JPH11139968A

JPH11139968A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH11139968A
Application number: JP30885197A
Authority: JP
Inventors: Isatake Segawa; 功毅瀬川; Junko Takehana; 純子竹花; Kunihiko Kimura; 邦彦木村; Shiyuuichirou Yuasa; 修一朗湯浅
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1997-11-11
Filing date: 1997-11-11
Publication date: 1999-05-25
Anticipated expiration: 2017-11-11
Also published as: JP3571511B2

Abstract

(57)【要約】【課題】低血圧症治療剤である２−アミノ−１−
（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール又はその塩
類を含有する経皮吸収製剤の提供。【解決手段】基剤中に、２−アミノ−１−（２，５−
ジメトキシフェニル）エタノール又はその塩類、更に好
ましくは湿潤・保湿作用を有する添加剤と、塩基性物質
のｐＨ調節剤を組み合わせて含有する経皮吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、低血圧症治療剤である
ミドドリンにおいて、その活性本体である２−アミノ−
１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール（以
下、ミドドリン活性体と略）又はその塩類を含有する経
皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１−（２’，５’−ジメトキシフェニ
ル）−２−グリシンアミドエタノールはミドドリンと称
され、選択的に血管のα₁受容体を刺激することにより
末梢血管の緊張を高め、低血圧症の循環動態を正常化
し、主として本態性低血圧症及び起立性低血圧症の治療
に用いられる。現在、塩酸ミドドリンとして、日本国内
では経口剤のみが、ヨーロッパ等では経口剤及び注射剤
が市販されており、経口剤の一般的な用法・用量は、通
常２mgの朝及び夜の１日２回食後投与である。ミドドリ
ンは、ミドドリン活性体をグリシンで修飾したプロドラ
ッグである。塩酸ミドドリンを経口投与したとき、腸管
から吸収後、加水分解を受けて徐々にミドドリン活性体
に代謝されることにより持続的な効果が現れ、バイオア
ベイラビリティを改善させ、急激な血圧上昇による不快
感がなくマイルドな血圧上昇作用を有することを特徴と
する薬物である。しかしながら、経口剤の場合、個体間
の吸収性のバラツキに由来し、ミドドリン活性体の血漿
中濃度が急激に上昇し、重篤な副作用である仰臥性高血
圧症をもたらすことがある。ミドドリン及びミドドリン
活性体の体内薬物動態は、成人に塩酸ミドドリン２mgを
経口投与した場合、最高血漿中濃度はミドドリンの約３
ng/mLに対してミドドリン活性体は約５ng/mL、消失半減
期はミドドリンの約0.9時間に対してミドドリン活性体
は約1.5時間である。ミドドリン活性体は、もともと196
2年にオーストリアで発見されたが、これを主成分とし
た医薬品は実用化されていない。なお、ミドドリンの構
造式は（１）に、ミドドリン活性体の構造式は（２）に
それぞれ示す。

【０００３】

【化１】

【０００４】本態性低血圧症及び起立性低血圧症による
不定愁訴は起床時から午前中に集中し、このため錠剤の
夕食後投与では、翌朝にミドドリン活性体の血漿中濃度
の低下により充分な予防効果が発揮できない。また、朝
起き不良の患者の場合、起床時の服用が必要となってお
りコンプライアンス上の支障が大きい。更に、急激に血
漿中濃度が上昇した場合に重篤な副作用である仰臥性高
血圧症が発現することが知られている。これらの問題を
解決するため、経皮吸収製剤化が可能であれば経口投与
と比較してミドドリン活性体の血漿中濃度が維持され、
前日の夜の貼付で翌朝の起床時間帯において充分な血圧
コントロールが可能になると考えられる。しかし、大多
数の薬物は一般に皮膚透過性が低く、全身作用を目的に
実用化された薬物としては硝酸イソソルビド、ニトログ
リセリン、スコポラミン、エストラジオール等と特定の
限られた薬物のみである。皮膚の構造は大別して表皮、
真皮、皮下組織からなり、表皮の最外側は角質層といわ
れる厚さ10〜15μｍの死滅しケラチン化した細胞で覆わ
れている。この角質層は脂溶性が高く、薬物を含む化学
物質の流入や流出、水の蒸発に対して制御バリアとして
働いている。すなわち、経皮吸収の律速段階は角質層透
過過程であることから、経皮吸収製剤を開発する上で
は、この角質層の薬物透過性を高めること、なお且つ長
時間貼付していても皮膚刺激性の少ない安全な薬物や添
加剤等を選択することが最も重要な課題であった。ミド
ドリンについて経皮吸収製剤として検討を行ったが、薬
物自身の皮膚透過性は悪く可能性は極めて低かった。ま
た、ミドドリンの経皮吸収製剤は、まだ実用化に至って
いない。

【０００５】

【発明が解決しようする課題】本発明は、上記に鑑みミ
ドドリン活性体の血漿中濃度を持続できる経皮吸収製剤
を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、２−ア
ミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール
又はその塩類を含有する経皮吸収製剤、好ましくは、テ
ープ剤である経皮吸収製剤により達成することができ
る。ミドドリンの皮膚透過性はかなり低く、経皮吸収製
剤の開発は極めて困難であった。一方、ミドドリン活性
体又はその塩類の角質層透過速度は極めて高く、血漿中
濃度が経口剤を投与したときにほぼ匹敵する。このた
め、これらを経皮吸収製剤にした場合、経口剤によるミ
ドドリン活性体の血漿中濃度のバラツキを少なくし、結
果的に仰臥性高血圧等の副作用の発現を軽減させること
ができる。また、上述のようにプロドラッグ化したミド
ドリンの特徴である持続的な効果によるバイオアベイラ
ビリティの改善及びマイルドな血圧上昇作用を生かすこ
とができ、更に経皮吸収製剤そのものの特徴も生かすこ
とが可能となった。ミドドリン活性体は皮膚透過性が極
めて高く、しかも皮膚刺激性の面においても刺激性が少
なく優れたものであることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】本発明の経皮吸収製剤は以下に示す利点を
有する。（１）低血圧症による不定愁訴は起床時から午前中まで
に集中するので、就寝前に貼付することにより持続的な
効果が期待できる。（２）低血圧症でめまいや失神の症状を持つ重篤患者に
ついては、予防的に貼付することが可能である。（３）初回通過効果を回避することが可能であるため、
バイオアベイラビリィティを改善させることができる。（４）副作用（悪心、頭重感、熱感等の患者自身が自覚
できる副作用）が発生した場合、製剤を剥がすことによ
り直ちに投与を中止できる。（５）長時間にわたり安定的に薬物を放出することがで
き、作用を持続化させることが可能である。（６）経皮吸収製剤であれば、錠剤等の飲み忘れが無く
なりコンプライアンスの改善に繋がる。

【０００８】ミドドリン活性体の塩類としては特に限定
されず、例えば塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられ
る。

【０００９】本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟
膏剤、クリーム剤、貼付剤、ローション剤等が挙げられ
る。貼付剤の中では、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、
プラスター剤等が挙げられ、患者の使用性の面からテー
プ剤及びパッチ剤が好ましい。

【００１０】貼付剤、例えばテープ剤としては、支持体
の一面に粘着剤層が形成されたものであれば特に限定さ
れないが、支持体としては薬物不透過性のものが好まし
く、例えばポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ナイロン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、ポリエチレン、ポリウレタン等の樹脂フィ
ルムが挙げられる。支持体には柔軟性が要求されること
から、その厚さは通常300μｍ以下、好ましくは２〜100
μｍである。

【００１１】本発明のテープ剤は、通常、粘着層表面に
剥離シート（セパレーター）を接着しておき、使用時に
これを剥離して粘着面を露出させ皮膚に貼付して投与す
る。剥離シートは使用時に粘着層から簡単に剥離できる
ことが必要であるため、通常、粘着層との接触面にシリ
コンコートが施されたポリエチレンテレフタレート、ポ
リ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル等の
フィルム、又はグラシン紙等のラミネートフィルム等が
用いられる。剥離シートの厚さは1000μｍ以下、好まし
くは30〜150μｍである。

【００１２】粘着剤としては、例えば常温で感圧性を有
するアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤等が好適に用いられる。

【００１３】アクリル系粘着剤では、例えば（メタ）ア
クリル酸アルキルエステル（ここで、（メタ）アクリル
酸は、メタクリル酸またはアクリル酸の意味である）を
主成分単量体とした単独重合物又は他の共重合性モノマ
ーとの共重合体等が好ましい。（メタ）アクリル酸アル
キルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸−２−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、
（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチル
エステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、
（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル
酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙
げられる。共重合性モノマーとしては、例えばアクリル
酸、メタアクリル酸、マレイン酸、フマル酸、２−ヒド
ロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピ
ル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、ジメチルア
クリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチ
ルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、
アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン
等が挙げられる。

【００１４】ゴム系粘着剤としては特に限定されず、例
えばスチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプ
レン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソ
ブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイ
ソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。

【００１５】シリコン系粘着剤としては特に限定され
ず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコンゴム等
が挙げられる。

【００１６】これらの粘着剤のうち、特にミドドリン活
性体又はその塩類との相溶性が良好であり、またテープ
剤としたときの物性が良好なアクリル酸−２−エチルヘ
キシル・ビニルピロリドン共重合体等が特に好ましい。

【００１７】本発明において、粘着層におけるミドドリ
ン活性体の配合量は、粘着層の乾燥総重量に対して好ま
しくは0.1〜30重量％、特に好ましくは0.5〜20重量％で
ある。0.1重量％未満であるとミドドリン活性体の必要
量を経皮吸収させるために広範囲の貼付面積が必要とな
る。一方、30重量％を超えると粘着層の粘着性が低下
し、長時間の貼付が困難となる。

【００１８】粘着層の厚さは、好ましくは10〜200μｍ
の範囲である。厚さが10μｍ未満であると必要量のミド
ドリン活性体を含有させることが困難であると共に粘着
性も不十分となる。厚さが200μｍを超えると貼付した
ときの使用感が悪くなり、また貼付終了後に粘着層中に
残存するミドドリン活性体の含有量が増え利用率が低下
するため好ましくない。

【００１９】本発明のテープ剤において、薬物含有粘着
層を形成する方法としては特に限定されないが、溶液塗
工法が好ましい。すなわち、粘着剤、薬物、必要に応じ
て吸収促進剤、各種添加剤を配合して、有機溶媒に希釈
し分散した分散液を支持体の表面にアプリケーターによ
り塗工し、乾燥させて有機溶媒を除去することによって
形成される。上記分散液を剥離シート上に塗工し乾燥さ
せた後、支持体に転写することも可能である。

【００２０】本発明の経皮吸収製剤が、軟膏剤、クリー
ム剤又はローション剤である場合、その基剤は特に限定
されず、白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、
スクワラン、プラスチベース等の炭化水素類、セタノー
ル、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソ
ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸等の高級脂肪酸
類、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピ
ル等の脂肪酸エステル類、カルボキシビニルポリマー、
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラ
チン等の増粘剤類、グリセリン、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類
等が挙げられる。

【００２１】本発明の経皮吸収製剤は、ミドドリン活性
体又はその塩類自体の皮膚透過性が高いが、さらに経皮
吸収性を高めるために適当な添加剤を基剤に配合させて
も良い。ミドドリン活性体又はその塩類は水溶性が高い
ため、角質層の水和状態において皮膚からの吸収が促進
されることから、角質層を湿潤又は保湿させる作用を有
する添加剤（以下、「湿潤・保湿作用を有する添加剤」
という）の配合が有効である。また、ミドドリン活性体
はｐＫａが高いため、基剤のｐＨをアルカリ性側に保持
することにより、ミドドリン活性体が経皮吸収に有利な
非イオン型となることから、塩基性物質のｐＨ調節剤の
配合が有効である。

【００２２】湿潤・保湿作用を有する添加剤については
限定されないが、特にグリセリン、プロピレングリコー
ル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプ
ロピル、カプリン酸及びミリスチン酸が好ましい。その
他にポリエチレングリコール、尿素、アラントイン、ト
リイソオクタン酸グリセリン、アジピン酸ジイソブチ
ル、Ｄ−ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、１，
３−ブチレングリコール等も使用することができる。基
剤中の含有量は、0.1重量％以上であることが好まし
い。0.1重量％以下であると湿潤・保湿作用が弱いため
である。

【００２３】ｐＨ調節剤については塩基性物質が好まし
いが、特にこれに限定されるべきものではない。塩基性
物質としては、特にモノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンが好ましい。その他
にもジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノール
アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等も使用することができる。ｐＨ調節剤の基剤
中の含有量は、0.1〜10重量％であることが好ましい。
0.1重量％以下であるとｐＨ調節剤としての作用が低
く、10重量％を超えると添加剤そのものの皮膚刺激性が
現れるためである。

【００２４】本発明の経皮吸収製剤は、保湿・湿潤作用
を有する添加剤が少なくとも１種類、又はｐＨ調節剤が
少なくとも１種類が配合されていても良いし、あるいは
保湿・湿潤作用を有する添加剤とｐＨ調節剤を組み合わ
せて配合されていても良い。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるも
のではない。

【００２６】参考例（ミドドリン活性体の製造）ミドドリン塩酸塩１ｇを６Ｎ塩酸水溶液500ｍＬに溶か
し、水浴（約60℃）中で約２時間スターラーで撹拌し
た。この溶液を氷冷し沸騰に注意しながら水酸化ナトリ
ウム（特級試薬）120ｇを少量ずつ加え、更に水酸化ナ
トリウム（特級試薬）を追加で添加しｐＨを８〜９に調
整した。この溶液を分液ロートを用いて約500ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムを添加し振とうさせることにより脱
水し、濾過して無水硫酸マグネシウムを除去した。この
濾液である酢酸エチル溶液をエバポレーターを用いて蒸
発乾固し、ミドドリン活性体を得て以下の実施例に使用
した。参考例＜ミドドリン活性体の塩酸塩の製造＞上記の操作により得られたミドドリン活性体に、塩酸を
飽和させたエーテル溶液（エーテル中の塩酸濃度約29
％）を加え、冷却しながらよく撹拌した。析出した結晶
を濾過し、氷冷したエーテルで洗浄し、50℃で約３時間
減圧乾燥を行い、ミドドリン活性体の塩酸塩を得た。

【００２７】実施例１（吸収促進剤無添加）アクリル酸−２−エチルヘキシル84.1ｇ、Ｎ−ビニルピ
ロリドン27.1ｇ及びジメタクリル酸−１，６−ヘキサメ
チレングリコール21mgに酢酸エチル112.1ｇを加えて１
リットル用セパラブルフラスコに仕込んだ。この溶液を
窒素雰囲気下で水浴中で63℃に加熱し、過酸化ラウロイ
ル（重合開始剤）0.6ｇをシクロヘキサン27.6ｇに溶解
した重合開始剤溶液、及び酢酸エチル66ｇを撹拌しなが
ら少しずつ滴下し重合反応を24時間継続させ、固形分濃
度約35重量％を有するアクリル酸−２−エチルヘキシル
・ビニルピロリドン共重合体溶液を得た。この共重合体
溶液を67.8重量％（塗工乾燥後95.0重量％）、ミドドリ
ン活性体を1.25重量％（塗工乾燥後5.0重量％）、酢酸
エチルを30.9重量％となるようにガラス瓶に秤量し、溶
媒が揮発しないように密栓し、約50℃に温めた水浴中で
約30分間超音波処理を行い溶解混合させた。この薬物を
含有した粘着剤溶液を厚さ12μｍのポリエチレンテレフ
タレートフィルム上にフィルムアプリケーター（エリク
セン社製モデル411型）を用いて厚さ200μｍに塗工を
行った。これを約60℃で約30分間乾燥後、塗工面を厚さ
75μｍのポリエチレンテレフタレート製のセパレーター
のシリコンコート面と貼り合わせて所定の大きさに裁断
し、テープ剤を製造した。

【００２８】下記の比較例及び実施例２〜13について、
実施例１に準じてテープ剤を製造した。

【００２９】比較例（ミドドリンのフリー体含有、吸収促進剤無添加）（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 95.0重量％ミドドリン（フリー体） 5.0重量％

【００３０】実施例２（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％Ｎ−メチル−２−ピロリドン 10.0重量％

【００３１】実施例３（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％モノエタノールアミン 10.0重量％

【００３２】実施例４（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％ジエタノールアミン 10.0重量％

【００３３】実施例５（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％トリエタノールアミン 10.0重量％

【００３４】実施例６（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％グリセリン 10.0重量％

【００３５】実施例７（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％プロピレングリコール 10.0重量％

【００３６】実施例８（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％ミリスチン酸イソプロピル 10.0重量％

【００３７】実施例９（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％ミリスチン酸 10.0重量％

【００３８】実施例10 （成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％カプリン酸 10.0重量％

【００３９】実施例11（ミドドリン活性体の塩酸塩含有）（成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 85.0重量％ミドドリン活性体の塩酸塩 5.0重量％ジエタノールアミン 10.0重量％

【００４０】実施例12 （成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 81.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％グリセリン 10.0重量％トリエタノールアミン 4.0重量％

【００４１】実施例13 （成分名）（塗工乾燥後配合量）アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体 83.0重量％ミドドリン活性体 5.0重量％Ｎ−メチル−２−ピロリドン 8.0重量％トリエタノールアミン 4.0重量％

【００４２】実施例14（軟膏剤）カルボキシビニルポリマー５重量％、グリセリン10重量
％、水85重量％を乳鉢中で良く混合し、トリエタノール
アミンを加えてｐＨ7.0に調節し基剤を調製した。この
ゲル基剤を90重量％及びミドドリン活性体を10重量％と
なるように均一に混合させ、10％のミドドリン活性体を
含有する軟膏剤を調製した。

【００４３】試験例１（ウサギを用いた血漿中濃度測
定）日本白色種ウサギ（雄性体重約２ｋｇ）の背部を試験
前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く
除毛した。実施例１〜11及び比較例のテープ剤を５×５
cmの正方形（面積25cm²）に裁断し、除毛部位に貼付
し、その上からサージカルテープで固定した。また、実
施例14の軟膏剤については、５×５cmの正方形（面積25
cm²）のポリエチレン製のフィルム上に軟膏を0.2ｇ秤取
し、スパーテルで均一に延ばしたものを除毛部位に貼付
し、その上からサージカルテープで固定した。貼付開始
前並びに貼付後１、２、４及び６時間に耳介静脈から約
２mLの血液を採取し、血漿中のミドドリン活性体濃度を
高速液体クロマトグラフ法（蛍光検出器使用）により測
定した。実施例１〜11及び比較例のテープ剤の試験結果
を表１に示す。また、実施例14の軟膏剤の試験結果を表
２に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】表１及び表２に示す結果から明らかなよう
に、比較例のミドドリン（フリー体）を主薬とした経皮
吸収製剤は全く吸収性が認められなかったのに対し、ミ
ドドリンの活性体又はその塩酸塩を含有した製剤は吸収
が認められた。基剤中に湿潤・保湿作用を有する添加
剤、又は塩基性物質のｐＨ調節剤の添加、あるいは両添
加剤の組み合わせにより、更なる吸収性の向上が認めら
れた。

【００４７】試験例２（ビーグル犬を用いた血漿中濃度
測定）ビーグル犬（雄性体重約７ｋｇ前後）の背部を試験前
日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く除
毛した。実施例12及び13のテープ剤を５×５cmの正方形
（面積25cm²）に裁断し、除毛部位に貼付し、その上か
らサージカルテープで固定し、更にその上から犬用のジ
ャケットを胴体に巻いた。貼付開始前並びに貼付後１、
２、４及び６時間に前腕部静脈から約２mLの血液を採取
し、試験例１に準じて血漿中のミドドリン活性体濃度を
測定した。その試験結果を表３に示す。

【００４８】

【表３】

【００４９】実施例12及び13で製造したテープ剤を用い
た試験において、最高血漿中濃度はそれぞれ5.59及び4.
76ng/mLであり、ビーグル犬においてもミドドリン活性
体の経皮吸収性が認められた。

【００５０】試験例３（ウサギによる皮膚一次刺激性試
験：Draize法）日本白色種ウサギ（雄性体重約２ｋｇ）６匹の背部を
試験前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意
深く除毛し、除毛部分を保護するため胴体にサポーター
を巻いた。試験当日、正中線の左右の除毛部分の２箇所
に貼付部位を設け、いずれか一方の貼付部位の角質層を
18Ｇの注射針で井桁状に傷を付け損傷皮膚とし、他方を
正常皮膚とした。正常皮膚及び損傷皮膚に2.5×2.5ｃｍ
（6.25ｃｍ²）の大きさに裁断した実施例12で製造した
テープ剤２枚を24時間貼付した。テープ剤はサージカル
テープで固定しその上をサポーターで保護した。24時間
後にテープ剤を除去し、剥離直後、24時間後及び48時間
後に下記のDraize法の評点に基づき皮膚状態を判定し、
それぞれの評点から皮膚一次刺激性指数（P.I.I.）を求
めた。その試験結果を表４に示す。

【００５１】＜Draize法による判定基準＞紅斑及びか皮の形成０：紅斑なし１：非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）２：はっきりした紅斑３：中等度から強度な紅斑４：強度な紅斑から軽度なか皮（深部損傷）の形成まで浮腫の形成０：浮腫なし１：非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる）２：軽度な浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が
識別できる）３：中等度な浮腫（約１mmの膨隆）４：強度な浮腫（１mm以上の膨隆と曝露範囲を越えた広
がり）

【００５２】＜Draize法のスコアの算出方法＞テープ剤
の剥離直後に、正常皮膚及び損傷皮膚において紅斑及び
か皮の形成並びに浮腫の形成の２つの評価項目につい
て、上記のDraize法の判定基準に従い判定を行い、６匹
の合計点を各項目のスコアとした。同様に、剥離後24時
間並びに剥離48時間についても評価項目のスコアを算出
した。更に、各判定時間ごとの紅斑及びか皮の形成のス
コア並びに浮腫形成のスコアの合計を匹数で割って、判
定時間ごとの平均値を算出し、それらの全平均値を皮膚
一次刺激性指数（P.I.I.）とした。

【００５３】＜Draize法の安全性区分＞安全性区分皮膚一次刺激性指数（P.I.I.）弱い刺激物０〜２中等度の刺激物３〜５強い刺激物６〜８

【００５４】

【表４】

【００５５】実施例12のテープ剤を24時間貼付したと
き、剥離直後の皮膚反応は「非常に軽度な紅斑」又は
「はっきりした紅斑」であり、その後経時的に速やかな
軽減を示した。皮膚一次刺激性指数（P.I.I.）は0.7で
あり、上記のDraize法による安全性区分から「弱い刺激
物」の範疇に区分され、これにより皮膚一次刺激性は弱
いものと判断された。

【００５６】

【発明の効果】これまでミドドリンは経皮吸収性が極め
て低く、経皮吸収製剤としての開発が困難とされていた
が、本発明に示したミドドリンの活性本体を用いること
で経皮吸収性が改善され、しかも皮膚一次刺激性が弱い
ものであった。本発明の経皮吸収製剤は、本態性低血圧
症及び起立性低血圧症治療剤であるミドドリン活性体の
有効量を持続的に経皮吸収させることが可能であり実用
上好適な製剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者湯浅修一朗福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地トーアエイヨー株式会社福島研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシ
フェニル）エタノール又はその塩類を含有する経皮吸収
製剤。
【請求項２】テープ剤であることを特徴とする請求項
１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】基剤中に、湿潤・保湿作用を有する添加
剤を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項
２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】湿潤・保湿作用を有する添加剤が、グリ
セリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸及びミ
リスチン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種類で
ある請求項３に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】基剤中に、ｐＨ調節剤として塩基性物質
を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項２
に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】塩基性物質が、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミンからなる群
から選ばれる少なくとも１種類である請求項５に記載の
経皮吸収製剤。
【請求項７】基剤中に、請求項３又は請求項４に記載
した湿潤・保湿作用を有する添加剤と、請求項５又は請
求項６に記載した塩基性物質のｐＨ調節剤を組み合わせ
て含有する請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製
剤。