ES2310011T3 - Proceso para producir compuestos de 3-cefem. - Google Patents

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Yutaka Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha KAMEYAMA
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Abstract

Un proceso para prepara un compuesto de 3-tiometilcefem de la fórmula (4) o una sal del mismo (Ver fórmula) en la que R 2 es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente, caracterizado porque un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1) (Ver fórmula) en la que X 1 es un átomo de halógeno y R 1 es un grupo bencilo que tiene sobre un anillo fenilo un grupo donador de electrones como un sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donador de electrones sobre un anillo fenilo, se desprotege con un derivado de fenol y, sin aislamiento, se hace reaccionar con un compuesto de tiol de la fórmula (3) o una sal del mismo R 2 S - M (3) donde R 2 es como se ha definido anteriormente y M es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.

Description

Proceso para producir compuestos de 3-cefem.
Campo técnico
La invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de 3-tiometilcefem que es un intermedio importante de diversas sustancias antibióticas.
Los compuestos de 3-tiometilcefem preparados en la presente invención son intermedios útiles de sustancias antibióticas representadas por cefazolina y ceftriaxona. Estas sustancias antibióticas son excelentes agentes antibacterianos que tienen un espectro antibacteriano de amplio intervalo como se describe, por ejemplo, en Handbook of Latest Antibiotics, 9ª ed., Katsuji Sakai, P. 59 y P. 73.
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Técnica antecedente
Como un proceso para preparar compuestos de 3-tiometilcefem, habitualmente se ha empleado un proceso en el que se hace reaccionar directamente ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) con tiol o su sal. Este proceso, sin embargo, obliga a realizar la reacción a altas temperaturas, debido a que la reactividad del grupo acetoxi es baja. En este caso, no sólo son inevitables una disminución en el rendimiento de la reacción y un aumento de subproducto, sino que también es complicada la operación de aislamiento y purificación. Es decir, este proceso no siempre es ventajoso desde el punto de vista industrial. Por consiguiente, existe un deseo para un proceso para preparar compuestos de 3-halogenometilcefem o compuestos de 3-tiometilcefem, que sea factible con facilidad desde el punto de vista industrial y altamente práctico.
El documento US 5070194 A describe un método para producir un derivado de \beta-lactama representado por la fórmula (I), donde dicho método consiste esencialmente en la etapa de hacer reaccionar un derivado de \beta-lactama representado por la fórmula (II) con un fenol en un sistema de reacción que consiste esencialmente en dicho derivado de \beta-lactama de fórmula (II) y dicho fenol
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donde R^{1} o R^{2} puede ser un grupo amino, Y puede ser un resto que contiene S y X es un grupo bencilo sustituido, un grupo difenilmetilo opcionalmente sustituido o terc-butilo.
El documento EP 0168327 A describe compuestos de cefalosporina. En el Ejemplo 10 se convierte cloruro de difenilmetiléster del ácido 7-(2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-t-butoxi-carbonilmetilenacetamido)-3-(1-metilpiridinio-4-il)tiometil-3-cefen-4-carboxílico en trifluoroacetato del ácido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetilenacetamido)-3-(1-metilpiridinio-4-il)tiometil-3-cefen-4-carboxílico.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar compuestos de 3-tiometilcefem usando un compuesto de 3-halogenometilcefem como material de partida.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de 3-tiometilcefem de la fórmula (4) o una sal del mismo
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en la que R^{2} es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente,
caracterizado porque un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1)
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en la que X^{1} es un átomo de halógeno y R^{1} es un grupo bencilo que tiene sobre un anillo fenilo un grupo donador de electrones como sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donador de electrones sobre un grupo fenilo, se desprotege con un derivado de fenol y, sin aislamiento, se hace reaccionar con un compuesto de tiol de la fórmula (3) o una sal del mismo
(3)R^{2}S - M
donde R^{2} es como se ha definido anteriormente y M es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
El proceso convencional para preparar compuestos de 3-tiometilcefem empleando 7-ACA como material de partida sufre los inconvenientes del bajo rendimiento de reacción y la formación de subproducto, dando como resultado un proceso insatisfactorio. Para establecer un proceso factible desde el punto de vista industrial, los inventores observaron que estos inconvenientes se debían a la baja reactividad del grupo acetoxi de la posición C-3' y emplearon compuestos de 3-halogenometilcefem que tienen en la posición C-3' un átomo de halógeno que tiene una reactividad mayor como material de partida. Sin embargo, cualquier proceso práctico para preparar estos compuestos no se conocía. Por lo tanto, utilizando una reacción de desprotección en la que se usa un derivado de fenol para el grupo carboxilo de la posición 4 del compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem, los inventores establecieron un proceso factible desde el punto de vista industrial para preparar compuestos de 3-halogenometilcefem, así como un proceso con el que se prepara un compuesto de 3-tiometilcefem a partir de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem con alta pureza y alto rendimiento.
El proceso de la invención permite realizar la reacción suavemente a temperatura ambiente, minimizar el subproducto y facilitar el aislamiento y purificación de un producto deseado. Es decir, este proceso tiene un sentido práctico industrial mayor que la reacción convencional que usa el 7-ACA como material de partida.
Además, el proceso de la invención permite preparar compuestos de 3-tiometilcefem con alta pureza y alto rendimiento, de tal forma que sea factible con facilidad desde el punto de vista industrial.
Los ejemplos de los grupos mencionados en la memoria descriptiva son como se indican a continuación. Son ejemplos del átomo de halógeno átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Son ejemplos del grupo alquilo inferior grupos alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o de cadena ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butil y terc-butilo. Son ejemplos de grupo arilo fenilo y naftilo.
Son ejemplos de un grupo donador de electrones sustituido sobre el anillo fenilo del grupo bencilo o del grupo difenilmetilo representado por R^{1} hidroxi, metilo, etilo, terc-butilo y grupos alquilo inferior similares; y grupos metoxi, etoxi y alcoxi inferior similares. El grupo difenilmetilo incluye un tipo de grupo que es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir unido a la molécula mediante una cadena metileno o un heteroátomo. Éstos son, por ejemplo, p-metoxibencilo, difenil-metilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo y ditolilmetilo.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente representado por R^{2} triazolilo, triazinilo, tiadiazolilo, tetrazolilo y benzotiazolilo. Son ejemplos de sustituyentes que pueden sustituir al grupo heterocíclico un grupo alquilo inferior, grupo sulfo alquilo inferior, grupo carboxi alquilo inferior, grupo amino alquilo inferior, grupo amino alquilo inferior sustituido con alquilo inferior y grupo hidroxi alquilo inferior.
Son ejemplos de un grupo tio representado por R^{2}S-sustituyentes tio entre los sustituyentes conocidos en la posición 3 de cefalosporina como se describe en USAN y en el diccionario USP de nombres de fármacos. Éstos son, por ejemplo, 1,2,3-triazol-4-iltio, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltio, 1-metiltetrazol-5-iltio, 1-sulfometiltetrazol-5-iltio, 1-carboximetiltetrazol-5-iltio, 1-(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-iltio, 1,3,4-tiadiazol-5-iltio, 1-(2-hidroxietil)tetrazol-5-iltio, 3-metil-1,3,4-triazina-5,6-diona-2-tio y benzotiazol-2-tio.
Son ejemplos de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo representado por M litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos de 3-halogenometilcefem (1) usados como material de partida en la invención pueden prepararse fácilmente de la siguiente manera en la que 4-carboxilato de 7-fenilacetamida-3-clorometilcefem preparado por un proceso como el descrito en la bibliografía de Torii et al., Tetrahedron Lett, 23, 2187 (1982), se somete a desprotección de la cadena lateral de amida de la posición 7 mediante un proceso como el que se describe en RECENT ADVANCES IN THE CHEMISTRY OF \beta-Lactam Antiobiotics págs. 109-124, 1980 editado por G. I. Gregory.
En la presente invención, los compuestos (1) incluyen la sal del grupo amino de la posición 7. Son ejemplos de la sal del ácido hidrohalogénico, tal como clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sulfato; sal del ácido hidroperhalogénico, tale como perclorato y peryodato; y sulfonatos, tales como p-toluenosulfonato.
Son ejemplos del derivado de fenol usado en la presente invención fenol, m-cresol, o-cresol y p-cresol. Puede usarse cualquier otro compuesto que tenga un grupo hidroxilo fenólico. La cantidad de un derivado de fenol usado en la reacción como se describe es de 1 a 1000 equivalentes, preferiblemente de 5 a 100 equivalentes, para el compuesto (1). Con el fin de facilitar la reacción, puede usarse ácido según se requiera. Son ejemplos del ácido ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético. Puede usarse cualquier otro que sea una sustancia ácida. La temperatura de reacción depende del tipo de compuesto (1) y del tipo de derivado de fenol, pero habitualmente es de 5 a 80ºC, preferiblemente de 15 a 50ºC. El tiempo de reacción depende del tipo de compuesto (1), del tipo de derivado de fenol y de la temperatura de reacción, pero habitualmente termina en 1 a 5 horas. Si queda algo de material, el tiempo de reacción puede extenderse, lo que no produce problemas.
Como ejemplo de una sal de un compuesto (2), en el que X^{1} es halógeno, se da
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la sal del grupo amino de la posición, y la sal del ácido carboxílico de la posición 4. Son ejemplos de la sal del grupo amino de la posición 7 sal del ácido hidrohalogénico, tal como clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sulfato; sal del ácido hidroperhalogénico, tal como perclorato y peryodato; y sulfonatos, tales como p-toluenosulfonato. Son ejemplos de la sal del ácido carboxílico de la posición 4 sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio; y sal de aluminio. Además, la sal puede formarse a partir de una resina de intercambio iónico, junto con el grupo amino de la posición 7 o el ácido carboxílico de la posición 4.
Como compuesto de tiol de la fórmula (3), puede usarse una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo, y también puede usarse el compuesto de tiol (cuando M es H). En este aso, la reacción puede realizarse por el uso conjunto de una diversidad de bases, dependiendo de las condiciones de reacción.
Son ejemplos de bases usadas en este documento resina de intercambio iónico básica; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato sódico y hidrogenocarbonato potásico; amoniaco; aminas terciarias sustituidas con un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo, y sales de amonio cuaternario de los mismos. La cantidad de base es habitualmente de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 30 equivalentes, para el compuesto (2). Las bases mencionadas anteriormente pueden mezclarse juntas según se requiera.
Son ejemplos de disolventes agua, cetonas, tales como acetona; éteres, tales como THF y dioxano; haluros de hidrocarburo, tales como cloruro de metileno y cloroformo; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo y valeronitrilo; y dimetilsulfóxido. Éstos pueden usarse individualmente o en una mezcla de al menos dos de ellos. Como alternativa, es posible usar un disolvente mixto en el que el disolvente anterior se usa principalmente y a éste se le añaden otros disolventes habituales. Como disolventes habituales, están, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior de ácidos carboxílicos inferiores, tales como formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato de metilo y propionato de etilo; éteres, tales como éter dietílico, etil propil éter, etil butil éter, dipropil éter, éter diisopropílico, éter dibutílico, metilcellosolve y dimetoxietano; éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos sustituidos o sin sustituir, tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y anisol; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano y octano; cicloalcanos, tales como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano; e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, dibromoetano, dicloruro de propileno y tetracloruro de carbono. El disolvente particularmente preferido son disolventes mixtos de los que el disolvente principal es agua, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona o dimetilsulfóxido.
Estos disolventes se usan en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 200 litros, preferiblemente de aproximadamente 1 a 50 litros, por 1 kg del compuesto (2). La reacción se realiza en el intervalo de -10 a 80ºC, preferiblemente de 0 a 50ºC.
En la presente invención, el compuesto de 3-tiometilcefem de la fórmula (4) o su sal se obtiene de la siguiente manera, en la que un grupo protector de ácido carboxílico de la posición 4 del compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1) se desprotege con un derivado de fenol y, sin aislamiento, se hace reaccionar con un compuesto de tiol o su sal de la fórmula (3). La desprotección y la reacción con un compuesto de tiol o su sal pueden realizarse de la manera que se ha descrito anteriormente.
El compuesto de la fórmula (4) puede obtenerse en forma de un producto aproximadamente puro, realizando, después de que se termine la reacción, la extracción o cristalización habituales. También es posible, por supuesto, purificar por cualquier otro método.
Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se describirá con más detalle por los siguientes ejemplos, un ejemplo comparativo y ejemplos de referencia.
Preparación de compuestos de 3-halogenometilcefem
Ejemplo de Referencia 1
Después de pesar 70 g de clorhidrato de un compuesto de la fórmula (1) (R^{1} = CHPh_{2}, X^{1} = Cl) (1a), se añadieron 210 ml de fenol y la mezcla se agitó a una temperatura de 45 a 50ºC durante 30 minutos. Por separado, se añadieron 1100 ml de éter diisopropílico pesado a un matraz de cuatro bocas de 2 l y todo se agitó a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, la solución de fenol se añadió gradualmente por goteo al éter diisopropílico, depositando de esta manera un compuesto en forma de polvo. Éste se filtró a presión reducida y se secó a presión reducida para dar 44 g (rendimiento: 99%) del clorhidrato de un compuesto 2a (X^{1} = Cl).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 2
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 con la excepción de que se usó el clorhidrato de un compuesto de la fórmula (1) (R^{1} = p-metoxibencilo, X^{1} = Cl) (1b) en lugar del clorhidrato del compuesto 1a, para dar 43 g (rendimiento: 97%) del clorhidrato de un compuesto de 3-halogenometilcefem deseado (2a). El clorhidrato del compuesto obtenido (2a) era idéntico al del Ej. de Ref. 1 en el espectro de ^{1}H RMN.
Ejemplo de Referencia 3
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 con la excepción de que se usó m-cresol en lugar de fenol, y la reacción se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente, para dar 44 g (rendimiento: 99%) del clorhidrato de un compuesto de 3-halogenometilcefem deseado (2a). El clorhidrato obtenido del compuesto (2a) era idéntico al del Ej. de Ref. 1 en el espectro de ^{1}H RMN.
Ejemplo de Referencia 4
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 con la excepción de que se usó un compuesto 1b en lugar del compuesto 1a, m-cresol en lugar de fenol, y la reacción se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente, para dar 44 g (rendimiento: 99%) del clorhidrato de un compuesto de 3-halogenometilcefem deseado (2a). El clorhidrato obtenido del compuesto (2a) era idéntico al del Ej. de Ref. 1 en el espectro de ^{1}H RMN.
Preparación de compuestos de 3-tiometilcefem
Ejemplo de Referencia 5
Se añadieron 5-metil-2-mercapto-1,3,4-tiadiazol (730 mg) y 930 mg de hidrogenocarbonato sódico pesados a un matraz de cuatro bocas de 100 ml y se disolvieron añadiendo 20 ml de agua. A esta mezcla se le añadió 1 g del clorhidrato del compuesto (2a) para experimentar una reacción a temperatura ambiente durante 7 horas. Cuando la reacción se terminó, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. Después, se filtró una sustancia insoluble para obtener un filtrado. Usando amoniaco acuoso al 5%, el pH del filtrado se ajustó a 3,8 a 3ºC, depositando de esta manera un cristal. El cristal obtenido se filtró y se secó a presión reducida para dar 1,1 g (rendimiento: 90%) de un compuesto de 3-tiometilcefem 4a (R^{2}S = 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-
iltio).
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 2,57 (s, 3H), 3,24 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5 Hz, 1H).
Ejemplos de Referencia 6 a 13
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5 con la excepción de que el disolvente se cambió como se indica a continuación. La Tabla 1 da los resultados.
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NMP se refiere a N-metil-2-pirrolidona, DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, DMSO se refiere a dimetilsulfóxido y THF se refiere a tetrahidrofurano.
Ejemplo de Referencia 14
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5 con la excepción de que se usaron 640 mg de 5-mercapto-1-metiltetrazol en lugar de 730 mg de 5-metil-2-mercapto-1,3,4-tiadiazol, para dar 1,0 g (rendimiento: 88%) del compuesto de 3-tiometilcefem 4b (R^{2}S = 1-metiltetrazol-5-iltio).
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 3,30 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,17 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 15
Se añadió una cantidad pesada de 860 mg de R^{2}SH (R^{2}: como se define a continuación) y 930 mg de hidrogenocarbonato sódico a un matraz de cuatro bocas de 100 ml y la mezcla se disolvió mediante la adición de 20 ml de agua. A esta mezcla se le añadió 1 g de clorhidrato del compuesto 2a (X^{2} = Cl) para experimentar una reacción a temperatura ambiente durante 25 horas. Según procedía la reacción, se depositó un cristal. El cristal obtenido se filtró y se secó a presión reducida para dar 1,2 g (rendimiento: 93%) de un compuesto de 3-tiometilcefem 4c (R^{2}: como se define a continuación).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,18 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,78 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4 Hz, 1H).
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Ejemplo 1
Se pesó una cantidad de 300 mg del clorhidrato de un compuesto de la fórmula (1) (R^{1} = CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p, X^{1} = Cl) (1 b), se le añadió 1 ml de fenol y la mezcla se agitó a una temperatura de 45 a 50ºC durante 1 hora. A esta mezcla se le añadieron 4 ml de acetato de añadió para obtener una suspensión. Después, a la suspensión se le añadieron 4 ml de una solución acuosa que contenía 147 mg de R^{2}SH (5-metil-2-mercapto-1,3,4-tiadiazol) preparado por separado y 197 mg de hidrogenocarbonato sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 27,5 horas. De esta manera, se depositó el compuesto deseado, que después se filtró, se lavó con 5 ml de acetona y se secó a presión reducida para dar un compuesto deseado 4a (245 mg, rendimiento del 96%). El compuesto obtenido 4a era idéntico al del Ej. de Ref. 5 en el espectro de ^{1}H RMN.
Ejemplo 2
Después de pesar 1 g del clorhidrato de un compuesto de la fórmula (1) (R^{1} = CH_{2}C_{6}H_{4}OCH_{3}-p, X^{1} = Cl) (1b), se añadieron 3 ml de fenol y la mezcla se agitó a una temperatura de 45 a 50ºC durante 1 hora. A esta mezcla se le añadieron 10 ml de acetato de etilo para obtener una suspensión. Después, a la suspensión se le añadieron 10 ml de una solución acuosa que contenía 603 mg de R^{2}SH (el mismo compuesto de tiol que en el Ej. de Ref. 15) preparado por separado y 656 mg de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. De esta manera, se depositó el compuesto deseado, que después se filtró, se lavó con 10 ml de acetona y se secó a presión reducida para dar un compuesto deseado 4c (701 mg, rendimiento del 99%). El compuesto obtenido 4c era idéntico al del Ej. de Ref. 15 en el espectro de ^{1}H RMN.
Ejemplo Comparativo 1
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 con la excepción de que se usó 7-ACA como material de partida. Como resultado, casi no se produjo la reacción. En esta reacción, cuando la temperatura de la reacción aumentó hasta 70ºC, se produjo la reacción. Sin embargo, el rendimiento fue bajo, concretamente, del 68%.
Ejemplo de Referencia 16
Lo siguiente es un ejemplo en el que se preparó cefazolina usando el compuesto 4a obtenido en el Ej. de Ref. 5.
9
1) Preparación de un anhídrido de ácido mixto
En un matraz de cuatro bocas de 100 ml se vertieron 3,72 g de acetato de tetrazol y 40 ml de cloruro de metileno. A esta solución de cloruro de metileno se le añadieron 2,94 g de trietilamina y se enfrió a -10ºC. Por debajo de -10ºC, se añadieron 3,32 g de cloruro de ácido piválico. La temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a 0ºC y se dejó proceder durante 1 hora a 0ºC.
2) Preparación de una solución de cloruro de metileno del compuesto (4)
En un matraz de cuatro bocas de 100 ml se vertieron 4,3 g de diisopropilamina y 30 ml de cloruro de metileno. A esta solución de cloruro de metileno se le añadió el compuesto 4a (2,94 g), se disolvió y se enfrió por debajo de -20ºC.
3) Reacción de Formación de Cefazolina
A la solución de anhídrido de ácido mixto preparada se le añadió gota a gota la solución del compuesto 4a en cloruro de metileno a una temperatura inferior a -20ºC, durante 20 a 30 minutos. Después de interrumpir la refrigeración, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de confirmar que la reacción se había completado, se añadieron 60 ml de agua para extraer la cefazolina. De una manera similar, se añadieron 40 ml de agua a una capa de cloruro de metileno y la cefazolina se extrajo con agua. El pH de la solución combinada de los dos extractos de cefazolina se ajustó a 4,5. A la solución resultante se le añadieron 30 ml de cloruro de metileno y el extracto de cefazolina se lavó y después se separó. Después, se añadieron 1,5 g de carbón activado y la mezcla se agitó durante 15 minutos para filtrar el carbón activado. El pH del filtrado se ajustó a 2 mediante la adición de una solución 3 N de ácido clorhídrico, depositando de esta manera un cristal. El cristal obtenido se dejó por debajo de 5ºC durante 1 hora. Después, el cristal de cefazolina se filtró, se lavó con 20 ml de agua fría y se secó a presión reducida para dar 5,92 g (rendimiento: 90%) del cristal de cefazolina.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de 3-tiometilcefem que son excelentes intermedios de agentes antibacterianos que tienen un espectro antibacteriano de amplio intervalo, tales como cefazolina y ceftriaxona.

Claims (1)

1. Un proceso para prepara un compuesto de 3-tiometilcefem de la fórmula (4) o una sal del mismo
10
en la que R^{2} es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente,
caracterizado porque un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1)
11
en la que X^{1} es un átomo de halógeno y R^{1} es un grupo bencilo que tiene sobre un anillo fenilo un grupo donador de electrones como un sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donador de electrones sobre un anillo fenilo, se desprotege con un derivado de fenol y, sin aislamiento, se hace reaccionar con un compuesto de tiol de la fórmula (3) o una sal del mismo
(3)R^{2}S - M
donde R^{2} es como se ha definido anteriormente y M es hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
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