JPH064645B2

JPH064645B2 - 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤

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Publication number: JPH064645B2
Application number: JP60267984A
Authority: JP
Inventors: 聖至柴原; 恒夫小此木; 安村井; 利秋工藤; 吉田　　隆; 健西端; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1985-11-27
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: CA1281712C; DE3687703T2; US4898858A; KR870004992A; CN1024012C; DE3687703D1; ES2003549A6; IE863114L; EP0227953B1; CN86107949A; ATE85339T1; IE62019B1; EP0227953A3; JPS62126189A; EP0227953A2; KR900003563B1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は３位側鎖に１−フルキルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル基を有し、７位に分岐した１−アルキル−
１−カルボキシメトキシイミノーアミノチアゾール酢酸
をアシル基として有する全く新規なセファロスポリン化
合物とそれを含む抗菌剤に関するものである。

〔従来の技術およびその問題点〕

セファロスポリン類はヒトを含む哺乳動物用の抗生物質
として広く用いられている。その有効性と安全性を高め
るための検討が盛んに行われ、その概要は「ペニシリン
・アンド・セファロスポリン(Penicillin and Cephalos
porin)」（エドウィン・Ｈ・フリン著、アカデミック・
プレス社、1972年発行）あるいは「ストラクチャー・ア
クティビティー・リレイションシップス・アマング・ザ
・セミシンセティック・アンチビオティックス(Structu
re Activity Relationships among the semisynthetic
Antibiotics)」（Ｄ．パールマン著、アカデミック・プ
レス社、1977年発行）等に記載されている。それらによ
ると、セファロスポリン母核の７位アシル基あるいは３
位置換基を種々変化させることによって抗菌力の高まっ
たセファロスポリン系化合物が得られている。

具体的には近年７位アシル基としてはα−アルコキシイ
ミノ−アミノチアゾール酢酸類が注目をあつめ、α−メ
トキシイミノ−アミノチアゾール酢酸、側鎖を持つ化合
物としてアメリカ特許第4,098,888号、同第4,166,115
号、イギリス特許第2,022,090号等に開示され、α−ジ
メチルカルボキシメトキシイミノ−アミノチアゾール酢
酸基を持つ化合物としてドイツ特許第2,921,316号に開
示されている。この様にしてアミノチアゾール酢酸α位
のアルコキシイミノ部位のアルコキシ部分を変化させる
研究が幅広く行われている。

一方３位置換基としては種々のヘテロ環化合物の導入が
試みられているが、ピリジン４級塩を硫黄を介して１−
アルキルピリジニウム−４−イルチオメチル基として導
入した化合物は数少なく、特開昭58-90590号、および特
開昭55-89289号等に開示されているにすぎない。しか
し、これらの化合物はまだ抗菌力が不充分で実用上の問
題点があった。本発明者らはこの点の解決をすべくセフ
ァロスポリン３位に１−フルオロエチルピリジニウム−
４−イルチオメチル基を有する新規なセファロスポリン
化合物を製造し、特願昭59-254517号として出願した。
その後本発明者らは、セフェム母核の７位の側鎖のアル
コキシイミノ部分の立体化学に関する検討を行い、耐性
菌に対する活性にすぐれたより実用性の増した化学物を
提供し、問題点の解決を図った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は式（Ｉ）〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂又は-CH₂CH₂Fであ
る。〕で示される新規セファロスポリン誘導体およびその無毒
性塩ならびに無毒性エステル、およびそれを有効成分と
する抗菌剤である。

本発明の具体的化合物として以下の化合物が例示され
る。

実施例−１実施例−２実施例−３実施例−４実施例−５一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造するために
は、以下の方法で行われる。

1.７位側鎖の製造以下に記すＡ）あるいはＢ）のいずれかの方法で行われ
る。

Ａ）一般式（Ｉ）の化合物のオキシム置換基が化学活性
（Ｓ）体を直接製造するには、所望のアルキル基Ｒを有
する光学活性なα−ヒドロキシ酸(II)を用い、一般的な
アルコールと酸性基との脱水反応であるミツノブ反応を
応用し行われる。

（式中、はフェニル基を示し、ＴＲはトリフェニルメ
チル基，Ａはカルボン酸保護基、Ｒは前記と同じ意味を
示す）化合物(II)をトリフェニルホルスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと脱水反応を行うとＮ−アルコキシフタルイ
ミド誘導体(III)を与える。

(III)をヒドラジンで処理しフタロイル基を脱離すると
０−アルキルヒドロキシルアミン誘導体(IV)を得る。次
いで化合物(IV)をα−オキソ−アミノチアゾール酢酸誘
導体（Ｖ）と反応することによりアルキル基Ｒつけ根部
光学活性なアミノチアゾール酢酸誘導体(VI)を得る。

なお、試薬として用いる化合物（Ｖ）は特開昭52-10899
号に開示された方法に従い調製される。

Ｂ）光学活性な(VI)は別法として化合物と化合物(II)を用いて調製してもよい。(II) （式中、Tsはトルエンスルホン酸基を、Msはメタンスル
ホン酸基を示し、Ｒ，Ａは前記と同じ意味を示す）アルコール(II)を塩基の存在下トルエンスルホン酸クロ
リド(Ts-Cl)又はメタンスルホン酸クロリド(Ms-Cl)で処
理しトルエンスルホン酸エステル又はメタンスルホン酸
エステル(VIII)を得る。次いで化合物(VII)と塩基の存
在下反応すると目的物(VI)を得る。

2.目的化合物（Ｉ）の製造以下に記すＣ）又はＤ）の方法で行われる。

（式中、Ｘはハロゲン原子，Ｒ，TR,Ａ，Ｙ，は前記と
同じ意味を示す）即ち化合物(VI)を７−アミノ−３−ハロゲノメチルセフ
ァロスポリン誘導体(IX)と縮合して（Ｘ）を得る。次い
で化合物（Ｘ）を所望のピリドチオン誘導帯(XI)と置換
反応せしめ化合物(XII)を得る。最終的に(XII)の保護基
を脱離することにより本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
得る。

これらの工程において、化合物（Ｘ），(XII)を得る方
法それ自体は公知であり、特開昭58-90590号に開示され
ている。又化合物(XI)および(XII)を得る反応は本発明
者らにより特許出願されている。（特願昭60-24184号）本反応において、出発物質として化合物(VI)を用いた場
合も全く同じ方法で化合物（Ｉ）を得ることができる。

Ｄ）方法Ｃ）においてはセファロスポリン７位アミノ基
に先ずアミノチアゾール誘導体を導入し、次いで３位に
ピリドチオン誘導体を反応せしめたが、この反応順序は
逆にした方が好ましい場合もある。即ち、以下に示す方
法である。

（式中Ａ，Ｙは前記の意味を示す）得られた化合物(XII)はＣ）法と同様の方法で脱保護
し、本発明の目的化合物（Ｉ）へ導くことができる。

なお、この方法で用いられる化合物(XIII)は、本発明者
らによる特願昭60-24184号に開示されている。

かくして得られた本発明化合物はヒトを含む哺乳動物に
経口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質である。

本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細菌感染症
に対しては、成人に対し１回投与量として50〜1500mg、
好ましくは100〜1000mgを１日２〜６回、経口または非
経口的に投与される。

本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又は液体
の賦形剤とから構成される。剤形としては、錠剤，カプ
セル，散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液、
シロップのような液体製剤の形に製造される。ここに使
用される固体又は液体の賦形剤としては、当該分野で使
用される公知のものが用いられる。

〔発明の効果〕試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペクトルを
最小発育阻止濃度(MIC)で示せば第１表の通りである。

本発明の化合物は、前述したとおりセフェム母核の７位
の側鎖のアルコキシイミノ部分の立体化学に関する検討
の結果得られたものである。従来、アルコキシイミノ部
分をで示したとき、Ｂが嵩高くなるにつれ抗菌力も強くなる
といわれていた。ところが、本発明者らは抗菌力の増大
にはＢの部分の立体化学的要因が関与していることをつ
きとめた。即ち、抗菌活性は（Ｓ）体＞（ＲＳ）体＞
（Ｒ）体の順で強くなるということである。このこと
は、次の第２表において、より鮮明に説明される。第２
表にはＢの部分がで示される各化合物の抗菌力を比較した結果が示されて
いる。嵩高さの解釈ではの化合物の抗菌力は-CH₂-COOHとの化合物の中間になるはずであり、事実、光学不活性の
（ＲＳ）体はその通りであったが、（Ｓ）体は、より嵩
高いよりも抗菌力が強かった。

本発明化合物のマウスを用いた静脈内投与による急性毒
性試験の結果、LD₅₀は４ｇ／kg以上であった。

〔実施例〕

以下に本発明を実施例を挙げて説明する。

参考例１ (a) ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−（フェノキシア
セチルオキシ）プロピオネートジフェニルメチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオネ
ート4.00g(15.6mmol)、フェノキシ酢酸2.49g(15.6mmo
l)、トリフェニルホスフィン4.90g(18.7mmol)をTHF100m
lに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボキシレート2.9
6ml(18.7mmol)を加え同温度で１時間撹拌する。

溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）で精製し、標記化合物5.70ｇを得
る。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃,δppm) 1.47(3H,d,J＝6.8Hz),4.62(2H,s), 5.30(1H,q,J＝6.8Hz),6.84(1H,s), 6.70〜7.40(15H,m) 〔α〕_D＋29（Ｃ＝5.0,CHCl₃） (b) ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピオネートジフェニルメチル（２Ｒ） −２−（フェノキシアセチ
ルオキシ）プロピオネート5.70ｇ（14.6mmol）をメタノ
ール40mlに溶解し、25％アンモニア水0.7mlを加え、室
温で１時間撹拌し、1N-塩酸でpH7.0に調整後溶媒を留去
する。

残留物を酢酸エチルに溶解し，水洗、乾燥後濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝
10:１）で精製し標記化合物2.71ｇを得る。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃,δppm) 1.42(3H,d,J＝6.8Hz),2.76(1H,s), 4.33(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,s), 7.10〜7.40(10H,m) 〔α〕_D＋0.29（Ｃ＝5.00,CHCl₃） (c) ジフェニルメチル（２Ｓ）−２−フタロイルオ
キシプロピオネートジフェニルメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオ
ネート2.27ｇ(8.86mmol),N-ヒドロキシフタルイミド1.4
4ｇ(8.86mmol）、トリフェニルホスフィン2.78ｇ(10.6m
mol)をTHF70mlに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボ
キシレート1.68ml(10.6mmol)を加え、同温度で３時間撹
拌し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル＝５：１）で精製し標記化合
物3.20ｇを得る。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃,δppm) 1.64(3H,d,J＝6.8Hz),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,
s),7.10〜7.80(14H,m) 〔α〕_D−59 Ｃ＝5.0，CHCl₃) (d) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｓ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸syn異性体ジフェニルメチル（２Ｓ）−２−フタロイルオキシプ
ロピオネート1.0ｇ(2.49mmol)をTHF80mlに溶解し、ヒド
ラジン（１水和物）122μ(2.49mmol)を加え室温で１
時間撹拌し、氷冷後6N-HCl水溶液0.4mlを加え同温度で3
0分間撹拌後濾過する。

濾液に、メタノール20ml、２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）グリオキザル酸1.03ｇ(2.49mmol)を加
え、pHを4.5〜5.5に調整しながら３時間撹拌する。

反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、酸性水
(pH2.0)で洗浄後15mlまで濃縮し、結晶化して標記化合
物1.2ｇを得る。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃,δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz),5.07(1H,q,J＝7.0Hz),6.64(1H,
s),6.88(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 〔α〕_D−10.2(Ｃ＝5.0，CHCl₃) (e) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸Syn異性体アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝アセテートSyn異性体750mg(1.06m
mol)を7.5mlの塩化メチレンに溶解し、N₂気液下にてト
リフェニルホスフィン26mg、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）26mgを加える。完全に溶
解してから２−エチルヘキサン酸カリウム200mg(1.1mmo
l)の酢酸エチル溶液を加え10分反応する。反応後溶媒を
留去しイソプロピルエーテルで沈殿とする。沈殿を酢酸
エチルに溶解しpHを２に調整し、水洗、乾燥後濃縮する
と結晶化し、標記化合物700mg得る。¹ H-NMR(90MHz,CDCl₃,δppm) 1.50(3H,d,J＝7Hz),5.05(1H,q,J＝7Hz),6.60(1H,s),6.8
5(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 実施例１（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２−フル
オロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル］−
セフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体300mg0.29mmol)をアセトン20mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム60mg(0.44mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２−フルオロエチル）−４−ピリド
チオン45mg(0.32mmol)を加え、クロロホルム2mlに溶解
し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを減圧
で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［ク
ロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、アニソ
ール0.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mlを氷冷下で
加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエーテル
で沈殿とする。乾燥後130mgの粉末を得た。これに水１m
lを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジ
ン（メタノール：H₂Ｏ＝１：４）で精製後70mgの標記化
合物を得た。¹ H-NMR(400MHz,D₂Ｏ，δppm) 1.45,(3H,d,J＝7.2Hz), 3.47,3.72(2H,ABq,J＝13.8Hz), 4.64(1H,q,J=7.2Hz), 4.73〜4.96(4H,m),5.19(1H,d,J＝4.6Hz) 5.79(1H,d,J＝4.6Hz),6.98(1H,s) 7.86,8.46(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例２（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−（１−メチルピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレートｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg(0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−エチル−４−ピリドチオン21mg(0.18m
mol)を加え、クロロホルム5mlに溶解し室温で１時間反
応させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタ
ノール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後100mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水
素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノー
ル：H₂Ｏ＝１：４）で精製後49mgの標記化合物を得た。¹ H-NMR(90MHz,D₂Ｏ，δppm) 1.45(3H,d,J＝6.8Hz), 3.42,3.72(2H,ABq,J＝17.6Hz), 4.17(3H,s),4.28(2H,s),4.77(1H,q,J＝6.8Hz 5.20(1H,d,J＝4.6Hz), 5.74(1H,d,J＝4.6Hz),6.93(1H,s), 7.81,8.34(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例３（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−エチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレートｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含む
アセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−エチル−４−ピリドチオン24mg(0.18mmo
l)を加え、クロロホルム1mlに溶解し室温で１時間反応
させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノ
ール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後93mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水素
ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノール：
H₂Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標記化合物を得た。¹ H-NMR(90MHz,D₂Ｏ，δppm) 1.46(3H,d,J＝6.8Hz), 1.55(3H,t,J=7.2Hz), 3.43,3.73(2H,ABq,J＝18Hz), 4.27(2H,s),4.39(2H,q,J＝7.2Hz)， 4.63(1H,q,J＝6.8Hz), 5.16(1H,d,J＝4.6Hz), 5.70(1H,d,J＝4.6Hz),6.85(1H,s), 7.77,8.37(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例４（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチ
オメチル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体100mg0.098mmol)をアセトン1mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム29mg(0.20mmol)を含
むアセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−４−ピリドチオン23mg(0.12mmol)を加え、クロロホル
ム１mlに溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロ
ホルムを減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精
製後、アニソール0.34mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.
13ml氷冷下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈殿とする。乾燥後73mgの粉末を得た。
これに水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8と
し、HP-20レジン（メタノール：H₂Ｏ＝１：４）で精製
後55mgの標記化合物を得た。¹ H-NMR(90MHz,D₂Ｏ，δppm) 1.58(3H,d,J＝6.6Hz), 1.58(3H,d,J=6.6Hz), 3.56,3.88(2H,ABq,J＝18Hz), 4.46(2H,s),4.68〜5.58(3H,m) 5.33(1H,d,J＝4.5Hz， 5.86(1H,d,J＝4.5Hz), 7.05(1H,s),8.04,8.62(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例５（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２−
ジフルオロエチル）ピリジユウム｝−４−イルチオメチ
ル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体140mg0.14mmol)をアセトン1mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム30mg(0.2mmol)を含む
アセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン30mg(0.17mmol)を加え、クロロホルム１mlに
溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを
減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、ア
ニソール0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mlを氷冷
下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈殿とする。乾燥後110mgの粉末を得た。これに
水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20
レジン（メタノール：H₂Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標
記化合物を得た。¹ H-NMR(90MHz.D₂Ｏ，δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz), 3.50,3.80(2H,ABq,J＝18Hz), 4.40(2H,s),4.60〜5.55(4H,m) 5.25(1H,d,J＝4.5Hz), 5.80(1H,d,J＝4.5Hz),7.03(1H,s), 7.94,8.52(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例６注射用製剤１バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。

実施例７カプセル剤実施例１の化合物 250 部（力価）乳糖 60 部ステアリン酸マグネシウム 5 部これらを均一に混合し250mg(力価)/カプセルになるよう
にカプセルに充填した。

実施例８直腸投与用ソフトカプセル剤オリーブ油 160部ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部ヘキサメタリン酸ナトリウム 5部からなる均一な基剤に実施例１の化合物 25部（力価）を加え均一に混合し250mg(力価)/カプセルにな
るよう直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者工藤利秋神奈川県横浜市港北区日吉本町1443 (72)発明者吉田隆東京都目黒区碑文谷２−９―22 (72)発明者西端健神奈川県横浜市緑区しらとり台23―３ (72)発明者近藤信一神奈川県横浜市緑区市が尾1157―１市が尾アネツクス801 (56)参考文献欧州特許出願公開153709（ＥＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂又は-CH₂CH₂Fであ
る。〕で示される新規セファロスポリン誘導体およびそ
の無毒性塩ならびに無毒性エステル。
【請求項２】式（Ｉ）〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂又は-CH₂CH₂Fであ
る。〕で示される新規セファロスポリン誘導体およびその無毒
性塩ならびに無毒性エステルを有効成分とする抗菌剤。