JPH11130792A

JPH11130792A - 虚血性疾患予防、治療剤及び臓器保存剤

Info

Publication number: JPH11130792A
Application number: JP31156397A
Authority: JP
Inventors: Shigehiro Kataoka; 茂博片岡; Tatsuo Manaka; 達雄間中; Koichi Kasai; 浩一葛西
Original assignee: Kikkoman Corp
Current assignee: Kikkoman Corp
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 1999-05-18
Anticipated expiration: 2017-10-29
Also published as: JP3773148B2

Abstract

(57)【要約】【課題】虚血−再潅流障害により生ずる急性期の疾患、
例えば虚血性脳疾患、虚血性心疾患、臓器移植障害など
の予防、治療剤、および摘出臓器の保存の際に有効な臓
器保存剤を提供する。【解決手段】下記の一般式【化１】で表されるアデノシン−３’，５’−環状リン酸誘導
体、例えばＮ⁶−アルキルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジアル
キルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶ ，２’−Ｏ−トリアルキルｃ
ＡＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジアルキルｃＡＭＰ、８−ア
ミノ又は８−アルキルアミノｃＡＭＰ、Ｎ⁶−アルキル
−８−置換ｃＡＭＰ、およびそれらの塩の少なくとも一
種を有効成分として含有させた、虚血性疾患予防、治療
剤、又は臓器保存剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、虚血性疾患の予防
又は治療剤、および臓器保存剤に関し、さらに詳しく
は、特定のアデノシン３’，５’−環状リン酸（以下、
ｃＡＭＰという）誘導体を有効成分とする、虚血性疾患
予防、治療剤、及び臓器保存剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、活性酸素が生体に対して種々の影
響を及ぼしていることが分かってきた。即ち、薬物、金
属、虚血−再潅流、ストレスなどの引き金によって生成
した活性酸素が、脂質、蛋白質、糖、ＤＮＡなどを攻撃
して、様々な病態の形成や増悪を引き起こしている。最
近、虚血性疾患にも活性酸素が関与していることがわか
ってきており、その病態や疾患として虚血性脳疾患（脳
梗塞、脳浮腫など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、不整
脈、狭心症など）、ショック、あるいは肺酸素中毒、臓
器移植障害など多くのものがあげられる。脳梗塞の場
合、血栓溶解剤を用いて血液を流れるようにすると、脳
出血や脳浮腫などの虚血−再潅流障害が起こることが知
られており、これを抑える良い薬は市販されていない。

【０００３】これらの病態に対して、Ｄ．Ｊ．Ｈｅａｒ
ｓｅらによる、アロプリノールなどのキサンチン酸化酵
素阻害剤を用いる試み（ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓ
ｃａｎｄ．，Ｓｕｐｐｌｙ５４８巻、６５頁、１９８
６年参照）、Ｓ．Ｒ．Ｊｏｌｌｙらによる、スパーオキ
サイドジスムターゼ（ＳＯＤ）を用いる方法（Ｃｉｒ
ｃ．Ｒｅｓ．，５４巻、２２７頁、１９８４年参照）、
ラジカルスカベンジャーを用いる方法（特開平９−６７
３２７号参照）、アデノシンやその関連化合物を用いる
試み（特開平４−１２４１４３号および特許公報２５０
５０８５号参照）がなされているが、半減期の短さ又は
効果が不十分であったり、副作用の問題がある。また、
臓器移植においても免疫抑制剤の登場に伴う拒絶反応の
克服とともに、虚血−再潅流障害の克服が移植後の課題
となっている。そして臓器を取り出してから移植までの
時間が長いほど虚血状態が長く続くことになり、移植後
の臓器障害の度合いも大きくなる。近年この観点から、
臓器保存剤として、酸化還元能を有するペプチドの使用
（特開平５−１３９９９２号）、あるいは活性酸素抑制
組成物の使用（特開平８−２６９０２号参照）などが提
案されている。

【０００４】また、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジブチリルｃＡＭ
ＰなどのｃＡＭＰ誘導体が脳機能改善剤として有効との
提案（国際公開番号ＷＯ９０／１１０８０参照）が
あるが、この脳機能改善剤は、脳梗塞などの虚血性疾患
の直接（急性期）の予防、治療のためのものではない。
つまり、前記のｃＡＭＰ誘導体は、梗塞による心臓や脳
の虚血−再潅流障害からの保護ではなく、パーキンソン
病による神経症候障害、中枢神経の変成、アルツハイマ
ー病による痴呆症などの脳機能、神経症候障害の改善を
試みるものである。また前記提案には、脳梗塞に代表さ
れる脳虚血、又は脳出血による脳障害という記述がなさ
れているが、これは上記と同様に、脳梗塞の結果生じた
後遺症である脳神経障害の治療に有効であることを示し
ており、そして前記のｃＡＭＰ誘導体が、前記疾患に通
常使用されるイデベノンやホパテン酸カルシウム、ドパ
ミンなどの薬剤に代わるものであるとされている。すな
わち、ｃＡＭＰおよびその誘導体が、虚血−再潅流障害
などの急性期の虚血性疾患そのものに有効という報告は
ない。そして、本発明に用いられる多くの化合物は、特
開昭６０−２３９４９６号、特開平３−８３９９５号な
どに記載の公知の化合物であり、そのうちの幾つかは、
強心作用を有すること（特開昭６３−２０８５２５号参
照）が知られているが、急性期の虚血疾患に対する効果
を有することは知られていない。また、臓器保存剤につ
いては、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジブチリルｃＡＭＰや８−ブ
ロモｃＡＭＰがその成分の一つとして有用であるとの報
告（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８巻，Ｐａｒｔ２，２
９１頁，１９９３年参照）があるが、後述する本発明に
用いられる化合物がそのような効果を有することは知ら
れていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、虚血−再潅
流障害により生ずる急性期の疾患、例えば虚血性脳疾
患、虚血性心疾患、臓器移植障害などの予防、治療剤、
および肺、肝臓、腎臓、心臓などの臓器移植のために摘
出された臓器を保存するのに有効な臓器保存剤を提供す
ることを目的としてなされたものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を達成するために鋭意研究を進めた結果、特定のｃＡＭ
Ｐ誘導体が急性期の虚血性疾患の予防、治療剤として、
また臓器保護剤として有効であることを見出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記の一般
式

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中のＲ₁は、水素原子、炭素数１ない
し６のアルキル基、アルキル基の炭素数が１ないし３で
あるアラルキル基、又はフルフリル基を、Ｒ₂は、水素
原子、炭素数が１ないし６のアルキル基、またはアルキ
ル基の炭素数が１ないし３であるアラルキル基を、Ｒ₃
は、水素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、又はア
ルキル基の炭素数が１ないしは３であるアラルキル基
を、Ｒ₄は、水素原子、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、又はハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が共に水素原子のと
き、Ｒ₄がハロゲン原子となることはなく、またＲ₁、Ｒ
₂、Ｒ₃、Ｒ₄が共に同時に水素原子となることはない。
また、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニア、ア
ミン類を意味する）で表されるアデノシン−３’，５’
−環状リン酸誘導体の少なくとも一種を有効成分として
含有することを特徴とする、虚血性疾患予防、治療剤で
あり、また、前記のアデノシン−３’，５’−環状リン
酸誘導体の少なくとも一種を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、臓器保存剤である。以下、本発明につ
いて詳細に説明する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の虚血性疾患予防、治療剤
および臓器保存剤に用いられる化合物は、前記一般式で
表させるｃＡＭＰ誘導体であって、式中のＲ₁は、水素
原子、炭素数１ないし６のアルキル基、アルキル基の炭
素数が１ないし３であるアラルキル基、又はフルフリル
基を示す。Ｒ₁において、炭素数１ないし６のアルキル
基としては直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基
が挙げられ、炭素数が６を超えるときは、本発明の目的
を十分に達成することができない（後述のＲ₂、Ｒ₃にお
けるアルキル基も同様）。また、アルキル基の炭素数が
１ないし３であるアラルキル基としては、例えばベンジ
ル基、メチルベンジル基、ハイドロキシベンジル基、ア
ミノベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル
基、フルオロベンジル基、フェネチル基、フェニルプロ
ピル基などが挙げられる。アルキル基の炭素数が３を超
えるときは、本発明の目的を十分に達成することができ
ない（後述のＲ₂、Ｒ₃においても同様）。

【００１０】また、前記一般式中のＲ₂は、水素原子、
炭素数１ないし６のアルキル基、またはアルキル基の炭
素数が１ないし３であるアラルキル基を示す。そして、
Ｒ₂における炭素数１ないし６のアルキル基としては、
例えば前記したＲ₁と同様のアルキル基が挙げられ、ま
たアルキル基の炭素数が１ないし３であるアラルキル基
としては、例えば前記したＲ₁と同様のアラルキル基が
挙げられる。

【００１１】また、前記一般式中のＲ₃は、水素原子、
炭素数１ないし６のアルキル基、又はアルキル基の炭素
数が１ないしは３であるアラルキル基を示し、炭素数１
ないし６のアルキル基としては、具体的には前記したＲ
₁、Ｒ₂と同様のアルキル基が、また、アルキル基の炭素
数が１ないし３であるアラルキル基としては、前記した
Ｒ₁、Ｒ₂と同様のアラルキル基が挙げられる。

【００１２】また、前記一般式中のＲ₄は、水素原子、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ
基、アラルキルチオ基、又はハロゲン原子を示す。アル
キル基が低級アルキル基である前記のアルキルアミノ基
としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルア
ミノ基などが挙げられる。また、低級アルキルチオ基と
しては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、ブチルチオ基などが、またアラルキルチオ基と
しては、ベンジルチオ基、ハイドロキシベンジルチオ基
などが挙げられる。そして、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が共に
同時に水素原子となることはない。

【００１３】また、一般式中のＸは、水素原子、又はナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属、アンモニア、
又はトリエチルアミンなどのアミン類を示す。

【００１４】次いで、本発明に用いられる好適なｃＡＭ
Ｐ誘導体の具体例を挙げる。先ず、一般式中においてＲ
₁が、炭素数１ないし６のアルキル基、アルキル基の炭
素数が１ないし３であるアラルキル基、又はフルフリル
基であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が共に水素原子であるｃＡＭ
Ｐ誘導体としては、例えばＮ⁶−エチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−
プロピルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ブチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−イソブ
チルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ペンチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ヘキシル
ｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−フルフリルｃ
ＡＭＰ、Ｎ⁶−クロロベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ハイドロ
キシベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶−フェネチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶
−フェニルプロピルｃＡＭＰなどのＮ⁶−アルキルｃＡ
ＭＰが挙げられる。

【００１５】また、一般式中において、Ｒ₁、Ｒ₂が、共
に炭素数１ないし６のアルキル基、又はアルキル基の炭
素数が１ないし３であるアラルキル基であり、Ｒ₃、Ｒ₄
が共に水素原子であるｃＡＭＰ誘導体としては、例えば
Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジメチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジエチルｃＡ
ＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジプロピルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブ
チルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジペンチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，
Ｎ⁶−ジヘキシルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジベンジルｃＡ
ＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジメチルベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶
−ジクロロベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ハイドロキシ
ベンジルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジフェネチルｃＡＭＰ、
Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジフェニルプロピルｃＡＭＰなどのＮ⁶，Ｎ⁶
−ジアルキルｃＡＭＰが挙げられる。

【００１６】また、一般式中において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃
が同一で、同時に炭素数１ないし６のアルキル基、又は
アルキル基の炭素数が１ないし３であるアラルキル基で
あり、Ｒ₄が水素原子であるｃＡＭＰ誘導体としては、
例えばＮ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリエチルｃＡＭＰ、
Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリプロピルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，
Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリブチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’
−Ｏ−トリペンチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−ト
リヘキシルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリベンジ
ルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリフェネチルｃＡ
ＭＰ、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリフェニルプロピルｃＡ
ＭＰなどのＮ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリアルキルｃＡＭＰ
が挙げられる。

【００１７】また、一般式中において、Ｒ₁、Ｒ₃が同一
で、炭素数１ないし６のアルキル基であり、Ｒ₂、Ｒ₄が
共に水素原子であるｃＡＭＰ誘導体としては、例えばＮ
⁶，２’−Ｏ−ジメチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジエ
チルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジプロピルｃＡＭＰ、
Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジブチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジ
イソブチルｃＡＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジペンチルｃＡ
ＭＰ、Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジヘキシルｃＡＭＰなどのＮ⁶，
２’−Ｏ−ジアルキルｃＡＭＰが挙げられる。

【００１８】また、一般式中において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃
が、共に水素原子であり、Ｒ₄がアミノ基又は低級アル
キルアミノ基であるｃＡＭＰ誘導体としては、例えば８
−アミノｃＡＭＰ、８−メチルアミノｃＡＭＰ、８−ジ
メチルアミノｃＡＭＰ、８−エチルアミノｃＡＭＰ、８
−ジエチルアミノｃＡＭＰ、８−プロピルアミノｃＡＭ
Ｐ、８−ジプロピルアミノｃＡＭＰ、８−ブチルアミノ
ｃＡＭＰなどの８−アミノｃＡＭＰ又は８−アルキルア
ミノｃＡＭＰが挙げられる。

【００１９】また、一般式中において、Ｒ₁が、炭素数
１ないし６のアルキル基又はベンジル基であり、Ｒ₂、
Ｒ₃が共に水素原子であり、Ｒ₄が低級アルキルアミノ
基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、又はハロ
ゲン原子であるｃＡＭＰ誘導体としては、例えばＮ⁶−
ブチル−８−ベンジルチオｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ペンチル−
８−ブロモｃＡＭＰ、Ｎ⁶−プロピル−８−ベンジルチ
オｃＡＭＰ、Ｎ⁶−ヘキシル−８−クロロｃＡＭＰ、Ｎ⁶
−ブチル−８−エチルチオｃＡＭＰ、Ｎ⁶−エチル−８
−プロピルアミノｃＡＭＰなどのＮ⁶−アルキル−８−
置換ｃＡＭＰが挙げられる。

【００２０】前記したこれらｃＡＭＰ誘導体は、虚血性
浮腫に対して強い抑制作用を有するので、虚血による疾
患（虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血−再潅流障害、
臓器移植時の障害）の予防、治療剤として、あるいは臓
器移植の際の虚血状態にある臓器の保存剤としても有効
に用いられる。

【００２１】本発明に用いられるｃＡＭＰ誘導体（以
下、本ｃＡＭＰ誘導体ということがある）の１種又は２
種以上を含有させて脳梗塞、脳浮腫、心筋梗塞、不整
脈、狭心症などの虚血性疾患予防、治療剤として投与す
る場合、内服薬あるいは注射薬として用いるのが好まし
い。内服薬として用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、シロップ剤などとして、経口投与してもよ
いし、また直腸投与のために座剤の形でも投与できる。
経口投与の場合は、本ｃＡＭＰ誘導体に、薬理学的に許
容される添加物、すなわち賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、保存剤などを加えることが出来る。また
非経口投与の場合には、例えば注射剤の形で使用され、
注射剤としては無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁
剤、乳濁剤などが含まれる。更に、必要に応じて防腐
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を添加し
ても良い。またこれを通常の無菌化処理した後、凍結乾
燥などにより個体組成物として、使用直前に滅菌液体を
加えて使用することもできる。本発明の虚血性疾患予
防、治療剤を投与する場合は、症状の程度、年齢、体重
により異なるが、経口投与の場合、一般に成人一日当た
り本ｃＡＭＰ誘導体を０．０１〜４００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合には０．００１〜１００ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜数
回に分けて投与するのが好ましい。

【００２２】また、本ｃＡＭＰ誘導体の１種または２種
以上を有効成分として含有させて臓器移植時の臓器保存
剤として使用する場合は、これを液体に溶解するか、又
はその凍結乾燥などにより個体組成物とし、使用直前に
滅菌液体を加えて使用する。この保存剤を保存液の形態
で用いる場合には、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理
食塩水、クエン酸緩衝など生理的に許容される緩衝液や
等張化液などに、本ｃＡＭＰ誘導体を溶解して調製する
ことが出来る。また好ましくは、従来より移植用臓器の
保存液として用いられているユーロコリンズ（Ｅｕｒｏ
−ｃｏｌｌｉｎｓ）液やユニバーシティオブウイス
コンシン（ＵＷ）液などに、本ｃＡＭＰ誘導体の必要量
を添加して調製することが出来る。臓器保存剤として使
用する場合は、本ｃＡＭＰ誘導体を０．０１〜１００ｍ
Ｍ好ましくは０．１〜３０ｍＭとするのがよい。

【００２３】これらｃＡＭＰ誘導体を得るには、その製
造方法は特に限定されず、どの様な方法でもよく、例え
ばＮ⁶−アルキルｃＡＭＰ誘導体は、特開昭６０−２３
９４９６号に記載の方法に従い、ｃＡＭＰと対応するア
ルデヒドと還元剤を用いる還元アルキル化反応により、
また、Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジアルキルｃＡＭＰ誘導体は、特開平
３−８３９９５号に記載の方法に従い、２’−Ｏ−トシ
ルｃＡＭＰをＮａＨ存在下、ハロゲン化アルキルで処理
した後、アルカリ水溶液中で脱保護することにより得ら
れる。また、Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリアルキルｃＡＭ
Ｐ誘導体は、特公平７−６４８６８号に記載の方法に従
い、ｃＡＭＰをＮａＨ存在下、ハロゲン化アルキルと反
応させることにより、また、Ｎ⁶，２’Ｏ−ジアルキル
ｃＡＭＰは特公告７−１１６２１３号に記載の方法に従
い、ｃＡＭＰをナトリウムメトキサイド存在下、ハロゲ
ン化アルキルと反応させることにより得られる。また８
−置換ｃＡＭＰ誘導体は、Ｍｕｎｅｙａｍａらの方法
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０巻、２３９０頁、１
９７１年参照）により、さらにまた、Ｎ⁶−アルキル−
８−置換ｃＡＭＰ誘導体は、Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ，
３６巻、２２１２頁、１９８８年、に記載の方法を用い
るか又は応用し、８置換ｃＡＭＰと対応するアルデヒド
と還元剤を用いる還元アルキル化反応により得ることが
出来る。

【００２４】

【実施例】以下に、参考例、実験例、実施例を挙げてさ
らに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって
限定されるものではない。参考例１（Ｎ⁶−プロピルｃＡＭＰの製造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、プロピオンアルデヒド５．８ｍｌを添加
し、５０℃に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほ
う素ナトリウム２．５ｇを含んだジメチルホルムアミド
６ｍｌを加え、５時間撹拌した。反応混合物に少量の水
を加え、溶媒を減圧留去したのち、残査を少量の水に溶
解し、塩酸でｐＨ２に調整し、活性炭カラムに吸着さ
せ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウ
ム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分を減圧乾固
した。残査をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（メタノール／クロロホ
ルム；容量比３５：６５）で精製した。得られた無色固
体に水−メタノール、２Ｎ−ＮａＯＨを添加して溶解
し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整して目的の化合物Ｎ⁶−プ
ロピルｃＡＭＰ２．４ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１７６００）元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・３／４Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４０．６４５．００１８．０９計算値（％）４０．５８５．１１１８．２０

【００２５】参考例２（Ｎ⁶−ブチルｃＡＭＰの製造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、ブチルアルデヒド８．７ｍｌを添加し、５
０℃に加熱下、撹拌した。次いでシアノ水素化ほう素ナ
トリウム２．５ｇを含んだジメチルホルムアミド６ｍｌ
を加え、６時間撹拌した。次いで、参考例１に示したと
同様の後処理をして、無色粉状の目的の化合物Ｎ⁶−ブ
チルｃＡＭＰ２．８ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１７１００）元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・２／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４２．２６５．２２１７．６１計算値（％）４２．３２５．４１１７．６３

【００２６】参考例３（Ｎ⁶−イソブチルｃＡＭＰの製
造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、イソブチルアルデヒド７．１ｍｌを添加
し、５０℃に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほ
う素ナトリウム２．５ｇを含んだジメチルホルムアミド
６ｍｌを加え、５時間撹拌した。参考例１に示したと同
様の後処理をして、目的の化合物Ｎ⁶−イソブチルｃＡ
ＭＰ１．６ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１７６００）元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・２／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４２．１５５．２０１７．５０計算値（％）４２．３２５．４１１７．６３

【００２７】参考例４（Ｎ⁶−ペンチルｃＡＭＰの製
造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、バレルアルデヒド１０．６ｍｌを添加
し、５０℃に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほ
う素ナトリウム３．１ｇを含んだジメチルホルムアミド
６ｍｌを加え、８時間撹拌した。次いで参考例１に示し
たと同様の後処理をして、目的の化合物Ｎ⁶−ペンチル
ｃＡＭＰ１．８ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１６７００）元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・３／２Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４２．０１５．６６１６．２３計算値（％）４２．２６５．９１１６．４３

【００２８】参考例５（Ｎ⁶−ヘキシルｃＡＭＰの製
造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、カプロアルデヒド１２ｍｌを添加し、５０
℃に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほう素ナト
リウム２．５ｇを含んだジメチルホルムアミド６ｍｌを
加え、６時間撹拌した。次いで参考例１に示したと同様
の後処理をして、Ｎ⁶−ヘキシルｃＡＭＰ２．６ｇを得
た（なお、後述の動物試験には、０．２ＮＮａＯＨで
中和して得たＮ⁶−ヘキシルｃＡＭＰのＮａ塩を使用し
た）。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１７７００）元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・２／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４５．０８５．８４１６．３１計算値（％）４５．１８６．００１６．４６

【００２９】参考例６（Ｎ⁶−ベンジルｃＡＭＰの製
造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００
ｍｌに溶解し、ヘプチルアルデヒド１０．２ｍｌを添加
し、５０℃に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほ
う素ナトリウム３．１ｇを含んだジメチルホルムアミド
６ｍｌを加え、８時間撹拌した。次いで参考例１に示し
たと同様の後処理をして、無色粉状の目的の化合物Ｎ⁶
−ベンジルｃＡＭＰ２．２ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６８（１８６００）元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４６．５０４．６６１５．８４計算値（％）４６．７２４．５８１６．０３

【００３０】参考例７（Ｎ⁶−フルフリルｃＡＭＰの製
造）ｃＡＭＰのトリブチルアミン塩５．０ｇを酢酸１００ｍ
ｌに溶解し、フルフラ−ル８．４ｍｌを添加し、５０℃
に加熱下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほう素ナトリ
ウム２．５ｇを含んだジメチルホルムアミド６ｍｌを加
え、８時間撹拌した。次いで参考例１に示したと同様の
後処理をして、無色粉状の目的の化合物Ｎ⁶−フルフリ
ルｃＡＭＰ２．３ｇを得た。なお、元素分析には、Ｎａ
塩を調製し、測定した。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６６（１６５００）元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₅Ｏ₇ＰＮａ・３／２Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）３９．２７３．６７１４．９６計算値（％）３９．３１３．９５１５．２８

【００３１】参考例８（Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰの
製造）（１）２’−Ｏ−トシルｃＡＭＰの合成ｃＡＭＰ（３２．９ｇ）の水酸化ナトリウム（１１ｇ）
水溶液（２００ｍｌ）にトシルクロライド（８６ｇ）の
ジオキサン（６００ｍｌ）溶液を加え、室温下で一晩撹
拌した。生成した沈殿をろ取し、ジオキサン洗浄し、乾
燥して２’−Ｏ−トシルｃＡＭＰ３９ｇを得た。ＵＶ：λｍａｘＥｔＯＨ（ε）ｎｍ：２５８（１４４００）元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・２／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４１．０３３．８５１４．１６計算値（％）４１．２３３．９０１４．１４（２）Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰの製造前記のごとくして得た２’−Ｏ−トシルｃＡＭＰ（２．
０ｇ）のジメチルスルホキサイド（２０ｍｌ）溶液に、
水素化ナトリウム（６６０ｍｇ）、ブチルブロマイド
（１．８ｍｌ）を添加し、室温下、２日間撹拌した。反
応液にメタノール／水（６０ｍｌ：６０ｍｌ）、２Ｎ水
酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を加え、室温下で一日撹拌
した。その後、濃塩酸で中和、溶媒留去後、残査を水に
溶解し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、活性炭カラムに吸
着させ、水で洗浄し、エタノール／水／２８％水酸化ア
ンモニウム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分を
減圧乾固した。残査を少量のメタノールに溶解し、２Ｎ
塩酸でｐＨ２に調整し、ｐｒｅｐＴＬＣ（メタノール
／クロロホルム；容量比３：７）で精製し、目的とする
Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジブチルｃＡＭＰ１．２６ｇを得た。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２７８（１９３００）元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・４／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４７．５９６．４０１５．２９計算値（％）４７．５２６．５３１５．３９

【００３２】参考例９（Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジペンチルｃＡＭＰ
の製造）参考例８に示したと同様の方法でおこなった。すなわ
ち、２’−Ｏ−トシルｃＡＭＰ（２．０ｇ）のジメチル
スルホキサイド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム
（６６０ｍｇ）、ペンチルブロマイド（２．３ｍｌ）を
添加し、室温下で２日間反応させた。この反応液にメタ
ノール／水（３０ｍｌ：７０ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（１４ｍｌ）を加え、室温下で３日撹拌した。次い
で参考例８の（２）と同様の後処理をして目的化合物の
Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジペンチルｃＡＭＰを０．９３４ｇ得た。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２７９（１９８００）元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₃₂Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４９．６３６．８２１４．３５計算値（％）４９．７３７．０５１４．５０

【００３３】参考例１０（Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジベンジルｃＡＭ
Ｐの製造）参考例８に示したと同様の方法でおこなった。すなわ
ち、２’−Ｏ−トシルｃＡＭＰ（２．０ｇ）のジメチル
スルホキサイド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム
（７３０ｍｇ）、ベンジルブロマイド（２．６ｍｌ）を
添加し、室温下で７時間反応させた。この反応液にメタ
ノール／水（３０ｍｌ：７０ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（１３ｍｌ）を加え、室温下で２日撹拌した。次い
で参考例８−（２）と同様の後処理をして目的化合物の
Ｎ⁶，Ｎ⁶−ジベンジルｃＡＭＰを０．７７３ｇ得た。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２７７（２２１００）元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・３／２Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）５３．５３４．８２１２．７１計算値（％）５３．７３５．０７１３．０５

【００３４】参考例１１（Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリエ
チルｃＡＭＰの製造）ｃＡＭＰトリブチルアミン塩（２．１ｇ）のジメチルス
ルホキサイド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（８
００ｍｇ）、エチルブロマイド（２．１ｍｌ）を添加
し、室温下で８時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸でｐＨ
２に調整した後、溶媒を減圧留去した。残留する油状物
質にベンゼン（５０ｍｌ）を加えて溶解し、水１５０ｍ
ｌ／回で４回洗浄した。ベンゼン層を分取し、無水硫酸
ナトリウム乾燥後、減圧乾固した。得られた残査を少量
のメタノールに溶解し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（メタノール
／クロロホルム；容量比１：４）にて精製し、目的化合
物のＮ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリエチルｃＡＭＰを０．９
６ｇ得た。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２７７（１８７００）元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・１／２Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４５．４８５．８６１６．５１計算値（％）４５．５０５．９６１６．５８なお、動物試験にはこの化合物を０．２ＮＮａＯＨで
中和してＮａ塩としたものを使用した。

【００３５】参考例１２（Ｎ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリブ
チルｃＡＭＰの製造）ｃＡＭＰトリブチルアミン塩（２．１ｇ）のジメチルス
ルホキサイド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（８
００ｍｇ）、ブチルブロマイド（２．１ｍｌ）を添加
し、室温下で１日間撹拌した。次いで参考例１１と同様
に後処理し、目的化合物のＮ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリブ
チルｃＡＭＰ０．９４ｇを得た。なお、動物試験にはこ
の化合物を０．２ＮＮａＯＨで中和してＮａ塩とした
もの使用した。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２７７（１８４００）元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・２／３Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）５２．２１７．１９１３．４２計算値（％）５１．８６７．３８１３．７４

【００３６】参考例１３（Ｎ⁶，２’−Ｏ−ジブチルｃ
ＡＭＰの製造）ｃＡＭＰトリブチルアミン塩（３．１ｇ）のジメチルス
ルホキサイド（５０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメ
トキサイド（２５．６ｍｌ）、ブチルブロマイド（１
０．３ｍｌ）を添加し、室温下で１日間撹拌した。この
反応液を２Ｎ塩酸で中和した後、溶媒を減圧留去した。
残査を少量の水に溶解し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した
後、活性炭カラムに吸着させ、水で洗浄後、エタノ−ル
／水／２８％水酸化アンモニウム（容量比１０；１０：
１）で溶出する区分を減圧乾固した。得られた残査を少
量のメタノールに溶解し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整、ｐ
ｒｅｐ．ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム；容量比
３：７）にて精製し、目的化合物であるＮ⁶，２’−Ｏ
−ジブチルｃＡＭＰを０．５４ｇ得た。ＵＶ：λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６７（１６４００）元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４６．８５６．２４１４．９４計算値（％）４７．０６６．５８１５．２４

【００３７】参考例１４（８−ジメチルアミノｃＡＭＰ
の製造）Ｍｕｎｅｙａｍａらの方法（バイオケミストリー、１０
巻、２３９０頁、１９７１年参照）で合成した。すなわ
ち、８−ブロモｃＡＭＰ３ｇのメタノール（２０ｍｌ）
溶液に、ジメチルアミン（１８ｍｌ）を添加し、一晩加
熱還流した。溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラ
ム（３０ｇ）に添付し、クロロホルム−メタノール（容
量比３：１）で洗浄後、メタノールで溶出し、目的化合
物を含む区分を減圧乾固した。得られた残査を水より再
結晶して目的の化合物８−ジメチルアミノｃＡＭＰ２．
１ｇを得た。

【００３８】参考例１５（Ｎ⁶−ブチル−８−ベンジル
チオｃＡＭＰの製造）前記したＭｕｎｅｙａｍａらの方法で合成した８−ベン
ジルチオｃＡＭＰのトリブチルアミン塩３．２ｇを酢酸
１００ｍｌに溶解し、ブチルアルデヒド３．４ｍｌを
添加し、室温下で撹拌した。次いでシアノ水素化ほう素
ナトリウム１．４ｇを含んだジメチルホルムアミド６ｍ
ｌを加え、４時間撹拌した。次いで参考例１と同様の後
処理をして無色粉状の目的化合物のＮ⁶−ブチル−８−
ベンジルチオｃＡＭＰ２．１ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２９２（１６３００）元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₆Ｐ・Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４８．０２５．４３１３．２５計算値（％）４８．００５．３７１３．３３

【００３９】参考例１６（Ｎ⁶−ペンチル−８−ブロモ
ｃＡＭＰの製造）８−ブロモｃＡＭＰのトリブチルアミ
ン塩２．７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、バレルアルデ
ヒド８．５ｍｌを添加し、室温下で撹拌した。次いでシ
アノ水素化ほう素ナトリウム１．８ｇを含んだジメチル
ホルムアミド６ｍｌを加え、６時間撹拌した。参考例１
と同様の後処理をして無色粉状の目的とする化合物のＮ
⁶−ペンチル−８−ブロモｃＡＭＰ１．８ｇを得た。ＵＶ： λｍａｘ０．１ＮＮａＯＨ（ε）ｎｍ：２６９（１７１００）元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₆ＰＢｒ・１／２Ｈ₂ＯとしてＣＨＮ実測値（％）４８．０２５．４３１３．２５計算値（％）４８．００５．３７１３．３３

【００４０】実験例１（急性毒性試験）表１に示す各ｃＡＭＰ誘導体を生理食塩水に溶解し、５
週齢のＩＣＲ系マウス（雌５匹／群）に腹腔内投与して
ＬＤ₅₀を求めた。その結果を表１に示す。

【００４１】

【表１】表１なお、表１に示した各ｃＡＭＰ誘導体は、参考例１、
２、６、７、８及び１５に記載したと同様にして得たも
のである。

【００４２】実施例１（虚血性浮腫に対する抑制試験）７〜８週齢のｄｄｙ雄性マウスを用い、表２に示す各被
検物質を虚血する３０分前に投与した。なお、対照には
生理食塩水を投与した。浮腫抑制試験は、マウス右後足
に輪ゴム（直径４２ｍｍ）で縛り、虚血状態とした。２
０分後に輪ゴムを取り除き血流を再開させたときの浮腫
の程度を調べることによって行なった。浮腫の程度は、
再潅流２０分後に、ＯＺＡＫＩＭＦＧ．ＣＯ．，ＬＴ
Ｄ社製の「ｄｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓｇａｇｅ
ＧＭＩＣＲＯＧ−１Ｍ」を用いて、右足の厚さ（ｍ
ｍ）を測定することで数値化した。被検物質は、生理食
塩水に溶解し、これを１０ｍｇ／ｋｇ投与量で静脈内投
与した。なお、生理食塩水に溶解しにくい化合物につい
ては腹腔内投与した。浮腫抑制率（％）は、Ａ；被検物
質投与における虚血前の足の厚さ（ｍｍ）、Ｂ；被検物
質投与における再潅流後２０分の足の厚さ（ｍｍ）、
Ｃ；対照の虚血前の足の厚さ（ｍｍ）、Ｄ；対照の再潅
流後２０分の足の厚さ（ｍｍ）を測定し、測定したＡ、
Ｂ、Ｃ、Ｄから、｛１−（Ｂ−Ａ）÷（Ｄ−Ｃ）｝×１
００の計算によって求めた。このようにして求めた各被
検物質の浮腫抑制率（％）を表２に示す。

【００４３】表中の−は、活性なしを表す。なお、表２中のＮｏ．１
〜１６に示す各ｃＡＭＰ誘導体は、それぞれ前記参考例
１〜１６に記載したと同様の方法で得たものである。

【００４４】表２に示したように、本発明に用いられる
ｃＡＭＰ誘導体は、いずれも虚血性浮腫に対して強い抑
制作用を有することが確認された。一方ｃＡＭＰ、８−
ブロモｃＡＭＰ、アシル誘導体であるＮ⁶，２’−Ｏ−
ジブチリルｃＡＭＰ、さらにはｃＡＭＰ類似化合物であ
るアデノシンなどには殆ど活性がないか、あっても非常
に弱いものであり、本発明に用いられるｃＡＭＰ誘導体
が、虚血性浮腫に対し優れた抑制作用を有することがわ
かる。よって本発明化合物は、虚血による疾患（虚血性
脳疾患、虚血性心疾患、虚血−再潅流障害など）の予
防、治療として、そして臓器移植用の臓器が保存されて
いる状態においては、その臓器はまさに虚血状態である
ので、本ｃＡＭＰ誘導体は、臓器保存効果が知られてい
るＮ⁶，２’−ジブチリルｃＡＭＰ、８−ブロモｃＡＭ
Ｐよりも優れた効果を示し、臓器保存剤としても有用で
ある。

【００４５】実施例２（アンプル型の虚血性疾患予防、
治療剤）Ｎ⁶−ブチルｃＡＭＰ９ｇを注射用蒸留水３００ｍｌに
溶解し、無菌ろ過した後、アンプルに３ｍｌづつ充填
し、アンプル型の非経口投与用の虚血性疾患予防、治療
剤を調製した。なお、使用したＮ⁶−ブチルｃＡＭＰ
は、参考例２に記載したと同様の方法で得たものであ
る。

【００４６】実施例３（アンプル型の虚血性疾患予防、
治療剤）Ｎ⁶−ベンジルｃＡＭＰ３ｇを、注射用蒸留水３００ｍ
ｌに溶解し、無菌ろ過した後、アンプルに２ｍｌづつ充
填し、アンプル型の非経口投与用の虚血性疾患予防、治
療剤を調製した。なお、使用したＮ⁶−ベンジルｃＡＭ
Ｐは、参考例６に記載したと同様の方法で得たものであ
る。

【００４７】実施例４（カプセルタイプの虚血性疾患予
防、治療剤）組成成分；Ｎ⁶−ペンチルｃＡＭＰ２５０ｇバレイショ澱粉１５０ｇ軽質無水ケイ酸５０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ乳糖５４０ｇ上記組成成分を均一に混合し、硬質カプセルに５００ｍ
ｇづつ充填して経口投与用のカプセルタイプの虚血性疾
患予防、治療剤を調製した。なお、使用したＮ⁶−ペン
チルｃＡＭＰは、参考例４に記載したと同様の方法で得
たものである。

【００４８】実施例５（錠剤型の虚血性疾患予防、治療剤）組成成分；Ｎ⁶−ブチル−８−ベンジルチオｃＡＭＰＮａ４００ｇバレイショ澱粉１５０ｇ結晶セルロース６０ｇ軽質無水ケイ酸５０ｇヒドロキシプロピルセルロース３０ｇステアリン酸マグネシウム１５ｇ乳糖２９５ｇ上記のＮ⁶−ブチル−８−ベンジルチオｃＡＭＰＮａ、
乳糖、バレイショ澱粉、結晶セルロースおよび軽質無水
ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの１０
％エタノール溶液を加えて練合、造粒して径０．８ｍｍ
のスクリーンで押し出して顆粒を調製し、乾燥した後に
ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成形し、５００
ｍｇの錠剤型の虚血性疾患予防、治療剤を調製した。な
お、使用したＮ⁶−ブチル−８−ベンジルチオｃＡＭＰ
Ｎａは、参考例１５に記載したと同様の方法で得たもの
である。

【００４９】実施例６（臓器保存剤）組成成分；デキストラン５０ｇ／リットルグルコン酸カリウム９５ｍｍｏｌ／リットルＫＨ₂ＰＯ₄ ２５ｍｍｏｌ／リットルＭｇＳＯ₄ ５ｍｍｏｌ／リットルグルコース６５ｍｍｏｌ／リットルアデノシン５ｍｍｏｌ／リットルＮ−アセチルシステイン０．５ｍｍｏｌ／リットルＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰ１ｍｍｏｌ／リットル上記の成分を混合してｐＨ７〜８に調製し、臓器保存用
液を調製した。なお、使用したＮ⁶−ベンジルｃＡＭＰ
は、参考例６に記載したと同様の方法で得たものであ
る。

【００５０】実施例７（臓器保存剤）組成成分；ヒドロキシエチル澱粉６０ｇ／リットルＫＨ₂ＰＯ₄ ６．５ｍｍｏｌ／リットルＫ₂ＨＰＯ₄ １８ｍｍｏｌ／リットルグルコン酸カリウム８６ｍｍｏｌ／リットルグルコン酸ナトリウム１０ｍｍｏｌ／リットルマンニトール９０ｍｍｏｌ／リットルＮａＨＣＯ₃ １０ｍｍｏｌ／リットルＮ⁶−ペンチルｃＡＭＰ２ｍｍｏｌ／リットル上記の成分を混合してｐＨ７〜８に調製し、臓器保存用
液を調製した。なお、使用したＮ⁶−ペンチルｃＡＭＰ
は、参考例４に記載したと同様の方法で得たものであ
る。

【００５１】

【発明の効果】本ｃＡＭＰ誘導体は、虚血−再潅流障害
による浮腫を強く抑制する作用を有するので、これを有
効成分として含有させた本発明の虚血性疾患予防、治療
剤は、急性期の虚血性脳疾患、虚血性心疾患、臓器移植
障害などの予防、治療剤として有効に用いられる。ま
た、本発明の臓器保存剤は、虚血状態にある肺、肝臓、
腎臓、心臓などの移植用摘出臓器を保存する際の臓器保
存剤として有効に用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式【化１】（式中のＲ₁は、水素原子、炭素数１ないし６のアルキ
ル基、アルキル基の炭素数が１ないし３であるアラルキ
ル基、又はフルフリル基を、Ｒ₂は、水素原子、炭素数
が１ないし６のアルキル基、またはアルキル基の炭素数
が１ないし３であるアラルキル基を、Ｒ₃は、水素原
子、炭素数１ないし６のアルキル基、又はアルキル基の
炭素数が１ないしは３であるアラルキル基を、Ｒ₄は、
水素原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
キルチオ基、アラルキルチオ基、又はハロゲン原子を意
味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が共に水素原子のとき、Ｒ₄がハロ
ゲン原子となることはなく、またＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が
共に同時に水素原子となることはなく、また、Ｘは、水
素原子、アルカリ金属、アンモニア、アミン類を意味す
る）で表されるアデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体の少なくとも一種を有効成分として含有することを
特徴とする、虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項２】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体がＮ⁶−アルキル誘導体であり、式中においてＲ
₁が、炭素数１ないし６のアルキル基、アルキル基の炭
素数が１ないし３であるアラルキル基（フェニル基は、
低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、若しくはアミ
ノ基を有したフェニル基であってもよい）、又はフルフ
リル基であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が共に水素原子である、
請求項１記載の虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項３】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体がＮ⁶，Ｎ⁶−ジアルキル誘導体であり、式中におい
てＲ₁、Ｒ₂が、共に炭素数１ないし６のアルキル基、又
はアルキル基の炭素数が１ないし３であるアラルキル基
（フェニル基は、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原
子、若しくはアミノ基を有したフェニル基であってもよ
い）であり、Ｒ₁とＲ₂は同じであってもよく、また互い
に異なっていてもよく、Ｒ₃、Ｒ₄が共に水素原子であ
る、請求項１記載の虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項４】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体がＮ⁶，Ｎ⁶，２’−Ｏ−トリアルキル誘導体であ
り、式中においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が同一で、同時に炭素
数１ないし６のアルキル基、又はアルキル基の炭素数が
１ないし３であるアラルキル基（フェニル基は、低級ア
ルキル基、水酸基、ハロゲン原子、若しくはアミノ基を
有したフェニル基であってもよい）であり、Ｒ₄が水素
原子である、請求項１記載の虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項５】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体がＮ⁶，２’−Ｏ−ジアルキル誘導体であり、式中
においてＲ₁、Ｒ₃が同一で、炭素数１ないし６のアルキ
ル基であり、Ｒ₂、Ｒ₄が共に水素原子である、請求項１
記載の虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項６】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体が８−アミノ又は８−アルキルアミノ誘導体であ
り、式中においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が、共に水素原子であ
り、Ｒ₄がアミノ基又は低級アルキルアミノ基である、
請求項１記載の虚血性疾患予防、治療剤。
【請求項７】アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘
導体がＮ⁶−アルキル−８−置換誘導体であり、式中に
おいてＲ₁が、炭素数１ないし６のアルキル基又はベン
ジル基であり、Ｒ₂、Ｒ₃が共に水素原子であり、Ｒ₄が
低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、又はハロゲン原子である、請求項１記載の虚
血性疾患予防、治療剤。
【請求項８】請求項１〜７記載のいずれかのアデノシ
ン−３’，５’−環状リン酸誘導体の少なくとも一種を
有効成分として含有することを特徴とする、臓器保存
剤。