JPH11116471A - 乳癌の予防のためのドロロキシフェン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ドロロキシフェンを用いて、哺乳動物におけ
る乳癌の予防法を提供する。 【解決手段】 哺乳動物に乳癌の予防に有効な量のドロ
ロキシフェンまたはその薬学的に許容される塩を投与す
ることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、次式

【化１】 で表される化学構造を有するドロロキシフェンまたはそ
の薬学的に許容される塩を活性成分として含む、乳癌を
予防するための治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドロロキシフェンは米国特許第５，０４
７，４３１号に記載の公知の化合物であり、ここでは抗
腫瘍薬、特に乳癌の治療のための抗腫瘍薬として開示さ
れている。ドロロキシフェンは、閉経後の女性または卵
巣を除去した女性にしばしば見られるエストロゲン欠損
症等に起因する骨の疾患の治療にも有用である。米国特
許第５，２５４，５９４号。

【０００３】リチャードソンの１９８０年４月１５日付
米国特許第４，１９８，４３５号にはトランス−４−ヒ
ドロキシタモキシフェンの抗エストロゲンとしての使用
が請求されており；リチャードソンの１９８０年６月３
日付米国特許第４，２０６，２３４号にはシス−４−ヒ
ドロキシタモキシフェンおよび抗エストロゲンとしての
その使用が請求されており；ハーパー等の１９８５年８
月２０日付米国特許第４，５３６，５１６号にはタモキ
シフェンおよびその塩、並びにホルモン依存性腫瘍の治
療におけるそれらの使用が請求されており；リチャード
ソンの１９８６年１１月１８日付米国特許第４，６２
３，６６０号にはシス−およびトランス−４−ヒドロキ
シタモキシフェンの誘導体、並びに抗エストロゲンとし
てのそれらの使用が請求されている。

【０００４】タモキシフェンは哺乳動物の乳癌の治療お
よび予防に有用な公知の抗エストロゲン化合物である；
ザ メルク インデックス、第１１版、１４３０（１９
８９）、および米国特許第５，６０４，２４８号参照。

【０００５】ラロキシフィン（Ｒａｌｏｘｉｆｉｎ
ｅ）、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］−ベンゾ［ｂ］チオフェンは、米国特許第４，４１
８，０６８号で乳癌の治療法において請求されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】乳癌の治療および予防
におけるタモキシフェンの子宮栄養（ｕｔｅｒｏｔｒｏ
ｐｈｉｃ）効果を最小限にするためのラロキシフェン
（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）の使用については、米国特許
第５，６０４，２４８号に記載されている。ラロキシフ
ィンは米国特許第５，５９３，９８７号において良性胸
部疾患の治療のために請求されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物に乳
癌の予防に有効な量のドロロキシフェンまたはその薬学
的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物にお
ける乳癌の予防法を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】ドロロキシフェン（１−［４′−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−
（３′−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１
−エン）およびその薬学的に許容される塩の製造につい
ては米国特許第５，０４７，４３１号に記載されてお
り、これは参照することによってここに記載されたもの
とする。

【０００９】本出願で用いるように、”予防”とは、隠
れた疾患の出現を避けることを意味する。”治療”と
は、疾患の症状または状態を癒す、すなわち緩和するこ
とを意味する。

【００１０】本発明の乳癌を予防するための治療薬は、
活性成分としてのドロロキシフェンまたはその塩を含
む。ドロロキシフェンの薬学的に許容される塩は一般に
用いられる非毒性タイプの塩、例えば有機酸（例えば、
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たはトルエンスルホン酸）、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸またはリン酸）、およびアミノ酸（例え
ば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）との塩であ
る。これらの塩は通常の化学者に公知の方法によって製
造しうる。

【００１１】本発明の乳癌を予防するための治療薬は、
人間を含めた動物に、カプセル、マイクロカプセル、錠
剤、顆粒剤、粉剤、トローチ、ピル、座薬、注射剤、懸
濁剤およびシロップのような製剤の一般的な形で経口ま
たは非経口投与しうる。

【００１２】本発明の乳癌を予防するための治療薬は、
一般的な有機または無機添加剤、例えば賦形剤（例え
ば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、
ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸
カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ショ糖またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸
水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カル
シウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、軽質無水珪酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリ
ウム）、フレーバー剤（例えば、クエン酸、メントー
ル、グリシンまたはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、
安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパ
ラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、ク
エン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤
（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンま
たはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例え
ば、水）および基材ワックス（例えば、ココアバター、
白色ペトロラタムまたはポリエチレングリコール）を用
いる一般的な方法によって製造することができる。医薬
組成物中の活性成分の量は、望ましい治療効果が得られ
るレベル、例えば経口および非経口投与いずれの場合
も、約１〜１００ｍｇの単位投与量である。

【００１３】活性成分は患者が人間の場合、０．２５〜
１００ｍｇの単位投与量で１日１〜４回通常投与しうる
が、患者の年令、体重および医学的状態、並びに投与の
タイプによって適当に変えうる。１日１回の投薬が好ま
しい。

【００１４】

【実施例】次の実施例は説明のためのものであり、請求
の範囲によって定められる本発明を限定するものではな
い。

【００１５】実施例１ クエン酸ドロロキシフェン錠剤 クエン酸ドロロキシフェン １００ｇ ラクトース １１９０ｇ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース ２５０ｇ ポリビニルピロリドン ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ

【００１６】上記成分を通常の方法によって共に混合
し、このようにして得られる混合物を圧縮して、各々１
０ｍｇのクエン酸ドロロキシフェンを含有する１０，０
００個の錠剤にする。

【００１７】実施例２ 薬理学的試験 ａ） エストラジオールレセプターに対する結合親和力 エストラジオールレセプターに対する結合親和力はＮ．
Ｄｅｖｌｅｅｓｃｈｏｕｗｅｒ， Ｇ．Ｌｅｃｌｅｒｃ
ｑ， Ａ．ＤａｎｇｕｙおよびＪ．Ｃ．Ｈｅｕｓｏｎ
［Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １４，７２１
−７２３（１９７８）］の方法により測定した。体重２
ｋｇの青春期前のメスのウサギ（ニュージーランドウサ
ギ）の子宮細胞質ゾルを１８時間４℃にて、２．５×１
０^-9Ｍ［³Ｈ］−エストラジオール、そして、その上、
様々な濃度の非標識エストラジオール（対照）または試
験物質を加えてインキュベートした。エストラジオール
レセプターに対する結合親和力は、子宮細胞質ゾルに加
えて、エストラジオールレセプターに結合した［³Ｈ］
−エストラジオールの５０％置換を成し遂げる非標識エ
ストラジオール（対照）または試験物質の濃度によって
表される。

【００１８】表１ 試験物質の結合親和力

【化２】 化合物番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ＥＤ ５０^x［Ｍ］ エストラジオール（対照） − − − １．３×１０^-9 タモキシフェン ＣＨ₃ ＣＨ₃ Ｈ ３．８×１０^-7 １ ＣＨ₃ ＣＨ₃ ＯＨ ２．４×１０^-8 ２ Ｃ₂Ｈ₅ Ｃ₂Ｈ₅ ＯＨ ６．５×１０^-8 ３ ＣＨ₃ Ｈ ＯＨ ３．７×１０^{-8 x} エストラジオールレセプターから５０％の［³Ｈ］−
エストラジオールを置換する物質の濃度

【００１９】ｂ） 抗子宮栄養効果 抗子宮栄養効果は、青春期のメスのスプラグ−ドーリー
ラットにおいて、改良”ドルフマン試験”［Ｒ．Ｉ．Ｄ
ｏｒｆｍａｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ II， ｐ．７０７， Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｌｏｎｄ
ｏｎ，１９６２］により測定した。

【００２０】試験化合物は０．２５％水性寒天懸濁液に
加え、２１日間にわたって週６回、胃管によって投与し
た。試験終了後、活性成分と反応した動物の子宮重量
は、ブランク寒天懸濁液を単に投与した対照動物の子宮
重量と合致した。

【００２１】 表２ 試験物質の抗子宮栄養活性 試験動物 投与量 対照動物と比較 化合物番号 の数 mg/kg/日 した子宮重量 タモキシフェン １０ ３ −４０％ １ １０ ３ −４２％ ２ １０ ３ −３９％ ３ １０ ３ −５３％

【００２２】ｃ） 乳房の腫瘍における抑制効果 腫瘍における抑制効果は、Ｍ．Ｊ．Ｇｏｌｄｅｒ［Ｅｕ
ｒｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １１，５７１（１９７
５）］およびＤ．Ｐ．Ｇｒｉｓｗｏｌｄ等［Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２６，２１６９（１９６６）］
の方法により、メスのスプラグ−ドーリーラット（ハノ
ーバーブリード）の７，１２−ジメチルベンズ（ア）ア
ントラセン誘導乳房腫瘍のモデルで測定した。

【００２３】試験化合物は０．２５％寒天懸濁液に加
え、２８日間にわたって週６回、胃管によって投与し
た。週２回および試験２８日目に動物の数を測定し、治
療動物および対照動物の腫瘍表面（ｍｍ²／動物）を測
定した。試験後、治療動物の平均腫瘍表面の増加率を対
照動物と比較して測定した。後者の表面を１００％とし
た。

【００２４】 表３ 試験物質の抗子宮栄養活性 試験動物 投与量 平均腫瘍表面の 化合物番号 の数 mg/kg/日 相対的増加 ブランク（対照） １０ − １００％ タモキシフェン １２ ３ ３５％ １ １２ ３ ２３％

【００２５】実施例３ １２０００人の女性を臨床試験のために選ぶ。これらの
女性は年令（６０才以上）または乳癌の家族歴のために
乳癌の危険性が高いが、その他の点では健康は全般的に
良好である。試験には偽薬対照グループを含める。すな
わち、女性を２つのグループに分け、一方にはドロロキ
シフェンを活性薬剤として投与し、他方には偽薬を投与
する。試験グループの女性には２０〜８０ｍｇ／日の薬
剤を経口投与する。この治療を３年間続ける。各患者は
１２カ月毎にマンモグラフィーによって乳癌の検査をす
る。ドロロキシフェン投与グループの方に乳癌の新たな
発生数がより少ないことは、ドロロキシフェンが乳癌を
予防することを示している。

【００２６】ドロロキシフェン（化合物１）は、これま
での抗エストロゲンには一般的な、組織学的副作用が相
対的に全くないと考えられる。タモキシフェンは、例え
ば、子宮上皮細胞の異常成長を引き起こす。予備試験か
ら、本化合物は子宮上皮細胞の異常を引き起こすことは
ないか、あるいはあっても極めてわずかな異常成長を引
き起こすだけであることが分かる。

【００２７】乳癌の治療または予防における抗エストロ
ゲンの正確なメカニズムは分からない。しかしながら、
体内を循環する抗エストロゲンは、癌のエストロゲンレ
セプター部位に対して内生性エストロゲンと競うと考え
られる。有効であるには、抗エストロゲンはレセプター
部位を見いだし、これらに結合し、そしてエストラジオ
ールがこれらを占領するのを妨げなければならない。抗
エストロゲンがそれ自体の固有エストロゲン様活性（ｅ
ｓｔｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を有すると、癌は癌が内生
性エストロゲンを吸収したかのように成長する可能性が
あることは明らかである。

【００２８】上記の生物学的試験は、ドロロキシフェン
の低いエストロゲン様活性、高い抗エストロゲン様活
性、およびエストロゲンレセプター部位に対する強い親
和力を示している。米国特許第４，４１８，０６８号、
第３７欄、５９−６５行で説明しているように、これら
のファクターから、これらの性質を示す化合物が乳癌患
者またはそのような癌の危険性のある患者の乳癌を軽減
するのに有効であることが推測される。

【００２９】従って、本発明の最も重要な態様は、有効
量のドロロキシフェンを乳癌の危険性のある患者に投与
することを含む乳癌の予防法である。

【手続補正書】

【提出日】平成１０年９月２２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療に有効な量のドロロキシフェンまた
   はその薬学的に許容される塩を、乳癌にかかる危険性の
   ある哺乳動物に投与することを含む、乳癌の予防方法。
2. 【請求項２】 薬学的に許容される塩がクエン酸塩であ
   る、請求項１に記載の方法。