JPH01190682A - 新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 東泉よＬ■里匁！ 本発明は新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤並びに製造中
間体及びその製造法に関する。本発明のイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン誘導体は、胃又は十二指腸潰瘍の治療
薬として利用できるものである。

炙米凹返詣 胃又は十二指腸潰瘍における近年の病態生理の研究では
、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウム
イオン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下（Ｈ
十Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼと略す。］の挙動が注目され、
この酵素の活性阻害の有無が抗潰瘍剤の一つの指標とさ
れるに至って来た［ガストロエンテロロジイー（ＧａＳ
ｔｒＯｅｎｔｅｒＯ−ｌｏｇｙ）　　１巻４２０頁　１
９４３年；同７３巻９２１頁　１９７７年］。無置換乃
至三置換ピリジルメチルスルフィニル基を側鎖に有する
化合物において、かかる観点から、現在、抗潰瘍剤とし
て開発が進められている代表的なものとしては、ベンズ
イミダゾール骨格を持つオメプラゾール［特開昭５４−
１４１７８３号公報：ブリティッシュ・メディカル・ジ
ャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ）　　２８７巻　１２頁　１９８３年］が知られ
ている。一方、イミダゾピリジン化合物において、当該
酵素の阻害作用が確認又は示唆されている代表的なもの
としては、下記−数式（式中、ＸおよびＹは、一方が＝
ＣＨ−基で他方が＝Ｎ−基を示し、Ｒ１’およびＲ２’
は、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アル
コキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
アミノ基または水酸基、Ｒ３°、Ｒ４’およびＲ５’は
、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルコ
キシ基または低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、
１はＯまたは１を示す。ただし、Ｙが＝　ＣＨ−基、Ｘ
が＝Ｎ−基、ΩがＯの場合は、Ｒ３’、Ｒ４°およびＲ
５°は同時に水素原子であることはない）で表わされる
化合物（以下公知イミダゾピリジン誘導体と仮称する。

）が報告されている（特開昭６１−１４５１８２号公報
）。

尺肌訴簾夾に書二点工支■月荒 オメプラゾール並びに公知イミダゾピリジン誘導体の具
体的代表例である、２−［２−（３，５−ジメチル−４
−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−ブロ
モイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物αと仮
称する。）及び２−［２−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物βと仮称す
る。）を用いて本発明者らが種々の試験を行ったところ
、これら化合物はインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験
では高い（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害作用が認めら
れるものの、インビボ（ｉｎ　ＶｉＶＯ）での胃酸分泌
抑制試験では、その作用が十分に反映されないという事
実が判明した。

本発明者らは、これらの事情に鑑み、上述の公知イミダ
ゾピリジン誘導体の周辺化合物を鋭意探索した結果、化
合物α及びβの臭素原子又はメチル基を種々のアルコキ
シ基に変換した化合物が、インごｌ−ｏ　（ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ）及びインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）での種々の
試験において良好な抗潰瘍作用を示すことを知り、本発
明に到遅した。

ｈ　点を解決するための− 本発明によれば、下記−数式［Ｉ］ （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は２，２．２−トリフルオロエトキシ基を表わし、Ｒ
２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキ
シ基又は２．２．２−トリフルオロエトキシ基を表わし
、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なって夫々水素原子又はメ
チル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン誘導体が提供される。

一数式ＩＩ］で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン誘導体には、下記−数式［工“］（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ
及びＲ４は前記と同意義である。）で示される互変異性
体も包含される。

−数式［Ｉ］及び［■“１において、Ｒ１で表わされる
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロピルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、５ｅｃ−ブチ
ルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシ基、ｎ−ブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオ
キシ基、２，２．２−トリフルオロエトキシ基などが挙
げられる。

前記−数式［Ｉ］及び［工°］で示されるイミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物と略
す。）は、下記−数式［■］（以下余白） （式中、Ｒ，Ｒ−１Ｒ及びＲ４は前記と同意義である。

）で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒の存
在下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造するこ
とができる。反応割合はスルフィド化合物［■］に対し
て酸化剤を１．０〜１．３倍モル量とする。使用できる
酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息
香酸又は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性
が高いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好ま
しい。適当な反応溶媒としては、例えばクロロホルムも
しくはテトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
、メタノール、エタノール、プロパツールもしくはブタ
ノールなどのアルコール類又はこれらの二種以上からな
る混合液が挙げられる。しかしながら、酸化反応におけ
る選択性及び収率の点において、特にクロロホルム又は
クロロホルムとメタノールの混合液が好ましい。反応温
度は一７０〜３０℃、好ましくは一２０〜１０℃の範囲
内とし、反応時間は１分間〜２４時間、好ましくは５分
間〜１時間程度とする。

上述のスルフィド化合物［ＩＩ］は、下記−数式［ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるチオ
ール化合物と、下記−数式［１ｖ］（式中、Ｒ、Ｒ及び
Ｒ４は前記と同意義である。）で示されるピリジン化合
物とを、反応溶媒中で塩基の存在下又は非存在下で縮合
させることにより製造することができる。塩基の非存在
下で行うとスルフィド化合物［ＩＩ］は塩酸塩として生
成するので脱酸剤によって脱塩酸を行なう。反応割合は
チオール化合物［Ｉ１１］に対して、ピリジン化合物［
ＩＶ］を等モル量、塩基を２．０〜３．０倍モル徂とす
る。使用できる塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムなどが挙げられる。反応溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパツールもし
くはブタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムア
ミドもしくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性
極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上からなる混合
液が挙げられる。反応は１０〜２００℃、好ましくは６
０〜８０℃の範囲で行い、反応時間は１分間〜１２時間
、好ましくは５分間〜４時間程度とする。

出発原料となるチオール化合物［１１１］は、公知の方
法、例えばジャーナル・オブ・オルガニック・ケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）２４巻　１４５５頁　１９５９年に記載
された方法に準じて製造することができる。

１里及ｌ旦皿辺Ｉ】 本発明化合物［Ｉ］のインごトロ（ｉｎ　ＶｉｔｒＯ）
での（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活性及びインビボ
（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）での胃酸分泌抑制作用について以
下に詳述する。被験化合物としては、本発明化合物［Ｉ
］の代表例である以下に列記の化合物を用いた。なお、
各化合物乞のあとの括弧内の表示は、本明細書における
それら化合物の仮称名を夫々意味し、かつ浚述の実施例
に夫々対応するものでおる。

２−　［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４
，５−ｂ］コピリジン実施例１）、２−　［２−（３，
５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィ
ニル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ
］コピリジン実施例２）、 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリ
ジルメチルスルフ“イニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ビワジン（実施例３）
、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−工１へキシ）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−５−（２，２゜２−トリフ
ルオロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ＞（実
施例４）、 ２−１２−　（３−メチル−４−工ｊ・キシ）ピリジル
メチルスルフィニル］−５−インブチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］コピリジン実施例５）、２−　［２−（
５−メチル−４−’Ｘトキシ）ピリジルメチルスルフィ
ニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂコピリジン
（実施例６）、２−　［２−（４−エトキシ）ピリジル
メチルスルフィニル１−５−イソプロごルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂｌピリジン（実施例７）、２−［２−（
４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−５−シ
クロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピ
リジン実施例８）、２−　［２−（３，５−ジメチル−
４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチルスルフィニル
］−５−ｎ−ブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピ
リジン実施例９）、 ２−　［２−（５−メチル−４−ｎ−プロピルオキシ〉
ピリジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］コピリジン実施例１０）、 ２−　［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ
］コピリジン実施例１１）、２−［２−（４−イソプロ
ピルオキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−５−イン
ブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例
１２）、２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジル
メチルスルフィニルＪ−５−シクロプロピルメチルオキ
シイミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例１３）、 ２−　［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例１４）
、 ２−　（２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）コピリジルメチルスルフィニル）−５
−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピジン（実施例１
５）、 ２−　（２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）コピリジルメチルスルフィニル）−５−イソプロピ
ルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピジン（実施例１６
）。

（イ）（Ｈ”　十Ｋ”　＞ＡＴＰアーゼ阻害活性本発明
化合物［Ｉ］の（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼ阻害活性の
試験は、蛋白質量に換算して３００〜５００　ｐ３の該
酵素を含有する溶液に被験化合物を添加し、これを３５
〜３７℃で５〜３０分間反応させたのち、反応液中の（
Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼの残存活性を測定することに
より行った。被験化合物は予めメタノール又はエタノー
ルに溶解したものを用い、反応系における被験化合物の
濃度が１×１０−３モル濃度になるように加えた。（Ｈ
十に＋）ＡＴＰアーゼは食用豚（ＨＯｇ）の新鮮な胃底
腺部よりザツコマニ（Ｓａｃｃｏｍａｎｉ）らの方法［
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　２５１巻　２３号　７６
９０頁　１９７６年］に従って調製したものを使用した
。（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼの残存活性は得られた反
応液に塩化マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、こ
れにアデノシン三燐酸を添加して３７℃で５〜１５分間
酵素反応を行い、ついで遊離してくる無機リン酸をモリ
ブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色定ｍすることに
より求めた。塩化マグネシウム、塩化カリウム及びアデ
ノシン三燐酸の初発濃度はそれぞれ２ミリモル濃度、２
０ミリモル濃度及び２ミリモル濃度とした。

比色は３８０〜４００ｎｍの波長で行った。また、被験
化合物を添加しなかった場合の（Ｈ”　＋Ｋ”　＞ＡＴ
Ｐアーゼの残存活性も上述と同様な操作をして測定し、
これを対照実験とした。結果を第１表に示す。表中、阻
害効果は、対照実験で得られた測定値と被験化合物を添
加した場合の測定値との差を求め、これを対照実験の測
定値の百分率で表示した。なお、同表には上述と同様な
方法で測定したオメプラゾール並びに化合物α及びβの
（Ｈ”＋に＋＞ＡＴＰアーゼ阻害活性を比較の為併記し
た。

第１表 第１表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］のインビ
トロ（ｉｎ　ＶｉｔｒＯ）　ニおける（Ｈ十Ｋ　　）Ａ
ＴＰアーゼ阻害活性は、オメプラゾールより遥かに優れ
、化合物α及びβと比較しても遜色がないことが認めら
れる。

（ロ）胃酸分泌抑制作用 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験は、
−夜絶食俊、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹；体重２００ｇ前後）を用い、１〜１００
ｍ！ｊ／に’Ｊの被験化合物を経口投与し、４時間経過
したのちの各ラットにおりる胃液の総酸度を測定するこ
とにより行った。被験化合物は結紮３０分前に、０．５
％力ルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
して投与した。胃液は各ラットを層殺し、開腹して採取
した。胃液の総酸度は０，１規定水酸化ナトリウム水溶
液を用い、胃液のｐ）−１値が７．０になるまで滴定す
ることにより求めた。対照実験として、無投与群の胃液
総酸度も上述と同様に操作して測定した。胃酸分泌抑制
作用は、胃酸分泌、即ら胃液総酸度を５０％抑制するの
に必要な投与量Ｃｍｙ／］：以下ＥＤ５゜と略す。）で
評価した。ＥＤ５ｏ値は、まず無投与群と各被験化合物
投与群との総酸度の差をとり、これを無投与群の総酸度
で除して抑制率を算出し、ついでこの抑制率に基づいて
作図した用量作用曲線から求めた。結果を第２表に示す
。なお、同表には上述と同様にして求めたオメプラゾー
ル並びに化合物α及びβのＥＤｓｏ値を比較の為併記し
た。

第２表 第２表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］はオメ
プラゾール、化合物α及びβに比べて、インビボ（ｉｎ
　ｖｉｖｏ　）での胃酸分泌抑制作用を顕著に発揮する
ことが認められる。

（ハ）毒性試験 ５週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明の代表
的化合物として実施例２，３，４．１２及び１５の化合
物について急性毒性（ＬＤ５Ｑ）試験を行った。ＬＤ５
゜値はいずれの化合物とも経口投与−ｃａ０００ｍｙ／
に９以上、腹腔内投与で５００ｆｆｉｆｆ／Ｋｇ以上で
あった。オメプラゾールのＬＤ５０ｆｌは経口投与で４
０００１！ｔｇ／Ｋｇ以上であった。

上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物［Ｉ］は
胃又は−二指腸潰瘍の有力な治療薬ということができ、
る。

本発明化合物［Ｉ］は通常の製剤担体を配合することに
より錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形
製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液
剤に調製できる。固形剤にあっては、コーティング法に
より腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液
剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容で
きる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合物
［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製する
。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜選
択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、デ
キストリン、α、βもしくはγ−シクロデキストリン、
ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結
晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸
ナトリウム、ウィテプソールＷ３５、ウィテプンールＥ
８５、ポリビニルアルコールもしくは合成ケイ酸アルミ
ニウムなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タルク、
ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチル
セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニル
アルコールフタレ−１・、スチレン無水ニレイン酸共重
合体もしくはポリビニルアセラ１゛ノ巳エチルアミノア
セテートなどの滑沢剤もしく　−被覆剤；グリセリン、
プロピレングリコールも（くはマンニ１−−ルなどの溶
解補助剤：ポリオキジエチレ゛ノステアレート、ポリオ
キシエチレンセチ；レアル−−ル工−テル、ポリエチレ
ングリコールもしくは５．°リビニルピロリドンなどの
乳化剤もしくは懸濁剤：もしくはンルビトール、ツイー
ン８０、スパン６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は
各種の溶剤が挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］の患者への投与量は、年令、病気の
症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り０
．５〜２０００Ｉｎｇ、好ましくは３〜２００ｍｇを１
〜６回、好ましくは１〜３回に分けて投与する。

本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。参考
例はスルフィド化合物［ＩＩ］の製造例である。

髪煮側 ２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４゜５−ｂ］
ピリジン１．８１　ｇ（０，０１モル）及び２−クロロ
メチル−４−エトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸
塩２．３８９（０，０１モル）を、エタノール、１００
ｍ１中に加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液？５
０Ｉｒ１１を加え撹拌し、ついでこれよりクロロホルム
３００Ｗｌｆ！で抽出した。、得られた抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧乾固した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマ１〜グラフィー［展開溶媒　
クロロホルム：エタノール（５０：１）］に付し、単離
精製して２−　［２−（３゜５−ジメチル−４−エトキ
シ）ピリジルメチルチオコー５−メ１〜キシイミダゾ［
４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶３．０２　ｔｊ（収率
８７，８％）を得た。

２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４゜５−ｂ］
ピリジンを対応するヂオール化合物［Ｉ［１］（ｏ、　
ｏｉモル）に、２−クロロメチル−４−エトキシ−３，
５−ジメチルピリジン塩酸塩を対応するごリジン化合物
［ＩＶ］　（０，０１モル）に夫々変更した以外は上述
とほぼ同様に処理し、以下の十五化合物を製造した。

２−　［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリ
ジルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［
４，５−ｂ］ピリジン、 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリ
ジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−　［２−（３，５
−ジメチル−４−エトキシ）ピリジルメチルチオコー５
−　（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［
４，５−ｂ］ピリジン、 ２−　［２−（３−ノーチル−４−エトキシ）ピリジル
メチルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５
−ｂｌピリジン、 ２−　［２−（５−メチル−４−エトキシ）ピリジルメ
チルチオコーク−エトキシイミダゾ［４゜５−ｂ］ピリ
ジン、 ２−　［２−（４−工ｌ〜キシ）ピリジルメチルチオ］
−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリ
ジン、 ２−　［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルチオ］−
５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ
ｌピリジン、 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルオ
キシ）ピリジルメチルチオ］　−５−ｎ−ブチルオキシ
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−　［２−（５−
メチル−４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチルチオ
］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
、 ２−　［２−（４−イソプロピルオキシ）ピリジルメチ
ルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ
ｌピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジルメチルチ
オ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、 ２−　［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−　（２−［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）］ピ
リジルメチルチオ）−５−メトキシイミダゾ［４，５−
ｂｌピリジン、２−　（２−［４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）］ピリジルメチルチオ）−５−イン
プロピルオキシイミダゾ［４，５−″ｂ］ピリジン。

大旗■ユ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂｌ
ピリジン１．７２ｙ　（０，００５モル）をクロロホル
ム１５０ｍ１に溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸０
．８６び（０，００５モル）を０〜５℃で徐々に添加し
、同温度で１０分間攪拌した。この反応液に、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液３０ｍ１を０〜５℃で注入混合し
、ついでクロロホルム層を分取した。このクロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧乾固した。

得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、２−［２−（３
，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの無色結晶１．４５ｇ（収率８０，６％）を得た。融
点は１４１〜１４３℃であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、α−１）：１０６０　
（Ｓ＝Ｏ） 元素分析値（Ｃ１□Ｈ２ｏＮ４０３Ｓとして）：理論値
（％）；Ｃ，５６，６５Ｈ，５，５９Ｎ、　１５．５４
実測値（％）；Ｃ，５６，４２Ｈ，５，７５Ｎ、　１５
．５８実施例２〜１６ ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリ
ジルメチルチオコー５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン（ｏ、ｏｏｓモル）を対応するスルフィド化
合物［ＩＩ］　　（０，００５モル）に変更し、反応時
間及び反応温度等を若干変更した以外は実施例１とほぼ
同様に処理し、第３表に示す化合物を収率７０．５〜９
１．３％で製造した。

次に本発明化合物［Ｉ］の製剤例について示す。

（錠　剤） 重量（％） （１）実施例２の化合物　　　　　　　２５．０（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　４１，０（３）トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　１５．０（４）結晶セルロー
ス　　　　　　　　１５，０（５）ヒドロキシプロピル
セルロース　３．０上述の（１）〜（５）を混合し、水
を添加して造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整
粒したのち、（６）を加えて混合し、これらを圧縮成形
して１錠１００ｍｙの錠剤を調製した。

（カプセル斉０ 重量（％） （１）実施例１５の化合物　　　　　　２５．０（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　５０．０（３）１−ウ
モロコシ澱粉　　　　　　　２０．０（４）ヒドロキシ
プロピルセルロース　３．０（５）合成ケイ酸アルミニ
ウム　　　　１、Ｏ常法に従って、上述の成分を混和し
て顆粒とした。これをカプセルに充填し、１個１００ｍ
ｒＪのカプセル剤を調製した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環状アルキル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ
   基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、
   Ｒ＾２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアル
   コキシ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表
   わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なつて夫々水素原
   子又はメチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，
   ５−ｂ］ピリジン誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環状アルキル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ
   基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、
   Ｒ＾２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアル
   コキシ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表
   わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なつて夫々水素原
   子又はメチル基を表わす。）で示されるスルフィド化合
   物を酸化することによる請求項（１）記載のイミダゾ［
   ４，５−ｂ］ピリジン誘導体の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同
   意義である。）で示されるスルフィド化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同意義である。）で示されるチ
   オール化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同意義であ
   る。）で示されるピリジン化合物とを縮合させることに
   よる請求項（３）記載のスルフィド化合物の製造法。
5. （５）請求項（１）記載のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤。