JPH11116527A

JPH11116527A - ２置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11116527A
Application number: JP27553497A
Authority: JP
Inventors: Hideyoshi Hashimoto; 秀吉橋本; Yuichi Tanigawa; 裕一谷川; Kaoru Hamashima; 薫浜島
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-10-08
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 1999-04-27

Abstract

(57)【要約】【課題】簡便な精製操作により高純度の２置換−１，
３−インダンジオン誘導体を高収率で得る。【解決手段】下記一般式（１）【化１】Ｒ１ＣＨ₂ＣＯＯＲ２（１）で表されるエステル類と、下記一般式（２）【化２】で表されるフタル酸エステル誘導体とを塩基の存在下反
応させ得た下記一般式（３）【化３】で表される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を含
有する反応混合物を、該混合物中に水を添加して上記一般式（３）で表され
る２置換−１，３−インダンジオン誘導体を水相に抽出
して、水相と有機溶媒相を分液する第１分離工程、第１分離工程で得た水相をｐＨ４〜８として、上記一
般式（３）で表される２置換−１，３−インダンジオン
誘導体を分取する工程、により、上記一般式（３）で表
される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を分取す
ることを特徴とする上記一般式（３）で表される２置換
−１，３−インダンジオン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および農薬の
中間体として有用な２置換−１，３−インダンジオン誘
導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
および農薬の中間体として有用な２置換−１，３−イン
ダンジオン誘導体の製造方法としては、一般式（１）で
表されるエステル類と一般式（２）で表されるフタル酸
エステル誘導体とを塩基の存在下反応させる製造方法
（特開平９−２０７１５号）が有用である。しかしなが
ら、上記製造法について本発明者らが検討を行ったとこ
ろ、得られた反応混合物には、一般式（２）で表される
フタル酸エステル誘導体に一般式（１）で表されるエス
テル類が複数個反応した副生物、あるいは一般式（１）
で表されるエステル類同士が反応した副生物等が含まれ
ており、生成物である一般式（３）で表される２置換−
１，３−インダンジオン誘導体と同様の性質を有してい
るために、生成物である一般式（３）で表される２置換
−１，３−インダンジオンの精製を非常に困難なものに
していた。また、一般式（３）で表される２置換−１，
３−インダンジオン誘導体は、結晶化による純度向上が
難しく、高純度の一般式（３）で表される２置換−１，
３−インダンジオン誘導体を得ることは非常に困難であ
った。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、一般式（３）で表
される２置換−１，３−インダンジオン誘導体と反応で
副生した生成物と類似性質を有する不純物がある特定の
ｐＨ範囲で有機溶媒相と水相への分配比率が異なること
を見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明の要旨は、下記一般式（１）

【０００４】

【化４】Ｒ１ＣＨ₂ＣＯＯＲ２（１）

【０００５】（上記式中、Ｒ１、Ｒ２は前記の定義と同
一の定義を有す。）で表されるエステル類と、下記一般
式（２）

【０００６】

【化５】

【０００７】（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有す。）で表される
フタル酸エステル誘導体とを塩基の存在下反応させ得た
下記一般式（３）

【０００８】

【化６】

【０００９】（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有す。）で表される
２置換−１，３−インダンジオン誘導体を含有する反応
混合物を、該混合物中に水を添加して上記一般式（３）で表され
る２置換−１，３−インダンジオン誘導体を水相に抽出
して、水相と有機溶媒相を分液する第１分離工程、第１分離工程で得た水相をｐＨ４〜８として、上記一
般式（３）で表される２置換−１，３−インダンジオン
誘導体を分取する工程、により、上記一般式（３）で表
される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を分取す
ることを特徴とする上記一般式（３）で表される２置換
−１，３−インダンジオン誘導体の製造方法に存する。

【００１０】

【発明の実施形態】以下、本発明の好ましい具体的実施
態様について説明する。上記一般式において、炭素数１
〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、２−メチル−ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、デシル基等が挙げられる。炭素数２〜
１０のアルケニル基としては、エテニル基、１−プロペ
ニル基、１−ヘキセニル基、２−エチル−２−ブテニル
基、２−オクテニル基、（４−エテニル）−５−ヘキセ
ニル基、２−デセニル基、炭素数２〜１０のアルキニル
基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチ
ニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−エ
チル−２−ブチニル基、２−オクチニル基、（４−エチ
ニル）−５−ヘキシニル基、２−デシニル基等が挙げら
れる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルコキシル基としては、メトキシ基、エト
キシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。

【００１１】本発明において、Ｒ１としては、炭素数１
〜１０のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基である。Ｒ２としては、炭素数１
〜４のアルキル基、さらに好ましくは炭素数１〜２のア
ルキル基である。Ｒ４〜Ｒ７としては、水素原子、炭素
数１〜１０のアルキル基およびハロゲン原子が好まし
く、さらに好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基およびハロゲン原子であり、特に好ましくは水素原
子である。通常、本発明では、下記一般式（１）

【００１２】

【化７】Ｒ１ＣＨ₂ＣＯＯＲ２（１）

【００１３】（上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義
と同一の定義を有す。）で表されるエステル類と下記一
般式（２）

【００１４】

【化８】

【００１５】（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有する。）で表され
るフタル酸エステル誘導体とを、無溶媒あるいは溶媒に
懸濁、溶解した塩基中に加熱下で反応させ、反応終了
後、水を加えて反応を停止し、有機溶媒で洗浄後、水相
を酸性として結晶として分取するか、あるいは水相を酸
性にして有機溶媒と接触させ、有機溶媒を分離、濃縮す
ることにより、下記一般式（３）

【００１６】

【化９】

【００１７】（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７は前記の定義と同一の定義を有する。）で表され
る２置換−１，３−インダンジオン誘導体を製造する。
本発明で使用される塩基としては、例えば、周期律表Ｉ
もしくはII族金属の水素化物または周期律表Ｉもしくは
II族金属のアルコキシドが挙げられる。周期律表Ｉもし
くはII族金属の水素化物としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられ、周期
律表ＩもしくはII族金属のアルコキシドとしては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
等が挙げられる。これらの中でも、特にナトリウムおよ
びカリウムの水素化物並びにアルコキシドが好ましい。
塩基として周期律表ＩもしくはII族金属のアルコキシド
を用いた場合には、反応速度および反応収率の点からア
ルコールを反応系外へ除去する操作を行うことが好まし
い。

【００１８】本発明において、上記式（１）で表される
エステル類の使用量は、特に制限されるものではない
が、反応収率の点から上記式（２）で表されるフタル酸
エステル誘導体に対して１０〜３００モル％用いること
が好ましい。また、本発明で使用される塩基の使用量は
上記式（１）で表されるエステル類に対して５０〜５０
０モル％、好ましくは８０〜３００モル％の範囲とする
のが良い。

【００１９】本発明の反応は、無溶媒あるいは溶媒で希
釈した状態にて実施される。希釈に使用される溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されない
が、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエ
トキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。ま
た、塩基として周期律表ＩもしくはII族金属のアルコキ
シドを用い、アルコールを反応系外へ除去する操作を行
う際には、沸点が１００℃〜１５０℃の溶媒を用いるこ
とが、アルコールの系外への除去、反応速度および反応
収率の点から好ましい。溶媒の使用量は、特に制限され
るものではないが、フタル酸エステル誘導体に対して好
ましくは０〜１００倍量（重量）、より好ましくは２〜
３０倍量の範囲で実施される。

【００２０】本発明の反応温度は、通常０〜３００℃、
好ましくは５０〜２００℃、さらに好ましくは１００〜
１５０℃の温度範囲で実施される。本発明では、上記反
応で生成する化合物の反応混合物に水を添加して、ｐＨ
８以上、好ましくはｐＨ１０以上の条件下、上記式
（３）で表される２置換−１，３−インダンジオン誘導
体を水相に抽出し、分液によって分離する。添加する水
の使用量は、特に制限されるものではないが、０．１〜
１００重量倍量、好ましくは２〜３０重量倍量の範囲で
ある。また、添加する水には、分配率の向上、分液性の
向上等を目的として、塩基あるいは無機塩等の添加剤を
加えてもよい。抽出、分液操作を行う際の温度は、通常
０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃、さらに好まし
くは１０〜５０℃の温度範囲で実施される。

【００２１】尚、上記抽出によって分離した有機（反
応）溶媒相には、反応で副生するカーボネートが含まれ
ており、ここに、アルカリ水溶液を添加し、加熱混合す
ると反応で副生するカーボネート類が分解されて水相へ
抽出除去することができるため、溶媒のリサイクル使用
ができ、工業的に好ましい。

【００２２】上記アルカリとしては、水溶性であれば特
に制限されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、アンモニア等が挙げられる。ま
た、アルカリの使用量は混合物中に含まれるカーボネー
ト類に対して２当量以上であれば、特に制限はない。上
記副生物分解反応は、通常３０〜１５０℃、好ましくは
４０〜１００℃での温度範囲で実施される。

【００２３】一方、上記抽出で得られた水相からは、酸
を加える等の手段でｐＨを４〜８に調整して、２置換−
１，３−インダンジオン誘導体を分取する。先に述べた
特開平９−２０７１５号公報を追試すると分取時のｐＨ
は約３であるが、分取する際のｐＨは強酸性側では分取
した２置換−１，３−インダンジオン誘導体の純度が低
下し、アルカリ性側では分取の収率が低下するので、個
々の目的とする２置換−１，３−インダンジオン誘導体
に特有の最適なｐＨ範囲が存在する。例えば、２−エチ
ル−１，３−インダンジオンでは特にｐＨ５〜７の範囲
である。使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等
の無機酸が挙げられる。

【００２４】本発明において、上記式（３）で表される
２置換−１，３−インダンジオン誘導体を含有する水相
のｐＨを最適範囲に調整すると、含まれる２置換−１，
３−インダンジオン誘導体は結晶化し、濾過することに
よって分取できる。分取する温度は、０〜１００℃の温
度範囲、好ましくは５〜５０℃の温度範囲で実施され
る。本発明では、上記式（３）で表される２置換−１，
３−インダンジオン誘導体を含有する水相のｐＨを最適
範囲に調整する際に、系内に有機溶媒を共存させれば、
２置換−１，３−インダンジオン誘導体を有機相に抽出
して分取することもできる。上記２置換−１，３−イン
ダンジオン誘導体を抽出する溶媒としては、基質に不活
性な溶媒であれば特に制限されないが、前述の反応溶媒
等が挙げられる。

【００２５】

【実施例】以下、本発明を実施例についてさらに詳細に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。

【００２６】＜実施例１＞トルエン５００ｍｌ、９０％
ナトリウムエトキシド５０．０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、
フタル酸ジエチル１００ｇ（０．４５ｍｏｌ）と酪酸エ
チル４７．４ｇ（０．４１ｍｏｌ）をフラスコに仕込
み、加熱還流により、精留塔を用いてトルエンと副生す
るエタノールを留出させながら、１８時間反応させた。
途中、１０時間目に酪酸エチル１０．５ｇ（０．０９ｍ
ｏｌ）とトルエン３０ｇを、１３時間目に酪酸エチル１
０．５ｇ（０．０９ｍｏｌ）とトルエン１０ｇを追加し
た。反応の転換率はフタル酸ジエチルに対して９２％、
反応収率はフタル酸ジエチルに対して８３％、選択率は
９０％であった。反応液を冷却後、水５００ｍｌを加え
て溶解、分液後水相をトルエン２００ｍｌで洗浄して、
水相に濃塩酸を加えてｐＨを６として、酸析を行い、濾
過して２−エチル−１，３−インダンジオンを得た。得
られた結晶の純度は９６％、取り出し収率９５％であっ
た。

【００２７】分液によって得られたトルエン相に１５％
水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えて、７０℃で
１時間の処理を行った。さらに、冷却後分液して得られ
たトルエン相を蒸留してトルエンを回収した。その結
果、回収したトルエン中には反応で副生するジエチルカ
ーボネート等の不純物は検出限界以下であり、反応に再
使用することが可能であった。また、分液後のアルカリ
水溶液中にはジエチルカーボネートが分解して生成した
エタノール等が含まれていた。

【００２８】＜実施例２＞実施例１と同様の反応操作に
よって得られた反応液を冷却後、水５００ｍｌを加えて
溶解、分液後水相をトルエン２００ｍｌで洗浄した。次
いで、水相にトルエン２００ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨ
を６に調整して、２−エチル−１，３−インダンジオン
をトルエン相に抽出した。トルエン相中のトルエンを除
く成分中の２−エチル−１，３−インダンジオン濃度は
９６％で、取り出し収率９７％であった。

【００２９】＜比較例＞実施例１と同様の反応操作によ
って得られた反応液を冷却後、水５００ｍｌを加えて溶
解、分液後水相をトルエン２００ｍｌで洗浄した。次い
で、水相にトルエン２００ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨを
３に調整して、２−エチル−１，３−インダンジオンを
トルエン相に抽出した。濃縮後、メタノール／水系で結
晶化を行い、２−エチル−１，３−インダンジオンを得
た。２−エチル−１，３−インダンジオン純度は９０
％、取り出し収率９５％であった。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、医薬および農薬の中間
体として有用な２置換−１，３−インダンジオン誘導体
を高純度で得ることができ、その工業的価値は高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 49/697 Ｃ０７Ｃ 49/697 49/755 49/755

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】Ｒ１ＣＨ₂ＣＯＯＲ２（１）（上記式中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
数２〜１０のアルケニル基または炭素数２〜１０のアル
キニル基を表し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表
す。）で表されるエステル類と、下記一般式（２）【化２】（上記式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素
原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０の
アルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数
１〜１０のアルコキシル基またはハロゲン原子を表
す。）で表されるフタル酸エステル誘導体とを塩基の存
在下反応させ得た下記一般式（３）【化３】（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一般
式（１）および（２）で定義した通り。）で表される２
置換−１，３−インダンジオン誘導体を含有する反応混
合物を、該混合物中に水を添加して上記一般式（３）で表され
る２置換−１，３−インダンジオン誘導体を水相に抽出
して、水相と有機溶媒相を分液する第１分離工程、第１分離工程で得た水相をｐＨ４〜８として、上記一
般式（３）で表される２置換−１，３−インダンジオン
誘導体を分取する工程、により、上記一般式（３）で表
される２置換−１，３−インダンジオン誘導体を分取す
ることを特徴とする上記一般式（３）で表される２置換
−１，３−インダンジオン誘導体の製造方法。
【請求項２】２置換−１，３−インダンジオン誘導体
を分取する工程のｐＨが５〜７であることを特徴とする
請求項１記載の２置換−１，３−インダンジオン誘導体
の製造方法。
【請求項３】上記一般式（３）で表される２置換−
１，３−インダンジオン誘導体を分取する方法が、有機
溶媒への抽出であることを特徴とする請求項１記載の上
記一般式（３）で表される２置換−１，３−インダンジ
オン誘導体の製造方法。
【請求項４】上記一般式（３）で表される２置換−
１，３−インダンジオン誘導体を分取する方法が、結晶
化であることを特徴とする請求項１記載の上記一般式
（３）で表される２置換−１，３−インダンジオンの製
造方法。