JPH11113583A - 新規化合物 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 機能的ゲノミックスは生物情報学の種々の手
段に依存するところが多く、現在入手可能な多くの分子
生物学データベースから目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。したがって、薬物の開発等には、さらな
る遺伝子およびその関連するポリペプチド／タンパク質
を同定し、特徴付ける必要がある。 【解決手段】 本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸
配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む単離ポリペプチド、および（ｂ）配列番号６のア
ミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ
酸配列を含む単離ポリペプチドからなる群より選択され
る単離ポリペプチドを提供するものである。
段に依存するところが多く、現在入手可能な多くの分子
生物学データベースから目的とする遺伝子配列を同定す
るものである。したがって、薬物の開発等には、さらな
る遺伝子およびその関連するポリペプチド／タンパク質
を同定し、特徴付ける必要がある。 【解決手段】 本発明は、（ａ）配列番号２のアミノ酸
配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む単離ポリペプチド、および（ｂ）配列番号６のア
ミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ
酸配列を含む単離ポリペプチドからなる群より選択され
る単離ポリペプチドを提供するものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規に同定された
ポリペプチドおよび該ポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチド、治療および治療にて有用である可能性のあ
るアゴニスト、アンタゴニストおよび／または阻害剤で
あるかもしれない化合物の同定における使用、および該
ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの製造に関する。
ポリペプチドおよび該ポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチド、治療および治療にて有用である可能性のあ
るアゴニスト、アンタゴニストおよび／または阻害剤で
あるかもしれない化合物の同定における使用、および該
ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの製造に関する。
【０００２】
【発明の背景】現在、ドラッグデリバリー法は、「機能
的ゲノム学」、すなわち、高処理量のゲノム−または遺
伝子−ベースの生物学を含む、根本的な改革を経験して
いる。治療の標的として遺伝子および遺伝子産物を同定
する手法としてのこの方法は、「ポジショナルクローニ
ング」をベースとする従来の方法に速やかに取って代わ
っている。生物学的機能または遺伝性疾患である表現型
を同定し、ついでこれは、その遺伝学的地図の位置をベ
ースに、原因となる遺伝子が追跡される。機能的ゲノム
学は、現在利用可能な多くの分子生物学データベースよ
り目的とする遺伝子配列を同定するために、高処理量Ｄ
ＮＡ配列決定技術および種々の生物情報科学の手段にか
なり依存している。薬物発見のための標的として、さら
なる遺伝子およびそれらに関連するポリペプチド／タン
パク質を同定し、特徴付ける必要性がまだある。
的ゲノム学」、すなわち、高処理量のゲノム−または遺
伝子−ベースの生物学を含む、根本的な改革を経験して
いる。治療の標的として遺伝子および遺伝子産物を同定
する手法としてのこの方法は、「ポジショナルクローニ
ング」をベースとする従来の方法に速やかに取って代わ
っている。生物学的機能または遺伝性疾患である表現型
を同定し、ついでこれは、その遺伝学的地図の位置をベ
ースに、原因となる遺伝子が追跡される。機能的ゲノム
学は、現在利用可能な多くの分子生物学データベースよ
り目的とする遺伝子配列を同定するために、高処理量Ｄ
ＮＡ配列決定技術および種々の生物情報科学の手段にか
なり依存している。薬物発見のための標的として、さら
なる遺伝子およびそれらに関連するポリペプチド／タン
パク質を同定し、特徴付ける必要性がまだある。
【０００３】
【発明の要約】本発明は、ＣＳＢ５、特にＣＳＢ５ポリ
ペプチドおよびＣＳＢ５ポリヌクレオチド、組換え材
料、それらの製法に関する。もう一つ別の態様におい
て、本発明は、とりわけ、心肥大、心不全、虚血、不整
脈、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性お
よび急性炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬
化症、腸疾患、糖尿病、癌（以下、「疾患」という）の
治療を含め、該ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの
使用方法に関する。さらなる態様において、本発明は、
本発明により得られる材料を用いてアゴニストおよびア
ンタゴニスト／阻害剤の同定方法、ＣＳＢ５不均衡に伴
う症状を同定された化合物で治療する方法に関する。さ
らなる態様において、本発明は不当なＣＳＢ５活性また
はレベルに付随する疾患を検出するための診断アッセイ
に関する。
ペプチドおよびＣＳＢ５ポリヌクレオチド、組換え材
料、それらの製法に関する。もう一つ別の態様におい
て、本発明は、とりわけ、心肥大、心不全、虚血、不整
脈、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性お
よび急性炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬
化症、腸疾患、糖尿病、癌（以下、「疾患」という）の
治療を含め、該ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの
使用方法に関する。さらなる態様において、本発明は、
本発明により得られる材料を用いてアゴニストおよびア
ンタゴニスト／阻害剤の同定方法、ＣＳＢ５不均衡に伴
う症状を同定された化合物で治療する方法に関する。さ
らなる態様において、本発明は不当なＣＳＢ５活性また
はレベルに付随する疾患を検出するための診断アッセイ
に関する。
【０００４】
【発明の詳説】第１の態様において、本発明はＣＳＢ５
ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号２
または配列番号６のアミノ酸配列と、配列番号２または
配列番号６の全長にわたって、少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７−９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む単離
ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドは、配列
番号２または配列番号６のアミノ酸を含むポリペプチド
を包含する。配列番号２（ＣＳＢ５）および配列番号６
（ＣＳＢ５ｖａｒ）のポリペプチドの比較により、配列
番号２は配列番号６のアミノ酸残基２４３および２４４
の間に配列番号６と比べて３０のアミノ酸挿入を有して
いる（このことはこれらの２種のポリペプチドはスプラ
イス変異であるかまたは配列番号２のポリペプチドが少
なくとも一つのスプライスされていないイントロンを含
むｍＲＮＡ転写の翻訳によるものであることを示唆す
る）ことが示される。
ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番号２
または配列番号６のアミノ酸配列と、配列番号２または
配列番号６の全長にわたって、少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７−９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む単離
ポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドは、配列
番号２または配列番号６のアミノ酸を含むポリペプチド
を包含する。配列番号２（ＣＳＢ５）および配列番号６
（ＣＳＢ５ｖａｒ）のポリペプチドの比較により、配列
番号２は配列番号６のアミノ酸残基２４３および２４４
の間に配列番号６と比べて３０のアミノ酸挿入を有して
いる（このことはこれらの２種のポリペプチドはスプラ
イス変異であるかまたは配列番号２のポリペプチドが少
なくとも一つのスプライスされていないイントロンを含
むｍＲＮＡ転写の翻訳によるものであることを示唆す
る）ことが示される。
【０００５】本発明のさらなるペプチドは、そのアミノ
酸配列が、配列番号２または配列番号６のアミノ酸配列
と、配列番号２または配列番号６の全長にわたって、少
なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％
の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、
さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も
好ましくは少なくとも９７−９９％の同一性を有する単
離されたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチド
は、配列番号２および配列番号６のポリペプチドを包含
する。本発明のさらなるペプチドは、配列番号１または
配列番号５に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによ
りコードされる単離ポリペプチドを包含する。
酸配列が、配列番号２または配列番号６のアミノ酸配列
と、配列番号２または配列番号６の全長にわたって、少
なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％
の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、
さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も
好ましくは少なくとも９７−９９％の同一性を有する単
離されたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチド
は、配列番号２および配列番号６のポリペプチドを包含
する。本発明のさらなるペプチドは、配列番号１または
配列番号５に含まれる配列を含むポリヌクレオチドによ
りコードされる単離ポリペプチドを包含する。
【０００６】本発明のポリペプチドは、ポリペプチドの
グアニンヌクレオチド交換ファクター（ＧＥＦ）ファミ
リーのメンバーである考えられる。したがって、それら
はＧＥＦタンパク質が、とりわけ、細胞骨格組織、細胞
生育および増殖、細胞遊走、細胞付着、膜輸送、小胞輸
送、有糸分裂、ＡＤＰ−リボシル化、リン酸脂質代謝お
よびプログラムされた細胞死において関与するＧＴＰａ
ｓｅのＲＡＳスーパーファミリーを調節するため、関心
のあるところである。これらの特性を、以下、「ＣＳＢ
５活性」または「ＣＳＢ５ポリペプチド活性」あるいは
「ＣＳＢ５の生物学的活性」という。これらの活性に
は、該ＣＳＢ５ポリペプチドの抗原性および免疫原性活
性、特に配列番号２または配列番号６のポリペプチドの
抗原性および免疫原性活性も含まれる。本発明のポリペ
プチドは、少なくとも１つのＣＳＢ５の生物学的活性を
示すことが好ましい。
グアニンヌクレオチド交換ファクター（ＧＥＦ）ファミ
リーのメンバーである考えられる。したがって、それら
はＧＥＦタンパク質が、とりわけ、細胞骨格組織、細胞
生育および増殖、細胞遊走、細胞付着、膜輸送、小胞輸
送、有糸分裂、ＡＤＰ−リボシル化、リン酸脂質代謝お
よびプログラムされた細胞死において関与するＧＴＰａ
ｓｅのＲＡＳスーパーファミリーを調節するため、関心
のあるところである。これらの特性を、以下、「ＣＳＢ
５活性」または「ＣＳＢ５ポリペプチド活性」あるいは
「ＣＳＢ５の生物学的活性」という。これらの活性に
は、該ＣＳＢ５ポリペプチドの抗原性および免疫原性活
性、特に配列番号２または配列番号６のポリペプチドの
抗原性および免疫原性活性も含まれる。本発明のポリペ
プチドは、少なくとも１つのＣＳＢ５の生物学的活性を
示すことが好ましい。
【０００７】本発明のポリペプチドは「成熟」タンパク
質の形態であってもよく、または融合タンパク質のよう
な大きなタンパク質の一部であってもよい。分泌または
リーダー配列、プロ−配列、マルチ・ヒスチジン残基な
どの精製を促進する配列、あるいは組換え生成の間の安
定性のための付加配列を有する、付加アミノ酸配列を含
むことが有利であることが多い。
質の形態であってもよく、または融合タンパク質のよう
な大きなタンパク質の一部であってもよい。分泌または
リーダー配列、プロ−配列、マルチ・ヒスチジン残基な
どの精製を促進する配列、あるいは組換え生成の間の安
定性のための付加配列を有する、付加アミノ酸配列を含
むことが有利であることが多い。
【０００８】本発明はまた、前記したポリペプチドの変
種、すなわち、同類アミノ酸置換により対照と異なり、
それにより一の残基が類似する特性を有する別の残基で
置換されているポリペプチドを包含する。典型的には、
かかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIleの間で；Serお
よびThrの間で；酸性残基 AspおよびGluの間で；Asnお
よびGlnの間で；塩基性残基 LysおよびArgの間で；また
は芳香族残基 PheおよびTyrの間でなされる。数個、５
〜１０、１〜５、１〜３、２または１個のアミノ酸が、
いずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されてい
る変種が特に好ましい。
種、すなわち、同類アミノ酸置換により対照と異なり、
それにより一の残基が類似する特性を有する別の残基で
置換されているポリペプチドを包含する。典型的には、
かかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIleの間で；Serお
よびThrの間で；酸性残基 AspおよびGluの間で；Asnお
よびGlnの間で；塩基性残基 LysおよびArgの間で；また
は芳香族残基 PheおよびTyrの間でなされる。数個、５
〜１０、１〜５、１〜３、２または１個のアミノ酸が、
いずれかの組み合わせで置換、欠失または付加されてい
る変種が特に好ましい。
【０００９】本発明のポリペプチドは、いずれか適当な
方法で調製することができる。かかるポリペプチドは、
単離された天然のポリペプチド、組換え技法により得ら
れたポリペプチド、合成して得られたポリペプチドまた
はこれらの方法の組み合わせにより産生されたポリペプ
チドを包含する。かかるポリペプチドの調製手段は当該
分野にて十分に理解されている。
方法で調製することができる。かかるポリペプチドは、
単離された天然のポリペプチド、組換え技法により得ら
れたポリペプチド、合成して得られたポリペプチドまた
はこれらの方法の組み合わせにより産生されたポリペプ
チドを包含する。かかるポリペプチドの調製手段は当該
分野にて十分に理解されている。
【００１０】さらなる態様において、本発明は、ＣＳＢ
５ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号２または配列番号６のアミノ酸配列と、配
列番号２または配列番号６の全長にわたって、少なくと
も７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一性、さら
により好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポ
リヌクレオチドを包含する。この点において、少なくと
も９７％の同一性を有するポリペプチドが極めて好まし
いものであるが、少なくとも９８−９９％の同一性を有
するものがさらに好ましく、少なくとも９９％の同一性
を有するものが最も好ましい。そのようなポリヌクレオ
チドは、配列番号２のポリペプチドをコードする配列番
号１および配列番号６のポリペプチドをコードする配列
番号５に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チドを包含する。
５ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオチド
は、配列番号２または配列番号６のアミノ酸配列と、配
列番号２または配列番号６の全長にわたって、少なくと
も７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、さらに好ましくは少なくとも９０％の同一性、さら
により好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポ
リヌクレオチドを包含する。この点において、少なくと
も９７％の同一性を有するポリペプチドが極めて好まし
いものであるが、少なくとも９８−９９％の同一性を有
するものがさらに好ましく、少なくとも９９％の同一性
を有するものが最も好ましい。そのようなポリヌクレオ
チドは、配列番号２のポリペプチドをコードする配列番
号１および配列番号６のポリペプチドをコードする配列
番号５に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チドを包含する。
【００１１】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号２または配列番号６のポリペプチドをコードする
ヌクレオチド配列と、そのコーディング領域全体にわた
って、少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくと
も８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ドを包含する。この点において、少なくとも９７％の同
一性を有するポリヌクレオチドが極めて好ましいが、少
なくとも９８−９９％の同一性を有するものがさらに好
ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も
好ましい。
列番号２または配列番号６のポリペプチドをコードする
ヌクレオチド配列と、そのコーディング領域全体にわた
って、少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくと
も８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチ
ドを包含する。この点において、少なくとも９７％の同
一性を有するポリヌクレオチドが極めて好ましいが、少
なくとも９８−９９％の同一性を有するものがさらに好
ましく、少なくとも９９％の同一性を有するものが最も
好ましい。
【００１２】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号１または配列番号５と、配列番号１または配列番
号５の全長にわたって、少なくとも７０％の同一性、好
ましくは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少
なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なく
とも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む単
離ポリヌクレオチドを包含する。この点において、少な
くとも９７％の同一性を有するポリヌクレオチドが極め
て好ましいが、少なくとも９８−９９％の同一性を有す
るものがさらに好ましく、少なくとも９９％の同一性を
有するものが最も好ましい。このようなポリヌクレオチ
ドは、配列番号１または配列番号５のポリヌクレオチド
を含むポリヌクレオチドならびに配列番号１および配列
番号５のポリヌクレオチドを包含する。本発明はまた、
すべての前記したポリヌクレオチドと相補性のあるポリ
ヌクレオチドを提供する。
列番号１または配列番号５と、配列番号１または配列番
号５の全長にわたって、少なくとも７０％の同一性、好
ましくは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少
なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なく
とも９５％の同一性を有するヌクレオチド配列を含む単
離ポリヌクレオチドを包含する。この点において、少な
くとも９７％の同一性を有するポリヌクレオチドが極め
て好ましいが、少なくとも９８−９９％の同一性を有す
るものがさらに好ましく、少なくとも９９％の同一性を
有するものが最も好ましい。このようなポリヌクレオチ
ドは、配列番号１または配列番号５のポリヌクレオチド
を含むポリヌクレオチドならびに配列番号１および配列
番号５のポリヌクレオチドを包含する。本発明はまた、
すべての前記したポリヌクレオチドと相補性のあるポリ
ヌクレオチドを提供する。
【００１３】配列番号１および配列番号５のヌクレオチ
ド配列は、ヒトＴｒｉｏと相同性を示す(Debant, A.
ら、Proc. Nat. Acad. Sci.USA 99, 5466-5471, 1966;
GenBankAccession No. U42390)。配列番号１のヌクレオ
チド配列はｃＤＮＡ配列であり、５８０個のアミノ酸の
ポリペプチド、すなわち、配列番号２のポリペプチドを
コードする、ポリペプチドをコードする配列（ヌクレオ
チド８８ないし１８３０）を含む。配列番号５のヌクレ
オチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５５０個のアミノ酸
のポリペプチド、すなわち、配列番号６のポリペプチド
をコードする、ポリペプチドをコードする配列（ヌクレ
オチド８８ないし１７４０）を含む。配列番号２のポリ
ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号１
に含まれるポリペプチドをコードする配列と同じである
か、あるいは遺伝暗号の重複性（縮重性）の結果とし
て、また配列番号２のポリペプチドをコードする、配列
番号１に含まれる配列以外のものであってもよい。同様
に、配列番号６のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列は、配列番号５に含まれるポリペプチドをコード
する配列と同じであるか、あるいは遺伝暗号の重複性
（縮重性）の結果として、また配列番号６のポリペプチ
ドをコードする、配列番号５に含まれる配列以外のもの
であってもよい。配列番号２および配列番号６のポリペ
プチドは、ヒトＴｒｉｏと相同性および／または構造類
似性を有する、グアニンヌクレオチド交換ファクター
（ＧＥＦ）ファミリーの他のタンパク質と構造的に関係
付けされる（Debant, A.ら、Proc.Nat. Acad. Sci.USA
99, 5466-5471, 1966; GenBank Accession No. U4239
0)。
ド配列は、ヒトＴｒｉｏと相同性を示す(Debant, A.
ら、Proc. Nat. Acad. Sci.USA 99, 5466-5471, 1966;
GenBankAccession No. U42390)。配列番号１のヌクレオ
チド配列はｃＤＮＡ配列であり、５８０個のアミノ酸の
ポリペプチド、すなわち、配列番号２のポリペプチドを
コードする、ポリペプチドをコードする配列（ヌクレオ
チド８８ないし１８３０）を含む。配列番号５のヌクレ
オチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５５０個のアミノ酸
のポリペプチド、すなわち、配列番号６のポリペプチド
をコードする、ポリペプチドをコードする配列（ヌクレ
オチド８８ないし１７４０）を含む。配列番号２のポリ
ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号１
に含まれるポリペプチドをコードする配列と同じである
か、あるいは遺伝暗号の重複性（縮重性）の結果とし
て、また配列番号２のポリペプチドをコードする、配列
番号１に含まれる配列以外のものであってもよい。同様
に、配列番号６のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列は、配列番号５に含まれるポリペプチドをコード
する配列と同じであるか、あるいは遺伝暗号の重複性
（縮重性）の結果として、また配列番号６のポリペプチ
ドをコードする、配列番号５に含まれる配列以外のもの
であってもよい。配列番号２および配列番号６のポリペ
プチドは、ヒトＴｒｉｏと相同性および／または構造類
似性を有する、グアニンヌクレオチド交換ファクター
（ＧＥＦ）ファミリーの他のタンパク質と構造的に関係
付けされる（Debant, A.ら、Proc.Nat. Acad. Sci.USA
99, 5466-5471, 1966; GenBank Accession No. U4239
0)。
【００１４】本発明の好ましいポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、その相同的なポリペプチド
およびポリヌクレオチドと類似する生物学的機能／特性
を有すると考えられる。さらには、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＣＳＢ５活性を有する。本発明はまた、配列番号１、配
列番号５、配列番号２および配列番号６の対応する完全
長の配列が決定される前に、最初に同定された部分的ま
たは別のポリヌクレオチドおよびポリペプチドに関す
る。
ヌクレオチドは、とりわけ、その相同的なポリペプチド
およびポリヌクレオチドと類似する生物学的機能／特性
を有すると考えられる。さらには、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＣＳＢ５活性を有する。本発明はまた、配列番号１、配
列番号５、配列番号２および配列番号６の対応する完全
長の配列が決定される前に、最初に同定された部分的ま
たは別のポリヌクレオチドおよびポリペプチドに関す
る。
【００１５】したがって、さらなる態様において、本発
明は、 （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列と配列番号３の全
長にわたって少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも
９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−
９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むもの； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド配列と配列番号３の全
長にわたって少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも
９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−
９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するも
の； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なく
とも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９
％の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオ
チド配列； である単離ポリヌクレオチド、ならびに、配列番号３の
ポリヌクレオチドを提供する。
明は、 （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列と配列番号３の全
長にわたって少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも
９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−
９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むもの； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド配列と配列番号３の全
長にわたって少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも
９０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５
％の同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−
９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するも
の； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なく
とも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、その上さらに好ましくは少なくとも９７−９９
％の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオ
チド配列； である単離ポリヌクレオチド、ならびに、配列番号３の
ポリヌクレオチドを提供する。
【００１６】本発明は、さらには、 （ａ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なく
とも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するアミノ酸配列を含むもの； （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも
８０％同一、さらに好ましくは少なくとも９０％同一、
さらにより好ましくは少なくとも９５％同一、最も好ま
しくは少なくとも９７−９９％同一であるアミノ酸配列
を有するもの； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を含むもの；および （ｄ）配列番号４のポリペプチドである； ポリペプチド、ならびに、配列番号３に含まれる配列を
含むポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド
を提供する。
わたって少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なく
とも８０％の同一性、さらに好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７−９９％の同一
性を有するアミノ酸配列を含むもの； （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも
８０％同一、さらに好ましくは少なくとも９０％同一、
さらにより好ましくは少なくとも９５％同一、最も好ま
しくは少なくとも９７−９９％同一であるアミノ酸配列
を有するもの； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を含むもの；および （ｄ）配列番号４のポリペプチドである； ポリペプチド、ならびに、配列番号３に含まれる配列を
含むポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド
を提供する。
【００１７】配列番号３のヌクレオチド配列およびそれ
でコードされるペプチド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）
配列より誘導される。ＥＳＴ配列にてあるヌクレオチド
配列読み取り誤差が避け難いことは当業者であれば理解
できる（Adams，M.D.ら、Nature 377（supp）3，1995を
参照のこと）。したがって、配列番号３のヌクレオチド
配列およびそれでコードされるペプチド配列は、配列の
精度において同じ固有の限定を受けている。さらには、
配列番号３によりコードされるペプチド配列は、最も密
接に相同する、または構造的に類似するタンパク質と、
同一性または密接な相同性および／または密接な構造類
似性（例えば、保存アミノ酸の差異）の領域を含む。。
でコードされるペプチド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）
配列より誘導される。ＥＳＴ配列にてあるヌクレオチド
配列読み取り誤差が避け難いことは当業者であれば理解
できる（Adams，M.D.ら、Nature 377（supp）3，1995を
参照のこと）。したがって、配列番号３のヌクレオチド
配列およびそれでコードされるペプチド配列は、配列の
精度において同じ固有の限定を受けている。さらには、
配列番号３によりコードされるペプチド配列は、最も密
接に相同する、または構造的に類似するタンパク質と、
同一性または密接な相同性および／または密接な構造類
似性（例えば、保存アミノ酸の差異）の領域を含む。。
【００１８】本発明のポリヌクレオチドは、ヒト脳、心
臓、胎児硬膜、精巣、ホジキンソンのリンパ腫ＩＩ、す
い臓島細胞腫瘍または子宮の細胞中のｍＲＮＡ由来のｃ
ＤＮＡライブラリーより標準的クローニングおよびスク
リーニング技法を用い、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析
（Adams,M.D.ら、Science 252：1651-1656（1991）；Ad
ams,M.D.ら、Nature 355：632-634（1992）；Adams,M.
D.ら、Nature 377 Supp：3-174（1995））を用いて得る
ことができる。本発明のポリヌクレオチドは、ゲノムＤ
ＮＡライブラリーのごとき天然源から得ることもでき、
あるいはよく知られ、かつ商業上利用可能な方法を用い
て合成することもできる。
臓、胎児硬膜、精巣、ホジキンソンのリンパ腫ＩＩ、す
い臓島細胞腫瘍または子宮の細胞中のｍＲＮＡ由来のｃ
ＤＮＡライブラリーより標準的クローニングおよびスク
リーニング技法を用い、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析
（Adams,M.D.ら、Science 252：1651-1656（1991）；Ad
ams,M.D.ら、Nature 355：632-634（1992）；Adams,M.
D.ら、Nature 377 Supp：3-174（1995））を用いて得る
ことができる。本発明のポリヌクレオチドは、ゲノムＤ
ＮＡライブラリーのごとき天然源から得ることもでき、
あるいはよく知られ、かつ商業上利用可能な方法を用い
て合成することもできる。
【００１９】本発明のポリヌクレオチドを用いて、本発
明のポリペプチドを組換え法にて産生する場合、該ポリ
ヌクレオチドは、成熟ポリペプチド用のコーディグ配
列、その物；またはリーダーまたは分泌配列、プレ、プ
ロまたはプレプロタンパク質配列、または他の融合タン
パク質部分をコードするコーディング配列のような他の
コーディング配列を有するリーディング・フレーム中に
成熟ポリペプチド用のコーディング配列を有していても
よい。例えば、融合ポリペプチドの精製を促進するマー
カー配列をコードすることができる。本発明のこの態様
のある好ましい具体例において、マーカー配列は、ｐＱ
Ｅベクター（Qiagen,Inc.）中で提供され、Gentzら、Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA（1989）86：821-824に記載
されるような、ヘキサ−ヒスチジンペプチドであるか、
またはＨＡタグである。ポリヌクレオチドはまた、転
写、非翻訳配列、スプライシングおよびポリアデニレー
ションシグナル、リボソーム結合部位およびｍＲＮＡを
安定化する配列などの非コーディング５’および３’配
列を有していもよい。
明のポリペプチドを組換え法にて産生する場合、該ポリ
ヌクレオチドは、成熟ポリペプチド用のコーディグ配
列、その物；またはリーダーまたは分泌配列、プレ、プ
ロまたはプレプロタンパク質配列、または他の融合タン
パク質部分をコードするコーディング配列のような他の
コーディング配列を有するリーディング・フレーム中に
成熟ポリペプチド用のコーディング配列を有していても
よい。例えば、融合ポリペプチドの精製を促進するマー
カー配列をコードすることができる。本発明のこの態様
のある好ましい具体例において、マーカー配列は、ｐＱ
Ｅベクター（Qiagen,Inc.）中で提供され、Gentzら、Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA（1989）86：821-824に記載
されるような、ヘキサ−ヒスチジンペプチドであるか、
またはＨＡタグである。ポリヌクレオチドはまた、転
写、非翻訳配列、スプライシングおよびポリアデニレー
ションシグナル、リボソーム結合部位およびｍＲＮＡを
安定化する配列などの非コーディング５’および３’配
列を有していもよい。
【００２０】本発明のさらなる具体例は、配列番号２お
よび配列番号６のアミノ酸配列を有し、数個、例えば５
〜１０個、１〜５個、１〜３個、１ないし２個または１
個のアミノ酸残基がいずれかの組み合わせで置換、欠失
または付加されている、ポリペプチド変種をコードする
ポリヌクレオチドを包含する。
よび配列番号６のアミノ酸配列を有し、数個、例えば５
〜１０個、１〜５個、１〜３個、１ないし２個または１
個のアミノ酸残基がいずれかの組み合わせで置換、欠失
または付加されている、ポリペプチド変種をコードする
ポリヌクレオチドを包含する。
【００２１】配列番号１または配列番号５に含まれるヌ
クレオチド配列と同一または十分に同一であるポリヌク
レオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリ
ダイゼーション・プローブとして、または核酸増幅（例
えば、ＰＣＲ）反応用のプライマーとして用いて、本発
明のポリペプチドをコードする完全長のｃＤＮＡおよび
ゲノムを単離し、配列番号１または配列番号５と高い配
列類似性を有する他の遺伝子（ヒト源からのパラログお
よびヒト以外の種からのオーソログおよびパラログをコ
ードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノムクロー
ンを単離することができる。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照のものと、７０％同一、好ましく
は８０％同一、より好ましく９０％同一、最も好ましく
は９５％同一である。プローブまたはプライマーは、一
般に、少なくとも１５個のヌクレオチド、好ましくは少
なくとも３０個のヌクレオチドを有してなり、少なくと
も５０個のヌクレオチドを有していてもよい。特に好ま
しいプローブは、３０個ないし５０個のヌクレオチドを
有する。特に好ましいプローブは、２０個ないし２５個
のヌクレオチドを有する。
クレオチド配列と同一または十分に同一であるポリヌク
レオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリ
ダイゼーション・プローブとして、または核酸増幅（例
えば、ＰＣＲ）反応用のプライマーとして用いて、本発
明のポリペプチドをコードする完全長のｃＤＮＡおよび
ゲノムを単離し、配列番号１または配列番号５と高い配
列類似性を有する他の遺伝子（ヒト源からのパラログお
よびヒト以外の種からのオーソログおよびパラログをコ
ードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノムクロー
ンを単離することができる。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照のものと、７０％同一、好ましく
は８０％同一、より好ましく９０％同一、最も好ましく
は９５％同一である。プローブまたはプライマーは、一
般に、少なくとも１５個のヌクレオチド、好ましくは少
なくとも３０個のヌクレオチドを有してなり、少なくと
も５０個のヌクレオチドを有していてもよい。特に好ま
しいプローブは、３０個ないし５０個のヌクレオチドを
有する。特に好ましいプローブは、２０個ないし２５個
のヌクレオチドを有する。
【００２２】ヒト以外の種からの相同体を含め、本発明
のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、スト
リンジェントなハイブリダイゼーション条件下、配列番
号１、配列番号５の配列またはそれらのフラグメントを
有する標識プローブで適当なライブラリーをスクリーニ
ングし；完全長のｃＤＮＡおよび該ポリヌクレオチド配
列を有するゲノムクローンを単離する工程を含む方法に
より得ることができる。このようなハイブリダイゼーシ
ョン技法は当業者に周知である。好ましいストリンジェ
ントなハイブリダイゼーション条件には、５０％ホルム
アルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１５ｍ
Ｍ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウ
ム（pＨ７.６）、５ｘデンハート（Denhardt's）溶液、
１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変性切断
サケ精子ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一夜イン
キュベートし；ついでフィルターを０.１ｘＳＳＣで約
６５℃において洗浄することが含まれる。このように本
発明はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼーショ
ン条件下、適当なライブラリーを配列番号１、配列番号
５の配列またはそれらのフラグメントを有する標識プロ
ーブでスクリーニングすることにより得られるポリヌク
レオチドを包含する。
のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、スト
リンジェントなハイブリダイゼーション条件下、配列番
号１、配列番号５の配列またはそれらのフラグメントを
有する標識プローブで適当なライブラリーをスクリーニ
ングし；完全長のｃＤＮＡおよび該ポリヌクレオチド配
列を有するゲノムクローンを単離する工程を含む方法に
より得ることができる。このようなハイブリダイゼーシ
ョン技法は当業者に周知である。好ましいストリンジェ
ントなハイブリダイゼーション条件には、５０％ホルム
アルデヒド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮaＣl、１５ｍ
Ｍ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウ
ム（pＨ７.６）、５ｘデンハート（Denhardt's）溶液、
１０％硫酸デキストランおよび２０μｇ／ｍｌ変性切断
サケ精子ＤＮＡを含んでなる溶液中、４２℃で一夜イン
キュベートし；ついでフィルターを０.１ｘＳＳＣで約
６５℃において洗浄することが含まれる。このように本
発明はまた、ストリンジェントなハイブリダイゼーショ
ン条件下、適当なライブラリーを配列番号１、配列番号
５の配列またはそれらのフラグメントを有する標識プロ
ーブでスクリーニングすることにより得られるポリヌク
レオチドを包含する。
【００２３】当業者においては、多数のケースで、単離
されたｃＤＮＡ配列が不完全で、ポリペプチドをコード
する領域がそのｃＤＮＡの５’末端で短いことが理解さ
れるであろう。これは、逆転写酵素、すなわち、最初の
ｃＤＮＡ鎖合成の間に、ｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡ複写を完
了できない、遺伝的に低「プロセシビリティ」（ポリメ
リゼーション反応の間の酵素が鋳型との結合を保持する
能力の尺度）の酵素によるものである。
されたｃＤＮＡ配列が不完全で、ポリペプチドをコード
する領域がそのｃＤＮＡの５’末端で短いことが理解さ
れるであろう。これは、逆転写酵素、すなわち、最初の
ｃＤＮＡ鎖合成の間に、ｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡ複写を完
了できない、遺伝的に低「プロセシビリティ」（ポリメ
リゼーション反応の間の酵素が鋳型との結合を保持する
能力の尺度）の酵素によるものである。
【００２４】完全長のｃＤＮＡを得るか、または短鎖ｃ
ＤＮＡを拡張する方法であって、当業者に利用可能で周
知である方法、例えば、ｃＤＮＡ末端の迅速な増幅（Ｒ
ＡＣＥ）の方法に基づく方法（例えば、Frohmanら、PNA
S USA 85、8998−9002，1988）などがある。MarathonTM
（登録商標）法（Clontech Laboratories Inc.）に示さ
れる、該方法の最近の変法は、例えば、長鎖ｃＤＮＡの
検索を著しく簡単にした。そのMarathonTM法において、
選択された組織より抽出したｍＲＮＡおよび各末端にラ
イゲートした「アダプター」配列からｃＤＮＡを調製す
る。ついで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行い、遺伝子特異的
およびアダプター特異的なオリゴヌクレオチドプライマ
ーの組み合わせを用い、ｃＤＮＡの「欠失している」
５’末端を増幅する。ついで、「入れ子」プライマー、
すなわち、増幅産物内にアニールするように設計された
プライマー（典型的には、さらにアダプター配列の３’
をアニールするアダプター特異的プライマーおよびさら
に既知の遺伝子配列の５’をアニールする遺伝子特異的
プライマー）を用いてＰＣＲ反応を繰返す。この反応産
物をＤＮＡ配列決定により解析し、その産物を存在する
ｃＤＮＡに直接結合させて完全な配列を得るか、または
５’プライマーの設計に関する新たな配列情報を用いて
別の完全長ＰＣＲを実施することにより、完全長のｃＤ
ＮＡを構築する。
ＤＮＡを拡張する方法であって、当業者に利用可能で周
知である方法、例えば、ｃＤＮＡ末端の迅速な増幅（Ｒ
ＡＣＥ）の方法に基づく方法（例えば、Frohmanら、PNA
S USA 85、8998−9002，1988）などがある。MarathonTM
（登録商標）法（Clontech Laboratories Inc.）に示さ
れる、該方法の最近の変法は、例えば、長鎖ｃＤＮＡの
検索を著しく簡単にした。そのMarathonTM法において、
選択された組織より抽出したｍＲＮＡおよび各末端にラ
イゲートした「アダプター」配列からｃＤＮＡを調製す
る。ついで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行い、遺伝子特異的
およびアダプター特異的なオリゴヌクレオチドプライマ
ーの組み合わせを用い、ｃＤＮＡの「欠失している」
５’末端を増幅する。ついで、「入れ子」プライマー、
すなわち、増幅産物内にアニールするように設計された
プライマー（典型的には、さらにアダプター配列の３’
をアニールするアダプター特異的プライマーおよびさら
に既知の遺伝子配列の５’をアニールする遺伝子特異的
プライマー）を用いてＰＣＲ反応を繰返す。この反応産
物をＤＮＡ配列決定により解析し、その産物を存在する
ｃＤＮＡに直接結合させて完全な配列を得るか、または
５’プライマーの設計に関する新たな配列情報を用いて
別の完全長ＰＣＲを実施することにより、完全長のｃＤ
ＮＡを構築する。
【００２５】本発明の組換えポリペプチドは、発現系を
含む遺伝子操作した宿主細胞より当該分野にて周知の方
法により調製できる。したがって、さらなる態様におい
て、本発明は、本発明のポリヌクレオチド（複数でも
可）を含む発現系に、かかる発現系で遺伝子操作した宿
主細胞に、および組換え技法による本発明のポリペプチ
ドの産生に関する。本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡ
を用いて、かかるタンパク質を製造するのに、無細胞翻
訳系もまた使用することができる。
含む遺伝子操作した宿主細胞より当該分野にて周知の方
法により調製できる。したがって、さらなる態様におい
て、本発明は、本発明のポリヌクレオチド（複数でも
可）を含む発現系に、かかる発現系で遺伝子操作した宿
主細胞に、および組換え技法による本発明のポリペプチ
ドの産生に関する。本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡ
を用いて、かかるタンパク質を製造するのに、無細胞翻
訳系もまた使用することができる。
【００２６】組換え体を産生する場合、宿主細胞を遺伝
子操作して、本発明のポリヌクレオチドを有する発現系
またはその部分を組み込むことができる。Davisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）およびSambr
ookら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd
Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpr
ing Harbor，N.Y.（1989）などの多くの標準的実験室マ
ニュアルに記載されている方法により、ポリヌクレオチ
ドを宿主細胞に導入することができる。そのような好ま
しい方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェク
ション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクシ
ョン、トランスフェクション、マイクロインジェクショ
ン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクト
ロポレーション、トランスダクション、スクレープ・ロ
ーディング、弾道導入および感染を包含する。適当な宿
主の代表例は、レンサ球菌（streptococci）、ブドウ球
菌（staphylococci）、大腸菌（E. coli）、ストレプト
マイセス（streptomyces）および枯草菌（Bacillus sub
tilis）細胞のごとき細菌細胞；酵母細胞およびアスペ
ルギルス（Aspergillus）細胞のごとき真菌細胞；ドロ
ソフィラ（Drosophila）Ｓ２およびスポドプテラ（Spod
optera）Ｓｆ９細胞のごとき昆虫細胞；ＣＨＯ、ＣＯ
Ｓ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ２９
３およびボーウェス（Bowes）メラノーマ細胞のごとき
動物細胞；および植物細胞を包含する。
子操作して、本発明のポリヌクレオチドを有する発現系
またはその部分を組み込むことができる。Davisら、Bas
ic Methods in Molecular Biology（1986）およびSambr
ookら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd
Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpr
ing Harbor，N.Y.（1989）などの多くの標準的実験室マ
ニュアルに記載されている方法により、ポリヌクレオチ
ドを宿主細胞に導入することができる。そのような好ま
しい方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェク
ション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクシ
ョン、トランスフェクション、マイクロインジェクショ
ン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレクト
ロポレーション、トランスダクション、スクレープ・ロ
ーディング、弾道導入および感染を包含する。適当な宿
主の代表例は、レンサ球菌（streptococci）、ブドウ球
菌（staphylococci）、大腸菌（E. coli）、ストレプト
マイセス（streptomyces）および枯草菌（Bacillus sub
tilis）細胞のごとき細菌細胞；酵母細胞およびアスペ
ルギルス（Aspergillus）細胞のごとき真菌細胞；ドロ
ソフィラ（Drosophila）Ｓ２およびスポドプテラ（Spod
optera）Ｓｆ９細胞のごとき昆虫細胞；ＣＨＯ、ＣＯ
Ｓ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ２９
３およびボーウェス（Bowes）メラノーマ細胞のごとき
動物細胞；および植物細胞を包含する。
【００２７】極めて多種の発現系、例えば、染色体、エ
ピソームおよびウイルス由来の系、例えば、細菌プラス
ミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由
来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染
色体エレメント由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０のご
ときパポーバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウ
イルス、ニワトリポックスウイルス、偽狂犬病ウイルス
およびレトロウイルスのようなウイルス由来のベクタ
ー、およびコスミドおよびファージミドなどのプラスミ
ドおよびバクテリオファージの遺伝エレメント由来のベ
クターのごとき、それらの組み合わせに由来するベクタ
ーを包含する。発現系は、発現を制御ならびに引き起こ
す調節領域を有していてもよい。一般に、宿主にて、ポ
リヌクレオチドを維持、増幅または発現させ、ポリペプ
チドを産生しうるいかなる系またはベクターを用いても
よい。適当なヌクレオチド配列を、例えば、Sambrook
ら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual（前掲）
に示されている技術のごとき、種々の周知の慣用的技術
のいずれかによって、発現系に挿入してもよい。翻訳さ
れたタンパク質を、小胞体内腔、ペリプラズム空間また
は細胞外環境に分泌するために、適当な分泌シグナルを
所望のポリペプチドに組み入れてもよい。これらのシグ
ナルは、ポリペプチドに内在のものであってもよく、ま
たは異種のシグナルであってもよい。
ピソームおよびウイルス由来の系、例えば、細菌プラス
ミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由
来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染
色体エレメント由来、バキュロウイルス、ＳＶ４０のご
ときパポーバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウ
イルス、ニワトリポックスウイルス、偽狂犬病ウイルス
およびレトロウイルスのようなウイルス由来のベクタ
ー、およびコスミドおよびファージミドなどのプラスミ
ドおよびバクテリオファージの遺伝エレメント由来のベ
クターのごとき、それらの組み合わせに由来するベクタ
ーを包含する。発現系は、発現を制御ならびに引き起こ
す調節領域を有していてもよい。一般に、宿主にて、ポ
リヌクレオチドを維持、増幅または発現させ、ポリペプ
チドを産生しうるいかなる系またはベクターを用いても
よい。適当なヌクレオチド配列を、例えば、Sambrook
ら、Molecular Cloning：A Laboratory Manual（前掲）
に示されている技術のごとき、種々の周知の慣用的技術
のいずれかによって、発現系に挿入してもよい。翻訳さ
れたタンパク質を、小胞体内腔、ペリプラズム空間また
は細胞外環境に分泌するために、適当な分泌シグナルを
所望のポリペプチドに組み入れてもよい。これらのシグ
ナルは、ポリペプチドに内在のものであってもよく、ま
たは異種のシグナルであってもよい。
【００２８】本発明のポリペプチドがスクリーニングア
ッセイにおける使用にて発現される場合、そのポリペプ
チドは細胞の表面で産生されることが好ましい。この場
合には、細胞をスクリーニングアッセイにて使用する前
に収穫してもよい。ポリペプチドが培地に分泌されてい
る場合、ポリペプチドを回収し、精製するために培地を
回収することができる。細胞内で産生されるならば、ポ
リペプチドを回収する前に、まず細胞を溶解させなけれ
ばならない。本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウ
ムまたはエタノール沈澱、酸抽出、アニオンまたはカチ
オン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマ
トグラフィー、疎水相互作用クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイ
トクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィ
ーを含め、周知の方法によって組換え細胞培養物から回
収および精製できる。最も好ましくは、高速液体クロマ
トグラフィーが精製に使用される。ポリペプチドが細胞
ない合成、単離および／または精製の間に変性する場
合、タンパク質を再生するための周知方法を用いて、再
び活性なコンフォメーションとすることができる。
ッセイにおける使用にて発現される場合、そのポリペプ
チドは細胞の表面で産生されることが好ましい。この場
合には、細胞をスクリーニングアッセイにて使用する前
に収穫してもよい。ポリペプチドが培地に分泌されてい
る場合、ポリペプチドを回収し、精製するために培地を
回収することができる。細胞内で産生されるならば、ポ
リペプチドを回収する前に、まず細胞を溶解させなけれ
ばならない。本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウ
ムまたはエタノール沈澱、酸抽出、アニオンまたはカチ
オン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマ
トグラフィー、疎水相互作用クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイ
トクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィ
ーを含め、周知の方法によって組換え細胞培養物から回
収および精製できる。最も好ましくは、高速液体クロマ
トグラフィーが精製に使用される。ポリペプチドが細胞
ない合成、単離および／または精製の間に変性する場
合、タンパク質を再生するための周知方法を用いて、再
び活性なコンフォメーションとすることができる。
【００２９】本発明はまた、本発明のポリヌクレオチド
の診断試薬としての使用に関する。機能不全に関与する
配列番号１または配列番号５のポリヌクレオチドにより
特徴付けられる遺伝子の変異形態を検出することで、遺
伝子の発現不足、発現過剰または発現の空間的または時
間的変化に由来する、疾患または罹病の疑いの診断に加
え、あるいは特定できる診断手段を提供できる。遺伝子
中に変異のある個体は、種々の方法によりＤＮＡレベル
で検出できる。
の診断試薬としての使用に関する。機能不全に関与する
配列番号１または配列番号５のポリヌクレオチドにより
特徴付けられる遺伝子の変異形態を検出することで、遺
伝子の発現不足、発現過剰または発現の空間的または時
間的変化に由来する、疾患または罹病の疑いの診断に加
え、あるいは特定できる診断手段を提供できる。遺伝子
中に変異のある個体は、種々の方法によりＤＮＡレベル
で検出できる。
【００３０】診断に供する核酸は、対象細胞より、例え
ば血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料より得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使用
できるか、または分析に付す前にＰＣＲもしくはその他
の増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。ＲＮ
ＡまたはｃＤＮＡも同じ方法にて使用できる。正常な遺
伝子型との比較にて、増幅生成物の大きさの変化によ
り、欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅
ＤＮＡを標識したＣＳＢ５ヌクレオチド配列にハイブリ
ダイズすることにより同定できる。完全に対合した配列
は、ＲＮase消化により、または融解温度の差により、
誤対合二重らせんと区別できる。ＤＮＡ配列の差はま
た、変性剤と共にまたは無しでゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動移動度の変化により、または直接的なＤ
ＮＡ配列決定により検出できる（例えば、Myersら、Sci
ence, 230:1242（1985）を参照のこと）。特異的な位置
での配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例
えば、ＲＮaseおよびＳ１保護または化学的切断法によ
っても明らかにすることができる（例えば、Cottonら、
Proc Natl Acad Sci USA 85:4397-4401（1985）を参照
のこと）。もう一つ別の具体例において、ＣＳＢ５ヌク
レオチド配列またはそのフラグメントを含むオリゴヌク
レオチドプローブのアレイ（array）を構築し、例えば
遺伝的変異の効果的なスクリーニングを行うことができ
る。アレイ技法は周知であり、かつ一般的な適用性を有
しており、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変異性
を含め、分子遺伝学における種々の問題を取り扱うのに
用いることができる（例えば：M.Cheeら、Science、Vol
274、610−613頁（1996）を参照のこと）。
ば血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料より得るこ
とができる。ゲノムＤＮＡは直接的に検出するのに使用
できるか、または分析に付す前にＰＣＲもしくはその他
の増幅法を用いることにより酵素的に増幅できる。ＲＮ
ＡまたはｃＤＮＡも同じ方法にて使用できる。正常な遺
伝子型との比較にて、増幅生成物の大きさの変化によ
り、欠失および挿入を検出できる。点突然変異は、増幅
ＤＮＡを標識したＣＳＢ５ヌクレオチド配列にハイブリ
ダイズすることにより同定できる。完全に対合した配列
は、ＲＮase消化により、または融解温度の差により、
誤対合二重らせんと区別できる。ＤＮＡ配列の差はま
た、変性剤と共にまたは無しでゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動移動度の変化により、または直接的なＤ
ＮＡ配列決定により検出できる（例えば、Myersら、Sci
ence, 230:1242（1985）を参照のこと）。特異的な位置
での配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例
えば、ＲＮaseおよびＳ１保護または化学的切断法によ
っても明らかにすることができる（例えば、Cottonら、
Proc Natl Acad Sci USA 85:4397-4401（1985）を参照
のこと）。もう一つ別の具体例において、ＣＳＢ５ヌク
レオチド配列またはそのフラグメントを含むオリゴヌク
レオチドプローブのアレイ（array）を構築し、例えば
遺伝的変異の効果的なスクリーニングを行うことができ
る。アレイ技法は周知であり、かつ一般的な適用性を有
しており、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変異性
を含め、分子遺伝学における種々の問題を取り扱うのに
用いることができる（例えば：M.Cheeら、Science、Vol
274、610−613頁（1996）を参照のこと）。
【００３１】診断アッセイは、前記した方法によりＣＳ
Ｂ５遺伝子中の変異を検出することで、疾患の罹病の疑
いを診断または決定する方法を提供する。加えて、かか
る疾患は、対象由来の試料より、異常に減少または増加
したレベルのポリペプチドもしくはｍＲＮＡを測定する
ことを含む方法により診断することができる。発現の減
少または増加は、例えば、核酸増幅法、例えばＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザン・ブロットおよ
び他のバイブリダイゼーション法などの、ポリヌクレオ
チドの定量について当該分野にてよく知られた方法を用
いて、ＲＮＡレベルで測定することができる。宿主由来
の試料中の、本発明のポリペプチドなどのタンパク質の
レベルを測定するのに用いることができるアッセイ法は
当業者によく知られている。そのようなアッセイ法はラ
ジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタン・
ブロット分析およびＥＬＩＳＡアッセイを包含する。
Ｂ５遺伝子中の変異を検出することで、疾患の罹病の疑
いを診断または決定する方法を提供する。加えて、かか
る疾患は、対象由来の試料より、異常に減少または増加
したレベルのポリペプチドもしくはｍＲＮＡを測定する
ことを含む方法により診断することができる。発現の減
少または増加は、例えば、核酸増幅法、例えばＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザン・ブロットおよ
び他のバイブリダイゼーション法などの、ポリヌクレオ
チドの定量について当該分野にてよく知られた方法を用
いて、ＲＮＡレベルで測定することができる。宿主由来
の試料中の、本発明のポリペプチドなどのタンパク質の
レベルを測定するのに用いることができるアッセイ法は
当業者によく知られている。そのようなアッセイ法はラ
ジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタン・
ブロット分析およびＥＬＩＳＡアッセイを包含する。
【００３２】かくして、もう一つ別の態様において、本
発明は： （ａ）本発明のポリヌクレオチド、好ましくは配列番号
１、配列番号５のヌクレオチド配列またはそのフラグメ
ント、 （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相補性のあるヌクレ
オチド配列； （ｃ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２、
配列番号６のポリペプチドまたはそのフラグメント；あ
るいは （ｄ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２、
配列番号６のポリペプチドに対する抗体 を含む診断用キットに関する。
発明は： （ａ）本発明のポリヌクレオチド、好ましくは配列番号
１、配列番号５のヌクレオチド配列またはそのフラグメ
ント、 （ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相補性のあるヌクレ
オチド配列； （ｃ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２、
配列番号６のポリペプチドまたはそのフラグメント；あ
るいは （ｄ）本発明のポリペプチド、好ましくは配列番号２、
配列番号６のポリペプチドに対する抗体 を含む診断用キットに関する。
【００３３】そのようなキット中に、（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を含有することは明
らかであろう。かかるキットは、疾患または罹病の疑
い、とりわけ、心肥大、心不全、虚血、不整脈、高血
圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性および急性
炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、腸
疾患、糖尿病、癌を診断するのに有用であろう。
（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を含有することは明
らかであろう。かかるキットは、疾患または罹病の疑
い、とりわけ、心肥大、心不全、虚血、不整脈、高血
圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性および急性
炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、腸
疾患、糖尿病、癌を診断するのに有用であろう。
【００３４】本発明のヌクレオチド配列はまた、染色体
を同定するのに有用である。該配列は個々のヒト染色体
上の特定の位置を特異的に標的とし、それとハイブリダ
イズしうる。本発明にかかる染色体に関連する配列のマ
ッピングは、その配列を疾患に付随する遺伝子と相関付
ける重要な第１工程である。一旦、配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝マップのデータと相関させることができる。
そのようなデータは、例えば、V.McKusick, Mendelian
Inheritance in Man（John Hopkins University Welch
Medical Libraryよりオン−ラインにて利用可能）で見
られる。ついで、同一の染色体領域にマッピングされた
遺伝子と疾患の関係を、連鎖分析（物理的に隣接する遺
伝子の共同遺伝）を用いて同定する。羅患している個体
と羅患していない個体間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の
違いもまた測定できる。変異がいくつかのまたはすべて
の羅患している個体にて観察されるが、正常な個体にて
観察されないならば、その変異が疾患の原因である可能
性がある。
を同定するのに有用である。該配列は個々のヒト染色体
上の特定の位置を特異的に標的とし、それとハイブリダ
イズしうる。本発明にかかる染色体に関連する配列のマ
ッピングは、その配列を疾患に付随する遺伝子と相関付
ける重要な第１工程である。一旦、配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝マップのデータと相関させることができる。
そのようなデータは、例えば、V.McKusick, Mendelian
Inheritance in Man（John Hopkins University Welch
Medical Libraryよりオン−ラインにて利用可能）で見
られる。ついで、同一の染色体領域にマッピングされた
遺伝子と疾患の関係を、連鎖分析（物理的に隣接する遺
伝子の共同遺伝）を用いて同定する。羅患している個体
と羅患していない個体間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の
違いもまた測定できる。変異がいくつかのまたはすべて
の羅患している個体にて観察されるが、正常な個体にて
観察されないならば、その変異が疾患の原因である可能
性がある。
【００３５】本発明のヌクレオチド配列または、組織単
離において有用である。かかる方法を用いて、ＣＳＢ５
ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの検出により、組織
におけるＣＳＢ５ポリペプチドの発現パターンを調べる
ことが可能となる。これらの方法には、インサイチュー
ハイブリダイゼーション法、例えばＰＣＲなどのヌクレ
オチド増幅法が包含される。かかる方法は、当業者にお
いて周知である。これらの研究による結果から、生物に
おけるポリペプチドの正常な機能を同定できる。加え
て、ＣＳＢ５ｍＲＮＡの正常発現パターンおよび変異Ｃ
ＳＢ５遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの発現パター
ンに比較により、疾患における、変異ＣＳＢ５ポリペプ
チドの役割または正常ＣＳＢ５ポリペプチドの不適当な
発現の役割を有効に洞察することができる。かかる不適
当な発現は、時間的、空間的または単に定量的な特徴で
あるかもしれない。
離において有用である。かかる方法を用いて、ＣＳＢ５
ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの検出により、組織
におけるＣＳＢ５ポリペプチドの発現パターンを調べる
ことが可能となる。これらの方法には、インサイチュー
ハイブリダイゼーション法、例えばＰＣＲなどのヌクレ
オチド増幅法が包含される。かかる方法は、当業者にお
いて周知である。これらの研究による結果から、生物に
おけるポリペプチドの正常な機能を同定できる。加え
て、ＣＳＢ５ｍＲＮＡの正常発現パターンおよび変異Ｃ
ＳＢ５遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの発現パター
ンに比較により、疾患における、変異ＣＳＢ５ポリペプ
チドの役割または正常ＣＳＢ５ポリペプチドの不適当な
発現の役割を有効に洞察することができる。かかる不適
当な発現は、時間的、空間的または単に定量的な特徴で
あるかもしれない。
【００３６】本発明のポリペプチドもしくはそれらのフ
ラグメントまたはそのアナログ、あるいはそれらを発現
する細胞を免疫原として用いて、本発明のポリペプチド
に対して免疫特異的な抗体を得ることもできる。「免疫
特異的」なる語は、抗体が先行技術における他の関連ポ
リペプチドに対するアフィニティーよりも、本発明のポ
リペプチドに対して実質的により大きなアフィニティー
を有することを意味する。
ラグメントまたはそのアナログ、あるいはそれらを発現
する細胞を免疫原として用いて、本発明のポリペプチド
に対して免疫特異的な抗体を得ることもできる。「免疫
特異的」なる語は、抗体が先行技術における他の関連ポ
リペプチドに対するアフィニティーよりも、本発明のポ
リペプチドに対して実質的により大きなアフィニティー
を有することを意味する。
【００３７】本発明のポリペプチドに拮抗して生じる抗
体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持フラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、通常のプロトコルを用いて投与することによ
り得ることができる。モノクローナル抗体の産生には、
連続的セルライン培養により得られる抗体を提供するい
ずれの方法も用いることができる。例えば、ハイブリド
ーマ法（Kohler,G.およびMilstein,C., Nature 256：49
5-497(1975))、トリオーマ法、ヒトＢ-細胞ハイブリド
ーマ法（Kozborら、Immunology Today 4：72(1983))お
よびＥＢＶ-ハイブリドーマ法（Coleら、Monoclonal An
tibodies and Cancer Therapy, 77‐96, Alan R. Liss,
Inc., (1985))が挙げられる。
体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持フラグメン
ト、アナログまたは細胞を、動物、好ましくはヒト以外
の動物に、通常のプロトコルを用いて投与することによ
り得ることができる。モノクローナル抗体の産生には、
連続的セルライン培養により得られる抗体を提供するい
ずれの方法も用いることができる。例えば、ハイブリド
ーマ法（Kohler,G.およびMilstein,C., Nature 256：49
5-497(1975))、トリオーマ法、ヒトＢ-細胞ハイブリド
ーマ法（Kozborら、Immunology Today 4：72(1983))お
よびＥＢＶ-ハイブリドーマ法（Coleら、Monoclonal An
tibodies and Cancer Therapy, 77‐96, Alan R. Liss,
Inc., (1985))が挙げられる。
【００３８】米国特許第４９４６７７８号に記載される
ような、一本鎖抗体を産生するための技術を適用して、
本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生でき
る。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動
物を含め、他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させる
ことができる。前記した抗体を用いて、ポリペプチドを
発現するクローンを単離または同定してもよく、あるい
はアフィニティークロマトグラフィーによりポリペプチ
ドを精製してもよい。本発明のポリペプチドに対する抗
体を用いて、とりわけ、疾患を治療してもよい。
ような、一本鎖抗体を産生するための技術を適用して、
本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生でき
る。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動
物を含め、他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させる
ことができる。前記した抗体を用いて、ポリペプチドを
発現するクローンを単離または同定してもよく、あるい
はアフィニティークロマトグラフィーによりポリペプチ
ドを精製してもよい。本発明のポリペプチドに対する抗
体を用いて、とりわけ、疾患を治療してもよい。
【００３９】さらなる態様において、本発明は、本発明
のポリペプチドまたはそのフラグメントと、種々のサブ
クラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の重鎖また
は軽鎖のイムノグロブリンの定常領域の種々の部分とを
含む遺伝子操作された可溶性融合タンパク質に関する。
イムノグロブリンとしては、融合がヒンジ領域で起こ
る、ヒトＩｇＧ、特にＩｇＧ１の重鎖の定常部が好まし
い。具体的には、血液凝固因子（Ｘa）で切断可能な切
断配列を組み込むことにより、Ｆc部を簡単に取り除く
ことができる。さらには、本発明は、遺伝子操作による
これら融合タンパク質の製法、ならびに薬物スクリーニ
ング、診断および治療におけるその使用に関する。本発
明のさらなる態様はまた、かかる融合タンパク質をコー
ドするポリヌクレオチドに関する。融合タンパク質技法
は、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８および
ＷＯ９４／２２９１４に見出される。
のポリペプチドまたはそのフラグメントと、種々のサブ
クラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の重鎖また
は軽鎖のイムノグロブリンの定常領域の種々の部分とを
含む遺伝子操作された可溶性融合タンパク質に関する。
イムノグロブリンとしては、融合がヒンジ領域で起こ
る、ヒトＩｇＧ、特にＩｇＧ１の重鎖の定常部が好まし
い。具体的には、血液凝固因子（Ｘa）で切断可能な切
断配列を組み込むことにより、Ｆc部を簡単に取り除く
ことができる。さらには、本発明は、遺伝子操作による
これら融合タンパク質の製法、ならびに薬物スクリーニ
ング、診断および治療におけるその使用に関する。本発
明のさらなる態様はまた、かかる融合タンパク質をコー
ドするポリヌクレオチドに関する。融合タンパク質技法
は、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８および
ＷＯ９４／２２９１４に見出される。
【００４０】本発明の別の態様は、哺乳動物における免
疫学的応答を誘起する方法であって、抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分な本発明のポリペ
プチドを哺乳動物に接種して、とりわけ、前記した疾患
から該動物を防御することを含む方法に関する。本発明
のもう１つ別の態様は、哺乳動物における免疫学的応答
を誘導する方法であって、本発明のポリペプチドを、ポ
リヌクレオチドの発現を指令し、インビボにてポリペプ
チドをコードするベクターを介してデリバリーし、かか
る免疫学的応答を誘発させ、抗体を産生し、該動物を疾
患から保護することを含む方法に関する。
疫学的応答を誘起する方法であって、抗体および／また
はＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分な本発明のポリペ
プチドを哺乳動物に接種して、とりわけ、前記した疾患
から該動物を防御することを含む方法に関する。本発明
のもう１つ別の態様は、哺乳動物における免疫学的応答
を誘導する方法であって、本発明のポリペプチドを、ポ
リヌクレオチドの発現を指令し、インビボにてポリペプ
チドをコードするベクターを介してデリバリーし、かか
る免疫学的応答を誘発させ、抗体を産生し、該動物を疾
患から保護することを含む方法に関する。
【００４１】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）であって、哺乳動物宿主中に導入され
た場合、その哺乳動物にて本発明のポリペプチドに対す
る免疫学的応答を誘導する組成物（該組成物は本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含んでなる）に
関する。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでい
てもよい。ポリペプチドは胃で破壊される可能性がある
ため、好ましくは非経口的（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、皮内注射）に投与する。非経口投与に適した処方
は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および処方を患者の
血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水
性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増粘剤を含ん
でいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方を１回投与または複数回投与用容器、例えば、密封
アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
にて保存してもよい。またワクチン処方は、水中油系お
よび当該分野で知られた他の系などの処方の免疫原性を
高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用量
は、ワクチンの個々の活性に依存しており、通常の実験
により容易に決定することができる。
ン処方（組成物）であって、哺乳動物宿主中に導入され
た場合、その哺乳動物にて本発明のポリペプチドに対す
る免疫学的応答を誘導する組成物（該組成物は本発明の
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含んでなる）に
関する。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでい
てもよい。ポリペプチドは胃で破壊される可能性がある
ため、好ましくは非経口的（例えば、皮下、筋肉内、静
脈内、皮内注射）に投与する。非経口投与に適した処方
は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および処方を患者の
血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水
性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増粘剤を含ん
でいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。
処方を１回投与または複数回投与用容器、例えば、密封
アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用
直前に滅菌液体担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態
にて保存してもよい。またワクチン処方は、水中油系お
よび当該分野で知られた他の系などの処方の免疫原性を
高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用量
は、ワクチンの個々の活性に依存しており、通常の実験
により容易に決定することができる。
【００４２】本発明のポリペプチドは、多くの病態、特
に前記した疾患を含め、多くの生物学的機能に関与して
いる。したがって、該ポリペプチドの機能を刺激または
阻害する化合物を同定するスクリーニング方法を見出す
ことが望まれている。よって、さらなる態様において、
本発明は、該ポリペプチドの機能を刺激するかまたは阻
害する化合物を同定するためのスクリーニング方法を提
供する。一般に、アゴニストまたはアンタゴニストは、
前記した疾患の治療または予防を目的として用いられ
る。化合物は、種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調
製物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物から同定
することができる。そのように同定されたアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤は、場合によっては、該ポ
リペプチドの、天然または修飾された基質、リガンド、
レセプター、酵素などであってもよく、あるいはその構
造または機能を模倣したものであってもよい（Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1(2): Chapter
5 (1991)を参照のこと）。
に前記した疾患を含め、多くの生物学的機能に関与して
いる。したがって、該ポリペプチドの機能を刺激または
阻害する化合物を同定するスクリーニング方法を見出す
ことが望まれている。よって、さらなる態様において、
本発明は、該ポリペプチドの機能を刺激するかまたは阻
害する化合物を同定するためのスクリーニング方法を提
供する。一般に、アゴニストまたはアンタゴニストは、
前記した疾患の治療または予防を目的として用いられ
る。化合物は、種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調
製物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物から同定
することができる。そのように同定されたアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤は、場合によっては、該ポ
リペプチドの、天然または修飾された基質、リガンド、
レセプター、酵素などであってもよく、あるいはその構
造または機能を模倣したものであってもよい（Coligan
ら、Current Protocols in Immunology 1(2): Chapter
5 (1991)を参照のこと）。
【００４３】スクリーニング法は、候補化合物に直接ま
たは間接的に結合した標識により、候補化合物と、ポリ
ペプチド、または該ポリペプチドを有する細胞もしくは
膜、あるいはその融合タンパク質との結合を簡単に測定
することができる。別法として、スクリーニング法は標
識した競合物との競合に関与するものであってもよい。
さらには、これらのスクリーニング法は、該ポリペプチ
ドを有する細胞に対して適当な検出系を用い、候補化合
物が該ポリペプチドの活性化または阻害により発せられ
るシグナルを生じるかどうかを試験することもできる。
一般に、活性化阻害剤を既知のアゴニストの存在下で検
定し、候補化合物の存在によりそのアゴニストが活性化
に及ぼす効果を観察する。本質的に活性なポリペプチド
を、アゴニストまたは阻害剤の不在下、候補化合物が該
ポリペプチドの活性化の阻害をもたらすかどうかを試験
することにより、逆アゴニストまたは阻害剤についての
スクリーニング法に用いることができる。さらには、該
スクリーニング法は、簡潔に言えば、候補化合物を本発
明のポリペプチドを含有する溶液と一緒にして混合物を
形成させ、その混合物中のＣＳＢ５活性を測定し、その
混合物中のＣＳＢ５活性を標体と比較する工程を含む。
前記した、Ｆc部とＣＳＢ５ポリペプチドとから調製さ
れるような融合タンパク質をまた、高処理スクリーニン
グアッセイに用いて、本発明のポリペプチドのアンタゴ
ニストを同定することもできる（D.Bennettら、J Mol R
ecognition, 8 : 52-58(1995)；およびK.Johansonら、J
BiolChem, 270(16) : 9459-9471(1995)を参照のこ
と）。
たは間接的に結合した標識により、候補化合物と、ポリ
ペプチド、または該ポリペプチドを有する細胞もしくは
膜、あるいはその融合タンパク質との結合を簡単に測定
することができる。別法として、スクリーニング法は標
識した競合物との競合に関与するものであってもよい。
さらには、これらのスクリーニング法は、該ポリペプチ
ドを有する細胞に対して適当な検出系を用い、候補化合
物が該ポリペプチドの活性化または阻害により発せられ
るシグナルを生じるかどうかを試験することもできる。
一般に、活性化阻害剤を既知のアゴニストの存在下で検
定し、候補化合物の存在によりそのアゴニストが活性化
に及ぼす効果を観察する。本質的に活性なポリペプチド
を、アゴニストまたは阻害剤の不在下、候補化合物が該
ポリペプチドの活性化の阻害をもたらすかどうかを試験
することにより、逆アゴニストまたは阻害剤についての
スクリーニング法に用いることができる。さらには、該
スクリーニング法は、簡潔に言えば、候補化合物を本発
明のポリペプチドを含有する溶液と一緒にして混合物を
形成させ、その混合物中のＣＳＢ５活性を測定し、その
混合物中のＣＳＢ５活性を標体と比較する工程を含む。
前記した、Ｆc部とＣＳＢ５ポリペプチドとから調製さ
れるような融合タンパク質をまた、高処理スクリーニン
グアッセイに用いて、本発明のポリペプチドのアンタゴ
ニストを同定することもできる（D.Bennettら、J Mol R
ecognition, 8 : 52-58(1995)；およびK.Johansonら、J
BiolChem, 270(16) : 9459-9471(1995)を参照のこ
と）。
【００４４】また、ポリヌクレオチド、ポリペプチドお
よび本発明のポリペプチドに対する抗体を用いて、細胞
中のｍＲＮＡおよびポリペプチドの産生に対する添加化
合物の効果を検出するためのスクリーニング法を形成す
ることもできる。例えば、ＥＬＩＳＡ検定を、当該分野
にて知られている標準方法により、モノクローナルおよ
びポリクローナル抗体を用いて、ポリペプチドの分泌ま
たは細胞結合レベルを測定するように構成してもよい。
この検定を用いて適宜操作した細胞または組織からポリ
ペプチドの産生を阻害または強化しうる薬剤（その各々
は、アンタゴニストまたはアゴニストとも称される）を
見つけることもできる。
よび本発明のポリペプチドに対する抗体を用いて、細胞
中のｍＲＮＡおよびポリペプチドの産生に対する添加化
合物の効果を検出するためのスクリーニング法を形成す
ることもできる。例えば、ＥＬＩＳＡ検定を、当該分野
にて知られている標準方法により、モノクローナルおよ
びポリクローナル抗体を用いて、ポリペプチドの分泌ま
たは細胞結合レベルを測定するように構成してもよい。
この検定を用いて適宜操作した細胞または組織からポリ
ペプチドの産生を阻害または強化しうる薬剤（その各々
は、アンタゴニストまたはアゴニストとも称される）を
見つけることもできる。
【００４５】該ポリペプチドを用いて、当該分野にて知
られている標準的レセプター結合方法を介して、膜結合
または可溶性レセプターを同定することができる。これ
らは、限定されるものではないが、ポリペプチドを放射
性同位元素（例えば、125Ｉ）で標識化するか、化学的
に修飾する（例えば、ビオチニル化）か、または検出ま
たは精製に適するペプチド配列に融合させ、推定レセプ
ター源（細胞、細胞膜、細胞上澄、組織抽出物、体液）
と一緒にインキュベートする、リガンド結合および架橋
検定を包含する。他の方法は、表面プラスモン共鳴およ
び分光学などの生物物理的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法はまた、あるならば、ポリペプチドの
そのレセプターへの結合と競合する該ポリペプチドのア
ゴニストおよびアンタゴニストを同定するのに用いるこ
とができる。このような検定を行うための標準的方法
は、当該分野にてよく知られている。
られている標準的レセプター結合方法を介して、膜結合
または可溶性レセプターを同定することができる。これ
らは、限定されるものではないが、ポリペプチドを放射
性同位元素（例えば、125Ｉ）で標識化するか、化学的
に修飾する（例えば、ビオチニル化）か、または検出ま
たは精製に適するペプチド配列に融合させ、推定レセプ
ター源（細胞、細胞膜、細胞上澄、組織抽出物、体液）
と一緒にインキュベートする、リガンド結合および架橋
検定を包含する。他の方法は、表面プラスモン共鳴およ
び分光学などの生物物理的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法はまた、あるならば、ポリペプチドの
そのレセプターへの結合と競合する該ポリペプチドのア
ゴニストおよびアンタゴニストを同定するのに用いるこ
とができる。このような検定を行うための標準的方法
は、当該分野にてよく知られている。
【００４６】潜在的なポリペプチドのアンタゴニストの
例は、抗体、またはある場合には、ポリペプチドの、場
合によっては、リガンド、基質、レセプター、酵素など
に密接に関連するオリゴヌクレオチドまたはタンパク
質、例えば、リガンド、基質、レセプター、酵素などの
フラグメント、または該ポリペプチドの活性が妨げられ
るように、本発明のポリペプチドに結合するが、応答を
惹起しない、小型分子を包含する。
例は、抗体、またはある場合には、ポリペプチドの、場
合によっては、リガンド、基質、レセプター、酵素など
に密接に関連するオリゴヌクレオチドまたはタンパク
質、例えば、リガンド、基質、レセプター、酵素などの
フラグメント、または該ポリペプチドの活性が妨げられ
るように、本発明のポリペプチドに結合するが、応答を
惹起しない、小型分子を包含する。
【００４７】かくして、もう一つ別の態様において、本
発明は、本発明のポリペプチドについてのアゴニスト、
アンタゴニスト、リガンド、レセプター、基質、酵素な
ど；またはかかるポリペプチドの産生を低下または亢進
させる化合物を同定するためのスクリーニング用キット
であって、 （ａ）本発明のポリペプチド； （ｂ）本発明のポリペプチドを発現する組換え細胞； （ｃ）本発明のポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明のポリペプチドに対する抗体 を含み、ポリペプチドが、好ましくは、配列番号２また
は配列番号６のポリペプチドであるスクリーニング用キ
ットに関する。このようないずれのキットにおいても、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を
含むことは明らかであろう。
発明は、本発明のポリペプチドについてのアゴニスト、
アンタゴニスト、リガンド、レセプター、基質、酵素な
ど；またはかかるポリペプチドの産生を低下または亢進
させる化合物を同定するためのスクリーニング用キット
であって、 （ａ）本発明のポリペプチド； （ｂ）本発明のポリペプチドを発現する組換え細胞； （ｃ）本発明のポリペプチドを発現する細胞膜；または （ｄ）本発明のポリペプチドに対する抗体 を含み、ポリペプチドが、好ましくは、配列番号２また
は配列番号６のポリペプチドであるスクリーニング用キ
ットに関する。このようないずれのキットにおいても、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が実質的な成分を
含むことは明らかであろう。
【００４８】本発明のポリペプチドをまた、（ａ）第１
に、該ポリペプチドの３次元構造を測定し；（ｂ）その
３次元構造を、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害
剤の類似する反応性または結合性部位（複数でも可）に
ついて推定し、（ｃ）その推定される結合性または反応
性部位に結合または反応すると予測される候補化合物を
合成し、および（ｄ）その候補化合物が、実際に、アゴ
ニスト、アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを
試験することによって、該ポリペプチドのアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤を構造を基礎として設計す
る方法に用いてもよいことは明らかであろう。この方法
が、通常、相互作用性プロセスであることも明らかであ
ろう。
に、該ポリペプチドの３次元構造を測定し；（ｂ）その
３次元構造を、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害
剤の類似する反応性または結合性部位（複数でも可）に
ついて推定し、（ｃ）その推定される結合性または反応
性部位に結合または反応すると予測される候補化合物を
合成し、および（ｄ）その候補化合物が、実際に、アゴ
ニスト、アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを
試験することによって、該ポリペプチドのアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤を構造を基礎として設計す
る方法に用いてもよいことは明らかであろう。この方法
が、通常、相互作用性プロセスであることも明らかであ
ろう。
【００４９】さらなる態様において、本発明は、過剰ま
たは過少発現のいずれかのＣＳＢ５ポリペプチド活性に
関連する、例えば、心肥大、心不全、虚血、不整脈、高
血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性および急
性炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、
腸疾患、糖尿病、癌などの、異常な症状の治療方法を提
供する。
たは過少発現のいずれかのＣＳＢ５ポリペプチド活性に
関連する、例えば、心肥大、心不全、虚血、不整脈、高
血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性および急
性炎症、大脳発作、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、
腸疾患、糖尿病、癌などの、異常な症状の治療方法を提
供する。
【００５０】ポリペプチドの活性が過剰な場合、いくつ
かの方法を用いることができる。１の方法は、例えば、
リガンド、基質、レセプター、酵素などの結合を遮断す
ることにより、または別のシグナルを阻害することによ
り、ポリペプチドの機能を阻害するのに効果的な量に
て、前記した阻害化合物（アンタゴニスト）を、所望に
より医薬上許容される担体と組み合わせてその治療を必
要とする対象に投与し、そのことにより異常な症状を改
善することを含む。もう１つ別の方法において、内在性
ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、レセプ
ターなどと結合する能力を有する可溶形のポリペプチド
を投与してもよい。かかる競争物質の典型例として、Ｃ
ＳＢ５ポリペプチドのフラグメントが挙げられる。
かの方法を用いることができる。１の方法は、例えば、
リガンド、基質、レセプター、酵素などの結合を遮断す
ることにより、または別のシグナルを阻害することによ
り、ポリペプチドの機能を阻害するのに効果的な量に
て、前記した阻害化合物（アンタゴニスト）を、所望に
より医薬上許容される担体と組み合わせてその治療を必
要とする対象に投与し、そのことにより異常な症状を改
善することを含む。もう１つ別の方法において、内在性
ポリペプチドと競争してリガンド、基質、酵素、レセプ
ターなどと結合する能力を有する可溶形のポリペプチド
を投与してもよい。かかる競争物質の典型例として、Ｃ
ＳＢ５ポリペプチドのフラグメントが挙げられる。
【００５１】さらにもう１つ別の方法において、発現遮
断法を用いて内在性ＣＳＢ５をコードする遺伝子の発現
を阻害してもよい。公知のかかる方法は、内部生成し
た、あるいは別個に投与されたアンチセンス配列の使用
を含む（例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense
Inhibitors of Gene Expression，CRC Press，Boca Ra
ton, FL（1988）中、O'Connor、J.Neurochem 56：560
（1991）を参照のこと）。別法として、遺伝子と共に三
重らせん（「トリプレックス」）を形成するオリゴヌク
レオチドを供給することもできる（例えば、Leeら、Nuc
leic Acids Res 6：3073（1979）；Cooneyら、Science
241：456（1988）；Dervanら、Science 251：1360（199
1）を参照のこと）。これらのオリゴマー自体を投与し
てもよく、あるいは関連するオリゴマーをインビボで発
現させることもできる。合成オリゴマーまたは三重らせ
んオリゴヌクレオチドは、修飾塩基または修飾骨格を含
んでいてもよい。後者の例には、メチルホスホネート、
ホスホロチオエートまたはペプチド核酸（ＰＮＡ）骨格
が挙げられる。かかる骨格は、ヌクレアーゼによる分解
から保護するためにアンチセンスまたは三重らせんオリ
ゴヌクレオチド中に組み込まれ、当業者において周知で
ある。これらで合成されたアンチセンスおよび三重らせ
ん分子または他の修飾骨格は、本発明の部分を構成す
る。
断法を用いて内在性ＣＳＢ５をコードする遺伝子の発現
を阻害してもよい。公知のかかる方法は、内部生成し
た、あるいは別個に投与されたアンチセンス配列の使用
を含む（例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense
Inhibitors of Gene Expression，CRC Press，Boca Ra
ton, FL（1988）中、O'Connor、J.Neurochem 56：560
（1991）を参照のこと）。別法として、遺伝子と共に三
重らせん（「トリプレックス」）を形成するオリゴヌク
レオチドを供給することもできる（例えば、Leeら、Nuc
leic Acids Res 6：3073（1979）；Cooneyら、Science
241：456（1988）；Dervanら、Science 251：1360（199
1）を参照のこと）。これらのオリゴマー自体を投与し
てもよく、あるいは関連するオリゴマーをインビボで発
現させることもできる。合成オリゴマーまたは三重らせ
んオリゴヌクレオチドは、修飾塩基または修飾骨格を含
んでいてもよい。後者の例には、メチルホスホネート、
ホスホロチオエートまたはペプチド核酸（ＰＮＡ）骨格
が挙げられる。かかる骨格は、ヌクレアーゼによる分解
から保護するためにアンチセンスまたは三重らせんオリ
ゴヌクレオチド中に組み込まれ、当業者において周知で
ある。これらで合成されたアンチセンスおよび三重らせ
ん分子または他の修飾骨格は、本発明の部分を構成す
る。
【００５２】加えて、ＣＳＢ５ポリペプチドの発現は、
ＣＳＢ５ｍＲＮＡ配列に特異的なリボザイムを用いるこ
とにより妨害してもよい。リボザイムは、天然のまたは
合成的であることのできるＲＮＡを触媒的に活性下する
（例えば、Usman, Nら、 Curr. Opin. Struct. Biol (1
996) 6(4), 527-33参照）。合成的リボザイムは選択的
部位にてＣＳＢ５ｍＲＮＡを特異的に開裂し、それによ
りＣＳＢ５ｍＲＮＡの機能的なポリペプチドへの翻訳を
阻害するように、設計することができる。リボザイム
は、ＲＮＡ分子において通常見られるような、天然のリ
ボソームホスフェート骨格および天然の塩基で合成して
もよい。別法として、リボザイムを例えば２’−Ｏ−メ
チルＲＮＡなどの非天然骨格を用いて合成し、リボヌク
レアーゼ退化から保護してもよく、修飾塩基を含んでい
てもよい。
ＣＳＢ５ｍＲＮＡ配列に特異的なリボザイムを用いるこ
とにより妨害してもよい。リボザイムは、天然のまたは
合成的であることのできるＲＮＡを触媒的に活性下する
（例えば、Usman, Nら、 Curr. Opin. Struct. Biol (1
996) 6(4), 527-33参照）。合成的リボザイムは選択的
部位にてＣＳＢ５ｍＲＮＡを特異的に開裂し、それによ
りＣＳＢ５ｍＲＮＡの機能的なポリペプチドへの翻訳を
阻害するように、設計することができる。リボザイム
は、ＲＮＡ分子において通常見られるような、天然のリ
ボソームホスフェート骨格および天然の塩基で合成して
もよい。別法として、リボザイムを例えば２’−Ｏ−メ
チルＲＮＡなどの非天然骨格を用いて合成し、リボヌク
レアーゼ退化から保護してもよく、修飾塩基を含んでい
てもよい。
【００５３】ＣＳＢ５およびその活性の過少発現に関連
する異常な症状を治療するのに、またいくつかの方法が
利用可能である。１の方法は、本発明のポリペプチドを
活性化する治療上有効量の化合物（すなわち、前記のア
ゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投与
し、そのことにより異常な状態を改善することを含む。
別法として、遺伝子治療を用いて、対象中の関連細胞に
よってＣＳＢ５を内因的に生成させてもよい。例えば、
前記のごとく、複製欠損レトロウイルスベクターにて発
現するように、本発明のポリヌクレオチドを操作しても
よい。ついで、該レトロウイルス発現構築物を単離し、
本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡ含有のレトロ
ウイルスプラスミドベクターでトランスダクションした
パッケージング細胞中に導入して、パッケージング細胞
が目的とする遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成す
るようにしてもよい。これらのプロデューサー細胞を対
象に投与して細胞をインビボで操作し、インビボでポリ
ペプチドを発現するようにしてもよい。遺伝子治療の概
説としては、Human Molecular Genetics,T.Strachan an
d A. P. Read, BIOS Scientific Publishers Ltd（199
6）中、第２０章、Gene Therapy and other Molecular
Genetic-based Therapeutic Approaches（およびその中
の引用文献）を参照のこと。もう一つ別の方法は、治療
量の本発明のポリペプチドを適当な医薬担体と組み合わ
せて投与することである。
する異常な症状を治療するのに、またいくつかの方法が
利用可能である。１の方法は、本発明のポリペプチドを
活性化する治療上有効量の化合物（すなわち、前記のア
ゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投与
し、そのことにより異常な状態を改善することを含む。
別法として、遺伝子治療を用いて、対象中の関連細胞に
よってＣＳＢ５を内因的に生成させてもよい。例えば、
前記のごとく、複製欠損レトロウイルスベクターにて発
現するように、本発明のポリヌクレオチドを操作しても
よい。ついで、該レトロウイルス発現構築物を単離し、
本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡ含有のレトロ
ウイルスプラスミドベクターでトランスダクションした
パッケージング細胞中に導入して、パッケージング細胞
が目的とする遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成す
るようにしてもよい。これらのプロデューサー細胞を対
象に投与して細胞をインビボで操作し、インビボでポリ
ペプチドを発現するようにしてもよい。遺伝子治療の概
説としては、Human Molecular Genetics,T.Strachan an
d A. P. Read, BIOS Scientific Publishers Ltd（199
6）中、第２０章、Gene Therapy and other Molecular
Genetic-based Therapeutic Approaches（およびその中
の引用文献）を参照のこと。もう一つ別の方法は、治療
量の本発明のポリペプチドを適当な医薬担体と組み合わ
せて投与することである。
【００５４】さらなる態様において、本発明は、治療上
有効量のポリペプチド、例えば、可溶形の本発明のポリ
ペプチド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは
小型分子の化合物を、医薬上許容される担体または賦形
剤と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。かかる担
体としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、
水、グリセロール、エタノール、およびその組み合わせ
を包含するが、これらに限定されない。本発明は、さら
には、前記した本発明の組成物の１種またはそれ以上の
成分を充填した、１個またはそれ以上の容器を含んでな
る医薬パックおよびキットにも関する。本発明のポリペ
プチドおよび他の化合物を単独で使用してもよく、ある
いは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用しても
よい。組成物は、例えば全身系または経口投与による、
投与経路に適合しているであろう。全身系投与の好まし
い形態は、典型的には静脈注射による注射を包含する。
皮下、筋肉内または腹腔内などの他の注射経路を用いる
こともできる。全身系投与のための別の手段は、胆汁酸
塩またはフシジン酸などの浸透剤または他の界面活性剤
を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。加えて、本
発明のポリペプチドまたは他の化合物が腸溶処方または
カプセル処方に処方できるならば、経口投与も可能であ
る。これらの化合物の投与は、膏薬、パスタ、ゲル等の
形態にて、局所的であってもよく、および／または局在
化されていてもよい。
有効量のポリペプチド、例えば、可溶形の本発明のポリ
ペプチド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは
小型分子の化合物を、医薬上許容される担体または賦形
剤と組み合わせてなる医薬組成物を提供する。かかる担
体としては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、
水、グリセロール、エタノール、およびその組み合わせ
を包含するが、これらに限定されない。本発明は、さら
には、前記した本発明の組成物の１種またはそれ以上の
成分を充填した、１個またはそれ以上の容器を含んでな
る医薬パックおよびキットにも関する。本発明のポリペ
プチドおよび他の化合物を単独で使用してもよく、ある
いは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用しても
よい。組成物は、例えば全身系または経口投与による、
投与経路に適合しているであろう。全身系投与の好まし
い形態は、典型的には静脈注射による注射を包含する。
皮下、筋肉内または腹腔内などの他の注射経路を用いる
こともできる。全身系投与のための別の手段は、胆汁酸
塩またはフシジン酸などの浸透剤または他の界面活性剤
を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。加えて、本
発明のポリペプチドまたは他の化合物が腸溶処方または
カプセル処方に処方できるならば、経口投与も可能であ
る。これらの化合物の投与は、膏薬、パスタ、ゲル等の
形態にて、局所的であってもよく、および／または局在
化されていてもよい。
【００５５】必要な用量範囲は、本発明のペプチドまた
は他の化合物の選択、投与経路、処方の性質、対象の症
状の性質、および顧問医の判断に依存する。しかしなが
ら、適当な用量は対象１ｋｇ当たり０.１ないし１００
μｇの範囲である。しかし、使用可能な種々の化合物お
よび種々の投与経路の効力の違いを考慮すれば、必要な
用量は広範囲なものと思われる。例えば、経口投与には
静脈注射よりも多い用量が必要であると考えられる。当
該分野においてよく知られた最適化のための標準的な経
験的慣用操作を用いてこれらの用量の変更を行うことが
できる。
は他の化合物の選択、投与経路、処方の性質、対象の症
状の性質、および顧問医の判断に依存する。しかしなが
ら、適当な用量は対象１ｋｇ当たり０.１ないし１００
μｇの範囲である。しかし、使用可能な種々の化合物お
よび種々の投与経路の効力の違いを考慮すれば、必要な
用量は広範囲なものと思われる。例えば、経口投与には
静脈注射よりも多い用量が必要であると考えられる。当
該分野においてよく知られた最適化のための標準的な経
験的慣用操作を用いてこれらの用量の変更を行うことが
できる。
【００５６】しばしば「遺伝子治療」と称される前記し
た治療方法において、治療に用いられるポリペプチドを
対象中において内在的に得ることもできる。よって、例
えば、レトロウイルスプラスミドベクターを用いて対象
由来の細胞をＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌクレオチ
ドで操作し、ポリペプチドをエクスビボでコードしても
よい。ついで、細胞を対象に導入する。
た治療方法において、治療に用いられるポリペプチドを
対象中において内在的に得ることもできる。よって、例
えば、レトロウイルスプラスミドベクターを用いて対象
由来の細胞をＤＮＡまたはＲＮＡなどのポリヌクレオチ
ドで操作し、ポリペプチドをエクスビボでコードしても
よい。ついで、細胞を対象に導入する。
【００５７】ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
は価値ある情報源を形成し、それを用いて類似するホモ
ロジーのさらなる配列が同定される。これは、その配列
をコンピューター読み取り可能な媒体に記録し、ついで
その記録データを用い、ＧＣＧおよびＬａｓｅｒｇｅｎ
ｅソフトウェアパッケージなどの周知の検索手段を用い
て配列データベースを検索することにより最も容易に行
うことができる。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号１または配列番号５の配列を含むポ
リヌクレオチドおよび／またはそれによりコードされる
ポリペプチド配列を、その中に記録したコンピューター
読み取り媒体を提供するものである。
は価値ある情報源を形成し、それを用いて類似するホモ
ロジーのさらなる配列が同定される。これは、その配列
をコンピューター読み取り可能な媒体に記録し、ついで
その記録データを用い、ＧＣＧおよびＬａｓｅｒｇｅｎ
ｅソフトウェアパッケージなどの周知の検索手段を用い
て配列データベースを検索することにより最も容易に行
うことができる。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号１または配列番号５の配列を含むポ
リヌクレオチドおよび／またはそれによりコードされる
ポリペプチド配列を、その中に記録したコンピューター
読み取り媒体を提供するものである。
【００５８】以下の定義は、上記に汎用されているある
種の用語の理解を容易にするために提供されるものであ
る。本明細書で用いる「抗体」は、ポリクローナルおよ
びモノクローナル抗体、キメラ、一本鎖、およびヒト化
抗体、ならびにＦａｂの産物または他の免疫グロブリン
発現ライブラリーを含め、Ｆａｂフラグメントを包含す
る。「単離」とは、「人間の手により」天然の状態から
変えられたことを意味する。「単離」された組成物また
は物質が天然に存在する場合、その本来の環境から変え
られるかもしくは取り除かれ、またはその両方がなされ
たことを意味する。例えば、天然の状態で生存動物に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」
されていないが、その天然状態で共存する物質から分離
されているその同一のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドは、本明細書に用いる用語である、「単離」がなさ
れている。
種の用語の理解を容易にするために提供されるものであ
る。本明細書で用いる「抗体」は、ポリクローナルおよ
びモノクローナル抗体、キメラ、一本鎖、およびヒト化
抗体、ならびにＦａｂの産物または他の免疫グロブリン
発現ライブラリーを含め、Ｆａｂフラグメントを包含す
る。「単離」とは、「人間の手により」天然の状態から
変えられたことを意味する。「単離」された組成物また
は物質が天然に存在する場合、その本来の環境から変え
られるかもしくは取り除かれ、またはその両方がなされ
たことを意味する。例えば、天然の状態で生存動物に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」
されていないが、その天然状態で共存する物質から分離
されているその同一のポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドは、本明細書に用いる用語である、「単離」がなさ
れている。
【００５９】「ポリヌクレオチド」とは、一般に、修飾
されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾された
ＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、いずれかのポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
いう。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖Ｄ
ＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で
あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分
子を包含するが、これに限定されるものではない。加え
て、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡま
たはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域をいう。ポ
リヌクレオチドなる用語はまた、一つまたはそれ以上の
修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、ならび
に安定性またはその他の理由で修飾された骨格を有する
ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基
は、例えば、トリチル化された塩基およびイノシンなど
の通常でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよ
びＲＮＡに対してなされている。よって、「ポリヌクレ
オチド」は、典型的には天然において見いだされるよう
な化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリ
ヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な
化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡを包含する。また、
「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチド
と称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。
されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾された
ＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、いずれかのポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
いう。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖Ｄ
ＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で
あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分
子を包含するが、これに限定されるものではない。加え
て、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡま
たはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域をいう。ポ
リヌクレオチドなる用語はまた、一つまたはそれ以上の
修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、ならび
に安定性またはその他の理由で修飾された骨格を有する
ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基
は、例えば、トリチル化された塩基およびイノシンなど
の通常でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよ
びＲＮＡに対してなされている。よって、「ポリヌクレ
オチド」は、典型的には天然において見いだされるよう
な化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリ
ヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な
化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡを包含する。また、
「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチド
と称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。
【００６０】「ポリペプチド」は、ペプチド結合により
互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を含
むペプチドまたはタンパク質あるいは修飾されたペプチ
ド結合により互いに結合している２個またはそれ以上の
アミノ酸を含むペプチドまたはタンパク質、すなわち、
ペプチドアイソスターをいう。「ポリペプチド」は、通
常、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称さ
れる短鎖、およびタンパク質と称される長鎖の両方をい
う。ポリペプチドは遺伝子によりコードされた２０種の
アミノ酸とは異なるアミノ酸を含有してもよい。「ポリ
ペプチド」は、翻訳後プロセッシングなどの自然の工程
により、または当業者に周知の化学修飾技法により修飾
されたアミノ酸配列を含有する。このような修飾は基本
テキストにて、およびさらに詳細な研究論文にて、なら
びに膨大な研究文献において詳しく記載されている。修
飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたは
カルボキシル末端を含め、ポリペプチドのどこででも起
こり得る。同一の型の修飾が所定のポリペプチドの幾つ
かの部位で、同一または異なる程度で存在し得ることは
理解されよう。また、所定のポリペプチドは多くの型の
修飾を含んでいてもよい。ポリペプチドはユビキチネー
ションの結果として分岐していてもよく、分岐している
かまたはしていない、環状であってもよい。環状、分岐
および分岐した環状ポリペプチドは翻訳後の天然プロセ
スにより生じたものであってもよく、または合成法によ
り製造されたものであってもよい。修飾は、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、糖鎖形
成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、
メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解的プ
ロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレ
ノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファー
ＲＮＡ媒介のタンパク質へのアミノ酸付加、ならびにユ
ビキチネーションを包含する（例えば、Proteins - Str
uctureand Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Cre
ighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993;
Wold, F., Post-translational Protein Modification
s: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in Post-
translational Covalent Modification of Proteins,
B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 198
3; Seifterら、 "Analysis for protein modifications
and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990) 18
2:626-646 および Rattanら、 "Protein Synthesis: Po
st-translational Modifications and Aging", Ann NY
Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと）。
互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を含
むペプチドまたはタンパク質あるいは修飾されたペプチ
ド結合により互いに結合している２個またはそれ以上の
アミノ酸を含むペプチドまたはタンパク質、すなわち、
ペプチドアイソスターをいう。「ポリペプチド」は、通
常、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称さ
れる短鎖、およびタンパク質と称される長鎖の両方をい
う。ポリペプチドは遺伝子によりコードされた２０種の
アミノ酸とは異なるアミノ酸を含有してもよい。「ポリ
ペプチド」は、翻訳後プロセッシングなどの自然の工程
により、または当業者に周知の化学修飾技法により修飾
されたアミノ酸配列を含有する。このような修飾は基本
テキストにて、およびさらに詳細な研究論文にて、なら
びに膨大な研究文献において詳しく記載されている。修
飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたは
カルボキシル末端を含め、ポリペプチドのどこででも起
こり得る。同一の型の修飾が所定のポリペプチドの幾つ
かの部位で、同一または異なる程度で存在し得ることは
理解されよう。また、所定のポリペプチドは多くの型の
修飾を含んでいてもよい。ポリペプチドはユビキチネー
ションの結果として分岐していてもよく、分岐している
かまたはしていない、環状であってもよい。環状、分岐
および分岐した環状ポリペプチドは翻訳後の天然プロセ
スにより生じたものであってもよく、または合成法によ
り製造されたものであってもよい。修飾は、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、糖鎖形
成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、
メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解的プ
ロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレ
ノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファー
ＲＮＡ媒介のタンパク質へのアミノ酸付加、ならびにユ
ビキチネーションを包含する（例えば、Proteins - Str
uctureand Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Cre
ighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993;
Wold, F., Post-translational Protein Modification
s: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in Post-
translational Covalent Modification of Proteins,
B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 198
3; Seifterら、 "Analysis for protein modifications
and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990) 18
2:626-646 および Rattanら、 "Protein Synthesis: Po
st-translational Modifications and Aging", Ann NY
Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと）。
【００６１】「変種」は、対照ポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドとは異なるが、本質的な特性は保持してい
る、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。典型
的なポリヌクレオチドの変種は、別の対照ポリヌクレオ
チドとはヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチ
ド配列における変化は、対照ポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列と変わっていて
もよく、変わっていなくてもよい。ヌクレオチドの変化
は、後記するように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおいてアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断をもたらしうる。典型的なポリペプチドの変
種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異な
る。一般に、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配
列が、全体的に極めて類似しており、多くの領域で同一
であるように限定される。変種および対照ポリペプチド
は、１またはそれ以上の置換、付加、欠失のいずれかの
組み合わせにより、アミノ酸配列にて異なっていてもよ
い。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号に
よりコードされたものであってもなくてもよい。ポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変
種のような天然物であってもよく、または天然に発生す
ることが知られていない変種であってもよい。ポリヌク
レオチドおよびポリペプチドの天然に生じない変種は、
突然変異誘発技術により、または直接的合成により製造
できる。
ポリペプチドとは異なるが、本質的な特性は保持してい
る、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。典型
的なポリヌクレオチドの変種は、別の対照ポリヌクレオ
チドとはヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチ
ド配列における変化は、対照ポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチドのアミノ酸配列と変わっていて
もよく、変わっていなくてもよい。ヌクレオチドの変化
は、後記するように、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおいてアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断をもたらしうる。典型的なポリペプチドの変
種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異な
る。一般に、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配
列が、全体的に極めて類似しており、多くの領域で同一
であるように限定される。変種および対照ポリペプチド
は、１またはそれ以上の置換、付加、欠失のいずれかの
組み合わせにより、アミノ酸配列にて異なっていてもよ
い。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号に
よりコードされたものであってもなくてもよい。ポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変
種のような天然物であってもよく、または天然に発生す
ることが知られていない変種であってもよい。ポリヌク
レオチドおよびポリペプチドの天然に生じない変種は、
突然変異誘発技術により、または直接的合成により製造
できる。
【００６２】当該分野にて知られているように、「同一
性」は、配列を比較することにより決定される、２また
はそれ以上のポリペプチド配列あるいは２またはそれ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。当該分野
にて、「同一性」はまた、そのような配列の鎖の間の対
合性を測定した場合の、場合によっては、ポリペプチド
またはポリヌクレオチド配列の間の配列相関性の程度を
意味する。「同一性」および「類似性」は、限定される
ものではないが、Computational Molecular Biology, L
esk, A.M., ed., Oxford University Press, New York,
1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projec
ts, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 19
93; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Gr
iffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Pres
s, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecula
r Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; a
ndSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Dever
eux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991;
および Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Appli
ed Math., 48: 1073 (1988) に記載されている公知方法
により容易に計算することができる。同一性を測定する
ための好ましい方法は、試験した配列の間で最大の対合
性が得られるように設計する。同一性および類似性の決
定方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラム
に集成されている。二つの配列間の同一性および類似性
を測定するための好ましいコンピュータープログラム法
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12（1）：387(1984))、BLASTP、B
LASTN、FASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol. 215：4
03−410(1990))を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。BLAST XプログラムはNCBIおよび他の供給源
（BLSAT Manual, Altschul,S.ら、NCBI NLM NIHBethesd
a, MD 20894；Altschul, S.ら、J.Mol.Biol. 215：403
−410(1990))より公に利用される。さらに、周知のSmit
h Watermanアルゴリズムを用いて同一性を測定してもよ
い。
性」は、配列を比較することにより決定される、２また
はそれ以上のポリペプチド配列あるいは２またはそれ以
上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。当該分野
にて、「同一性」はまた、そのような配列の鎖の間の対
合性を測定した場合の、場合によっては、ポリペプチド
またはポリヌクレオチド配列の間の配列相関性の程度を
意味する。「同一性」および「類似性」は、限定される
ものではないが、Computational Molecular Biology, L
esk, A.M., ed., Oxford University Press, New York,
1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projec
ts, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 19
93; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Gr
iffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Pres
s, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecula
r Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; a
ndSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Dever
eux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991;
および Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Appli
ed Math., 48: 1073 (1988) に記載されている公知方法
により容易に計算することができる。同一性を測定する
ための好ましい方法は、試験した配列の間で最大の対合
性が得られるように設計する。同一性および類似性の決
定方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラム
に集成されている。二つの配列間の同一性および類似性
を測定するための好ましいコンピュータープログラム法
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12（1）：387(1984))、BLASTP、B
LASTN、FASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol. 215：4
03−410(1990))を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。BLAST XプログラムはNCBIおよび他の供給源
（BLSAT Manual, Altschul,S.ら、NCBI NLM NIHBethesd
a, MD 20894；Altschul, S.ら、J.Mol.Biol. 215：403
−410(1990))より公に利用される。さらに、周知のSmit
h Watermanアルゴリズムを用いて同一性を測定してもよ
い。
【００６３】ポリペプチドを比較するための好ましいパ
ラメータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol Bio
l. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)のBLOSSU
M62 ギャップ・ペナルティ：１２ ギャップ・レングス・ペナルティ：４ これらのパラメータで有用なプログラムは、ウィスコシ
ン州、マジソン、Genetics Computer Groupより「ｇａ
ｐ」プログラムとして公に利用できる。前記したパラメ
ータはポリペプチドを比較するための省略時（defaul
t）パラメータ（エンドギャップにペナルティのない）
である。
ラメータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol Bio
l. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)のBLOSSU
M62 ギャップ・ペナルティ：１２ ギャップ・レングス・ペナルティ：４ これらのパラメータで有用なプログラムは、ウィスコシ
ン州、マジソン、Genetics Computer Groupより「ｇａ
ｐ」プログラムとして公に利用できる。前記したパラメ
ータはポリペプチドを比較するための省略時（defaul
t）パラメータ（エンドギャップにペナルティのない）
である。
【００６４】ポリヌクレオチドを比較するためのパラメ
ータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol Bio
l. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップ・ペナルティ：５０ ギャップ・レングス・ペナルティ：３ これらのパラメータを用いるのに有用なプログラムは、
ウィスコシン州、マジソン、Genetics Computer Group
より「ｇａｐ」プログラムとして公に利用できる。前記
したパラメータは、ポリヌクレオチドを比較するための
省略時パラメータである。
ータは、以下のパラメータを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol Bio
l. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップ・ペナルティ：５０ ギャップ・レングス・ペナルティ：３ これらのパラメータを用いるのに有用なプログラムは、
ウィスコシン州、マジソン、Genetics Computer Group
より「ｇａｐ」プログラムとして公に利用できる。前記
したパラメータは、ポリヌクレオチドを比較するための
省略時パラメータである。
【００６５】例示として、本発明のポリヌクレオチド配
列は、配列番号１または配列番号５の対照配列と同一、
すなわち、１００％同一であってもよく、あるいは該ヌ
クレオチド配列は対照配列と比較してある一定の数まで
のヌクレオチドが変わっているものも包含する。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、トラン
ジションおよびトランスバージョンを含む置換、または
挿入を含む群より選択され、この変化は対照ヌクレオチ
ド配列の５’または３’末端の位置で、またはこれら末
端位置の間のどこで起こってもよく、対照配列のヌクレ
オチドの間に、または対照配列内の１またはそれ以上の
隣接する基中に個々に点在していてもよい。ヌクレオチ
ド変化の数は、配列番号１または配列番号５のヌクレオ
チドの総数に各々同一性のパーセントの百分率（１００
で割った数）を掛け、その積を配列番号１または配列番
号５のヌクレオチドの総数から減ずるか、あるいは： ｎn≦Ｘn−（Ｘn・ｙ） （ここで、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、Ｘnは配
列番号１または配列番号５のヌクレオチドの総数であ
り、例えば、ｙは７０％では０.７０、８０％では０.８
０、８５％では０.８５、９０％では０.９０、９５％で
は０.９５などであり、Ｘnとｙの積をＸnから減じる前
に、その端数を切り捨てて最も近い整数とする）により
決定される。配列番号２または配列番号６のポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドの変化は、このコード
配列にてノンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト
変異を形成し、このような変化の後のポリヌクレオチド
によりコードされるポリペプチドに変化をもたらす。
列は、配列番号１または配列番号５の対照配列と同一、
すなわち、１００％同一であってもよく、あるいは該ヌ
クレオチド配列は対照配列と比較してある一定の数まで
のヌクレオチドが変わっているものも包含する。かかる
変化は、少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、トラン
ジションおよびトランスバージョンを含む置換、または
挿入を含む群より選択され、この変化は対照ヌクレオチ
ド配列の５’または３’末端の位置で、またはこれら末
端位置の間のどこで起こってもよく、対照配列のヌクレ
オチドの間に、または対照配列内の１またはそれ以上の
隣接する基中に個々に点在していてもよい。ヌクレオチ
ド変化の数は、配列番号１または配列番号５のヌクレオ
チドの総数に各々同一性のパーセントの百分率（１００
で割った数）を掛け、その積を配列番号１または配列番
号５のヌクレオチドの総数から減ずるか、あるいは： ｎn≦Ｘn−（Ｘn・ｙ） （ここで、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、Ｘnは配
列番号１または配列番号５のヌクレオチドの総数であ
り、例えば、ｙは７０％では０.７０、８０％では０.８
０、８５％では０.８５、９０％では０.９０、９５％で
は０.９５などであり、Ｘnとｙの積をＸnから減じる前
に、その端数を切り捨てて最も近い整数とする）により
決定される。配列番号２または配列番号６のポリペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドの変化は、このコード
配列にてノンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト
変異を形成し、このような変化の後のポリヌクレオチド
によりコードされるポリペプチドに変化をもたらす。
【００６６】同様に、本発明のポリペプチド配列は、配
列番号２または配列番号６の対照配列と同一、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは該ポリペプ
チド配列は対照配列と比較してある一定の数までのアミ
ノ酸が変わっており、％同一性が１００％より小さいも
のも包含する。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ
酸の欠失、保存および非保存置換を含む置換、または挿
入を含む群より選択され、この変化は対照ポリペプチド
配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置で、またはこ
れら末端位置の間のどこで起こってもよく、対照配列の
アミノ酸の間に、または対照配列内の１またはそれ以上
の隣接する基中に個々に点在していてもよい。所定の％
同一性でのアミノ酸の変化の数は、配列番号２または配
列番号６のアミノ酸の総数に各々同一性のパーセントの
百分率（１００で割った数）を掛け、その積を配列番号
２または配列番号６のアミノ酸の総数から減ずるか、あ
るいは： ｎa≦Ｘa−（Ｘa・ｙ） （ここで、ｎaはアミノ酸変化の数であり、Ｘaは配列番
号２または配列番号６のアミノ酸の総数であり、ｙは７
０％では０.７０、８０％では０.８０、８５％では０.
８５などであり、Ｘaとｙの積をＸaから減じる前に、そ
の端数を切り捨てて最も近い整数とする）により決定さ
れる。
列番号２または配列番号６の対照配列と同一、すなわ
ち、１００％同一であってもよく、あるいは該ポリペプ
チド配列は対照配列と比較してある一定の数までのアミ
ノ酸が変わっており、％同一性が１００％より小さいも
のも包含する。かかる変化は、少なくとも１個のアミノ
酸の欠失、保存および非保存置換を含む置換、または挿
入を含む群より選択され、この変化は対照ポリペプチド
配列のアミノまたはカルボキシ末端の位置で、またはこ
れら末端位置の間のどこで起こってもよく、対照配列の
アミノ酸の間に、または対照配列内の１またはそれ以上
の隣接する基中に個々に点在していてもよい。所定の％
同一性でのアミノ酸の変化の数は、配列番号２または配
列番号６のアミノ酸の総数に各々同一性のパーセントの
百分率（１００で割った数）を掛け、その積を配列番号
２または配列番号６のアミノ酸の総数から減ずるか、あ
るいは： ｎa≦Ｘa−（Ｘa・ｙ） （ここで、ｎaはアミノ酸変化の数であり、Ｘaは配列番
号２または配列番号６のアミノ酸の総数であり、ｙは７
０％では０.７０、８０％では０.８０、８５％では０.
８５などであり、Ｘaとｙの積をＸaから減じる前に、そ
の端数を切り捨てて最も近い整数とする）により決定さ
れる。
【００６７】「ホモログ」とは、当該分野で用いられ、
対象配列と高程度の配列関連性を有するポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドを意味する遺伝学的用語である。
かかる関連性は本明細書において前記したように比較さ
れる配列間の同一性および／または類似性の程度を調べ
ることにより、定量化してもよい。この遺伝学的用語に
は、異なる種におけるポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの機能的等価物であるポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドを意味する「オーソログ」、および、同種間に
おいて考慮した場合に機能的に類似の配列を意味する
「パラログ」なる用語がある。それゆえ、例えば、当該
分野において、セロトニンレセプターの多数のファミリ
ーのメンバーは、ラットセロトニンレセプターファミリ
ーの他のメンバーのパラログである。
対象配列と高程度の配列関連性を有するポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドを意味する遺伝学的用語である。
かかる関連性は本明細書において前記したように比較さ
れる配列間の同一性および／または類似性の程度を調べ
ることにより、定量化してもよい。この遺伝学的用語に
は、異なる種におけるポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの機能的等価物であるポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドを意味する「オーソログ」、および、同種間に
おいて考慮した場合に機能的に類似の配列を意味する
「パラログ」なる用語がある。それゆえ、例えば、当該
分野において、セロトニンレセプターの多数のファミリ
ーのメンバーは、ラットセロトニンレセプターファミリ
ーの他のメンバーのパラログである。
【００６８】「融合タンパク質」は、２種の、無関係で
あることがしばしばである、融合した遺伝子またはその
フラグメントでコードされるタンパク質をいう。一例に
おいて、ＥＰ−Ａ−０４６４は、イムノグロブリン分子
の定常領域の種々の部分と、他のヒトタンパク質または
その部分を一緒にしてなる融合タンパク質を開示する。
多くの場合、融合タンパク質の一部としてイムノグロブ
リンＦｃ領域を用いることが治療または診断にて有利で
あり、例えば、改良された薬物動態学特性が得られる
［例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２を参照のこと］。
他方、ある使用では、融合タンパク質が発現され、検出
され、かつ精製された後、Ｆｃ部を除去できることが望
ましい。限定されるものではないが、本願明細書に列挙
される特許および特許出願を含め、すべての文献は、た
とえ十分に開示されているとしても、各個々の文献が限
定的かつ個々に本明細書に組み込まれることを示してい
ても、出典明示により本明細書の一部とするものであ
る。
あることがしばしばである、融合した遺伝子またはその
フラグメントでコードされるタンパク質をいう。一例に
おいて、ＥＰ−Ａ−０４６４は、イムノグロブリン分子
の定常領域の種々の部分と、他のヒトタンパク質または
その部分を一緒にしてなる融合タンパク質を開示する。
多くの場合、融合タンパク質の一部としてイムノグロブ
リンＦｃ領域を用いることが治療または診断にて有利で
あり、例えば、改良された薬物動態学特性が得られる
［例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２を参照のこと］。
他方、ある使用では、融合タンパク質が発現され、検出
され、かつ精製された後、Ｆｃ部を除去できることが望
ましい。限定されるものではないが、本願明細書に列挙
される特許および特許出願を含め、すべての文献は、た
とえ十分に開示されているとしても、各個々の文献が限
定的かつ個々に本明細書に組み込まれることを示してい
ても、出典明示により本明細書の一部とするものであ
る。
【００６９】配列情報 配列番号１
【化１】
【００７０】配列番号２
【化２】
【００７１】配列番号３
【化３】
【００７２】配列番号４
【化４】
【００７３】配列番号５
【化５】
【００７４】配列番号６
【化６】
【００７５】
【配列表】（１）一般的情報 （ｉ）出願人： スミスクライン・ビーチャム （ｉｉ）発明の名称： 新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数：６ （ｉｖ）郵送先 （Ａ）名称：スミスクライン・ビーチャム （Ｂ）通り名：ニュー・ホライズンズ・コート、グレー
ト・ウェスト・ロード （Ｃ）都市名：ブレンフォード （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：英国 （Ｆ）郵便番号：ＴＷ８ ９ＥＰ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン２．０
用ＦａｓｔＳＥＱ
ト・ウェスト・ロード （Ｃ）都市名：ブレンフォード （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：英国 （Ｆ）郵便番号：ＴＷ８ ９ＥＰ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン２．０
用ＦａｓｔＳＥＱ
【００７６】（２）配列番号１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２１７８塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （xi）配列の記載：配列番号１： ACGAGCCCGG CGCCGTCCCC GCCCCGCCCC CCGTGATTCC CCCTGCATGG CCGGCCCGGG 60 TGGGGGGCGC GGGGGGGCCC GGGCGCCATG CGGGGGGGGC ACAAAGGGGG TCGCTGTGCC 120 TGTCCCCGTG TGATCCGAAA AGTGCTGGCA AAATGCGGCT GCTGCTTCGC CCGGGGGGGA 180 CGTGAATCCT ATTCCATTGC GGGCAGTGAG GGGAGTATAT CGGCTTCTGC TGCCTCCGGT 240 CTGGCTGCCC CCTCTGGCCC CAGCTCTGGC CTCAGCTCTG GCCCCTGTTC CCCAGGCCCC 300 CCAGGGCCCG TCAGTGGCCT GAGGAGATGG TTGGATCATT CCAAACATTG TCTCAGTGTG 360 GAAACTGAGG CAGACAGTGG TCAGGCAGGA CCATATGAGA ACTGGATGTT GGAGCCAGCT 420 CTAGCCACAG GAGAGGAGCT GCCGGAACTG ACCTTGCTGA CCACACTGTT GGAAGGCCCT 480 GGAGATAAGA CGCAGCCACC TGAAGAGGAG ACTTTGTCCC AAGCCCCTGA GAGTGAGGAG 540 GAACAGAAGA AGAAGGCTCT GGAAAGGAGT ATGTATGTCC TGAGTGAACT GGTAGAAACA 600 GAGAAAATGT ACGTTGACGA CTTGGGGCAG ATTGTGGAGG GTTATATGGC CACCATGGCT 660 GCTCAGGGGG TCCCCGAGAG TCTTCGAGGC CGTGACAGGA TTGTGTTTGG GAATATCCAG 720 CAAATCTATG AGTGGCACCG AGACTATTTC TTGCAAGAGC TACAACGGTG TCTGAAAGAT 780 CCTGATTGGC TGGCTCAGCT ATTCATCAAA CACGAGCGCC GGCTGCATAT GTATGTGGTG 840 TACTGTCAGA ATAAGCCCAA GTCAGAGCAT GTGGTGTCAG AGTTTGGGGA CAGCTACTTT 900 GAGGAGCTCC GGCAGCAGCT GGGGCACCGC CTGCAGCTGA ACGACCTCCT CATCAAACCT 960 GTGCAGCGGA TCATGAAATA CCAGCTGCTG CTCAAGGATT TTCTCAAGTA TTACAATAGA 1020 GCTGGGATGG ATACTGCAGA CCTAGAGCAA GCTGTGGAGG TCATGTGCTT TGTGCCCAAG 1080 CGCTGCAACG ATATGATGAC GCTGGGGAGA TTGCGGGGAT TTGAGGGCAA ACTGACTGCT 1140 CAGGGGAAGC TCTTGGGCCA GGACACTTTC TGGGTCACCG AGCCTGAGGC TGGAGGGCTG 1200 CTGTCTTCCC GAGGTCGAGA GAGGCGCGTC TTCCTCTTTG AGCAAATCAT CATCTTCAGT 1260 GAAGCCCTGG GAGGAGGAGT GAGAGGTGGA ACACAGCCTG GATATGTATA CAAGAACAGC 1320 ATTAAGGTGA GCTGCCTGGG ACTGGAGGGG AACCTCCAAG GTGACCCTTG CCGCTTTGCA 1380 CTGACCTCCA GAGGGCCAGA GGGTGGGATC CAGCGCTATG TCCTGCAGGC TGCAGACCCT 1440 GCTATCAGTC AGGCCTGGAT CAAGCATGTG GCTCAGATCT TGGAGAGCCA ACGGGACTTC 1500 CTCAACGCAT TGCAGTCACC CATTGAGTAC CAGAGACGGG AGAGCCAGAC CAACAGCCTG 1560 GGGCGGCCAA GAGGGCCTGG AGTGGGGAGC CCTGGAAGAA TTCGGCTTGG AGATCAGGCC 1620 CAGGGCAGCA CACACACACC CATCAATGGC TCTCTCCCCT CTCTGCTGCT GTCACCCAAA 1680 GGGGAGGTGG CCAGAGCCCT CTTGCCACTG GATAAACAGG CCCTTGGTGA CATCCCCCAG 1740 GCTCCCCATG ACTCTCCTCC AGTCTCTCCA ACTCCAAAAA CCCCTCCCTG CCAAGCCAGA 1800 CTTGCCAAGC TGGATGAAGA TGAGCTGTAA CTGGTGAAAA CCATGGGGGT GGTGCTGACT 1860 CAGCCGCCTA TTCCCCAAGG AGCTTCAGGG CAGTCCTTCT GGCACTGCTC CAGAATTCCT 1920 CCTTCTTGGT GTGTCTGGAG GGTGGGCAAG GCTGGGAGGG ATATCAACTT GGAGGAGAAC 1980 ACCTAGACCC AAGGACTTTT TTCTGCCCAA GGAACACAGT TTCCTTCAGC TCCCATCCCT 2040 ATGCATGCAT CATGGTCCCC CCAAAAGGAG GATATGTGGG TGGGTGGGAG GGCTGGGGCA 2100 GGGGCCAGAT AGAAATTATT GGTTTTGTTT TTTAATTTTG TTTTTCCTGT TTTCTGAGAA 2160 TAAAGGTTTT GTTATATC 2178
【００７７】（２）配列番号２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５８０アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：タンパク質 （xi）配列の記載：配列番号２： Met Arg Gly Gly His Lys Gly Gly Arg Cys Ala Cys Pro Arg Val Ile 1 5 10 15 Arg Lys Val Leu Ala Lys Cys Gly Cys Cys Phe Ala Arg Gly Gly Arg 20 25 30 Glu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Ser Glu Gly Ser Ile Ser Ala Ser Ala 35 40 45 Ala Ser Gly Leu Ala Ala Pro Ser Gly Pro Ser Ser Gly Leu Ser Ser 50 55 60 Gly Pro Cys Ser Pro Gly Pro Pro Gly Pro Val Ser Gly Leu Arg Arg 65 70 75 80 Trp Leu Asp His Ser Lys His Cys Leu Ser Val Glu Thr Glu Ala Asp 85 90 95 Ser Gly Gln Ala Gly Pro Tyr Glu Asn Trp Met Leu Glu Pro Ala Leu 100 105 110 Ala Thr Gly Glu Glu Leu Pro Glu Leu Thr Leu Leu Thr Thr Leu Leu 115 120 125 Glu Gly Pro Gly Asp Lys Thr Gln Pro Pro Glu Glu Glu Thr Leu Ser 130 135 140 Gln Ala Pro Glu Ser Glu Glu Glu Gln Lys Lys Lys Ala Leu Glu Arg 145 150 155 160 Ser Met Tyr Val Leu Ser Glu Leu Val Glu Thr Glu Lys Met Tyr Val 165 170 175 Asp Asp Leu Gly Gln Ile Val Glu Gly Tyr Met Ala Thr Met Ala Ala 180 185 190 Gln Gly Val Pro Glu Ser Leu Arg Gly Arg Asp Arg Ile Val Phe Gly 195 200 205 Asn Ile Gln Gln Ile Tyr Glu Trp His Arg Asp Tyr Phe Leu Gln Glu 210 215 220 Leu Gln Arg Cys Leu Lys Asp Pro Asp Trp Leu Ala Gln Leu Phe Ile 225 230 235 240 Lys His Glu Arg Arg Leu His Met Tyr Val Val Tyr Cys Gln Asn Lys 245 250 255 Pro Lys Ser Glu His Val Val Ser Glu Phe Gly Asp Ser Tyr Phe Glu 260 265 270 Glu Leu Arg Gln Gln Leu Gly His Arg Leu Gln Leu Asn Asp Leu Leu 275 280 285 Ile Lys Pro Val Gln Arg Ile Met Lys Tyr Gln Leu Leu Leu Lys Asp 290 295 300 Phe Leu Lys Tyr Tyr Asn Arg Ala Gly Met Asp Thr Ala Asp Leu Glu 305 310 315 320 Gln Ala Val Glu Val Met Cys Phe Val Pro Lys Arg Cys Asn Asp Met 325 330 335 Met Thr Leu Gly Arg Leu Arg Gly Phe Glu Gly Lys Leu Thr Ala Gln 340 345 350 Gly Lys Leu Leu Gly Gln Asp Thr Phe Trp Val Thr Glu Pro Glu Ala 355 360 365 Gly Gly Leu Leu Ser Ser Arg Gly Arg Glu Arg Arg Val Phe Leu Phe 370 375 380 Glu Gln Ile Ile Ile Phe Ser Glu Ala Leu Gly Gly Gly Val Arg Gly 385 390 395 400 Gly Thr Gln Pro Gly Tyr Val Tyr Lys Asn Ser Ile Lys Val Ser Cys 405 410 415 Leu Gly Leu Glu Gly Asn Leu Gln Gly Asp Pro Cys Arg Phe Ala Leu 420 425 430 Thr Ser Arg Gly Pro Glu Gly Gly Ile Gln Arg Tyr Val Leu Gln Ala 435 440 445 Ala Asp Pro Ala Ile Ser Gln Ala Trp Ile Lys His Val Ala Gln Ile 450 455 460 Leu Glu Ser Gln Arg Asp Phe Leu Asn Ala Leu Gln Ser Pro Ile Glu 465 470 475 480 Tyr Gln Arg Arg Glu Ser Gln Thr Asn Ser Leu Gly Arg Pro Arg Gly 485 490 495 Pro Gly Val Gly Ser Pro Gly Arg Ile Arg Leu Gly Asp Gln Ala Gln 500 505 510 Gly Ser Thr His Thr Pro Ile Asn Gly Ser Leu Pro Ser Leu Leu Leu 515 520 525 Ser Pro Lys Gly Glu Val Ala Arg Ala Leu Leu Pro Leu Asp Lys Gln 530 535 540 Ala Leu Gly Asp Ile Pro Gln Ala Pro His Asp Ser Pro Pro Val Ser 545 550 555 560 Pro Thr Pro Lys Thr Pro Pro Cys Gln Ala Arg Leu Ala Lys Leu Asp 565 570 575 Glu Asp Glu Leu 580
【００７８】（２）配列番号３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：７０５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 (ii）分子の型：ｃＤＮＡ （xi）配列の記載：配列番号３： GACTTGGGGC AGATTGTGGA GGGTTATATG GCCACCATGG CTGCTCAGGG GGTCCCCGAG 60 AGTCTTCGAG GCCGTGACAG GATTGTGTTT GGGAATATCC AGCAAATCTA TGAGTGGCAC 120 CGAGACTATT TCTTGCAAGA GCTACAACGG TGTCTGAAAG ATCCTGATTG GCTGGCTCAG 180 CTATTCATCA AACACGAGCG CCGGCTGCAT ATGTATGTGG TGTACTGTCA GAATAAGCCC 240 AAGTCAGAGC ATGTGGTGTC AGAGTTTGGG GACAGCTACT TTGAGGAGCT CCGGCAGCAG 300 CTGGGGCACC GCCTGCAGCT GAACGACCTC CTCATCAAAC CTGTGCAGCG GATCATGAAA 360 TACCAGCTGC TGCTCAAGGA TTTTCTCAAG TATTACAATA GAGCTGGGAT GGATACTGCA 420 GACCTAGAGC AAGCTGTGGA GGTCATGTGC TTTGTGCCCA AGCGCTGCAA CGATATGATG 480 ACGCTGGGGA GATTGCGGGG ATTTGAGGGC AAACTGACTG CTCAGGGGAA GCTCTTGGGC 540 CAGGACACTT TCTGGGTCAC CGAGCCTGAG GCTGGAGGGC TGCTGTTTTC CCGAGGTCGA 600 GAGAGGCGCG TTTTCCTCTT TGAGCAAATC ATCATCTTCA GTGAAGCCCT GGGAGGAGGA 660 GTNAGAGGTG GAACAAAGCC TGGATATGTA TTACAAGACC AGCAT 705
【００７９】（２）配列番号４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２３５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ペプチド （xi）配列の記載：配列番号４： Asp Leu Gly Gln Ile Val Glu Gly Tyr Met Ala Thr Met Ala Ala Gln 1 5 10 15 Gly Val Pro Glu Ser Leu Arg Gly Arg Asp Arg Ile Val Phe Gly Asn 20 25 30 Ile Gln Gln Ile Tyr Glu Trp His Arg Asp Tyr Phe Leu Gln Glu Leu 35 40 45 Gln Arg Cys Leu Lys Asp Pro Asp Trp Leu Ala Gln Leu Phe Ile Lys 50 55 60 His Glu Arg Arg Leu His Met Tyr Val Val Tyr Cys Gln Asn Lys Pro 65 70 75 80 Lys Ser Glu His Val Val Ser Glu Phe Gly Asp Ser Tyr Phe Glu Glu 85 90 95 Leu Arg Gln Gln Leu Gly His Arg Leu Gln Leu Asn Asp Leu Leu Ile 100 105 110 Lys Pro Val Gln Arg Phe Met Lys Tyr Gln Leu Leu Leu Lys Asp Phe 115 120 125 Leu Lys Tyr Tyr Asn Arg Ala Gly Met Asp Thr Ala Asp Leu Glu Gln 130 135 140 Ala Val Glu Val Met Cys Phe Val Pro Lys Arg Cys Asn Asp Met Met 145 150 155 160 Thr Leu Gly Arg Leu Arg Gly Phe Glu Gly Lys Leu Thr Ala Gln Gly 165 170 175 Lys Leu Leu Gly Gln Asp Thr Phe Trp Val Thr Glu Pro Glu Ala Gly 180 185 190 Gly Leu Leu Phe Ser Arg Gly Arg Glu Arg Arg Val Phe Leu Phe Glu 195 200 205 Gln Ile Ile Ile Phe Ser Glu Ala Leu Gly Gly Gly Val Arg Gly Gly 210 215 220 Thr Lys Pro Gly Tyr Val Leu Gln Asp Gln His 225 230 235
【００８０】（２）配列番号５に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２０８８塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （xi）配列の記載：配列番号５： ACGAGCCCGG CGCCGTCCCC GCCCCGCCCC CCGTGATTCC CCCTGCATGG CCGGCCCGGG 60 TGGGGGGCGC GGGGGGGCCC GGGCGCCATG CGGGGGGGGC ACAAAGGGGG TCGCTGTGCC 120 TGTCCCCGTG TGATCCGAAA AGTGCTGGCA AAATGCGGCT GCTGCTTCGC CCGGGGGGGA 180 CGTGAATCCT ATTCCATTGC GGGCAGTGAG GGGAGTATAT CGGCTTCTGC TGCCTCCGGT 240 CTGGCTGCCC CCTCTGGCCC CAGCTCTGGC CTCAGCTCTG GCCCCTGTTC CCCAGGCCCC 300 CCAGGGCCCG TCAGTGGCCT GAGGAGATGG TTGGATCATT CCAAACATTG TCTCAGTGTG 360 GAAACTGAGG CAGACAGTGG TCAGGCAGGA CCATATGAGA ACTGGATGTT GGAGCCAGCT 420 CTAGCCACAG GAGAGGAGCT GCCGGAACTG ACCTTGCTGA CCACACTGTT GGAGGGCCCT 480 GGAGATAAGA CGCAGCCACC TGAAGAGGAG ACTTTGTCCC AAGCCCCTGA GAGTGAGGAG 540 GAACAGAAGA AGAAGGCTCT GGAAAGGAGT ATGTATGTCC TGAGTGAACT GGTAGAAACA 600 GAGAAAATGT ACGTGGACGA CTTGGGGCAG ATTGTGGAGG GTTATATGGC CACCATGGCT 660 GCTCAGGGGG TCCCCGAGAG TCTTCGAGGC CGTGACAGGA TTGTGTTTGG GAATATCCAG 720 CAAATCTATG AGTGGCACCG AGACTATTTC TTGCAAGAGC TACAACGGTG TCTGAAAGAT 780 CCTGATTGGC TGGCTCAGCT ATTCATCAAA CACGAGCTCC GGCAGCAGCT GGGGCACCGC 840 CTGCAGCTGA ACGACCTCCT CATCAAACCT GTGCAGCGGA TCATGAAATA CCAGCTGCTG 900 CTCAAGGATT TTCTCAAGTA TTACAATAGA GCTGGGATGG ATACTGCAGA CCTAGAGCAA 960 GCTGTGGAGG TCATGTGCTT TGTGCCCAAG CGCTGCAACG ATATGATGAC GCTGGGGAGA 1020 TTGCGGGGAT TTGAGGGCAA ACTGACTGCT CAGGGGAAGC TCTTGGGCCA GGACACTTTC 1080 TGGGTCACCG AGCCTGAGGC TGGAGGGCTG CTGTCTTCCC GAGGTCGAGA GAGGCGCGTC 1140 TTCCTCTTTG AGCAAATCAT CATCTTCAGT GAAGCCCTGG GAGGAGGAGT GAGAGGTGGA 1200 ACACAGCCTG GATATGTATA CAAGAACAGC ATTAAGGTGA GCTGCCTGGG ACTGGAGGGG 1260 AACCTCCAAG GTGACCCTTG CCGCTTTGCA CTGACCTCCA GAGGGCCAGA GGGTGGGATC 1320 CAGCGCTATG TCCTGCAGGC TGCAGACCCT GCTATCAGTC AGGCCTGGAT CAAGCATGTG 1380 GCTCAGATCT TGGAGAGCCA ACGGGACTTC CTCAACGCAT TGCAGTCACC CATTGAGTAC 1440 CAGAGACGGG AGAGCCAGAC CAACAGCCTG GGGCGGCCAA GAGGGCCTGG AGTGGGGAGC 1500 CCTGGAAGAA TTCGGCTTGG AGATCAGGCC CAGGGCAGCA CACACACACC CATCAATGGC 1560 TCTCTCCCCT CTCTGCTGCT GTCACCCAAA GGGGAGGTGG CCAGAGCCCT CTTGCCACTG 1620 GATAAACAGG CCCTTGGTGA CATCCCCCAG GCTCCCCATG ACTCTCCTCC AGTCTCTCCA 1680 ACTCCAAAAA CCCCTCCCTG CCAAGCCAGA CTTGCCAAGC TGGATGAAGA TGAGCTGTAA 1740 CTGGTGAAAA CCATGGGGGT GGTGCTGACT CAGCCGCCTA TTCCCCAAGG AGCTTCAGGG 1800 CAGTCCTTCT GGCACTGCTC CAGAATTCCT CCTTCTTGGT GTGTCTGGAG GGTGGGCAAG 1860 GCTGGGAGGG ATATCAACTT GGAGGAGAAC ACCTAGACCC AAGGACTTTT TTCTGCCCAA 1920 GGAACACAGT TTCCTTCAGC TCCCATCCCT ATGCATGCAT CATGGTCCCC CCAAAAGGAG 1980 GATATGTGGG TGGGTGGGAG GGCTGGGGCA GGGGCCAGAT AGAAATTATT GGTTTTGTTT 2040 TTTAATTTTG TTTTTCCTGT TTTCTGAGAA TAAAGGTTTT GTTATATC 2088
【００８１】（２）配列番号６に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５５０アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ペプチド （xi）配列の記載：配列番号６： Met Arg Gly Gly His Lys Gly Gly Arg Cys Ala Cys Pro Arg Val Ile 1 5 10 15 Arg Lys Val Leu Ala Lys Cys Gly Cys Cys Phe Ala Arg Gly Gly Arg 20 25 30 Glu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Ser Glu Gly Ser Ile Ser Ala Ser Ala 35 40 45 Ala Ser Gly Leu Ala Ala Pro Ser Gly Pro Ser Ser Gly Leu Ser Ser 50 55 60 Gly Pro Cys Ser Pro Gly Pro Pro Gly Pro Val Ser Gly Leu Arg Arg 65 70 75 80 Trp Leu Asp His Ser Lys His Cys Leu Ser Val Glu Thr Glu Ala Asp 85 90 95 Ser Gly Gln Ala Gly Pro Tyr Glu Asn Trp Met Leu Glu Pro Ala Leu 100 105 110 Ala Thr Gly Glu Glu Leu Pro Glu Leu Thr Leu Leu Thr Thr Leu Leu 115 120 125 Glu Gly Pro Gly Asp Lys Thr Gln Pro Pro Glu Glu Glu Thr Leu Ser 130 135 140 Gln Ala Pro Glu Ser Glu Glu Glu Gln Lys Lys Lys Ala Leu Glu Arg 145 150 155 160 Ser Met Tyr Val Leu Ser Glu Leu Val Glu Thr Glu Lys Met Tyr Val 165 170 175 Asp Asp Leu Gly Gln Ile Val Glu Gly Tyr Met Ala Thr Met Ala Ala 180 185 190 Gln Gly Val Pro Glu Ser Leu Arg Gly Arg Asp Arg Ile Val Phe Gly 195 200 205 Asn Ile Gln Gln Ile Tyr Glu Trp His Arg Asp Tyr Phe Leu Gln Glu 210 215 220 Leu Gln Arg Cys Leu Lys Asp Pro Asp Trp Leu Ala Gln Leu Phe Ile 225 230 235 240 Lys His Glu Leu Arg Gln Gln Leu Gly His Arg Leu Gln Leu Asn Asp 245 250 255 Leu Leu Ile Lys Pro Val Gln Arg Ile Met Lys Tyr Gln Leu Leu Leu 260 265 270 Lys Asp Phe Leu Lys Tyr Tyr Asn Arg Ala Gly Met Asp Thr Ala Asp 275 280 285 Leu Glu Gln Ala Val Glu Val Met Cys Phe Val Pro Lys Arg Cys Asn 290 295 300 Asp Met Met Thr Leu Gly Arg Leu Arg Gly Phe Glu Gly Lys Leu Thr 305 310 315 320 Ala Gln Gly Lys Leu Leu Gly Gln Asp Thr Phe Trp Val Thr Glu Pro 325 330 335 Glu Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ser Arg Gly Arg Glu Arg Arg Val Phe 340 345 350 Leu Phe Glu Gln Ile Ile Ile Phe Ser Glu Ala Leu Gly Gly Gly Val 355 360 365 Arg Gly Gly Thr Gln Pro Gly Tyr Val Tyr Lys Asn Ser Ile Lys Val 370 375 380 Ser Cys Leu Gly Leu Glu Gly Asn Leu Gln Gly Asp Pro Cys Arg Phe 385 390 395 400 Ala Leu Thr Ser Arg Gly Pro Glu Gly Gly Ile Gln Arg Tyr Val Leu 405 410 415 Gln Ala Ala Asp Pro Ala Ile Ser Gln Ala Trp Ile Lys His Val Ala 420 425 430 Gln Ile Leu Glu Ser Gln Arg Asp Phe Leu Asn Ala Leu Gln Ser Pro 435 440 445 Ile Glu Tyr Gln Arg Arg Glu Ser Gln Thr Asn Ser Leu Gly Arg Pro 450 455 460 Arg Gly Pro Gly Val Gly Ser Pro Gly Arg Ile Arg Leu Gly Asp Gln 465 470 475 480 Ala Gln Gly Ser Thr His Thr Pro Ile Asn Gly Ser Leu Pro Ser Leu 485 490 495 Leu Leu Ser Pro Lys Gly Glu Val Ala Arg Ala Leu Leu Pro Leu Asp 500 505 510 Lys Gln Ala Leu Gly Asp Ile Pro Gln Ala Pro His Asp Ser Pro Pro 515 520 525 Val Ser Pro Thr Pro Lys Thr Pro Pro Cys Gln Ala Arg Leu Ala Lys 530 535 540 Leu Asp Glu Asp Glu Leu 545 550
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＢＮ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 19/00 19/00 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 5/10 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｐ 33/50 Ｔ 33/53 Ｄ 33/53 Ｃ１２Ｐ 21/08 // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ (71)出願人 591002957 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 アントワーヌ・ミシェル・アラン・ブリル フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ティエリー・ポール・ジエラール・カルメ ル フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 マーク・ロバート・ハール アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウエードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 イザベル・マリー・レジェ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ミシェル・ルイ・スーシェ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク (72)発明者 ロランス・ナタリー・パトリシア・トゥー ルテリエ フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４ 番、ブワーテ・ポスタル58、スミスクライ ン・ビーチャム・ラボラトワール・ファル マソーティク
Claims (22)
- 【請求項１】 （ａ）配列番号２のアミノ酸配列と少な
くとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む単離
ポリペプチド、および（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列
と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含
む単離ポリペプチドからなる群より選択される単離ポリ
ペプチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
性を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。 - 【請求項３】 配列番号２または配列番号６のアミノ酸
配列を含む請求項１記載のポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号２または配列番号６の単離ポリ
ペプチド。 - 【請求項５】 （ａ）配列番号２のアミノ酸配列と配列
番号２の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む
ポリヌクレオチド、および、（ｂ）配列番号６のアミノ
酸配列と配列番号６の全長にわたって少なくとも７０％
の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチドからなる群より選択され
る単離ポリヌクレオチド、または、その単離ポリヌクレ
オチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項６】 （ａ）配列番号２のポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列とそのコーディング領域全体に
わたって少なくとも７０％の同一性を有するヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチド、および（ｂ）配列番号
６のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列とその
コーディング領域全体にわたって少なくとも７０％の同
一性を有するヌクレオチド配列をを含むポリヌクレオチ
ドからなる群より選択される単離ポリヌクレオチド、ま
たは、その単離ポリヌクレオチドと相補性のあるヌクレ
オチド配列。 - 【請求項７】 （ａ）配列番号１のヌクレオチド配列と
配列番号１の全長にわたって少なくとも７０％の同一性
を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、お
よび（ｂ）配列番号５のヌクレオチド配列と配列番号５
の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有するヌ
クレオチド配列を含むポリヌクレオチドからなる群より
選択される単離ポリヌクレオチド、または、その単離ポ
リヌクレオチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項８】 少なくとも９５％の同一性を有する請求
項５ないし７のいずれか１つに記載の単離ポリヌクレオ
チド。 - 【請求項９】 （ａ）配列番号２のポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のポリヌクレオチド；および （ｃ）適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下、配列番号１の配列を有する
標識化プローブでスクリーニングすることにより得るこ
とのできるポリヌクレオチドまたはそのフラグメントか
ら選択される単離ポリヌクレオチド、または、その単離
ポリヌクレオチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項１０】 （ａ）配列番号６のポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号５のポリヌクレオチド；および （ｃ）適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下、配列番号５の配列を有する
標識化プローブでスクリーニングすることにより得るこ
とのできるポリヌクレオチドまたはそのフラグメントか
ら選択される単離ポリヌクレオチド、または、その単離
ポリヌクレオチドと相補性のあるヌクレオチド配列。 - 【請求項１１】 適合可能な宿主細胞中にある場合に、
請求項１のポリペプチドを産生する能力のあるポリヌク
レオチドを含む発現系。 - 【請求項１２】 請求項１記載のポリペプチドを発現す
る請求項１１記載の発現系を含む宿主細胞またはその
膜。 - 【請求項１３】 請求項１記載のポリペプチドを産生す
るのに十分な条件下で、請求項１２記載の宿主細胞を培
養し、その培地から該ポリペプチドを回収することを含
む該ポリペプチドの製造法。 - 【請求項１４】 請求項１記載のポリペプチドに免疫特
異的な抗体。 - 【請求項１５】 請求項１記載のポリペプチドの機能を
刺激または阻害する化合物を同定するためのスクリーニ
ング方法であって、 （ａ）候補化合物と直接的または間接的に結合した標識
により、その候補化合物とポリペプチド（または該ポリ
ペプチドを有する細胞もしくは膜）またはその融合タン
パク質との結合を測定すること； （ｂ）標識化競合剤の存在下で、候補化合物とポリペプ
チド（または該ポリペプチドを有する細胞もしくは膜）
またはその融合タンパク質との結合を測定すること； （ｃ）ポリペプチドを有する細胞または細胞膜に対して
適当な検出系を用いて、候補化合物が該ポリペプチドの
活性化または阻害により生じるシグナルを発するかどう
かを試験すること； （ｄ）候補化合物を請求項１記載のポリペプチドを含有
する溶液と混合して混合物を形成させ、該混合物中のポ
リペプチドの活性を測定し、その混合物の活性を標準と
比較すること；または （ｅ）例えば、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、細胞中で
該ポリペプチドをコードするｍＲＮＡおよび該ポリペプ
チドの産生に対する候補化合物の効果を検出すること からなる群より選択されるスクリーニング方法。 - 【請求項１６】 請求項１ないし４記載のポリペプチド
に対するアゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項１７】治療にて使用するための、 （ａ）請求項１ないし４記載のポリペプチドに対するア
ゴニストまたはアンタゴニスト； （ｂ）請求項５ないし１０記載の単離ポリヌクレオチ
ド；または （ｃ）請求項１記載のポリペプチドをコードするヌクレ
オチド配列の発現を調節する核酸分子 である化合物。 - 【請求項１８】 対象における請求項１記載のポリペプ
チドの発現または活性に関係する対象の疾患または疾患
への罹病し易さの診断方法であって、 （ａ）対象のゲノム中の該ポリペプチドをコードするヌ
クレオチド配列における変異の有無を調べること；およ
び／または （ｂ）該対象由来の試料中の該ポリペプチドの発現の存
在または量を分析すること を含む方法。 - 【請求項１９】 （ａ）配列番号３と配列番号３の全長
にわたって少なくとも７５％の同一性を有するヌクレオ
チド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号３のポリヌクレオチドを含む単離ポリヌ
クレオチド； （ｃ）配列番号３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号４のアミノ酸配列と配列番号４の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチド； からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２０】（ａ）配列番号４のアミノ酸配列と配列
番号４の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が配列番号４のアミノ酸配列と配列
番号４の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するポリペプチド； （ｃ）配列番号４のアミノ酸を含むポリペプチド； （ｄ）配列番号４のポリペプチドであるポリペプチド；
または （ｅ）配列番号３に含まれる配列を含むポリヌクレオチ
ドによりコードされるポリペプチド； からなる群より選択されるポリペプチド。 - 【請求項２１】 （ａ）配列番号５と配列番号５の全長
にわたって少なくとも７０％の同一性を有するヌクレオ
チド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号５のポリヌクレオチドを含む単離ポリヌ
クレオチド； （ｃ）配列番号５のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号６のアミノ酸配列と配列番号６の全長に
わたって少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレ
オチド； からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２２】（ａ）配列番号６のアミノ酸配列と配列
番号６の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が配列番号６のアミノ酸配列と配列
番号６の全長にわたって少なくとも７０％の同一性を有
するポリペプチド； （ｃ）配列番号６のアミノ酸を含むポリペプチド； （ｄ）配列番号６のポリペプチドであるポリペプチド；
または （ｅ）配列番号５に含まれる配列を含むポリヌクレオチ
ドによりコードされるポリペプチド； からなる群より選択されるポリペプチド。
Applications Claiming Priority (7)
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|---|---|---|---|
| EP97401277 | 1997-06-06 | ||
| EP97403165 | 1997-12-26 | ||
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| GB97401277-5 | 1997-12-26 | ||
| CA002234413A CA2234413A1 (en) | 1997-06-06 | 1998-06-04 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11113583A true JPH11113583A (ja) | 1999-04-27 |
Family
ID=27427429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10194916A Withdrawn JPH11113583A (ja) | 1997-06-06 | 1998-06-05 | 新規化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11113583A (ja) |
-
1998
- 1998-06-05 JP JP10194916A patent/JPH11113583A/ja not_active Withdrawn
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