後に滅菌超純水で２倍希釈
系列にした溶液と培地とを１：４９の割合で混合し、シ
ャーレ上に固化したものをＭＩＣ測定用培地とした。前
培養と同様にしてヘリコバクター・ピロリを微好気条件
下，３７℃において３日間培養後、菌の生育を肉眼で観
察し、生育の認められなかった本発明の化合物の最小濃
度をＭＩＣとし、ヘリコバクター・ピロリの臨床分離株
１０〜３０種について行った試験の平均値を平均ＭＩＣ
とした。その結果を表１に示す。これから明らかなよう
に、一般式（Ｉ）の化合物の一部は、ヘリコバクター・
ピロリ除菌療法に使用されているテトラサイクリンまた
はメトロニダゾールを凌ぐ強力な抗菌作用を示した。

【００２８】

【表１】

【００２９】［試験例２］本発明の化合物のグラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対するｉｎｖｉｔｒｏでの抗
菌活性を、下記の寒天平板希釈法によって求めた。ハー
トインフュージョン液体培地で前培養した試験菌を、同
培地で約１０６ＣＦＵ／ｍｌになるよう希釈して接種菌
液を調製した。この菌液をミクロプランター（佐久間製
作所製）を用いて、各スポット５μｌずつＭＩＣ測定用
の培地上に接種した。ＭＩＣ測定用培地には前培養用培
地と同じものを用いた。本発明の化合物をジメチルスル
ホキシドまたはエタノールに溶解した後に滅菌超純水で
２倍希釈系列にした溶液と培地とを１：４９の割合で混
合し、シャーレ上に固化したものをＭＩＣ測定用培地と
した。３７℃において１日培養後、菌の生育を肉眼で観
察し、生育の認められなかった本発明の化合物の最小濃
度をＭＩＣとした。その結果を表２に示す。本発明の化
合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して無効
であった。なお、表２中のE はE.coli、S はS.aureus、
K はK.pneumoniae、PsはPs.aeruginosa、EtはEt.faecal
isを意味する。

【００３０】

【表２】

【００３１】［試験例３］本発明の化合物と抗菌剤と
の併用効果について検討するため、ヘリコバクター・ピ
ロリに対するｉｎｖｉｔｒｏでの抗菌活性を下記の寒
天平板希釈法によって求めた。試験例１と同様に、馬脱
繊維血液５％を加えたブレインハートインフュージョン
寒天平板を用いて、微好気条件下、３７℃で３日間培養
したヘリコバクター・ピロリをブレインハートインフュ
ージョン液体培地に懸濁し、約１０６ＣＦＵ／ｍｌにな
るように同培地で希釈して接種菌液を調製した。この菌
液をミクロプランター（佐久間製作所製）を用いて、各
スポット５μｌずつ最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定用
の培地上に接種した。ＭＩＣ測定用培地には前培養用培
地と同じものを用いた。チェッカーボード法に従い、本
発明の化合物（実施例３４の化合物）をジメチルスルホ
キシドまたはエタノールに溶解した後に滅菌超純水で２
倍希釈系列にした溶液、抗菌剤（抗生物質）をジメチル
スルホキシドまたはエタノールに溶解した後に滅菌超純
水で２倍希釈系列にした溶液および培地とを１：１：４
８の割合で混合し、シャーレ上に固化したものをＭＩＣ
測定用培地とした。前培養と同様にしてヘリコバクター
・ピロリを微好気条件下，３７℃において３日間培養
後、菌の生育を肉眼で観察し、生育の認められなかった
本発明の化合物の最小濃度をＭＩＣとし、ヘリコバクタ
ー・ピロリの臨床分離株２７種について行った試験の平
均値を平均ＭＩＣとした。なお、オメプラゾールとクラ
リスロマイシンとの併用効果についても試験し比較対照
とした。その結果を表３および表４に示す。アモキシシ
リンおよびクラリスロマイシンそれぞれの平均ＭＩＣの
約４〜５分の１の濃度である０．０１２５μｇ／ｍｌの
存在下で比較すると、本発明の化合物（実施例３４の化
合物）の抗菌作用は著明に増強され、アモキシシリンの
場合は約２０倍、クラリスロマイシンの場合は約７倍活
性が向上した。一方、同濃度でのオメプラゾールとクラ
リスロマイシンとの併用効果は３倍程度であり、わずか
なものであった。

【００３２】

【表３】ＡＭＰＣ：アモキシシリンＣＡＭ：クラリスロマイシン

【表４】ＣＡＭ：クラリスロマイシン

【００３３】［試験例４］本発明の化合物の安全性に
ついて検討するため、単回経口投与および１週間反復経
口投与による毒性試験を行った。実施例３４の化合物を
被験化合物として、１００、５００、１，０００および
２，０００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ各群３匹のＳＤ系ラッ
トに絶食条件下にて単回経口投与し、３日間観察した。
その結果、２，０００ｍｇ／ｋｇ投与群において死亡が
１例認められたのみであり、ＬＤ５０値は２，０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。また、実施例３４の化合物を被験
化合物として、２０、１００および５００ｍｇ／ｋｇを
それぞれ各群５匹のＳＤ系ラットに１週間反復経口投与
した。その結果、５００ｍｇ／ｋｇ群で摂餌量の低下お
よび体重の増加抑制が認められたが、一般症状ではいず
れの投与群おいても変化は認められなかった。

【００３４】［試験例５］本発明の化合物として実施
例３４の化合物を用い、以下の酸性、塩基性、熱に対す
る安定性試験に付した。液性に対する安定性試験では、
被験化合物をｐＨ１．２〜１１の緩衝液に溶解し、高速
液体クロマトグラフィーにより残存率を経時的に測定す
ることにより行った。熱に対する安定性試験は、被験化
合物の溶液を５０℃に加熱し、前記の方法で残存率を経
時的に測定することにより行った。その結果、ｐＨ１．
２、ｐＨ７．４およびｐＨ１１のそれぞれの緩衝液中で
は６時間後いずれも９８％以上の残存率を示した。ま
た、５０℃加熱下でも３時間後９７％の残存率を示し、
いずれの試験においても本発明の化合物は優れた安定性
を示した。

【００３５】これらの試験の結果、本発明の化合物はヘ
リコバクター・ピロリに対する強力な抗菌活性を有し、
かつその他の細菌には影響を示さない選択性に優れた抗
菌作用を有することが認められた。また、本発明の化合
物は、ヘリコバクター・ピロリに対し抗菌活性を有する
抗菌剤との併用で相互の抗菌活性を相乗的に増加するの
で、併用投与における抗菌剤の投与量を大幅に減じるこ
とができ、臨床上問題となっている抗菌剤の大量投与に
よって引き起こされる種々の副作用を回避できる。さら
に、本発明の化合物は安全性が高く、しかも胃内ｐＨ条
件および通常の条件に対しても十分な物理化学的な安定
性を有し、その上、工業規模での製造が容易であるなど
極めて有用な化合物である。

【００３６】次に本発明について、参考例および実施例
を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。［参考例１］４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５
Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］
ピリジンＮ−オキシド４−ニトロ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシク
ロヘプタ［ｂ］ピリジンＮ−オキシド４．３５ｇを２
−メルカプトエタノール５ｍｌに溶解し、室温で水酸化
ナトリウム１．６７ｇを加え、５０℃で４時間撹拌し、
さらに室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、蒸留水
を加えてクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
し、これを濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、４−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９
−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＮ−オキ
シドを４．１３ｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.50-2.04(6H, m), 2.77-3.92(9H,
m), 7.09(1H, d), 8.00(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3399, 3183, 3093, 2925, 2850, 14
44, 1422, 1275, 1247,1226, 1195, 1178, 1165, 1130,
1054, 1036 cm^-1 . ［参考例２］４−（２−モルホリノエチルチオ）−５
Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］
ピリジンＮ−オキシド４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＮ
−オキシド１．０ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、
−８℃で塩化チオニル１．０ｍｌを加えて一晩撹拌し
た。溶媒を留去した後、蒸留水を加えてクロロホルムで
抽出し、有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。結晶を酢酸エチルで洗浄
し、褐色結晶として４−（２−クロロエチルチオ）−５
Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］
ピリジンＮ−オキシドの粗生成物を得た。得られた４
−（２−クロロエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−
テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＮ−オキシ
ドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−トルエン（２：
３）混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム６２
９ｍｇと炭酸カリウム９９３ｍｇ、さらにモルホリン５
５０μｌを加え、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し
た後、蒸留水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。シリカゲルカラムを用いて精製し、無色
アモルファスとして４−（２−モルホリノエチルチオ）
−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジンＮ−オキシドを９０８ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.05-2.16(6H,m), 2.49(2H, dd),
2.64(2H, dd), 2.80-3.19(6H, m), 3.23-3.50(2H, m),
3.60-3.86(4H, m), 6.92(1H, d), 8.01(1H, d).IRνｍ
ａｘ(neat) : 3361, 3098, 2925, 2852, 1601, 1424, 1
333, 1304, 1246,1207, 1117, 1069, 1037, 1001 cm
^-1 .

【００３７】［参考例３］９−アセトキシ−４−（２
−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テ
トラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン４−（２−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンＮ
−オキシド８９３ｍｇを無水酢酸２０ｍｌに溶解し、１
００℃で２時間撹拌、溶媒を留去し、９−アセトキシ−
４−（２−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンを８
１０ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.40-3.83(24H, m), 5.95(1H, m),
6.95(1H, d), 8.20(1H,d). IRνｍａｘ(neat) : 2930, 2855, 2808, 1736, 1564, 1
454, 1370, 1303, 1237,1145, 1116 cm^-1. ［参考例４］９−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン９−アセトキシ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン８１０ｍｇをエタノール１６ｍｌに溶解
し、０℃で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて１時
間撹拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加えてクロロ
ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲ
ルカラムにより精製を行い、薄黄色結晶として９−ヒド
ロキシ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジンを７１２ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 0.93-3.44(16H, m), 3.72(4H, d
d), 4.77(1H, brd), 5.83(1H, brs), 6.98(1H, d), 8.1
7(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3349, 2925, 2852, 2800, 1573, 1
454, 1392, 1304, 1267,1117, 1065, 1004 cm^-1.

【００３８】［参考例５］９−ブロモ−４−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、９−ヒドロキシ−４−（２−モルホ
リノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒド
ロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン８６３ｍｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃でトリフェニルホスフ
ィン１．３８ｇを加え、さらに四臭化炭素１．０９ｇを
加えて１０分間撹拌し、室温に戻してさらに２時間撹拌
した。蒸留水を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。シリカゲルカラムにより精製を行い、無色油
状物として９−ブロモ−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプ
タ［ｂ］ピリジンを６９１ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.22-3.79(20H, m), 5.59(1H, m),
6.93(1H, d), 8.12(1H,d). IRνｍａｘ(KBr) : 3395, 3071, 2938, 2866, 1740, 15
31, 1452, 1429, 1388,1368, 1290, 1066 cm^-1. ［参考例６］４−（３−メチルチオプロポキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジンＮ−オキシドアルゴン雰囲気下、４−クロロ−５，６，７，８−テト
ラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンＮ−オキシド６
０２ｍｇと３−メチルチオ−１−プロパノール０．６８
ｍｌを無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、０
℃で水素化ナトリウム２６６ｍｇを加え、０℃で１０分
間撹拌し、さらに６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を
留去した後、蒸留水を加えてクロロホルムで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
これを濃縮した。シリカゲルカラムにより精製を行い、
褐色油状物として４−（３−メチルチオプロポキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジンＮ−オキシドを７０５ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.60-2.25(6H, m), 2.12(3H, s),
2.50-3.03(6H, m), 4.09(2H, t), 6.58(1H, d), 8.09(1
H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3349, 2939, 1614, 1566, 1448, 1
335, 1293, 1254, 1192,1089, 1070, 754 cm^-1. ［参考例７］４−（２−（２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−３（４Ｈ）−オン−４−イル）エチルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジンＮ−オキシドアルゴン雰囲気下、４−ニトロ−５，６，７，８−テト
ラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンＮ−オキシド６
１７．９ｍｇと４−（２−メルカプトエチル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン７１７．１
ｍｇを２−プロパノール３０ｍｌに加え、さらにＤＭＦ
３ｍｌを加えた。０℃で水酸化ナトリウム１２９．９ｍ
ｇを加え、０℃で５分間撹拌後、室温で１０分撹拌し、
更に６０℃で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過
し、溶媒を留去した後に蒸留水を加えて、クロロホルム
−メタノール（４：１）混合溶媒で抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
これを濃縮した後に、シリカゲルカラムにより精製を行
い、薄褐色アモルファスとして４−（２−（２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン−４−イル）エ
チルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキ
サ［ｂ］ピリジンＮ−オキシドを５０５．７ｍｇ得
た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.65-1.92(4H, m), 2.58(2H, br
m), 2.92(2H, brm), 3.21(2H, dd), 3.38(2H, s), 4.20
(2H, dd), 6.94-7.25(5H, m), 8.09(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3405, 3079, 2937, 2856, 1664, 15
81, 1479, 1431, 1377,1330, 1256, 1181, 1144, 1041c
m^-1. ［参考例８］８−クロロ−４−（２−モルホリノ）エ
トキシ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン８−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノ）エトキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン１ｇを脱水クロロホルム１５ｍｌに溶解し、−８℃
でチオニルクロライド１ｍｌを加え、−８℃から室温で
２２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水４０ｍｌを加
え、炭酸水素ナトリウムを加え中和し、クロロホルムに
て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると褐色油状物
として８−クロロ−４−（２−モルホリノ）エトキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジンを１．０３ｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.66-2.45(6H, m), 2.59(4H, t),
2.83(2H, d), 3.73(4H,t), 4.16(2H, d), 5.19-5.32(1
H, br), 6.65(1H, d), 8.37(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3402, 2948, 2854, 1580, 1455, 1
327, 1295, 1116, 1058,693 cm^-1.

【００３９】［実施例１］９−（ベンズイミダゾル−
２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、９−ブロモ−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン１０８ｍｇをエタノール５．
０ｍｌに溶解し、２−メルカプトベンズイミダゾール７
９ｍｇとナトリウムエトキシド５０ｍｇを加え、加熱還
流下に３時間撹拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加
えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルカラムにより精製を行い、無色アモルフ
ァスとして９−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ−
４−（２−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンを１
４９ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.19-3.20(16H, m), 3.74(4H, d
d), 5.14(1H, brt), 7.01(1H, d), 7.07-7.66(4H, m),
8.22(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3414, 3135, 3048, 2925, 2854, 2
810, 1618, 1563, 1499,1438, 1406, 1347, 1304, 126
7, 1115 cm^-1.

【００４０】［実施例２］４−（３−メチルチオプロ
ポキシ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロ
シクロヘキサ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、８−ブロモ−４−（３−メチルチオ
プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘ
キサ［ｂ］ピリジン４８ｍｇを無水ジメチルホルムアミ
ド３．０ｍｌに溶解し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン３７ｍｇと炭酸カリウム４
３ｍｇを加え、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を留去
した後、蒸留水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムにより精製を行
い、無色アモルファスとして４−（３−メチルチオプロ
ポキシ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロ
シクロヘキサ［ｂ］ピリジンを１６ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.55-2.92(7H, m), 2.15(3H, s),
2.70(2H, t), 4.16(2H,t), 5.77(1H, t), 6.65(1H, d),
7.94(1H,s), 8.36(1H, d), 8.68(1H, s). IRνｍａｘ(neat) : 3410, 2921, 2865, 1558, 1451, 1
386, 1293, 1116, 1046,930 cm^-1.

【００４１】［実施例３］４−（２−アジドエチルチ
オ）−９−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ−５Ｈ
−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピ
リジンアルゴン雰囲気下、９−（ベンズイミダゾル−２−イ
ル）チオ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチルチ
オ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン４２４ｍｇとアジ化ナトリウム１２６
ｍｇを無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、室
温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加えて
クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濃縮した。シリカ
ゲルカラムにより精製を行い、無色アモルファスとして
４−（２−アジドエチルチオ）−９−（ベンズイミダゾ
ル−２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンを２３１ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.40-2.25(8H, m), 3.13(2H, t),
3.56(2H, t), 5.17(1H,t), 7.01(1H, d), 7.08-7.60(4
H, m), 8.25(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3051, 2926, 2856, 2103, 1717, 1
560, 1437, 1348, 1267cm^-1.

【００４２】［実施例４］４−（２−アミノエチルチ
オ）−９−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ−５Ｈ
−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピ
リジン塩酸塩４−（２−アジドエチルチオ）−９−（ベンズイミダゾ
ル−２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン２３１ｍｇとトリフェ
ニルホスフィン１７５ｍｇをテトラヒドロフラン−水
（５０：１）混合溶媒２０ｍｌに溶解し、室温で一晩撹
拌した。溶媒を留去し、メタノールに溶解し、塩化水素
のジエチルエーテル溶液を滴下し、生成した結晶を濾取
した。これを減圧下五酸化二リンで乾燥し、無色結晶
（融点１１７〜１２２℃）として４−（２−アミノエチ
ルチオ）−９−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ−
５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン塩酸塩を１２２ｍｇ得た。¹ H−NMR(CDCl₃+CD₃OD) :δ 1.30-3.80(12H, m), 5.93
(1H, br), 7.42-8.0 8(6H, m). IRνｍａｘ(KBr) : 3395, 2929, 2846, 2856, 1608, 15
07, 1450, 1377, 1265,1190, 1153 cm^-1.

【００４３】［実施例５］９−（１−メチルベンズイ
ミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、９−（ベンズイミダゾル−２−イ
ル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン１４６ｍｇを無水テトラヒドロフラン６．０ｍｌに
溶解し、０℃でヨウ化メチル３０μｌと、水素化ナトリ
ウム１９ｍｇを順次加えて２時間撹拌した。反応溶液中
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムに
より精製を行い、無色アモルファスとして９−（１−メ
チルベンズイミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジンを１３０ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.20-2.13(8H, m), 2.51(4H, m),
2.72(2H, m), 3.05(2H,m), 3.73(4H, m), 3.74(3H, s),
5.68(1H, brd), 6.98(1H, d), 7.22(2H, m), 7.65(2H,
m), 8.20(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3042, 2924, 2846, 2800, 1562, 14
60, 1416, 1358, 1278,1116, 1005, 744 cm^-1. ［実施例６］８−（２−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，
６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、８−クロロ−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘ
キサ［ｂ］ピリジン１２６．８ｍｇをエタノール１０ｍ
ｌに溶解し、２−メルカプトイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン６７．５ｍｇとナトリウムエトキシド３６．４ｍ
ｇを加え１時間加熱還流した。溶媒を留去した後、蒸留
水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、無色アモルファス
として８−（２−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル）チ
オ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，７，
８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンを１２
４．８ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.87-2.64(10H, m), 2.74(2H, d
d), 3.14(2H, dd), 3.65-3.76(4H, m), 4.82(1H, brt),
7.08(1H, d), 7.44(1H, d), 8.33(2H, d), 8.88(1H,
s). IRνｍａｘ(neat) : 3116, 3014, 2946, 2856, 2809, 1
615, 1567, 1404, 1310,1274, 1192, 1117, 1031 cm^-1. ［実施例７］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）チ
オ−４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
エチルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘ
キサ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、８−メタンスルホニルオキシ−４−
〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルチ
オ〕−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン１０７．８ｍｇをエタノール５ｍｌに溶
解し、２−メルカプトベンズイミダゾール４３．３ｍｇ
とナトリウムエトキシド２３．１ｍｇを加え２時間加熱
還流した。溶媒を留去した後、蒸留水を加えてクロロホ
ルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラム精製し、無色アモルファスとして８−（ベ
ンズイミダゾル−２−イル）チオ−４−〔２−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）エチルチオ〕−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンを６
６．７ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.70-3.32(19H, m), 4.77(1H, br
t), 6.70-7.72(10H, m),8.33(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3386, 3059, 2942, 2813, 1735, 15
99, 1561, 1504, 1498,1438, 1406, 1351, 1309, 1267,
1233, 1142 cm^-1. ［実施例８］４−〔２−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）エチルチオ〕−８−（１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンアルゴン雰囲気下、４−〔２−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ）エチルチオ〕−８−メタンスルホニ
ルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン１０９．４ｍｇを無水ジメチルホルムア
ミド５．０ｍｌに溶解し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６２．１ｍｇと炭酸カリ
ウム５８ｍｇを加え、１００℃で３時間撹拌した。溶媒
を留去した後、蒸留水を加えてクロロホルムで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムにより精
製を行い、褐色油状物として４−〔２−（２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ〕−８−（１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ
−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピ
リジンを５７．４ｍｇ得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.60-2.92(6H, m), 3.22(2H, t),
3.38(3H, s), 3.47-3.87(10H, m), 5.77(1H, br), 7.04
(1H, d), 7.88(1H, s), 8.35(1H, d), 8.65(1H,s). IRνｍａｘ(neat) : 3395, 3181, 3107, 2921, 2880, 1
557, 1455, 1404, 1330,1254, 1191, 1103 cm^-1. ［実施例９］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）チ
オ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，７，
８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンアルミニ
ウムコンプレックス水酸化アルミニウム９１．４ｍｇを濃硫酸６ｍｌに溶解
し、蒸留水に加え希釈した後、実施例３４の化合物５０
０ｍｇを添加溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加え、析出した結晶を濾取し乾燥させると８−（ベンズ
イミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキ
サ［ｂ］ピリジンアルミニウムコンプレックス４１
３．８ｍｇを得た。無色結晶（融点１７２〜１７４℃）.¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) :δ 1.62-2.35(4H, m), 2.42-2.74(2
H, m), 3.00-3.58(8H, m), 3.66-3.92(4H, m), 5.17-5.
38(1H, br), 7.09-7.23(2H, m), 7.32(1H, d), 7.40-7.
55(2H, m), 8.35(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3448, 3070, 2949, 2865, 2679, 25
99, 2438, 1608, 1437,1267, 1113, 749, 619 cm^-1. ［実施例１０］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンアル
ミニウムコンプレックス硫酸アルミニウム４７．２ｍｇを希硫酸１０ｍｌに加熱
溶解し、１時間撹拌した後、実施例３４の化合物１００
ｍｇを添加溶解し３０分撹拌後、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し乾燥させ、実施
例９と同様の化合物である８−（ベンズイミダゾル−２
−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジンアルミニウムコンプレックス７６．４ｍｇを得
た。［実施例１１］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンビス
マスコンプレックス実施例３４の化合物１００ｍｇをクロロホルム１０ｍｌ
に溶解し、塩化ビスマス７３．９ｍｇの酢酸エチル溶液
１０ｍｌを加え、析出した沈殿物を濾取し乾燥させ、８
−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ
シクロヘキサ［ｂ］ピリジンビスマスコンプレックス
１０９．６ｍｇを得た。無色粉末（変色点１７３℃）. IRνｍａｘ(KBr) : 3448, 3050, 2947, 2862, 2700, 16
08, 1438, 1266, 1171,1120, 1072, 751 cm^-1. ［実施例１２］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン亜鉛
コンプレックス実施例３４の化合物１００ｍｇを希塩酸１０ｍｌに溶解
し、水酸化亜鉛２３．８ｍｇの塩酸溶液１０ｍｌを加え
５分撹拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、析
出した沈殿物を濾取し乾燥させ、８−（ベンズイミダゾ
ル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン亜鉛コンプレックス１０７．２ｍｇを
得た。無色粉末（変色点２０７℃）. IRνｍａｘ(KBr) : 3449, 3067, 2953, 2865, 1584, 14
39, 1275, 1122, 813, 749, 653 cm^-1. ［実施例１３］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンコハ
ク酸塩実施例３４の化合物２００ｍｇをクロロホルム−メタノ
ール（１：１）混合溶媒１０ｍｌに溶解し、コハク酸５
５．４ｍｇのクロロホルム−メタノール（１：１）混合
溶媒１０ｍｌを加え、室温にて５分間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に酢酸エチル及びエーテルを加え、析
出物を濾取し８−（ベンズイミダゾル−２−イル）チオ
−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，７，８
−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジンコハク酸
塩２２１．４ｍｇを得た。無色粉末（融点１４４〜１４５℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 2.53-2.83(10H, m), 3.27-3.35(8
H, m), 3.73(4H, t), 5.02-5.18(1H, br), 7.15-7.27(3
H, m), 7.46-7.85(2H, m), 8.26(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3422, 3046, 2946, 2867, 2481, 19
24, 1717, 1569, 1431,1114, 740 cm^-1.

【００４４】実施例１の方法に従い、以下の化合物を合
成した。［実施例１４］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
９−（５−ニトロベンズイミダゾル−２−イル）チオ−
５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン黄色結晶（融点９８〜１０４℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.25-3.50(20H, m), 5.07(1H, b
r), 7.06(1H, d), 7.50(1H, br), 8.10(1H, dd), 8.24
(1H, d), 8.38(1H, br). IRνｍａｘ(KBr) : 3088, 2926, 2846, 2818, 1735, 15
63, 1525, 1432, 1332,1274, 1237, 1116, 1069, 819,
735 cm^-1. ［実施例１５］９−（５−フルオロベンズイミダゾル
−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）
−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.25-2.77(14H, m), 3.07(2H, m),
3.72(4H, m), 5.10(1H,t), 6.75-7.50(3H, m), 7.01(1
H, d), 8.18(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3423, 3153, 3070, 2925, 2854, 2
809, 1627, 1561, 1439,1408, 1346, 1305, 1262, 113
3, 1115, 837, 768 cm^-1.

【００４５】［実施例１６］９−（５−メトキシベン
ズイミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.08-3.10(16H, m), 3.72(4H, t),
3.84(3H, s), 5.11(1H,br), 6.70-7.51(3H, m), 7.02
(1H, d), 8.22(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3423, 3163, 3079, 2926, 2856, 2
809, 1626, 1562, 1450,1414, 1349, 1304, 1269, 120
0, 1153, 1116 cm^-1. ［実施例１７］９−（５，６−ジメトキシベンズイミ
ダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチル
チオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン黄色アモルファス.¹ H-NMR (CDCl３) :δ 1.48-2.28(6H, m), 2.44-2.64(4
H, m), 2.73(2H, d), 2.96-3.23(4H, m), 3.64-3.84(4
H, m), 3.91(6H, s), 5.01-5.21(1H, m), 7.03(1H, s),
7.32(2H, s), 8.14(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3264, 3060, 2931, 2857, 15
60, 1490, 1439, 1323,1198, 1136 cm^-1.

【００４６】［実施例１８］４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−９−（５−トリフルオロメチルベンズイミ
ダゾル−２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９−テト
ラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点９０〜９１℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.44-2.36(6H, m), 2.50(4H, t),
2.67-2.75(2H, m), 2.99-3.14(4H, m), 3.73(4H, t),
5.20(1H, t), 7.00(1H, d), 7.28-7.73(3H, m),8.23(1
H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3470, 3042, 2936, 2856, 2809, 15
67, 1426, 1329, 1246,1163, 1119, 1049, 930, 812, 7
71, 661 cm ^-1. ［実施例１９］９−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジノ−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.49-2.84(12H, m), 2.92-3.22(3
H, m), 3.63-3.83(4H ,m), 5.22-5.46(1H, m), 6.92-
7.33(2H, m), 7.70-7.94(1H, m), 8.06-8.32(2H,m). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3070, 3303, 2926, 2857, 28
16, 2660, 1736, 1562,1447, 1407, 1278, 1259, 1228,
1113, 770 cm^-1.

【００４７】［実施例２０］４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−９−（チエノ［３，４−ｄ］イミダゾル−
２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロ
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン薄褐色アモルファス.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.58-2.40(6H, m), 2.55(4H, t),
2.65-2.82(2H, m), 3.00-3.22(4H, m), 3.76(4H, t),
5.18-5.36(1H, m), 6.67(1H, s), 7.05(1H, d),8.16(1
H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3442, 3237, 3116, 3070, 2934, 28
46, 2809, 1560, 1449,1356, 1118 cm^-1. ［実施例２１］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
９−（イミダゾル−２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン無色
アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.40-2.25(6H, m), 2.51(4H, m),
2.67-3.16(6H, m), 3.72(4H, m), 4.84(1H, m), 6.97(1
H, d), 7.00(2H, s), 8.15(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3433, 3126, 3023, 2928, 2856, 28
09, 1646, 1561, 1441,1405, 1321, 1265, 1116, 867,
763 cm^-1. ［実施例２２］９−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イ
ミダゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点８３〜８５℃）.¹ H-NMR (CDCl３) :δ 1.40-2.34(6H, m), 2.52(4H, t),
2.68-2.76(2H, m), 3.00-3.15(4H, m), 3.79(4H, t),
4.86-5.06(1H,br), 7.03(1H, d), 7.12-7.62(10H, m),
8.17(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3153, 3051, 2922, 2846, 28
09, 1561, 1490, 1447,1329, 1246, 1117, 765, 696 cm
^-1.

【００４８】［実施例２３］９−（４−メチル−４Ｈ
−トリアゾル−３−イル）チオ−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１５６〜１５７℃）.¹ H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) :δ 1.51-2.16(6H, m), 2.53-
2.77(6H, m), 2.93-3.40(4H, m), 3.63(3H, s), 3.74(4
H, t), 5.27-5.62(1H, br), 7.01(1H, d), 8.12(1H,
s), 8.20(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3070, 2925, 2853, 2800, 15
65, 1512, 1451, 1413,1305, 1113, 1068, 1005 cm^-1. ［実施例２４］９−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾル−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１０９℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.64-2.21(6H, m), 2.51(4H, t),
2.68-2.76(2H, m), 2.72(3H, s), 2.82-3.25(4H,
m), 3.73(4H, t), 5.37-5.61(1H, br), 7.00(1H, d),
8.19(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3461, 2924, 2852, 2808, 1563, 1
453, 1380, 1303, 1269,1189, 1117, 1067, 1004, 867,
768, 735 cm^-1. ［実施例２５］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
９−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チ
オ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１７４〜１７５℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.54-2.24(6H, m), 2.52(4H, t),
2.69-2.77(2H, m), 3.02-3.18(4H, m), 3.74(4H, t),
5.67(1H, d), 7.01(1H, d), 7.49-7.61(5H, m),8.17(1
H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 2933, 2846, 2809, 1561, 15
02, 1453, 1407, 1386,1306, 1270, 1234, 1114, 838,
765, 695 cm^-1.

【００４９】［実施例２６］４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−９−（プリン−６−イル）チオ−５Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン無色結晶（融点１０９〜１１３℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.44-2.38(6H, m), 2.52(4H, t),
2.68-2.76(2H, m), 2.88-3.24(4H, m), 3.73(4H, t),
5.82-6.16(1H, br), 6.95(1H, d), 8.27(1H, d),8.46(1
H, s), 8.72(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3088, 2921, 2856, 2808, 15
61, 1459, 1330, 1247,1125, 1005, 939, 847, 781, 72
5, 641 cm^-1. ［実施例２７］９−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−チオモルホリノエチルチオ）−５Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.30-2.36(10H, m), 2.58-3.20(10
H, m), 5.17(1H, br), 6.92-7.79(5H, m), 8.20(1H,
d). IRνｍａｘ(KBr) : 3395, 3135, 3051, 2923, 2800, 16
55, 1561, 1497, 1437,1407, 1339 cm^-1.

【００５０】［実施例２８］９−（ベンズイミダゾル
−２−イル）チオ−４−（２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリル）エチルチオ）−５Ｈ−６，７，
８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン黄色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.22-2.33(8H, m), 2.73-3.29(8H,
m), 3.72(2H, s), 5.13(1H, m), 7.00-7.25(5H, m), 8.
23(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3425, 3022, 2922, 2852, 2802, 16
54, 1561, 1437, 1407,1342, 1308, 1266, 1132, 1095
cm^-1. ［実施例２９］９−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−ピペリジノエチルチオ）−５Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.20-2.72(18H, m), 2.95-3.19(4
H, m), 5.12(1H, br), 6.99-7.65(5H, m), 8.20(1H,
d). IRνｍａｘ(KBr) : 3386, 3135, 3051, 2930, 2846, 27
90, 1562, 1497, 1439,1348, 1307, 1267, 1227, 1116
cm^-1.

【００５１】［実施例３０］９−（ベンズイミダゾル
−２−イル）チオ−４−（２−ピペラジノエチルチオ）
−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.20-3.20(21H, m), 4.88(2H, m),
5.12(2H, m), 5.72(1H,br), 6.87-7.70(5H, m), 8.16(1
H,d). IRνｍａｘ(KBr) : 3377, 3153, 3033, 2924, 2809, 15
61, 1438, 1339, 1274,1153, 1125, 1005, 819, 741 cm
^-1. ［実施例３１］４−（２−ピペリジノエチルチオ）−
９−（プリン−６−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９
−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点８３〜８５℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.30-2.75(18H, m), 2.93-3.24(4
H, m), 5.85(1H, br), 6.98(1H, d), 8.17(2H, m), 8.7
2(1H, br). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3088, 3042, 2930, 2837, 28
00, 1562, 1439, 1377,1322, 1240, 1116, 847 cm^-1. ［実施例３２］９−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（３−モルホリノプロピルチオ）−５Ｈ−
６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.20-2.35(10H, m), 2.45(4H, m),
2.85-3.20(4H, m), 3.69(4H,m), 5.17(1H, br), 6.91-
7.57(5H, m), 8.18(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3135, 3063, 2926, 2846, 2800, 15
66, 1504, 1435, 1347,1267, 1229, 1117, 912 cm^-1.

【００５２】［実施例３３］４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−８−（プリン−６−イル）チオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点２２３〜２２４℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.88-2.86(12H, m), 3.17(2H, m),
3.76(4H, t), 5.58-5.85(1H, br), 7.05(1H, d), 8.03
(1H, s), 8.37(1H, d), 8.61(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3088, 3046, 2938, 2856, 28
07, 1563, 1434, 1322,1240, 1163, 1117, 1002, 920,
847, 645 cm^-1. ［実施例３４］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色
結晶（融点７４〜７６℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.76-2.42(6H, m), 2.52(4H, t),
2.64-2.79(2H, m), 3.05-3.21(2H, m), 3.74(4H, t),
4.78(1H, t), 7.06(1H, d), 7.13-7.26(2H, m),7.51-7.
61(2H, m), 8.34(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3134, 3050, 2955, 2856, 2809, 1
732, 1617, 1567, 1436,1267, 1117, 911, 734 cm^-1.

【００５３】［実施例３５］８−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ−４−（２−モ
ルホリノエチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ
シクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点８６〜８７℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.68-2.40(6H, m), 2.52(4H, t),
2.69-2.78(2H, m), 2.73(3H, s), 3.04-3.20(2H, m),
3.75(4H, t), 5.12-5.34(1H, br), 6.98(1H, d),8.32(1
H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 2934, 2852, 2809, 1559, 1542, 14
89, 1398, 1375, 1116,1067, 1038, 866 cm^-1. ［実施例３６］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
８−（ピリミジン−２−イル）チオ−５，６，７，８−
テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン黄色粉末（融点４８〜５０℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.82-2.41(6H, m), 2.53(4H, t),
2.71-2.79(2H, m), 3.05-3.19(2H, m), 3.74(4H, t),
5.28-5.52(1H, br), 6.93-7.02(2H, m), 8.34(1H,d),
8.54(2H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 2934, 2846, 2809, 1562, 1547, 14
42, 1380, 1183, 1116 cm^-1. ［実施例３７］８−（４−ヒドロキシピリミジン−２
−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.79-2.38(6H, m), 2.53(4H, t),
2.72(2H, t), 3.07-3.22(2H, m), 3.74(4H, t), 4.86(1
H, t), 6.20(1H, d), 7.07(1H, d), 7.77(1H, d), 8.36
(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 2937, 2856, 2812, 1682, 1566, 15
30, 1454, 1271, 1116,730 cm^-1. ［実施例３８］８−（４，６−ジメチルピリミジン−
２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン無色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.82-2.30(6H, m), 2.39(6H, s),
2.54(4H, t), 2.62-2.77(2H, m), 2.96-3.19(2H, m),
3.75(4H, t), 5.35-5.51(1H, br), 6.69(1H, s), 6.94
(1H, d), 8.33(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3445, 2935, 2854, 2810, 1579, 1
561, 1533, 1440, 1262,1117, 731 cm^-1. ［実施例３９］８−（５−アミノ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエ
チルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキ
サ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１８０〜１８１℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ):δ 1.82-2.37(6H, m), 2.53(4H, t),
2.70-2.79(2H, m), 3.01-3.20(2H, m), 3.74(4H, t),
4.83-5.09(1H, br), 6.98(1H, d), 8.33(1H, d).IRνｍ
ａｘ(KBr) : 3280, 3097, 2932, 2844, 2812, 1633, 15
60, 1510, 1439, 1119, 1039, 649 cm^-1. ［実施例４０］４−メトキシ−９−（５−ニトロベン
ズイミダゾル−２−イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９
−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン黄色結晶（融点１９８〜２００℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.42-2.43(6H, m), 2.81(1H, dd),
3.26(1H, dd), 3.89(3H,s), 5.17(1H, t), 6.77(1H,
d), 7.52(1H, d), 8.09(1H, dd), 8.31(1H, d), 8.39(1
H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3097, 2926, 2854, 2716, 1735, 16
21, 1581, 1516, 1475,1427, 1333, 1243, 1191, 1092,
1052 cm^-1. ［実施例４１］９−（イミダゾル−２−イル）チオ−
４−メトキシ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１５９〜１６１℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.08-2.20(8H, m), 2.88-3.15(2H,
m), 3.87(3H, s), 4.79(1H, t), 6.71(1H, d), 7.00(2
H, s), 8.11(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3405, 3098, 3005, 2924, 2846, 27
63, 2679, 2642, 1579,1544, 1473, 1330, 1289, 1137,
1093, 1054 cm^-1.

【００５４】［実施例４２］８−（ベンズイミダゾル
−２−イル）チオ−４−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロ
ヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.70-2.12(2H, m), 2.18-2.45(2H,
m), 2.60-2.88(2H, m),3.38(3H, s), 3.50-3.97(6H,
m), 4.19(2H, brm), 4.72(1H, br), 6.72(1H, d),7.09-
7.66(4H, m), 8.36(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3051, 2933, 2874, 1673, 1581, 1
441, 1351, 1295, 1267,1111, 926 cm^-1. ［実施例４３］４−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）−８−（プリン−６−イル）チオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.80-2.14(2H, m), 2.20-2.45(2H,
m), 2.50-2.92(2H, m),3.40(3H, s), 3.49-3.97(6H,
m), 4.22(2H, brm), 5.50(1H, br), 6.70(1H, d), 8.05
(1H, br), 8.36(1H, d), 8.63(1H, br). IRνｍａｘ(neat) : 3088, 3042, 2935, 2679, 1556, 1
455, 1384, 1316, 1237,1107, 1065 cm^-1. ［実施例４４］４−（３−メチルチオプロポキシ）−
８−（プリン−６−イル）チオ−５，６，７，８−テト
ラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点(分解)２２０〜２５０℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.60-3.10(7H, m), 2.14(3H, s),
2.71(2H, t), 4.22(2H, t), 5.40(1H, br), 6.81(1H,
d), 8.20(1H, br), 8.49(1H, d), 8.71(1H, br). IRνｍａｘ(KBr) : 3435, 3126, 1592, 1445, 1405, 12
47, 1177, 1110, 1019 cm^-1.

【００５５】［実施例４５］８−（ベンズイミダゾル
−２−イル）チオ−４−（３−メトキシプロポキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ +CD₃OD) :δ 1.70-2.85(8H, m), 3.37(3
H, s), 3.58(2H, t), 4.15(2H, t), 4.74(1H, br), 6.7
3(1H, d), 7.10-7.77(4H, m), 8.34(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3051, 2932, 2865, 1582, 15
07, 1438, 1339, 1293,1188, 1118 cm^-1. ［実施例４６］４−（３−メトキシ）プロポキシ−８
−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イ
ル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン無色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 2.70-3.05(8H, m), 2.73(3H, s),
3.35(3H, s), 3.54(2H, t), 4.09(2H, t), 5.22(1H, b
r), 6.63(1H,d), 8.31(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3377, 2921, 2865, 1577, 1460, 1
377, 1291, 1191, 1109,1061, 1041 cm^-1. ［実施例４７］４−（３−メトキシプロポキシ）−８
−（プリン−６−イル）チオ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１８６〜１８８℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.85-2.89(7H, m), 3.37(3H, s),
3.58(2H, t), 4.16(2H,t), 5.53(1H, br), 6.73(1H,
d), 8.03(1H, brs), 8.38(1H, d), 8.59(1H, s).IRνｍ
ａｘ(KBr) : 3414, 3088, 3042, 2939, 2874, 2521, 15
63, 1459, 1385,1320, 1293, 1240, 1113, 839 cm^-1. ［実施例４８］９−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５Ｈ−６，
７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD) :δ 1.50-2.25(8H, m), 3.13(2H,
m), 3.82(2H, m), 5.27(1H, br), 7.03-7.67(6H,br),
7.01(1H, d), 8.12(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3376, 3153, 3079, 2925, 2846, 15
62, 1507, 1437, 1405,1349, 1269, 1228, 1046, 967,
819, 744, 661 cm^-1. ［実施例４９］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−ピペリジノ）エチルチオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン薄黄
色結晶（融点１３４〜１３７℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.23-3.28(20H, m), 4.79(1H, br
t), 7.02-7.29(3H, m), 7.44-7.65(2H, m), 8.32(1H,
d). IRνｍａｘ(neat) : 3126, 3047, 2934, 2846, 2800, 2
210, 1559, 1542, 1507,1437, 1349, 1308, 1267, 122
8, 1188, 1107 cm^-1. ［実施例５０］４−（２−ピペリジノ）エチルチオ−
８−（プリン−６−イル）チオ−５，６，７，８−テト
ラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点２０５〜２０９℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.20-3.30(20H, m), 5.64(1H, br),
7.06(1H, d), 8.03(1H,s), 8.31(1H, d), 8.66(1H,
s). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3247, 3181, 3088, 3042, 29
34, 2846, 2790, 1561,1438, 1322, 1240, 1191, 1107
cm^-1. ［実施例５１］４−（２−ピペリジノ）エチルチオ−
８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イ
ル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン黄色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.30-3.22(20H, m), 2.74(3H, s),
5.23(1H, br), 6.97(1H, d), 8.28(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3446, 2932, 2851, 2801, 2754, 1
557, 1435, 1375, 1308,1261, 1188, 1158, 1104, 1038
cm^-1. ［実施例５２］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（４−ベンジル）ピペリジノ）エチル
チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点２０１〜２０３℃）.¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD) :δ 1.13-3.46(21H, m), 4.75(1
H, br), 7.03-7.65(10H,m), 8.29(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3395, 3060, 3023, 2927, 2846, 28
00, 1560, 1497, 1438,1349, 1266, 1237, 1191, 1107
cm ^-1. ［実施例５３］４−（２−（４−ベンジル）ピペリジ
ノ）エチルチオ−８−（プリン−６−イル）チオ−５，
６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１８３〜１８７℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.12-3.28(21H, m), 5.67(1H, b
r), 7.01-7.33(6H, m), 7.99(1H, brs), 8.32(1H, d),
8.59(1H, brs). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3079, 3033, 2921, 2846, 27
90, 1562, 1442, 1337,1321, 1237, 1125 cm^-1. ［実施例５４］４−（２−（４−ベンジル）ピペリジ
ノ）エチルチオ−８−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾル−２−イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.12-3.21(21H, m), 2.73(3H, s),
5.23(1H, brt), 6.95(1H, d), 7.00-7.31(5H, m), 8.27
(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3026, 2927, 2846, 2805, 2224, 1
558, 1455, 1374, 1339,1188, 1039 cm^-1. ［実施例５５］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（３−モルホリノ）プロピルチオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１１４〜１２０℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ +CD₃OD) :δ 1.67-3.98(20H, m), 4.78(1
H, br), 7.03-7.61(5H,m), 8.29(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3399, 3237, 2949, 2856, 1656, 15
72, 1497, 1442, 1349,1265, 1115 cm^-1. ［実施例５６］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−チオモルホリノ）エチルチオ−５，
６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.80-3.23(18H, m), 4.77(1H, br
t), 7.04(1H, d), 7.10-7.81(4H, m), 8.33(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3421, 3058, 2929, 2856, 2811, 15
61, 1508, 1499, 1467,1438, 1406, 1344, 1267, 1179,
1119, 1006 cm^-1. ［実施例５７］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン−４−イル）エチルチオ−５，６，７，
８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１７４〜１７５℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.86-2.77(7H, m), 3.39(2H, dd),
3.41(2H, s), 4.25(2H,dd), 4.78(1H, br), 6.92-7.63
(9H, m), 8.37(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3060, 2949, 2856, 2790, 16
76, 1655, 1560, 1508,1458, 1440, 1395, 1268, 1230,
1184, 1143 cm^-1. ［実施例５８］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（３−エトキシカルボニル）ピペリジ
ノエチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロ
ヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.26(3H, t), 1.40-3.25(19H, m),
4.14(2H, q), 4.79(1H,brt), 7.01-7.21(3H, m), 7.37-
7.63(2H, m), 8.31(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3135, 3060, 2943, 2856, 2800, 17
30, 1618, 1563, 1497,1439, 1358, 1265, 1181, 1107,
1033 cm^-1. ［実施例５９］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（３−ヒドロキシカルボニル）ピペリ
ジノエチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシク
ロヘキサ［ｂ］ピリジン薄褐色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.58-3.29(19H, brm), 4.78(1H, b
t), 6.98-7.22(3H, m),7.49-7.63(2H, m), 8.33(1H,
d). IRνｍａｘ(KBr) : 3405, 3247, 2949, 2856, 2809, 15
61, 1414, 1349, 1274,1200, 1097 cm^-1. ［実施例６０］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−ピロリジノエチルチオ）−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色
アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.48-2.74(14H, m), 2.82(2H, d),
3.17(2H, d), 4.74(1H,brs), 7.07(1H, d), 7.05-7.27
(2H, m), 7.38-7.68(2H, m), 8.31(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3395, 3135, 3049, 2957, 2874, 27
96, 1561, 1438, 1406,1350, 1267, 1227, 1191 cm^-1. ［実施例６１］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−チアゾリジン−３−イルエチルチオ）
−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピ
リジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.80-2.17(2H, m), 2.22-2.48(2H,
m), 2.56-3.25(12H, m), 4.11(2H, s), 4.78(1H, br
t), 7.01-7.22(3H, m), 7.42-7.60(2H, m), 8.33(1H,
d). IRνｍａｘ(KBr) : 3386, 3135, 3057, 2943, 2868, 15
66, 1544, 1508, 1499,1467, 1438, 1406, 1348, 1309,
1267, 1226, 1188 cm^-1. ［実施例６２］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（３−エトキシカルボニル）ピペリジ
ノエチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロ
ヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.26(3H, t), 1.40-2.24(19H, m),
4.14(2H, q), 4.76(1H,brt), 7.03-7.27(3H, m), 7.44-
7.63(2H, m), 8.34(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3135, 3051, 2944, 2800, 1727, 15
66, 1497, 1438, 1311,1265, 1183, 1046 cm^-1.

【００５６】実施例２の方法に従い、以下の化合物を合
成した。［実施例６３］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
９−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）チオ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシク
ロヘプタ［ｂ］ピリジン黄色結晶（融点８３〜８５℃）.¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 1.68-2.29(6H, m), 2.53(4H, t),
2.69-3.17(6H, m), 3.74(4H, t), 5.80-6.12(1H,br),
7.00(1H, d), 8.19(1H, s), 8.25(1H, d), 8.79(1H,
s). IRνｍａｘ(KBr) : 3181, 3107, 2923, 2852, 2809, 15
61, 1450, 1403, 1259,1116, 1002, 936, 840, 787 cm
^-1. ［実施例６４］４−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒド
ロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.80-2.14(2H, m), 2.20-2.44(2H,
m), 2.52-2.88(2H, m),3.41(3H, s), 3.49-3.98(6H,
m), 4.20(2H, brm), 5.76(1H, br), 6.65(1H, d), 7.92
(1H, s), 8.37(1H, d), 8.66(1H, s). IRνｍａｘ(neat) : 3088, 2921, 2865, 1558, 1455, 1
384, 1302, 1247, 1109,1061, 933, 837 cm^-1. ［実施例６５］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキ
サ［ｂ］ピリジン淡黄色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.91-2.40(6H, m), 2.56(4H, t),
2.77-2.83(2H, m), 3.06-3.25(2H, m), 3.77(4H, t),
5.70-5.85(1H, br), 7.05(1H, d), 7.82(1H, s), 8.43
(1H, d), 8.62(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3082, 2933, 2856, 2812, 1561, 14
47, 1402, 1268, 1116,935, 840, 730 cm^-1. ［実施例６６］４−（３−メトキシ）プロポキシ−８
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン黄色結晶（融点１７７〜１７９℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 2.60-3.08(8H, m), 3.36(3H, s),
3.55(2H, t), 4.13(2H,t), 5.70(1H, br), 6.68(1H,d),
7.72(1H, s), 8.43(1H, d), 8.56(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3414, 3181, 3079, 2935, 2880, 15
79, 1561, 1459, 1405,1315, 1295, 1254, 1217, 1191,
1115, 1059 cm ^-1. ［実施例６７］４−（２−モルホリノエチルチオ）−
８−（４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル）チオ−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン無色結晶（融点１４５〜１４６℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.51-2.41(6H, m), 2.54(4H, t),
2.67-2.81(2H, m), 3.08-3.25(2H, m), 3.75(4H, t),
4.81-4.95(1H, m), 7.08(1H, d), 7.38-7.80(3H, m),
8.24(1H, d), 8.40(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3449, 2949, 2850, 1687, 1560, 14
67, 1260, 1160, 1117,762, 614 cm^-1. ［実施例６８］４−（２−ピペリジノ）エチルチオ−
８−（ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）
チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１８５〜１８７℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ +CD₃OD) :δ 1.22-3.50(20H, m), 5.78(1
H, br), 7.19(1H, d), 7.99(1H, s), 8.33(1H, d), 8.6
8(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3375, 2945, 1637, 1560, 1448, 14
05, 1269, 1142 cm^-1. ［実施例６９］４−（２−（４−ベンジル）ピペリジ
ノ）エチルチオ−８−（ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロ
シクロヘキサ［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１６０〜１６２℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.12-3.38(21H, m), 5.74(1H, br),
6.90-7.35(6H, m), 7.86(1H, s), 8.36(1H, d), 8.63
(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3172, 3086, 2925, 2805, 27
54, 1560, 1447, 1401,1328, 1267, 1217, 1140, 1107
cm^-1. ［実施例７０］４−（３−モルホリノ）プロピルチオ
−８−（ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１０９〜１１２℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ +CD₃OD) :δ 1.71-3.94(20H, m), 5.78(1
H, br), 7.00(1H, d), 7.99(1H, s), 8.30(1H, d), 8.6
9(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3423, 3181, 3105, 2938, 2856, 28
09, 1561, 1449, 1401,1330, 1257, 1216, 1139, 1117
cm^-1. ［実施例７１］４−（２−チオモルホリノ）エチルチ
オ−８−（ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）チオ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ
［ｂ］ピリジン薄黄色結晶（融点１４４〜１４８℃）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.70-3.42(18H, m), 5.78(1H, br),
6.93(1H, d), 8.00(1H,s), 8.29(1H, d), 8.70(1H,
s). IRνｍａｘ(KBr) : 3420, 3200, 3107, 3060, 2933, 28
09, 2772, 1560, 1458,1439, 1400, 1270 cm^-1. ［実施例７２］８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イル）チオ−４−（２−ピロリジノエ
チルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキ
サ［ｂ］ピリジン黄色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.74-2.82(14H, m), 2.87(2H, dd),
3.21(2H, dd), 5.86(1H, brs), 7.06(1H, d), 7.79(1
H, s), 8.38(1H, d), 8.56(1H, s). IRνｍａｘ(KBr) : 3405, 3181, 3088, 2940, 2865, 28
00, 1560, 1442, 1405,1330, 1265, 1191, 1144 cm^-1.

【００５７】実施例５の方法に従い、以下の化合物を合
成した。［実施例７３］９−（１−エトキシカルボニル−５−
ニトロベンズイミダゾル−２−イル)チオ−４−メトキ
シ−５Ｈ−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン無色結晶（融点１８８〜１９０℃）.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.09-3.42(11H, m), 3.86(3H, s),
4.65(2H, brq), 5.66(1H, r), 6.70(1H, d), 7.62(1H,
d), 7.89-8.75(3H, m). IRνｍａｘ(KBr) : 3448, 3096, 2925, 2851, 1755, 15
78, 1523, 1435, 1376,1328, 1277, 1240, 1200, 1137,
1082, 1054, 1011 cm^-1. ［実施例７４］８−（１−メチルベンズイミダゾル−
２−イル）チオ−４−（２−モルホリノエチルチオ）−
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリ
ジン無色アモルファス（粘性）.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.90-2.80(12H, m), 3.00-3.17(2H,
m), 3.67-3.79(4H, m),5.38(1H, br), 6.95(1H, d),
7.24(2H, br), 7.55-7.76(2H, brm), 8.27(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3421, 3060, 3023, 2938, 2854, 2
811, 1562, 1444, 1417,1359, 1280, 1237, 1116, 104
3, 1005 cm^-1.

【００５８】実施例６の方法に従い、以下の化合物を合
成した。［実施例７５］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−モルホリノ）エトキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン無色アモルファス.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.65-2.08(2H, br), 2.08-2.41(2
H, br), 2.41-2.95(2H, br), 2.55(4H, t), 2.79(2H,
d), 3.70(4H, t), 4.11(2H, d), 4.62-4.88(1H, br),
6.63(1H, d), 7.09-7.20(2H, m), 7.48-7.59(2H, m),
8.32(1H, d). IRνｍａｘ(KBr) : 3367, 3135, 3051, 2940, 2856, 28
00, 1580, 1439, 1293,1115, 742 cm^-1.

【００５９】実施例７の方法に従い、以下の化合物を合
成した。［実施例７６］８−（ベンズイミダゾル−２−イル）
チオ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エト
キシ）エチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロシ
クロヘキサ［ｂ］ピリジン無色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃) :δ 1.60-2.94(6H, m), 3.21(2H, t),
3.37(3H, s), 3.45-3.88(10H, m), 4.75(1H, brt), 7.0
9-7.28(3H, m), 7.40-7.65(2H, brm), 8.31(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3135, 3051, 2930, 2878, 1566, 1
497, 1442, 1405, 1351,1267, 1196, 1104 cm^-1. ［実施例７７］４−（２−（２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ）エチルチオ）−８−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ−５，６，
７，８−テトラヒドロシクロヘキサ［ｂ］ピリジン黄色油状物.¹ H-NMR(CDCl₃ ) :δ 1.70-2.90(6H, m), 2.73(3H, s),
3.19(2H, t), 3.37(3H,s), 3.48-3.95(10H, m),5.25(1
H, brs), 7.00(1H, d), 8.29(1H, d). IRνｍａｘ(neat) : 3406, 2921, 2874,1637, 1563, 14
47, 1403, 1293, 1247,1196, 1103, 1041 cm^-1.

【００６０】［製剤例１］実施例９の化合物 150g アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール−６０００ 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで
打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ
油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で被
覆を行い、本発明化合物１５０ｍｇを含有するフィルム
コーティング錠を１０００錠製造する。［製剤例２］実施例９の化合物 150g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニックＦ−６８ 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） 4.5g ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール適量本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニックＦ−６８及びラウリン硫酸ナトリウ
ムを混合する。上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふ
るい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及び６０００を含むアルコール性溶液で湿気粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０スクリーンを通
過させ、トレイに入れ１００℃のオーブンで１２〜１４
時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふる
い、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン酸
マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮
する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿
気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆す
る。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠
剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに下塗層お
よび平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで
着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢
の錠剤とし、本発明の化合物を１５０ｍｇを含有する錠
剤を１０００錠製造する。 [ 実施例３］実施例３４の化合物 50g アモキシシリン 50g ラクトース 55g 結晶セルロース 20g コーンスターチ 20g ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 100ml ステアリン酸マグネシウム 2g 本発明化合物、アモキシシリン、ラクトース、結晶セル
ロース及びコーンスターチを混合し、Ｎｏ．６０スクリ
ーンでふるい練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液を注加して練合した。Ｎｏ．１６スクリ
ーンで篩化し造粒を行い、５０℃にて送風乾燥した。乾
燥後、整粒を行い、乾燥ステアリン酸マグネシウムを加
え混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして、本発明の化合物５
０ｍｇ及びアモキシシリン５０ｍｇを含有する糖衣錠又
はフィルムコーティング錠を１０００錠製造する。［製剤例４］実施例９の化合物 50g アモキシシリン 50g ラクトース 200g コーンスターチ 97g ステアリン酸マグネシウム 3g本発明化合物、
アモキシシリン、ラクトース、コーンスターチおよびス
テアリン酸マグネシウムを細かく粉末状にし、均一にな
るよう十分混合した後、これをゼラチンカプセルに２０
０ｍｇづつ充填し、本発明の化合物５０ｍｇ及びアモキ
シシリン50ｍｇを含有するカプセル剤を１０００カプセ
ル製造する。

【００６１】［製剤例５］実施例９の化合物 50g クラリスロマイシン 50g ラクトース 150g 結晶セルロース 50g コーンスターチ 54g カルボキシメチルセルロース・Ｃａ 40g ステアリン酸マグネシウム 6g 本発明化合物、クラリスロマイシン、ラクトース、結晶
セルロース、コーンスターチ及びカルボキシメチルセル
ロース・Ｃａを混合し、Ｎｏ．６０スクリーンでふるい
練合機に入れ練合した。Ｎｏ．１６スクリーンで篩化し
造粒を行い、５０℃にて送風乾燥した。乾燥後、整粒を
行い、乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打
錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣もしくはフィ
ルムコーティングして、本発明の化合物５０ｍｇ及びク
ラリスロマイシン５０ｍｇを含有する糖衣錠又はフィル
ムコーティング錠を１０００錠製造する。［製剤例６］実施例３４の化合物 80g アモキシシリン 20g ラクトース 55g 結晶セルロース 20g コーンスターチ 20g ３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 100ml ステアリン酸マグネシウム 2g 本発明化合物、アモキシシリン、ラクトース、結晶セル
ロース及びコーンスターチを混合し、Ｎｏ．６０スクリ
ーンでふるい練合機に入れ、３％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液を注加して練合した。Ｎｏ．１６スクリ
ーンで篩化し造粒を行い、５０℃にて送風乾燥した。乾
燥後、整粒を行い、乾燥ステアリン酸マグネシウムを加
え混合し、打錠機にて錠剤にした後、必要に応じて糖衣
もしくはフィルムコーティングして、本発明の化合物８
０ｍｇ及びアモキシシリン２０ｍｇを含有する糖衣錠又
はフィルムコーティング錠を１０００錠製造する。［製剤例７］実施例９の化合物 75g アモキシシリン 25g ラクトース 200g コーンスターチ 97g ステアリン酸マグネシウム 3g 本発明化合物、アモキシシリン、ラクトース、コーンス
ターチおよびステアリン酸マグネシウムを細かく粉末状
にし、均一になるよう十分混合した後、これをゼラチン
カプセルに２００ｍｇづつ充填し、本発明の化合物３
７．５ｍｇ及びアモキシシリン１２．５ｍｇを含有する
カプセル剤を２０００カプセル製造する。

【００６２】

【発明の効果】本発明のシクロアルカノピリジン誘導体
は、ヘリコバクター・ピロリに対する選択的な抗菌作用
を有し、消化性潰瘍剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/52 31/52 31/535 ＡＤＺ 31/535 ＡＤＺＣ０７Ｄ 401/14 ２１１Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１１ 413/14 ２２１ 413/14 ２２１ 417/12 ２２１ 417/12 ２２１ 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｚ 487/04 １４３ 487/04 １４３ 495/04 １０３ 495/04 １０３ (72)発明者長谷川健司埼玉県大宮市天沼町２丁目293−３トーアエイヨー株式会社東京研究所内 (72)発明者安斎則夫埼玉県大宮市天沼町２丁目293−３トーアエイヨー株式会社東京研究所内 (72)発明者成田仙一東京都文京区小石川３丁目27−６−504

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、
モノもしくはジ置換アミノ基または環状アミノ基を示
し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ³
は窒素原子を２個以上含む単環または縮合環の芳香族複
素環基を示し、ｍは１、２または３の整数を示し、ｎは
２または３の整数を示し、Ｘは硫黄原子または酸素原子
を示す。) により表されるシクロアルカノピリジン誘導
体およびその薬理学上許容される塩。
【請求項２】アルミニウム塩、ビスマス塩または亜鉛塩
の中から選ばれる金属塩と請求項１に記載の化合物とか
らなる複合体形成物。
【請求項３】Ｒ¹がアミノ基、モノもしくはジ置換ア
ミノ基または環状アミノ基である請求項１または２に記
載の化合物または複合体形成物。
【請求項４】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルコ
キシ基である請求項１または２に記載の化合物または複
合体形成物。
【請求項５】Ｘが硫黄原子である請求項１、２または
３に記載の化合物または複合体形成物。
【請求項６】一般式（II）【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、
モノもしくはジ置換アミノ基または環状アミノ基を示
し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示し、ｍは
１、２または３の整数を示し、ｎは２または３の整数を
示し、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはハロゲ
ン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ルスルホニルオキシ基を示す。）により表される化合物
と、一般式（III）【化３】Ｒ³−ＳＨ（III）（式中、Ｒ³は窒素原子を２個以上含む単環または縮合
環の芳香族複素環基を示す。）により表される化合物を
反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合物ま
たは複合体形成物の製造法。
【請求項７】一般式（Ｉ−１）【化４】（式中、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ³は窒素原子を２個以上含む単環または縮合環の芳香
族複素環基を示し、ｍは１、２または３の整数を示し、
ｎは２または３の整数を示し、Ｘは硫黄原子または酸素
原子を示す。）により表される化合物と、一般式（IV）【化５】Ｒ⁴−Ｂ（IV）（式中、Ｒ⁴はアミノ基、アミノ基に変換可能な窒素置
換基、モノもしくはジ置換アミノ基または環状アミノ基
を示し、Ｂは水素原子またはアルカリ金属を示す。）に
より表される化合物を反応させることを特徴とする請求
項３に記載の化合物または複合体形成物の製造法。
【請求項８】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
または複合体形成物の少なくとも１種を、ヘリコバクタ
ー・ピロリに対して抗菌活性を有する抗菌剤の中から選
ばれる薬剤の１〜３種と併用することを特徴とする消化
性潰瘍剤。
【請求項９】請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
または複合体形成物の少なくとも１種を有効成分として
含む消化性潰瘍剤。
【請求項１０】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌
活性を有する抗菌剤の中から選ばれる薬剤の１〜３種を
含有する請求項９の消化性潰瘍剤。