JPH11147876A

JPH11147876A - テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤

Info

Publication number: JPH11147876A
Application number: JP10255899A
Authority: JP
Inventors: Minoru Yamamoto; 実山本; Noboru Sugimoto; 登杉本; Nobuyasu Nishimura; 宣泰西村
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 1999-06-02

Abstract

(57)【要約】【構成】下式（Ｉ）【化１】で示される化合物またはその薬学的に許容される塩およ
びこれらを有効成分とする薬剤。【効果】化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩
は、強力なＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、かつ、生体
に投与した後、長時間にわたり高い血中濃度を示すの
で、薬剤、特にＴＮＦ−α産生抑制剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下式（Ｉ）

【０００２】

【化２】

【０００３】で示される化合物またはその薬学的に許容
される塩並びにそれを有効成分とする薬剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】腫瘍壊死因子−α（以下、ＴＮＦ−α）
は、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一
種で、炎症性のメディエーターとして炎症局所で働いて
いる。ＴＮＦ−αは本来重要なサイトカインであるが、
それが過剰に産生された場合、例えば、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、敗血症、先天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）、移植片対宿主反応（ＧＶＨＤ）、インスリン
非依存性糖尿病、喘息、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸
炎等の疾患の原因となることが知られており、ＴＮＦ−
αの産生を抑制する薬剤（ＴＮＦ−α産生抑制剤）はこ
れら疾患の予防薬または治療薬となる可能性がある。

【０００５】ＴＮＦ−αは、２３３個のアミノ酸からな
る分子量２６ｋＤａの膜結合型の前駆体として膜表面に
分泌され、アミノ酸Ａｌａ−７６とＶａｌ−７７の間で
切断され細胞外へ遊離する。この切断に関与する酵素
は、ＴＮＦ−α変換酵素（以下、ＴＡＣＥと略記す
る。）と呼ばれている。ＴＡＣＥはＴＮＦ−αを産生す
る酵素であるところから、ＴＡＣＥ阻害活性を有する化
合物はＴＮＦ−α産生抑制剤としての用途が期待され
る。

【０００６】ヒドロキサム酸を有するいくつかのＭＭＰ
阻害剤がこのＴＡＣＥを阻害することから、ＴＡＣＥが
細胞外マトリックス分解酵素（以下、ＭＭＰと略記）に
類似した酵素であることが報告されている。(Nature 37
0(21),218-220(1994)；Nature 370(18),555-557(199
4)；Nature 370(18),558-561(1994))しかしながら、強
いＭＭＰ阻害作用を示す化合物にＴＡＣＥの阻害作用が
ない〔J. Med. Chem. 40,1026-1040(1997)〕との報告も
あり、ＭＭＰ阻害活性を示す化合物が必ずしもＴＡＣＥ
を阻害するとは限らない。欧州特許公開公報ＥＰ６０６
０４６号にはＭＭＰ阻害剤として式（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ａｒは炭素環式アリールまたは複
素環式アリールを表し、Ｒ₂は水素原子または低級アル
キル基を表し、ＲおよびＲ₁はそれらが付加されている
鎖と一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又
はピロリン環を形成（それぞれは未置換であるか若しく
は低級アルキル基により置換されている）する。〕で示
される化合物の記載があり、テトラヒドロイソキノリン
骨格を持つ下式（２）

【０００９】

【化４】

【００１０】で示される化合物が開示されている。しか
しながら、ＴＡＣＥ阻害作用については全く記載がな
い。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／１８１９４には請求
項２として下式（３）

【００１１】

【化５】

【００１２】〔式中、Ａはカルボキシル基またはヒドロ
キシアミノカルボニル基を示し、Ｒ’はベンゼン環また
はその他の置換基を示し、ｍおよびｎはＲ’およびＱの
選択に応じて０〜２の整数を示し、Ｑは下式（４）〜
（７）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｄは原子団ＮＲ₄または硫黄原子
を示し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は水素原
子、メトキシ基、メチレンジオキソ基、アミノ基または
水酸基を示す）で示される原子団を示す。〕で示される
広範な化合物が記載され、これらがＭＭＰ阻害剤および
ＴＮＦ−α産生抑制剤として有用であることが開示され
ている。

【００１５】しかしながら、本発明化合物はいずれの公
報にも具体的に記載されていない。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】ＴＮＦ−α産生抑制剤
の有効成分としては、強いＴＡＣＥ阻害活性を有し、か
つ、生体に投与した後、長時間にわたり高い血中濃度を
維持する化合物が望まれる。本発明の目的は、かかる要
求を満足すべき新規化合物およびそれを有効成分とする
薬剤、特にＴＮＦ−α産生抑制剤を提供することにあ
る。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
行った結果、下式（Ｉ）

【００１８】

【化７】

【００１９】で示される化合物またはその薬学的に許容
される塩が上記目的にかなうことを見出し本発明を完成
した。

【００２０】本発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容される
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩などの金属塩、又は塩酸、硝酸などの無機酸との
塩またはフマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸との塩を挙げることができる。

【００２１】本発明化合物（Ｉ）およびその薬学的に許
容される塩は下記に従って製造できる。

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中、Bzlはベンジル基を示し、OMeはメ
トキシ基を示す。）即ち、本発明化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ）をメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール中、必要ならば
水、塩酸、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以
下、ＤＭＦと略記する。）などを加え、パラジウムカー
ボン（以下、Ｐｄ−Ｃと略記。）などの触媒の存在下、
水素気流下または加圧下に室温〜６０℃でニトロ基の還
元と同時に水素化分解を行うことにより製造できる。以
上の方法により得られる本発明化合物（Ｉ）は常法によ
りその薬学的に許容される塩に変換することができる。
次に原料化合物の製造方法について述べる。原料化合物
（ＩＩ）は以下の方法により製造できる。

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中、TsOHはp-トルエンスルホン酸を示
し、BzlおよびOMeは前記に同じ。）光学活性体（ＩＩＩ）は、文献〔Chem.Pharm.Bull.31
(1),312-314(1983)〕に記載の方法により得られる。そ
の光学活性体（ＩＩＩ）を炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて中和した後、
（ＩＩＩ）１モルに対して１．０〜５．０モルの塩酸の
存在下、前述の方法により水素化分解を行い、化合物
（ＩＶ）を得る。

【００２６】次に、化合物（ＩＶ）のメチルエステル化
を行う。化合物（ＩＶ）にメタノールを加え、−２０℃
〜室温で塩化チオニルを滴下した後、室温〜還流温度で
２〜１８時間反応することによりメチルエステル（Ｖ）
が得られる。次に常法により、メチルエステル（Ｖ）の
ニトロ化を行う。即ち、濃硫酸を溶媒に用いてメチルエ
ステル（Ｖ）に当量の濃硝酸を加え、−３０℃〜０℃で
反応することによりニトロ体（ＶＩ）が得られる。次
に、ＤＭＦ、ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、
ＴＨＦと略記する。）又は水などを溶媒とし、ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在
下、ニトロ体（ＶＩ）と４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリドとを１〜１８時間、室温で反応させることに
より化合物（ＶＩＩ）が得られる。この場合、ニトロ体
（ＶＩ）１モルに対して４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリドは１〜１．５モルを使用するのが好ましい。

【００２７】化合物（ＶＩＩ）をメタノール、エタノー
ル、ジオキサンまたは水など、通常、アルカリ加水分解
に用いられる溶媒中、（ＶＩＩ）１モルに対して１．０
〜２．０モルの水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
を用いて０℃〜６０℃で０．５〜２４時間加水分解し、
化合物（ＶＩＩＩ）を得る。次いで化合物（ＶＩＩＩ）
とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとを縮合する。この
縮合反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジクロロメタン等の非
プロトン性溶媒中で、ペプチド合成に用いられる通常の
縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、ＤＣＣと略記する。）、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（以
下、ＷＳＣと略記する。）等を用いて行うことができ
る。反応は、通常、０℃〜室温で２〜２４時間行い、反
応に供する化合物のモル比は化合物（ＶＩＩＩ）１モル
に対して、通常、０−ベンジルヒドロキシルアミン１．
０〜１．５モル、縮合剤１．０〜１．５モルである。

【００２８】化合物（ＶＩＩＩ）とＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミンの縮合は混合酸無水物法により行うことも
できる。この場合、上記と同様の非プロトン性溶媒に化
合物（ＶＩＩＩ）を溶解しトリエチルアミンやＮ−メチ
ルモルホリン等の三級アミンを当量添加した後、好まし
くは−２０〜５℃でエチルクロロホルメート等のクロロ
炭酸エステル又は塩化ピバロイル等の酸クロリドを加え
て混合酸無水物を調製する。次いでＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミンを加えて好ましくは２〜８時間、０℃〜室
温で反応させ目的とする化合物（ＩＩ）を得ることがで
きる。なお、反応には化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し
てＯ−ベンジルヒドロキシルアミン１．０〜１．５モ
ル、クロロ炭酸エステル又は酸クロリド１．０〜１．５
モルを通常使用する。

【００２９】本発明化合物（Ｉ）またはその薬学的に許
容される塩は、経口又は非経口でヒトに投与される。経
口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、
硬カプセル剤等の固形製剤の他、シロップ剤、軟カプセ
ル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤は常法によって製
造可能であり、錠剤、顆粒剤、散剤又は細粒剤は、本発
明化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と、例え
ば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等
の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、硬
カプセル剤は上記の細粒剤又は散剤を適宜カプセルに充
填して製造される。又、シロップ剤は、白糖、カルボキ
シセルロース等を含む水溶液に本発明化合物（Ｉ）また
はその薬学的に許容される塩を溶解又は懸濁して製造さ
れ、軟カプセル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物油、油
性エマルジョン、グリコール等に本発明化合物（Ｉ）ま
たはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟
カプセルに充填して製造される。

【００３０】非経口投与の剤形としては、注射剤の他、
坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、本発明化合物（Ｉ）またはその薬学的
に許容される塩を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、
植物油、油性エマルジョン、グリコール等に溶解又は乳
化させ無菌的にアンプル又はバイヤルに封入することに
よって製造される。

【００３１】本発明化合物（Ｉ）またはその薬学的に許
容される塩の投与量は、患者の年齢、性別若しくは体重
又は症状によって異なるが、一般には化合物（Ｉ）とし
て０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、これを１日１
回または２〜４回に分けて投与する。

【００３２】

【発明の効果】本発明化合物は、比較化合物に比べて強
いＴＮＦ−α産生抑制作用を示し（試験例１参照）、か
つ生体に投与後長時間にわたって高い血中濃度を維持す
る（試験例２参照）。又、本発明化合物の毒性は低く、
糖尿病モデル動物において血糖値低下作用を示した（試
験例３参照）。従って、本発明化合物またはその薬学的
に許容される塩は、ＴＮＦ−α産生抑制剤として好適に
使用される。以下に試験例を示して本発明化合物の作用
及び効果を具体的に説明する。（試験例１）ＴＮＦ−α産生抑制作用１．供試化合物・本発明化合物Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミ
ド・比較化合物Ｘ：Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスル
ホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｒ）−カルボキサミド

【００３３】２．試験方法ウシ胎児血清を１０％とＬＰＳ（リポポリサッカライ
ド；Ｄｉｆｃｏより購入）１０ｎｇ／ｍｌを含むＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地２ｍｌに、ＴＨＰ−１細胞（大日本製
薬より購入）１×１０⁶個を懸濁し、２４ウエル培養プ
レート（Ｆａｌｃｏｎ３０４７、ベクトンデイッキンソ
ン社製）中で、ウシ胎児血清を１０％含むＲＰＭＩ−１
６４０培地により最終濃度１０、５、２．５、１．２５
および０．６２５μＭに調製した供試化合物とともに、
５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃で２４時間培養し、培養上
清を得た。

【００３４】この培養上清中のＴＮＦ−α濃度を、ヒト
ＴＮＦ−α測定ＥＬＩＳＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ社
製）により定量した。供試化合物を入れなかった場合の
培養上清中のＴＮＦ−α濃度（Ａ）を対照とし、供試化
合物を入れた場合の培養上清中のＴＮＦ−α濃度（Ｘ）
から、下式

【００３５】

【数１】ＴＮＦ−α分泌抑制率（％）＝（１−Ｘ／Ａ）×１００によりＴＮＦ−α分泌抑制率（％）を算出し、プロビッ
ト法によりＩＣ₅₀値を求めた。３．試験結果結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】（試験例２）経口投与後の血中濃度１．供試化合物・本発明化合物Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン− ３（Ｒ）−カルボキサ
ミド・比較化合物Ｘ：Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスル
ホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｒ）−カルボキサミド２．試験方法 2-1)供試化合物の定量方法供試化合物０．１μｇ、０．２μｇ、０．５μｇ、
１．０μｇおよび２．０μｇを各々血清０．１ｍｌに加
え、アセトニトリル０．４ｍｌを添加し、２０秒間攪拌
した。１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清
０．４ｍｌをとり減圧下乾固した。残査に、本発明化合
物Ａの場合は０．１％トリフルオロ酢酸水／アセトニト
リル＝３／１溶液０．１ｍｌを、比較化合物Ｘの場合
は３０％アセトニトリル水溶液０．１ｍｌを加え、５分
間超音波処理した後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分
離して上清を採取して、１、２、５、１０および２０μ
ｇ／ｍｌの検量線用サンプルを調製した。それぞれのサ
ンプルを下記条件のＨＰＬＣで分析し、得られたピーク
の面積から検量線を作製した。

【００３８】ａ）本発明化合物ＡのＨＰＬＣ条件高速液体クロマトグラフ：Ｌ−６２００（ＨＩＴＡＣ
ＨＩ）分析カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ４．６×１５
０ｍｍ（化学品質協会）カラム温度：４０℃ 流速：１．０ｍｌ／分検出器：Ｌ−４２５０（ＨＩＴＡＣＨＩ）検出波長：２４５ｎｍ移動層：０．１％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝８６／１４溶出時間：７．８分ｂ）比較化合物ＸのＨＰＬＣ条件検出波長：２１４ｎｍ移動層：０．１％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝７０／３０溶出時間：７．８分（カラム温度、流速および検出器
は上記(1)と同様）

【００３９】2-2)血中濃度の測定方法供試化合物を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、マウス
に１群３匹として経口投与または皮下投与（いずれも供
試化合物の投与量１００ｍｇ／ｋｇ）した。１０分、３
０分、１時間および３時間後に採血し、１５０００ｒｐ
ｍで５分間遠心分離して血清を分離した。血清０．１ｍ
ｌにアセトニトリル０．４ｍｌを添加し、２０秒間攪拌
した。１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清
０．４ｍｌをとり減圧下乾固した。残査に、本発明化合
物Ａの場合は０．１％トリフルオロ酢酸水／アセトニト
リル（比率３／１）溶液０．１ｍｌを、比較化合物Ｘの
場合は３０％アセトニトリル水溶液０．１ｍｌを加え、
５分間超音波処理した後、１５０００ｒｐｍで５分間遠
心分離して上清を採取して分析試料とした。上記の条件
でＨＰＬＣ分析を行い、検量線より血中濃度（μｇ／ｍ
ｌ）を求めモル濃度に換算した。３．試験結果投与１０分、３０分、１時間および３時間後におけるそ
れぞれの供試化合物の血中濃度（μＭ）を表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】（試験例３）糖尿病モデルマウスにおける
血糖値降下作用１．供試化合物・本発明化合物Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミ
ド２．試験方法インスリン非依存性糖尿病モデルとして知られているＫ
Ｋ−Ａ^yマウスを用いて以下の実験を行った。１３週齢
雄性ＫＫ−Ａ^y／ＴａＪｃｌマウス（日本クレア）
を１群７匹として２群（コントロール群および供試化合
物投与群）に分けた。供試化合物を０．５％Ｔｗｅｅ
ｎ８０溶液に懸濁し、２００ｍｇ／ｋｇの割合で供試
化合物投与群のマウスに１日１回２週間皮下投与した。
コントロール群のマウスには０．５％Ｔｗｅｅｎ８
０溶液を１日１回２週間皮下投与した。投与開始前およ
び投与期間中１週間毎に眼底静脈叢よりヘマトクリット
採血管を用いて少量の血液を採取し、血漿を分離した。
グルコースＢ−テスト_ワコー（和光純薬）を用いて、血糖
値を測定し、ダネット法によりコントロール群に対する
供試化合物投与群の有意性を検定した。３．試験結果図１に示すとおり、供試化合物はＫＫ−Ａ^yマウスの血
糖値を有意に低下させた。

【００４２】

【実施例】以下に、参考例および実施例を挙げて本発明
を更に具体的に説明する。参考例Ｎ−ベンジルオキシ− ２−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミドの製造（１）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｒ）−カルボン酸・塩酸塩：１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエ
ステル・p-トルエンスルホン酸塩３０ｇ〔Chem.Pharm.B
ull.,31(1),312-314(1983)の記載に従って調製した。〕
を炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去
した後、溶媒を留去して得られる残査にエタノール２０
０ｍｌ、水１００ｍｌを加えた。濃塩酸１２ｍｌを加
えた後、触媒として１０％Ｐｄ−Ｃ２．０ｇを用いて
３．６ｋｇｆ／ｃｍ²の圧力で水素雰囲気下、４時間攪
拌した。触媒を除去した後、溶媒を留去することにより
標記化合物１３．１ｇを無色固体として得た。

【００４３】（２）１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル・塩酸
塩：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｒ）−カルボン酸・塩酸塩１３．１ｇにメタノール２
００ｍｌを加えて、氷冷下、塩化チオニル１２ｍｌをゆ
っくり滴下した。３．５時間加熱還流した後、メタノー
ルを留去することにより標記化合物１４．０ｇを得た。

【００４４】（３）７−ニトロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエ
ステル：濃硫酸３３ｍｌに１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
・塩酸塩５．３ｇを氷冷下にゆっくり加えて溶解させ
た。濃硝酸１．５ｍｌを滴下して３０分間攪拌した。反
応液を氷水に注いだ後、水酸化ナトリウム水溶液を用い
て溶液を中性にした。得られる不溶物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、溶媒
を留去して得られる残査をジイソプロピルエーテルより
再結晶して淡赤色粉末状として標記化合物１．８ｇを得
た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ；3.13(1H,dd,J=9.2
Hz,17.1Hz),3.28(1H,dd,J=4.8Hz,17.1Hz),3.86(3H,s),
3.8-3.9(1H,m),4.21(1H,d,J=16.4Hz),4.31(1H,d,J=16.4
Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,d,J=2.2Hz),8.08(1H,
dd,J=2.2Hz,8.4Hz).

【００４６】（４）２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル：７
−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル４．２ｇとジメ
チルアミノピリジン２．４ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解
し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド４．１ｇ
を加えて終夜室温で攪拌した。反応液に希塩酸を加えて
酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムを除去して得られる残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１／１）で分離精製を行い、無色パウダー状
として標記化合物６．９ｇを得た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ；3.34(2H,d,J=4.5H
z),3.54(3H,s),3.92(3H,s),4.57(1H,d,J=16.1Hz),4.87
(1H,d,J=16.1Hz),5.14(1H,t,J=4.5Hz),7.03(2H,d,J=8.9
Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.9Hz),8.02(1H,
d,J=8.4Hz),8.07(1H,s). （５）２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−
ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３（Ｒ）−カルボン酸：２−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
６．９ｇにジオキサン３０ｍｌと水１５ｍｌを加えて、
氷冷下で１NＮａＯＨ水２５ｍｌを加えて１時間攪拌し
た。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシムを除去後、
溶媒を留去することにより淡赤色固体として標記化合物
３．８ｇを得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ；3.0-3.3(2H,m),
3.80(3H,s),4.50(1H,d,J=16.6Hz),4.75(1H,d,J=16.6H
z),4.80-4.88(1H,m),7.02(2H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,d,J=
8.4Hz),7.75(2H,d,J=8.9Hz),7.97(1H,dd,J=2.0Hz,8.4H
z),8.09(1H,d,J=2.0Hz),13.0(1H,bs). （６）Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシベンゼ
ンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミド：２−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）
−カルボン酸３．０ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、Ｗ
ＳＣ１．７ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．
３ｇ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩１．４
ｇ、トリエチルアミン０．８９ｇを順次加えて室温で終
夜攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を留去する
ことにより標記化合物３．０ｇを黄色固体として得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ；2.74(1H,dd,J=5.3
Hz,16.0Hz),3.34(1H,d,J=16.0Hz),3.83(3H,s),4.33(1H,
d,J=15.8Hz),4.48(1H,d,J=15.8Hz),4.53-4.65(1H,m),4.
85(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.2
5-7.40(5H,m),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=2.1H
z),8.00(1H,dd,J=2.1Hz,8.3Hz),9.10(1H,s). 実施例１Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｒ）−カルボキサミドの製造参考例で得られたＮ−ベンジルオキシ−２−（４−メト
キシベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサ
ミド０．３９ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、触媒と
して１０％Ｐｄ−Ｃ０．１ｇを用いて加圧下（３．５ｋ
ｇｆ／ｃｍ²）で１時間接触還元を行った。Ｐｄ−Ｃを
除去した後、溶媒を留去して得られる残査をＨＰＬＣ
（カラム；YMC-Pack ODS SH-343-5 S-5 120A、移動層；
水／アセトニトリル＝３／１）を用いて精製した画分を
凍結乾燥することにより標記化合物０．２ｇを無色粉末
として得た。ＨＰＬＣでは、以下の保持時間を示した。

【００５０】カラム；Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ４．
６×１５０ｍｍ移動層；０．１％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリル
＝８３／１７流速；１．０ｍｌ／分保持時間；７．４分¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ；2.64(1H,dd,J=5.9Hz,15.6H
z),2.88(1H,dd,J=3.7Hz,15.6Hz),3.85(3H,s),4.3-4.5(3
H,m),4.83(2H,s),6.31(1H,d,J=1.9Hz),6.35(1H,dd,J=1.
9Hz,8.1Hz),6.70(1H,d,J=8.1Hz),7.04(2H,d,J=8.9Hz),
7.73(2H,d,J=8.9Hz),8.8(1H,bs),10.6(1H,bs). 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏとして）計算値（％）Ｃ，５．２２；Ｈ，５２．８４；Ｎ，１
０．８７実測値（％）Ｃ，５．０７；Ｈ，５２．８５；Ｎ，１
０．８８

【００５１】実施例２錠剤の製造以下の通り、１錠中にＮ−ヒドロキシ−７−アミノ−２
−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサ
ミド（化合物Ａ）１００ｍｇを含有する錠剤を得る。［処方］［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。

【００５２】実施例３顆粒剤の製造以下の通り、Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミド（化
合物Ａ）を含有する顆粒剤を得る。［処方］［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。

【００５３】実施例４カプセル剤の製造以下の通り、１カプセル中にＮ−ヒドロキシ−７−アミ
ノ−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カ
ルボキサミド（化合物Ａ）１００ｍｇを含有するカプセ
ル剤を得る。［処方］［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。

【００５４】実施例５注射剤の製造Ｎ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３（Ｒ）−カルボキサミド０．５重量部およ
びソルビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて
溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフ
ィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５
ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理し
て１アンプル中にＮ−ヒドロキシ−７−アミノ−２−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｒ）−カルボキサミ
ド２５ｍｇを含有する注射剤を得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１にインスリン非依存性糖尿病モデルマウス
に本発明化合物を投与した場合の血糖値の経時変化（試
験例３）を示した。

【符号の説明】

折れ線ａ、ｂはそれぞれ以下の群の血糖値を示す。ａ：コントロール群ｂ：本発明化合物投与群また、ダネット法によりコントロール群に対する本発明
化合物投与群の有意差を検定し、＊印または＊＊印で表
した。Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＬＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＬＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＥＤＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（Ｉ）【化１】で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とする薬剤。
【請求項３】請求項１に記載の化合物またはその薬学的
に許容される塩を有効成分とする、ＴＮＦ−α産生抑制
剤。