JPH11124384A - ３−セフェム化合物の製造法 - Google Patents

３−セフェム化合物の製造法

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JPH11124384A
JPH11124384A JP9303765A JP30376597A JPH11124384A JP H11124384 A JPH11124384 A JP H11124384A JP 9303765 A JP9303765 A JP 9303765A JP 30376597 A JP30376597 A JP 30376597A JP H11124384 A JPH11124384 A JP H11124384A
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halogenomethylcephem
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JP9303765A
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Yutaka Kameyama
豊 亀山
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Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−ハロゲノメチルセフェム化合物の工業的
な製造法を確立し、３−ハロゲノメチルセフェム化合物
を出発物質とする３−チオメチルセフェム化合物の製造
法を提供する。 【解決手段】 式（１）で表される７−アミノ−３−ハ
ロゲノメチルセフェム化合物又はその塩の４位カルボン
酸保護基をフェノール誘導体を用いて、４位カルボン酸
保護基の脱保護反応を行い、式（２）で表される３−ハ
ロゲノメチルセフェム化合物又はその塩の製造法。また
式（２）で表される３−ハロゲノメチルセフェム化合物
またはその塩と、式（３）で表されるチオール化合物ま
たはその塩を反応させる式（４）で表される３−チオメ
チルセフェム化合物又はその塩の製造法。 【化１】 【化２】 Ｒ2Ｓ−Ｍ （３）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、従来原料として一
般的に使用されてきた７−アミノセファロスポラン酸
（７−ＡＣＡ）に変わる反応性の高い３−ハロゲン化メ
チルセフェム化合物の製造法を確立し、種々の抗生物質
の重要中間体である３−チオメチルセフェム化合物を製
造する方法に関する。本発明で製造される３−チオメチ
ルセフェム化合物は、例えばセファゾリンやセフトリア
キソンに代表される抗生物質の有用中間体であり、これ
らの抗生物質は例えば最新抗生剤要項第９版、酒井克治
著、ｐ.５９、ｐ.７３に記載のとおり広範囲な抗菌スペ
クトルを有する優れた抗菌剤である。
【０００２】
【化５】
【０００３】
【化６】
【０００４】
【従来の技術】３−ハロゲン化メチルセフェム化合物の
製造法としては一般にセファロスポリン抗生物質合成に
使われる７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）
を用い、一旦アミノ基及びカルボン酸をシリル基で保護
した後、アセトキシ基部分のハロゲン化を行い、最後に
７位及び４位のシリル保護基を脱保護する方法がよく用
いられている。しかし、この方法では２当量以上の高価
なシリル試薬を用いなければならない他、アセトキシ基
のハロゲン原子への変換をトリメチルシリルアイオダイ
ド等の非常に高価な試薬を用いなければならない。また
これらの試薬は水に対して非常に敏感であるため反応系
を禁水状態に保つ必要がある等、工業的に適した方法と
はいいがたい。
【０００５】また３−チオメチルセフェム化合物の製造
法としては一般的には７−アミノセファロスポラン酸
（７−ＡＣＡ）に対しチオールもしくはその塩を直接反
応させる方法が用いられているが、アセトキシ基の反応
性の低さに起因し、高い温度での反応をしいられるた
め、反応収率の低下や副生成物の増加が否めないばかり
か、単離精製操作も複雑になり必ずしも工業的に有利な
方法とは言えなかった。従って、単離精製行程を含めて
工業的に容易に実施できる実用性の高い３−ハロゲノメ
チルセフェム化合物及び３−チオメチルセフェム化合物
の製造法の確立が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、３−
ハロゲノメチルセフェム化合物の工業的な製造法を確立
し、３−ハロゲノメチルセフェム化合物を出発物質とす
る３−チオメチルセフェム化合物の製造法を提供するこ
とにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は式（１）で表さ
れる７−アミノ−３−ハロゲノメチルセフェム化合物又
はその塩の４位カルボン酸保護基をフェノール誘導体を
用いて、４位カルボン酸保護基の脱保護反応を行い、式
（２）で表される３−ハロゲノメチルセフェム化合物又
はその塩の製造法に係る。
【０００８】
【化７】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。Ｒ1はフェニル環上に
置換基として電子供与性基を有するベンジル基またはフ
ェニル環上に電子供与性基を有することのあるジフェニ
ルメチル基を示す。）
【０００９】
【化８】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。）
【００１０】また本発明は式（２）で表される３−ハロ
ゲノメチルセフェム化合物またはその塩と、式（３）で
表されるチオール化合物またはその塩を反応させる式
（４）で表される３−チオメチルセフェム化合物又はそ
の塩の製造法に係る。
【００１１】
【化９】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。）
【００１２】Ｒ2Ｓ−Ｍ （３） （Ｒ2は置換基を有することのある含窒素芳香族複素環
基を示す。Ｍは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属を示す。）
【００１３】
【化１０】
【００１４】更に本発明は式（１）で表される７−アミ
ノ−３−ハロゲノメチルセフェム化合物の４位カルボン
酸保護基をフェノール類を用いて脱保護反応を行った
後、単離することなく式（３）で表されるチオール化合
物またはその塩と反応させ、一気に式（４）で表される
３−チオメチルセフェム化合物又はその塩を得る３−チ
オメチルセフェム化合物又はその塩の製造法に係る。
【００１５】従来の７−ＡＣＡを出発物質とする３−チ
オメチルセフェム化合物の製造法においては、反応収率
の低さや副生成物の生成という問題が生じ満足いく製造
法とは言えなかった。我々は、これらの問題点がＣ−
３'位のアセトキシ基の反応性の低さに起因するものと
考え、より反応性の高いハロゲン原子をＣ−３'位に持
つ３−ハロゲノメチルセフェム化合物を出発物質として
採用し、工業的な製法を確立するに至った。しかしなが
らこれらの化合物の実用的な合成法は知られておらず、
我々は７−アミノ−３−ハロゲノメチルセフェム化合物
の４位カルボキシル基にフェノール類を用いる脱保護反
応を適用し、３−ハロゲノメチルセフェム化合物の工業
的な製造法を確立し、更に７−アミノ−３−ハロゲノメ
チルセフェム化合物から高純度、高収率で３−チオメチ
ルセフェム化合物を製造する方法を確立した。
【００１６】本発明の方法によれば、環境温度での反応
がスムーズに進行するばかりか、副生成物も極めて低く
押さえることが可能で、目的物の単離精製も容易になる
等、従来の７−ＡＣＡを出発物質とする反応に比べ、工
業的に実用性の高い方法である。本発明の方法によれ
ば、３−ハロゲノメチルセフェム化合物及び３−チオメ
チルセフェム化合物が工業的に容易に実現可能な方法に
より高純度、高収率で製造することが可能となった。
【００１７】
【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、具体的には各々次の通りである。ハロゲン原子と
は、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級ア
ルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アル
キル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェ
ニル、ナフチルなどを意味する。
【００１８】Ｒ1で示されるベンジル基及びジフェニル
メチル基のフェニル環上に置換されている電子供与性基
としては、たとえばヒドロキシ基、メチル、エチル、te
rt−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基を挙げることができる。このジフェ
ニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基がメチ
レン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合してい
るタイプのものも含有される。本発明の具体例として
は、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基、３,４,５−トリメトキシベンジル基、３,５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２,４,６−
トリメチルベンジル基、ジトリルメチル基等を挙げるこ
とができる。
【００１９】Ｒ2Ｓ−で示されるチオ基としてはＵＳＡ
Ｎ and the ＵＳＰ dictionary of drugs namesに記載
の公知のセファロスポリンの３位の置換基のうち、チオ
置換基であるものが例示でき、より具体的には例えば
１,２,３−トリアゾール−４−イルチオ、５−メチル−
１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル
テトラゾール−５−イルチオ、１−スルホメチルテトラ
ゾール−５−イルチオ、１−カルボキシメチルテトラゾ
ール−５−イルチオ、１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）テトラゾール−５−イルチオ、１,３,４−チアジア
ゾール−５−イルチオ、１−（２−ヒドロキシエチル）
テトラゾール−５−イルチオ等を挙げることができる。
【００２０】Ｍで示されるアルカリ金属またはアルカリ
土類金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム等を挙げることができ
る。本発明において、出発原料として用いられる３−ハ
ロゲノメチルセフェム化合物（１）は、例えば文献記載
の方法[Ｔorii et. al., Ｔetrahedron Lett., ２３,
２１８７（１９８２）］に従って製造される７−フェニ
ルアセトアミド−３−クロロメチルセフェム−４−カル
ボン酸エステルをＲＥＣＥＮＴ ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ
ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ b−Ｌactam Ａntiob
iotics ｐ.１０９〜１２４，１９８０ Ｇ．Ｉ．Ｇrego
ry編に記載の方法により７位アミド側鎖の脱保護を行う
ことにより容易に製造することができる。
【００２１】本発明において化合物（１）は７位アミノ
基の塩を含む。その塩の例としては例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫
酸塩、過塩素酸塩、過ヨウ素酸塩等の過ハロゲン化水素
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が
挙げられる。
【００２２】本発明において、フェノール誘導体として
は、例えばフェノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾー
ル、ｐ−クレゾール等が挙げられる。その他のものでも
フェノール性水酸基を有する化合物であれば使用でき
る。本反応におけるフェノール誘導体の使用量は、化合
物（１）に対して１〜１０００倍当量であるが、好まし
くは、５〜１００倍当量である。本反応では、反応を促
進するために必要に応じ酸を使用できる。酸としては、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、あるいは蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が
挙げられる。その他のものでも酸性物質であれば使用で
きる。反応温度としては、化合物（１）の種類やフェノ
ール誘導体の種類により一概にはいえないが、通常５〜
８０℃、好ましくは１５〜５０℃で行うのが良い。反応
時間は化合物（１）の種類やフェノール誘導体の種類、
反応温度により変化するが通常１〜５時間で反応は終了
する。原料が残っていればさらに反応時間を延長しても
問題はない。
【００２３】本発明では式（２）で表される３−ハロゲ
ノメチルセフェム化合物またはその塩と、式（３）で表
されるチオール化合物またはその塩を反応させることに
より式（４）で表される３−チオメチルセフェム化合物
又はその塩を製造することができる。化合物（２）の塩
としては７位アミノ基の塩及び４位カルボン酸の塩が挙
げられる。７位アミノ基の塩としては例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、
硫酸塩、過塩素酸塩、過ヨウ素酸塩等の過ハロゲン化水
素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等
が挙げられる。４位カルボン酸の塩としては例えば、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等
のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等が記載でき
る。また、７位アミノ基、４位カルボン酸共にイオン交
換樹脂による塩を形成することもできる。
【００２４】式（３）で表されるチオール化合物はアル
カリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を使用できるほ
かチオール体（ＭがＨの場合）も使用でき、この場合反
応条件により各種塩基を併用して反応を行うことも可能
である。ここで用いられる塩基としては、塩基性のイオ
ン交換樹脂、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化アルカリ金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、アンモニア又
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル基等の低級アルキル基で置換された３級アミン及び
それらの４級アンモニウム塩などが挙げられる。塩基の
化合物（２）に対する使用量は、通常１〜１００倍当
量、好ましくは１〜３０倍当量である。また、これらの
塩基を任意に混合してもかまわない。
【００２５】溶媒としては、例えば、水、アセトン等の
ケトン類、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソ
ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ジメ
チルスルホキシドなどが単独または二種以上混合して用
いられてもよく、また上記溶媒を主として、これに他の
通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プ
ロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル
類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチ
ルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換
もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエ
タン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類を併用した混合溶媒を用いることもでき
る。特に好ましい溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、
１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
を主溶媒とする混合溶媒である。これら溶媒の使用量
は、化合物（２）１kg当たり０.５〜２００リットル程
度、好ましくは１〜５０リットル程度とするのがよい。
反応は−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で
行なわれる。
【００２６】本発明では式（１）で表される７−アミノ
−３−ハロゲノメチルセフェム化合物の４位カルボン酸
保護基をフェノール類を用いて脱保護反応を行った後、
単離することなく式（３）で表されるチオール化合物ま
たはその塩と反応させ、一気に式（４）で表される３−
チオメチルセフェム化合物又はその塩を得ることができ
る。脱保護反応及びチオール化合物またはその塩との反
応は上記と同様に行うことができる。式（４）の化合物
は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行な
うことによりほぼ純品として得ることができるが、その
他の方法によっても勿論精製することができる。
【００２７】
【実施例】以下に実施例、比較例、参考例を挙げて説明
する。 ３−ハロゲノメチルセフェム化合物の製造 実施例１ 式（１）の化合物（Ｒ1＝ＣＨＰh2、Ｘ1＝Ｃl）（１
ａ）の塩酸塩 ７０gを秤取りフェノール ２１０mlを加
える。このものを４５〜５０℃の温度で３０分撹拌す
る。これとは別にジイソプロピルエーテル １１００ml
を２Ｌの４ツ口フラスコに秤取り室温下十分に撹拌す
る。反応終了後、上記のフェノール溶液をジイソプロピ
ルエーテル中にゆっくりと滴下していくと粉状化合物が
析出してくる。このものを減圧濾過し、減圧下乾燥を行
うと化合物２ａ（Ｘ1＝Ｃl）の塩酸塩が４４g（収率９
９％）得られる。1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ
３.６５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈz，１Ｈ），３.７４（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈz，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈz，１
Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈz，１Ｈ），５.１７
（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，
１Ｈ）．
【００２８】実施例２ 実施例１の化合物１ａの塩酸塩を式（１）の化合物（Ｒ
1＝ｐ−メトキシベンジル、Ｘ1＝Ｃl）（１ｂ）の塩酸
塩に変えて反応を行った結果、目的の３−ハロゲノメチ
ルセフェム化合物（２ａ）の塩酸塩が４３g（９７％）
得られた。得られた化合物（２ａ）の塩酸塩の1Ｈ−Ｎ
ＭＲは実施例１で得られた化合物と完全に一致した。
【００２９】実施例３ 実施例１のフェノールをメタクレゾールに変えて室温下
４時間反応を行った以外は実施例１と同様に反応を行っ
た結果、目的の３−ハロゲノメチルセフェム化合物（２
ａ）の塩酸塩が４４g（９９％）得られた。得られた化
合物（２ａ）の1Ｈ−ＮＭＲは実施例１で得られた化合
物と完全に一致した。
【００３０】実施例４ 実施例１の化合物１ａを１ｂに変えて、さらにフェノー
ルをメタクレゾールに変えて室温下３時間反応を行った
以外は実施例１と同様に反応を行った結果、目的の３−
ハロゲノメチルセフェム化合物（２ａ）の塩酸塩が４４
g（９９％）得られた。得られた化合物（２ａ）の塩酸
塩の1Ｈ−ＮＭＲは実施例１で得られた化合物と完全に
一致した。
【００３１】３−チオメチルセフェム化合物の製造 実施例５ ５―メチル―２―メルカプト―１,３,４―チアジアゾー
ル ７３０mg及び炭酸水素ナトリウム ９３０mgを１００
ml四つ口フラスコに秤取り、水 ２０mlを加えて溶解す
る。このものに化合物（２ａ）１gを加え室温下７時間
反応を行う。反応終了後、反応液に濃塩酸を加えpＨ＝
１とした後不溶物を濾過し、得られた濾液を５％アンモ
ニア水を用いて３℃にて再びpＨ＝３.８とすると結晶が
析出する。この結晶を濾取し減圧下乾燥を行うと３−チ
オメチルセフェム化合物４ａ（Ｒ2Ｓ＝５―メチル―１,
３,４―チアジアゾール−２―チオ―）が１.１g（収率
９０％）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，Ｄ2Ｏ） δ ２.５７
（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈz，１Ｈ），
３.６４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈz，１Ｈ），３.７５（ｄ，Ｊ
＝１４Ｈz，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１
Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），５.２６
（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）．
【００３２】実施例６〜１３ 実施例５の溶媒を以下の溶媒に代えて同様の実験を行っ
た結果を示す。
【００３３】
【表１】 ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。
【００３４】実施例１４ 実施例５の５―メチル―２―メルカプト―１,３,４―チ
アジアゾール ７３０mgを５―メルカプト−１−メチル
テトラゾール ６４０mgに変える以外は実施例５と同様
に反応を行った結果、３−チオメチルセフェム化合物４
ｂ（Ｒ2Ｓ＝１−メチルテトラゾール−５―チオ−）が
１.０g（８８％）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，Ｄ2Ｏ） δ ３.３０
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈz，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
z，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ），３.８
９（ｓ，３Ｈ），４.１７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ），
４.８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝
５Ｈz，１Ｈ）.
【００３５】実施例１５ Ｒ2ＳＨ（Ｒ2＝下記に示す）８６０mg及び炭酸水素ナト
リウム ９３０mgを１００ml四つ口フラスコに秤取り、
水 ２０mlを加えて溶解する。このものに化合物２ａ
（Ｘ2＝Ｃl）塩酸塩 １gを加え室温下２５時間反応を行
う。反応の進行と同時に結晶が析出する。この結晶を濾
取し減圧下乾燥を行うと３−チオメチルセフェム化合物
４ｃ（Ｒ2＝下記に同じ）が１.２g（収率９３％）得ら
れた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ３.
１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，１Ｈ），３.６４（ｓ，３
Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），３.８８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
z，１Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝
１４Ｈz，１Ｈ），５.３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）
【００３６】
【化１１】
【００３７】実施例１６ 式（１）の化合物（Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｘ1
＝Ｃl）（１ｂ）の塩酸塩 ３００mgを秤取りフェノール
１mlを加える。このものを４５〜５０℃の温度で１時
間撹拌する。このものに、酢酸エチル ４mlを加え縣濁
液とした後、これとは別に作っておいたＲ2ＳＨ（５―
メチル―２―メルカプト―１,３,４―チアジアゾール）
１４７mg及び炭酸水素ナトリウム １９７mgの水 ４ml水
溶液を加え、室温下２７.５時間撹拌する。目的の化合
物が析出しているのでこのものを濾別、アセトン ５ml
にて洗浄、減圧乾燥を行うと目的の化合物４ａ（２４５
mg，９６％）が得られた。得られた化合物４ａの1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは実施例５のそれと完全に一致した。
【００３８】実施例１７ 式（１）の化合物（Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ、Ｘ1
＝Ｃl）（１ｂ）の塩酸塩 １gを秤取りフェノール ３ml
を加える。このものを４５〜５０℃の温度で１時間撹拌
する。このものに、酢酸エチル１０mlを加え縣濁液とし
た後、これとは別に作っておいたＲ2ＳＨ（実施例１５
と同じチオール化合物）６０３mg及び炭酸水素ナトリウ
ム ６５６mgの水 １０ml水溶液を加え、室温下１９時間
撹拌する。目的の化合物が析出しているのでこのものを
濾別、アセトン １０mlにて洗浄、減圧乾燥を行うと目
的の化合物４ｃ（７０１mg，９９％）が得られた。得ら
れた化合物４ｃの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例１５
のそれと完全に一致した。
【００３９】比較例１ 実施例１５と同様の反応を、出発原料を７−ＡＣＡに変
えて行った結果、反応はほとんど進行しなかった。ま
た、上記反応において、反応温度を７０℃まで上昇させ
て行うと反応は進行したが、収率は６８％と低い値にと
どまった。
【００４０】参考例１ 実施例５で得られた化合物４ａを用いてセファゾリンの
製造を行った例を以下に示す。
【００４１】
【化１２】
【００４２】１）混合酸無水物の調製 １００ml４つ口フラスコにテトラゾール酢酸 ３.７２g
と塩化メチレン ４０mlを入れる。この塩化メチレン溶
液にトリエチルアミン ２.９４gを入れ、−１０℃に冷
却する。−１０℃以下でピバリン酸クロライド ３.３２
gを加える。反応液の温度を０℃に調整し、その温度で
１時間熟成する。
【００４３】２）化合物（４）の塩化メチレン溶液の調
製 １００ml４つ口フラスコにジイソプロピルアミン ４.３
gと塩化メチレン ３０mlを入れる。この塩化メチレン溶
液に化合物４ａ（２.９４g）を入れ、溶解後−２０℃以
下に冷却する。
【００４４】３）セファゾリン化反応 予め調製した混合酸無水物調製溶液に化合物４ａの塩化
メチレン溶液を２０〜３０分で、−２０℃以下で滴下す
る。滴下後は、冷却を止めて室温で３０分撹拌する。反
応終点確認後に水 ６０mlを加え、セファゾリンを抽出
する。同様に塩化メチレン層に水 ４０mlを加え、再度
セファゾリンを水抽出する。２つのセファゾリン抽出液
を併せて水溶液のpＨを４.５に調整する。その溶液に塩
化メチレン ３０mlを加え、セファゾリン抽出水溶液を
洗浄分液する。このセファゾリン水溶液に活性炭１.５g
を入れ、１５分間撹拌し、活性炭を濾別する。濾液に３
Ｎ−塩酸溶液を加え、pＨを２に調整し結晶を析出さ
せ、５℃以下で１時間熟成する。熟成後セファゾリン結
晶を濾過し、結晶を２０mlの冷水で洗浄する。セファゾ
リン結晶を減圧下乾燥するとセファゾリン結晶が５.９
２g（収率９０％）得られる。
【００４５】
【発明の効果】本発明では、３−ハロゲノメチルセフェ
ム化合物の工業的な製造法を確立すると同時に、広範囲
な抗菌スペクトルを有する優れたセファゾリンやセフト
リアキソン等の抗菌剤の中間体である３−チオメチルセ
フェム化合物の製造方法が提供される。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）で表される７−アミノ−３−ハ
    ロゲノメチルセフェム化合物又はその塩の４位カルボン
    酸保護基をフェノール誘導体を用いて、４位カルボン酸
    保護基の脱保護反応を行い、式（２）で表される３−ハ
    ロゲノメチルセフェム化合物又はその塩の製造法。 【化１】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。Ｒ1はフェニル環上に
    置換基として電子供与性基を有するベンジル基またはフ
    ェニル環上に電子供与性基を有することのあるジフェニ
    ルメチル基を示す。） 【化２】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。）
  2. 【請求項２】 式（２）で表される３−ハロゲノメチル
    セフェム化合物またはその塩と、式（３）で表されるチ
    オール化合物またはその塩を反応させる式（４）で表さ
    れる３−チオメチルセフェム化合物又はその塩の製造
    法。 【化３】 （式中Ｘ1はハロゲン原子を示す。） Ｒ2Ｓ−Ｍ （３） （Ｒ2は置換基を有することのある含窒素芳香族複素環
    基を示す。Ｍは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ
    土類金属を示す。） 【化４】
  3. 【請求項３】 式（１）で表される７−アミノ−３−ハ
    ロゲノメチルセフェム化合物の４位カルボン酸保護基を
    フェノール類を用いて脱保護反応を行った後、単離する
    ことなく式（３）で表されるチオール化合物またはその
    塩と反応させ、一気に式（４）で表される３−チオメチ
    ルセフェム化合物又はその塩を得る３−チオメチルセフ
    ェム化合物又はその塩の製造法。
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