JPH11140085A5 - - Google Patents

Description

【０００５】
【発明の開示】
本発明者らは、抗腫瘍活性の点で非常に優れた特性を有する誘導体を得ることを目的として、Ｂ環の７位に低級アルキル基を有し、かつ、Ａ環の９〜１２位に各種ヘテロ置換基やアルキル基を有する誘導体群について、そのＥ環ラクトン部分をジアミンで開環し、一方でヒドロキシメチル基をカルバメート型またはカルボネート型の保護基で保護した誘導体に導くことにより、水溶性の問題を解決した、かつ塩基性水溶液中での安定性も向上した新規なＣＰＴ誘導体群を開発した。

【０００９】
上記アシル化反応に使用できるアシル化剤としては特定されないが、対応するアルキルイソシアナート、アリールイソシアナート類、または、対応するアルキルカルバモイルクロリド類、またはクロロ炭酸アルキルエステル類を挙げることができる。

【００２２】
実施例１２：７−エチル−１０−メチル−１７−フェニルカルバモイルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物１２）
７−エチル−１０−メチル−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びフェニルイソシアナートを用いたほかは、実施例１に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物８７２mg（７０％）を得た。
mp 155-157℃（decomp）
IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H, 18-CH₃), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2.16 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.20-2.54 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ and 19-CH₂), 2.48 (s, 3H, 10-CH₃), 2.89-3.07 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3.23-3.47 (m, 2H, CONHCH₂), 4.94 (d, J=18.7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5.49 (d, J=11.7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5.57 (d, J=11.7 Hz, 1H,17-OCH₂), 5.73 (brs, 1H, OH), 6.96-7.02 (m, 1H, C₆H₅-p), 7.19-7.27 (m, 2H, C₆H₅-m), 7.38-7.56 (m, 7H, C₆H₅-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m／e 598（M⁺+1）

【００３３】
実施例２３：７−エチル−１１−フルオロ−１７−メトキシカルボニルオキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド（化合物２３）
７−エチル−１１−フルオロ−１７−ヒドロキシカンプトテシン−２１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミド及びクロロ炭酸メチルを用いたほかは、実施例１８に記載の方法に従い反応、後処理をして淡黄色結晶として表題化合物７４mg（１７％）を得た。
mp 150-154℃（decomp）
IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 cm^-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1.37 (t, J=7.7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2.17-2.32 (m, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 2.41-2.48 (m, 2H,19-CH₂), 2.20 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3.10-3.20 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3.30-3.48 (m, 2H, CONHCH₂), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 5.13 (s, 2H, 5-CH₂), 5.58 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5.62 (d, J=11.2 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7.26-7.29 (m, 1H,10-H), 7.37-7.41 (m, 1H, NH)，7.56 (s, 1H, 14-H), 7.75-7.78 (m, 1H, 12-H), 8.01-8.05 (m, 1H, 9-H)
SI-MS m／e 541（M⁺+1）