JPH11158149A - キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物Info
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- JPH11158149A JPH11158149A JP9328782A JP32878297A JPH11158149A JP H11158149 A JPH11158149 A JP H11158149A JP 9328782 A JP9328782 A JP 9328782A JP 32878297 A JP32878297 A JP 32878297A JP H11158149 A JPH11158149 A JP H11158149A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、
乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等
の治療に有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの
薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。 【化１】 ［上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ
３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、低級アルキル基、または置換アリールメチルであ
り、Ｒ４は、ハロゲン原子であり、ｍは１〜３の整数で
ある。］
乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形癌等
の治療に有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）の化合物、またはそれらの
薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。 【化１】 ［上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ
３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、低級アルキル基、または置換アリールメチルであ
り、Ｒ４は、ハロゲン原子であり、ｍは１〜３の整数で
ある。］
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、病態部位における血管新生の抑制作用を有す
るキノリン誘導体に関し、更に詳細には、腫瘍、糖尿病
性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈
硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘
導体に関する。
るキノリン誘導体に関し、更に詳細には、腫瘍、糖尿病
性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈
硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘
導体に関する。
【０００２】背景技術 細胞の生存・維持にとって栄養や酸素の供給、代謝老廃
物の処理等は必要不可欠であり、これらは一般に血液の
機能として血管血流を介して行われる。このため新たに
細胞の増殖が起こる部位では血管と血流の確保が重要な
課題であり、生理的条件下では、子宮内膜などでは血管
新生等が起こり新しい血管網の形成・発達による血流の
増加が認められる。異常な増殖性疾患においても血管網
の発達、血流の増加が病態部位で認められ、疾患と密接
に関与していることが指摘されている。また、固形腫瘍
等の場合は血流の増加が転移などにも関与すると考えら
れている。
物の処理等は必要不可欠であり、これらは一般に血液の
機能として血管血流を介して行われる。このため新たに
細胞の増殖が起こる部位では血管と血流の確保が重要な
課題であり、生理的条件下では、子宮内膜などでは血管
新生等が起こり新しい血管網の形成・発達による血流の
増加が認められる。異常な増殖性疾患においても血管網
の発達、血流の増加が病態部位で認められ、疾患と密接
に関与していることが指摘されている。また、固形腫瘍
等の場合は血流の増加が転移などにも関与すると考えら
れている。
【０００３】血管血流量の増加は主として病態部位にお
ける局所的な血管新生の亢進により生ずる。血管新生は
正の調節因子（誘導因子）と負の調節因子（抑制因子）
のバランスによって調節されているが、通常、成体では
生殖の過程における子宮粘膜や黄体の形成や創傷治癒の
過程以外、抑制因子が優位であるため血管新生は抑制さ
れている。しかし、病的状態と結びついた血管新生は固
形癌の増殖や転移、カポジ肉腫、糖尿病性網膜症の発症
進展、動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ等の慢性炎症時
などの様々な過程で認められ病態の悪化に関与している
ことが明らかになっている（Forkman, J. Nature Med.
1: 27-31, 1995）。
ける局所的な血管新生の亢進により生ずる。血管新生は
正の調節因子（誘導因子）と負の調節因子（抑制因子）
のバランスによって調節されているが、通常、成体では
生殖の過程における子宮粘膜や黄体の形成や創傷治癒の
過程以外、抑制因子が優位であるため血管新生は抑制さ
れている。しかし、病的状態と結びついた血管新生は固
形癌の増殖や転移、カポジ肉腫、糖尿病性網膜症の発症
進展、動脈硬化症、乾癬、関節リウマチ等の慢性炎症時
などの様々な過程で認められ病態の悪化に関与している
ことが明らかになっている（Forkman, J. Nature Med.
1: 27-31, 1995）。
【０００４】これまでに、病態部位における血流量の制
御のために血管新生誘導因子シグナル伝達阻害、基底膜
分解酵素阻害、血管内皮細胞遊走または増殖阻害、管腔
形成阻害、血管内皮細胞接着阻害などを作用メカニズム
とするいくつかの血管新生阻害物質に関する報告はある
が (Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol.
8: 60-65, 1996)、細胞の異常な増殖性疾患に対する治
療薬として実用に耐える有効な物質はいまだ見い出され
ていない。
御のために血管新生誘導因子シグナル伝達阻害、基底膜
分解酵素阻害、血管内皮細胞遊走または増殖阻害、管腔
形成阻害、血管内皮細胞接着阻害などを作用メカニズム
とするいくつかの血管新生阻害物質に関する報告はある
が (Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol.
8: 60-65, 1996)、細胞の異常な増殖性疾患に対する治
療薬として実用に耐える有効な物質はいまだ見い出され
ていない。
【０００５】一方、ＷＯ９７／１７３２９号公報には、
血小板由来増殖因子阻害剤としてキノリン誘導体が記載
されている。しかし、ＷＯ９７／１７３２９号公報に
は、本発明による化合物はもちろんのこと病態部位にお
ける血管血流量の抑制作用や、細胞形態変化への影響は
開示されていない。
血小板由来増殖因子阻害剤としてキノリン誘導体が記載
されている。しかし、ＷＯ９７／１７３２９号公報に
は、本発明による化合物はもちろんのこと病態部位にお
ける血管血流量の抑制作用や、細胞形態変化への影響は
開示されていない。
【０００６】
【発明の概要】本発明者らは、ジフェニルウレア誘導体
がキノリン骨格の４位に酸素を介して結合したある一群
の化合物が、抗腫瘍効果および病態部位における血管血
流量の抑制作用を有することを見い出した。従って、本
発明は、病態部位における血管血流量の抑制作用（すな
わち、血管新生の抑制作用）および抗腫瘍活性を有し、
好ましくは細胞形態変化への影響が低い化合物を提供す
ることをその目的とする。この細胞形態の巨大化作用は
組織障害誘発作用とも捉えられる。
がキノリン骨格の４位に酸素を介して結合したある一群
の化合物が、抗腫瘍効果および病態部位における血管血
流量の抑制作用を有することを見い出した。従って、本
発明は、病態部位における血管血流量の抑制作用（すな
わち、血管新生の抑制作用）および抗腫瘍活性を有し、
好ましくは細胞形態変化への影響が低い化合物を提供す
ることをその目的とする。この細胞形態の巨大化作用は
組織障害誘発作用とも捉えられる。
【０００７】本発明による化合物は、下記式（Ｉ）の化
合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒
和物である。
合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒
和物である。
【０００８】
【化３】 ［上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ
３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、低級アルキル基、または式（II）で表される基:
キル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ
３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、低級アルキル基、または式（II）で表される基:
【０００９】
【化４】 （上記式中、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、
それぞれハロゲン原子または低級アルキル基であり、ｎ
は１〜５の整数であり、ｐは１〜４の整数である）であ
り、ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２およびＲ３は
同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４は、ハロゲン原
子であり、ｍは１〜３の整数である。］ 本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関
節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉
腫、固形癌等の治療に有用である。
それぞれハロゲン原子または低級アルキル基であり、ｎ
は１〜５の整数であり、ｐは１〜４の整数である）であ
り、ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２およびＲ３は
同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４は、ハロゲン原
子であり、ｍは１〜３の整数である。］ 本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関
節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉
腫、固形癌等の治療に有用である。
【００１０】
【発明の具体的説明】定義 本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直
鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のア
ルキル基またはアルコキシ基を意味する。
ルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直
鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のア
ルキル基またはアルコキシ基を意味する。
【００１１】また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとする。
素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとする。
【００１２】低級アルキルの例としては、メチル、エチ
ル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ−ブ
チル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘ
キシルなどが挙げられる。
ル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ−ブ
チル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘ
キシルなどが挙げられる。
【００１３】低級アルコキシの例としては、メトキシ、
エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐ブト
キシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシなど
が挙げられる。
エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐ブト
キシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシなど
が挙げられる。
【００１４】化合物 Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基、
または低級アルコキシ基を表し、更に好ましくは、ハロ
ゲン原子、メチル基、またはメトキシ基を表す。
または低級アルコキシ基を表し、更に好ましくは、ハロ
ゲン原子、メチル基、またはメトキシ基を表す。
【００１５】Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、
エチル基、イソプロピル基、または式（II）を表す。
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、
エチル基、イソプロピル基、または式（II）を表す。
【００１６】式（II）中、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲ
ン原子（特に塩素原子）を表し、ｎは、好ましくは、１
を表す。ｐは、好ましくは、１を表す。
ン原子（特に塩素原子）を表し、ｎは、好ましくは、１
を表す。ｐは、好ましくは、１を表す。
【００１７】Ｒ４は、好ましくは、フッ素原子を表し、
ｍは、好ましくは、１または２である。ｍが１のとき
は、Ｒ４は４位に存在することが好ましく、ｍが２のと
きは、Ｒ４はベンゼン環の２位および４位、あるいは３
位および４位に存在することが好ましい。
ｍは、好ましくは、１または２である。ｍが１のとき
は、Ｒ４は４位に存在することが好ましく、ｍが２のと
きは、Ｒ４はベンゼン環の２位および４位、あるいは３
位および４位に存在することが好ましい。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、
Ｒ１が、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、
または式（II）（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子であり、
ｎが１であり、ｐが１である。）であり、Ｒ４がフッ素
原子であり、ｍが１または２である化合物が挙げられ
る。
Ｒ１が、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、
または式（II）（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子であり、
ｎが１であり、ｐが１である。）であり、Ｒ４がフッ素
原子であり、ｍが１または２である化合物が挙げられ
る。
【００１９】本発明による化合物の好ましい列として
は、下記の化合物が挙げられる：Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２,
４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ
-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（２-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェ
ニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、Ｎ-（４-クロロベン
ジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-
[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフ
ェニル｝ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′
-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フル
オロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオ
ロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリ
ル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-イソプロピルウ
レア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,
７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニ
ル｝-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、Ｎ′-(２,４-ジ
フルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キ
ノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレ
ア、Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７
-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニ
ル｝-Ｎ-エチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,
４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ
-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチ
ルウレア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フル
オロフェニル)ウレア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-
４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-(４-フ
ルオロフェニル)-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ′-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレ
ア、Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-
2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチル-Ｎ′-(４-フ
ルオロフェニル)ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-メトキシフェニル｝ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオ
ロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリ
ル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、Ｎ′-｛４-[(6,
７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニ
ル｝-Ｎ-メチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-エチル- Ｎ-(４-フルオロフェ
ニル)ウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチ
ルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-
(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメト
キシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エ
チルウレア、Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチ
ルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレ
ア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフ
ェニル)-ウレア、およびＮ′-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]
フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
は、下記の化合物が挙げられる：Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２,
４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ
-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、
Ｎ-（２-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェ
ニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、Ｎ-（４-クロロベン
ジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-
[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフ
ェニル｝ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′
-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フル
オロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオ
ロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリ
ル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-イソプロピルウ
レア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,
７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニ
ル｝-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、Ｎ′-(２,４-ジ
フルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キ
ノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレ
ア、Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７
-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニ
ル｝-Ｎ-エチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,
４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ
-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチ
ルウレア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フル
オロフェニル)ウレア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-
４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-Ｎ-(４-フ
ルオロフェニル)-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ′-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレ
ア、Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-
2-フルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチル-Ｎ′-(４-フ
ルオロフェニル)ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-メトキシフェニル｝ウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオ
ロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリ
ル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、
Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-エチルウレア、Ｎ′-｛４-[(6,
７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニ
ル｝-Ｎ-メチル-Ｎ-(４-フルオロフェニル)ウレア、
Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-エチル- Ｎ-(４-フルオロフェ
ニル)ウレア、Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチ
ルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-
(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメト
キシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エ
チルウレア、Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチ
ルフェニル｝-Ｎ-メチルウレア、Ｎ-(２,４-ジフルオロ
フェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)
オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレ
ア、Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフ
ェニル)-ウレア、およびＮ′-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]
フェニル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２０】本発明による化合物の更に好ましい列とし
ては、下記の化合物が挙げられる：Ｎ‐(2,4‐ジフルオ
ロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノ
リル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐メチルウ
レア、Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオ
ロフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐
(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメ
トキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝
ウレア、Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチル
フェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジ
メトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニ
ル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレ
ア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,
7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェ
ニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェ
ニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)
オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐イソプロピルウ
レア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオ
ロフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルウレア、Ｎ-(２,４-
ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４
-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウ
レア、Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オ
キシ]‐2‐メトキシフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐
フルオロフェニル)ウレア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェ
ニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)
オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジエチルウ
レア、およびＮ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニ
ル｝-Ｎ-エチルウレア。
ては、下記の化合物が挙げられる：Ｎ‐(2,4‐ジフルオ
ロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノ
リル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐メチルウ
レア、Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオ
ロフェニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐
(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメ
トキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝
ウレア、Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチル
フェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジ
メトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニ
ル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フルオロフェニル)ウレ
ア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,
7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェ
ニル｝‐Ｎ‐エチルウレア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェ
ニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)
オキシ]‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐イソプロピルウ
レア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐
[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオ
ロフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルウレア、Ｎ-(２,４-
ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４
-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-Ｎ-メチルウ
レア、Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オ
キシ]‐2‐メトキシフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐
フルオロフェニル)ウレア、Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェ
ニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)
オキシ]‐2‐メチルフェニル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジエチルウ
レア、およびＮ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-
｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニ
ル｝-Ｎ-エチルウレア。
【００２１】一般式（Ｉ）の化合物はその薬学上許容さ
れる塩とすることができる。好ましい例としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲ
ン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビ
ン酸のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルア
ラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩などが挙げられる。
れる塩とすることができる。好ましい例としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲ
ン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビ
ン酸のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルア
ラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩などが挙げられる。
【００２２】一般式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和物
（例えば、水和物）とすることができる。
（例えば、水和物）とすることができる。
【００２３】化合物の製造 本発明の化合物は、例えば下記スキームに従って製造で
きる。
きる。
【００２４】
【化５】 本発明の化合物の必要な出発物質は市販されているか、
または常法によって容易に製造される。例えば、4-クロ
ロキノリン誘導体は、Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1
955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983)などに記載
されるように、慣用手段によって合成することができ
る。
または常法によって容易に製造される。例えば、4-クロ
ロキノリン誘導体は、Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1
955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983)などに記載
されるように、慣用手段によって合成することができ
る。
【００２５】上記の中間体であるキノロン誘導体は、非
プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、ｏ-ア
ミノアセトフェノン誘導体にギ酸エステルを作用させた
後、プロトン性溶媒を添加することによっても製造でき
る。
プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、ｏ-ア
ミノアセトフェノン誘導体にギ酸エステルを作用させた
後、プロトン性溶媒を添加することによっても製造でき
る。
【００２６】次に、適当な溶媒中または無溶媒中におい
てニトロフェノールに対し4-クロロキノリン誘導体を作
用させ、4-(ニトロフェノキシ)キノリン誘導体を合成し
た後、適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)
中、触媒(例えば水酸化パラジウム-炭素)存在下、水素
雰囲気下において撹拌すると4-(アミノフェノキシ)キノ
リン誘導体が得られる。これらを公知の方法に従いイソ
シアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン
処理後にアニリン誘導体を作用することにより本発明化
合物を製造できる。
てニトロフェノールに対し4-クロロキノリン誘導体を作
用させ、4-(ニトロフェノキシ)キノリン誘導体を合成し
た後、適当な溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド)
中、触媒(例えば水酸化パラジウム-炭素)存在下、水素
雰囲気下において撹拌すると4-(アミノフェノキシ)キノ
リン誘導体が得られる。これらを公知の方法に従いイソ
シアナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン
処理後にアニリン誘導体を作用することにより本発明化
合物を製造できる。
【００２７】ウレア部分に置換基を有する化合物は、例
えば、下記スキームに従って製造できる。
えば、下記スキームに従って製造できる。
【００２８】
【化６】 適当なアニリン化合物に対し、塩基の存在下酸クロリド
または酸無水物を作用させアミド誘導体に変換した後に
還元（例えば、水素化リチウムアルミニウムなどを用い
る）するか、あるいはアルデヒドまたはケトンを作用さ
せイミン生成後に還元（例えば、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウムなどを用いる）することによりＮ−モノ置換ア
ニリン化合物を製造した後、公知の方法に従いイソシア
ナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理
した別のＮ−無置換アニリン化合物を作用することによ
り本発明化合物を製造できる。また、ウレア誘導体に対
して塩基存在下、適当なアルキル化剤を作用させても製
造できる。
または酸無水物を作用させアミド誘導体に変換した後に
還元（例えば、水素化リチウムアルミニウムなどを用い
る）するか、あるいはアルデヒドまたはケトンを作用さ
せイミン生成後に還元（例えば、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウムなどを用いる）することによりＮ−モノ置換ア
ニリン化合物を製造した後、公知の方法に従いイソシア
ナート誘導体を作用させるか、またはトリホスゲン処理
した別のＮ−無置換アニリン化合物を作用することによ
り本発明化合物を製造できる。また、ウレア誘導体に対
して塩基存在下、適当なアルキル化剤を作用させても製
造できる。
【００２９】化合物の用途／医薬組成物 本発明による化合物は、病態部位、特に腫瘍塊、におけ
る血管血流量の抑制作用を有する（後記試験例参照）。
ここで、病態部位における血管血流量の増加は、病態部
位における血管新生の指標とされうることから、病態部
位における血管血流量の抑制は血管新生の抑制として評
価できる。従って、本発明による化合物は血管新生抑制
作用を有する。
る血管血流量の抑制作用を有する（後記試験例参照）。
ここで、病態部位における血管血流量の増加は、病態部
位における血管新生の指標とされうることから、病態部
位における血管血流量の抑制は血管新生の抑制として評
価できる。従って、本発明による化合物は血管新生抑制
作用を有する。
【００３０】また、病態部位における血管新生は、主と
して、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾
癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾
患、並びに固形癌の転移と深く結びついている(Forkma
n, J. Nature Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R., Ha
rris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996)）。
して、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾
癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾
患、並びに固形癌の転移と深く結びついている(Forkma
n, J. Nature Med. 1: 27-31(1995); Bicknell, R., Ha
rris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65(1996)）。
【００３１】本発明による化合物は、また、インビボ投
与により腫瘍増殖抑制作用を有する（後記試験例参
照）。本発明による化合物は、更にまた、II型コラーゲ
ンにより誘導された関節炎を抑制する作用およびＤＴＨ
反応抑制作用を有する（後記試験例参照）。
与により腫瘍増殖抑制作用を有する（後記試験例参
照）。本発明による化合物は、更にまた、II型コラーゲ
ンにより誘導された関節炎を抑制する作用およびＤＴＨ
反応抑制作用を有する（後記試験例参照）。
【００３２】従って、本発明による化合物は、血管血流
量の抑制または血管新生の抑制が必要とされる疾患（例
えば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾
癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形
癌の転移等）の治療に有用である。
量の抑制または血管新生の抑制が必要とされる疾患（例
えば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾
癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および固形
癌の転移等）の治療に有用である。
【００３３】本発明のもう一つの面によれば、本発明に
よる化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明によ
る医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形
癌等の治療に用いることができる。
よる化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明によ
る医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、固形
癌等の治療に用いることができる。
【００３４】本発明の化合物を有効成分とする医薬組成
物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内
投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投
与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが
できる。従って、本発明による化合物を有効成分とする
医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内
投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投
与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが
できる。従って、本発明による化合物を有効成分とする
医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
【００３５】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、注射剤、坐剤、テープ剤、軟膏剤など
が挙げられる。
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、注射剤、坐剤、テープ剤、軟膏剤など
が挙げられる。
【００３６】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。
【００３７】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【００３８】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し
て製造することができる。
ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し
て製造することができる。
【００３９】本発明による医薬組成物中、本発明による
化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全
組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重
量％である。
化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全
組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重
量％である。
【００４０】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを1
日1回または数回に分けて投与する。
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを1
日1回または数回に分けて投与する。
【００４１】
【実施例】以下本発明を下記例により説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】実施例１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（２.００ｇ）をトルエン（２
００ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェ
ニルイソシアナート（１.９７ｇ）を加えて７時間加熱
還流した。反応液を吸引濾過し、表題の化合物を２.５
２ｇ、収率８４％で得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ
３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５
５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２
（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．
４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０−
８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．３１（ｍ，１
Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９
９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（２.００ｇ）をトルエン（２
００ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェ
ニルイソシアナート（１.９７ｇ）を加えて７時間加熱
還流した。反応液を吸引濾過し、表題の化合物を２.５
２ｇ、収率８４％で得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ）：δ
３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．５
５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２
（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．
４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０−
８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．３１（ｍ，１
Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９
９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
【００４３】実施例２ Ｎ’−{４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル}−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレ
ア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（７８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（７０
ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／
アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物を９７ｍｇ、収率８
３％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル}−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウレ
ア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（８ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（７８ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン（７０
ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／
アセトン（２／１）で展開するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物を９７ｍｇ、収率８
３％で得た。
【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８
（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８
（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
【００４５】実施例３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（５００ｍｇ）をトルエン（５
０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解
した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリ
ホスゲン（２３７ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。
次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル
アミン（２８４ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４
８０ｍｇ、収率６２％で得た。
ニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（５００ｍｇ）をトルエン（５
０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に加熱溶解
した後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したトリ
ホスゲン（２３７ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。
次にＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル
アミン（２８４ｍｇ）を加えて、さらに８時間加熱還流
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を４
８０ｍｇ、収率６２％で得た。
【００４６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３２（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４０−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２
１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３２（ｓ，３Ｈ）, ４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４０−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２
１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００４７】実施例４ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にN
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
（４３ｍｇ）を加えて、さらに５．５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を７４ｍｇ、収率６１％で得た。
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にN
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
（４３ｍｇ）を加えて、さらに５．５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を７４ｍｇ、収率６１％で得た。
【００４８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．９１（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１３−
７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．９１（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１３−
７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，２
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００４９】実施例５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレ
ア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（４２
ｍｇ）を加えて、さらに３時間加熱還流した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホル
ム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６３ｍ
ｇ、収率５３％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレ
ア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（４２
ｍｇ）を加えて、さらに３時間加熱還流した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホル
ム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６３ｍ
ｇ、収率５３％で得た。
【００５０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ,
３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２
０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，
２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４
８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ,
３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２
０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，
２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４
８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００５１】実施例６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
（４７ｍｇ）を加えて、さらに２．５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を８２ｍｇ、収率６６％で得た。
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン
（４７ｍｇ）を加えて、さらに２．５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を８２ｍｇ、収率６６％で得た。
【００５２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２−
７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，２
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）, ４．０４（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄｄ ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２−
７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，２
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００５３】実施例７ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−イソ
プロピルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル
アミン（４８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を５７ｍｇ、収率４５％で得た。
ニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キ
ノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−イソ
プロピルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル
アミン（４８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、
クロロホルム／アセトン（４／１）で展開する薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を５７ｍｇ、収率４５％で得た。
【００５４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１５（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），
４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．８
６−４．９７（ ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−
７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），
８．２7（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４8（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１５（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），
４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），４．８
６−４．９７（ ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄｄ ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−
７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１
Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），
８．２7（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４8（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋）
【００５５】実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−ベンジル− Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ア
ミン（６２ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（１０／１）で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合
物を４２ｍｇ、収率３０％で得た。
ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−ベンジル− Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ア
ミン（６２ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（１０／１）で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合
物を４２ｍｇ、収率３０％で得た。
【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９
４−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，
１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４６
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋）
ｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ）,４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９
４−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，
１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４６
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋）
【００５７】実施例９ Ｎ−（２−クロロベンジル）−
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア ２，４−ジフルオロアニリン（５１６ｍｇ）、２−クロ
ロベンズアルデヒド（５６２ｍｇ）を溶解したメタノー
ル（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９６３ｍｇ）と少
量の酢酸を加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪
拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する
ことにより、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，
４−ジフルオロフェニル）アミンを２５２ｍｇ得た。４
−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−
２−フルオロアニリン（１２６ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した
後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（１
３１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、上で得
られたＮ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジ
フルオロフェニル）アミン（１２２ｍｇ）を加えて、さ
らに１０時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン
（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率３２％で得
た。
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア ２，４−ジフルオロアニリン（５１６ｍｇ）、２−クロ
ロベンズアルデヒド（５６２ｍｇ）を溶解したメタノー
ル（１０ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９６３ｍｇ）と少
量の酢酸を加え、室温で一晩攪拌した。氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪
拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する
ことにより、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，
４−ジフルオロフェニル）アミンを２５２ｍｇ得た。４
−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−
２−フルオロアニリン（１２６ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した
後、少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（１
３１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、上で得
られたＮ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジ
フルオロフェニル）アミン（１２２ｍｇ）を加えて、さ
らに１０時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン
（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率３２％で得
た。
【００５８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３
Ｈ），４．９５（ｓ, ２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），
７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４
（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３
Ｈ），４．９５（ｓ, ２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），
７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｓ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４
（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
【００５９】実施例１０ Ｎ−（４−クロロベンジル）
−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア ２，４−ジフルオロアニリン（０．３９ｍｌ）、４−ク
ロロベンズアルデヒド（５４４ｍｇ）を溶解したメタノ
ール（８ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９２９ｍｇ）と少
量の酢酸を加え、室温で原料が消失するまで攪拌した。
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、
室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１０
０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、 Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，
４−ジフルオロフェニル）アミンを５００ｍｇ、収率５
１％で得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリ
ル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をト
ルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に
加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解
したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流
した。次に上で得られたＮ−（４−クロロベンジル）−
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（７６ｍ
ｇ）を加えて、さらに４時間加熱還流した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／
アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ、収
率３９％で得た。
−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア ２，４−ジフルオロアニリン（０．３９ｍｌ）、４−ク
ロロベンズアルデヒド（５４４ｍｇ）を溶解したメタノ
ール（８ｍｌ）に硫酸マグネシウム（９２９ｍｇ）と少
量の酢酸を加え、室温で原料が消失するまで攪拌した。
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、
室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン（１０
０／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、 Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，
４−ジフルオロフェニル）アミンを５００ｍｇ、収率５
１％で得た。４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリ
ル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８０ｍｇ）をト
ルエン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に
加熱溶解した後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解
したトリホスゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流
した。次に上で得られたＮ−（４−クロロベンジル）−
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミン（７６ｍ
ｇ）を加えて、さらに４時間加熱還流した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／
アセトン（４／１）で展開する薄層シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ、収
率３９％で得た。
【００６０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．８６（ｂｒｓ, ２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ， １Ｈ），６．８６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．
０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０
（ｍ，４Ｈ），７．４７（ ｓ ， １Ｈ），７．４９（
ｓ ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
ｚ）：δ４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３
Ｈ），４．８６（ｂｒｓ, ２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ， １Ｈ），６．８６−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．
０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０
（ｍ，４Ｈ），７．４７（ ｓ ， １Ｈ），７．４９（
ｓ ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋）
【００６１】実施例１１ Ｎ’−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
（６４ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）に加熱溶解した後、
２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍ
ｌ）を加えて８０分間加熱還流した。反応液をヘキサン
／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を９５ｍｇ、収率１００％で得た。
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン
（６４ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）に加熱溶解した後、
２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍ
ｌ）を加えて８０分間加熱還流した。反応液をヘキサン
／アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を９５ｍｇ、収率１００％で得た。
【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４
８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），
８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４
８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），
８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
【００６３】実施例１２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エ
チルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
（８０ｍｇ）をトルエン（７ｍｌ）に加熱溶解した後、
２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍ
ｌ）を加えて17時間加熱還流した。反応液をヘキサン／
アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合
物を３６ｍｇ、収率３２％で得た。
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エ
チルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−エチルアミン
（８０ｍｇ）をトルエン（７ｍｌ）に加熱溶解した後、
２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（０.１ｍ
ｌ）を加えて17時間加熱還流した。反応液をヘキサン／
アセトン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合
物を３６ｍｇ、収率３２％で得た。
【００６４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０７−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），
８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０７−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），
８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００６５】実施例１３ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオ
ロフェニル）ウレア（２８９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素
化ナトリウム（６０ｗｔ％，２３ｍｇ）を加えて室温で
１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０３８ｍｌ）
を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で
展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物を１０１ｍｇ、収率７３％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオ
ロフェニル）ウレア（２８９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素
化ナトリウム（６０ｗｔ％，２３ｍｇ）を加えて室温で
１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０３８ｍｌ）
を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で
展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物を１０１ｍｇ、収率７３％で得た。
【００６６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ, ３
Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），
６．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−
６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，５
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），
８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ, ３
Ｈ），４．０４（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），
６．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−
６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，５
Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），
８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００６７】実施例１４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，
Ｎ’−ジメチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，３１ｍｇ）を加え
て室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０４
８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反
応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０
／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率７８％で得
た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ，
Ｎ’−ジメチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１９３ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，３１ｍｇ）を加え
て室温で１時間攪拌した。次にヨウ化メチル（０．０４
８ｍｌ）を加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反
応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られた残さを、クロロホルム／メタノール（５０
／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、表題の化合物を７５ｍｇ、収率７８％で得
た。
【００６８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−
６．８１（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−
６．８１（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）
【００６９】実施例１５ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェ
ニル）ウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオ
ロフェニル）ウレア（３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化
ナトリウム（６０ｗｔ％，１３ｍｇ）を加えて室温で１
時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２０μｌ）を加え
て、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた
残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を３６ｍｇ、収率８８％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ’−（４−フルオロフェ
ニル）ウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオ
ロフェニル）ウレア（３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に水素化
ナトリウム（６０ｗｔ％，１３ｍｇ）を加えて室温で１
時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２０μｌ）を加え
て、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた
残さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開
する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を３６ｍｇ、収率８８％で得た。
【００７０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ），３．５８−
３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０
６（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８０−
６．９０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ），３．５８−
３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０
６（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８０−
６．９０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋）
【００７１】実施例１６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，
Ｎ’−ジエチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１５ｍｇ）を加え
て室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（５１μ
ｌ）を加えて、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、表題の化合物を６６ｍｇ、収率６０％で
得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，
Ｎ’−ジエチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１５ｍｇ）を加え
て室温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（５１μ
ｌ）を加えて、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、表題の化合物を６６ｍｇ、収率６０％で
得た。
【００７２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１２−１．１９（ｍ，６Ｈ）， ３．５６
−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．
０７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ, １
Ｈ），６．６４−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．８８−
６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４
９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１２−１．１９（ｍ，６Ｈ）， ３．５６
−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．
０７（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ, １
Ｈ），６．６４−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．８８−
６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４
９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
【００７３】実施例１７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，
Ｎ’−ジエチルウレア Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２５ｍｇ）を加え
て室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（６０μ
ｌ）を加えて、さらに室温で２０分間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン
（１／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物を６０ｍｇ、収率４９％
で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝− Ｎ，
Ｎ’−ジエチルウレア Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−フルオロフェニル｝ウレア（１１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃とした
後に水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，２５ｍｇ）を加え
て室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化エチル（６０μ
ｌ）を加えて、さらに室温で２０分間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン
（１／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物を６０ｍｇ、収率４９％
で得た。
【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７−
３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０
５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．８３−
６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７−
３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０
５（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．８３−
６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋）
【００７５】実施例１８ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４− ［（６，７−ジメトキシ−４
−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（２１１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミ
ン（２７７ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ク
ロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２４
７ｍｇ、収率８２％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４− ［（６，７−ジメトキシ−４
−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（２１１ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミ
ン（２７７ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ク
ロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２４
７ｍｇ、収率８２％で得た。
【００７６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），
５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０
１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，
１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４
５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），
５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０
１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，
１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４
５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００７７】実施例１９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８４ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルア
ミン（４０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を７８ｍｇ、収率６３％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８４ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルア
ミン（４０ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（３／１）で展開するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物
を７８ｍｇ、収率６３％で得た。
【００７８】１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ ２.０１（ｓ，３Ｈ）, ３.３６（ｓ，３Ｈ）,
４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．０
５（ｓ,１Ｈ），６．４８（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ，1
Ｈ），６．９５（ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ，1Ｈ），７．０３
（ｄｄ, Ｊ＝２．７， ８．５Ｈｚ，1Ｈ），７．１０−
７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５
６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ ２.０１（ｓ，３Ｈ）, ３.３６（ｓ，３Ｈ）,
４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．０
５（ｓ,１Ｈ），６．４８（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ，1
Ｈ），６．９５（ｄ,Ｊ＝２．７Ｈｚ，1Ｈ），７．０３
（ｄｄ, Ｊ＝２．７， ８．５Ｈｚ，1Ｈ），７．１０−
７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５
６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００７９】実施例２０ Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノ
リル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（９３ｍｇ）をトルエン（１０ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、
少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（９８ｍ
ｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−エチル−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５０ｍｇ）を加
えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセ
トン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物を９９ｍｇ、収率６９％
で得た。
ル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノ
リル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（９３ｍｇ）をトルエン（１０ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、
少量のジクロロメタンに溶解したトリホスゲン（９８ｍ
ｇ）を加えて５分間加熱還流した。次に、Ｎ−エチル−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミン（５０ｍｇ）を加
えて、さらに８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセ
トン（５／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物を９９ｍｇ、収率６９％
で得た。
【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）,２．
０７（ｓ, ３Ｈ），３．６８（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），
６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−
７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２
７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），
８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）,２．
０７（ｓ, ３Ｈ），３．６８（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），
６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−
７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２
７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），
８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋）
【００８１】実施例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をトルエン（８ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、
ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１
０５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ −エチルアミン
（６０ｍｇ）を加えて、さらに１３時間加熱還流した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロ
ロホルム／アセトン（５／１）で展開する薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７
０ｍｇ、収率４４％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチ
ルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をトルエン（８ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）に加熱溶解した後、
ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１
０５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ −エチルアミン
（６０ｍｇ）を加えて、さらに１３時間加熱還流した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロ
ロホルム／アセトン（５／１）で展開する薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７
０ｍｇ、収率４４％で得た。
【００８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
９２（ｓ, ３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．９７（ｓ, ３Ｈ），３．９８（ｓ, ３Ｈ），
５．７９（ｓ, １Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８
（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，
１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
３８（ｄ，Ｊ＝５．4Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
９２（ｓ, ３Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．９７（ｓ, ３Ｈ），３．９８（ｓ, ３Ｈ），
５．７９（ｓ, １Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８
（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，
１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
３８（ｄ，Ｊ＝５．4Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋）
【００８３】実施例２２ Ｎ’−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（８
０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）に加熱溶解した後、２，
４−ジフルオロフェニルイソシアナート（４０μｌ）を
加えて５分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセト
ン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１
０７ｍｇ、収率９０％で得た。
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチ
ルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（８
０ｍｇ）をトルエン（８ｍｌ）に加熱溶解した後、２，
４−ジフルオロフェニルイソシアナート（４０μｌ）を
加えて５分間加熱還流した。反応液をヘキサン／アセト
ン／ジクロロメタン（４／３／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１
０７ｍｇ、収率９０％で得た。
【００８４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１
４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，
１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５６
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），
６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１
４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，
１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５６
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【００８５】実施例２３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’
−ジエチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−メチルフェニル｝ウレア（５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１８ｍｇ）を加えて室
温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２７μｌ）を
加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残
さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開す
る薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表
題の化合物を４６ｍｇ、収率７９％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ’
−ジエチルウレア Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−
［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２
−メチルフェニル｝ウレア（５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃とした後に
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１８ｍｇ）を加えて室
温で１時間攪拌した。次にヨウ化エチル（２７μｌ）を
加えて、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残
さを、クロロホルム／メタノール（５０／１）で展開す
る薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表
題の化合物を４６ｍｇ、収率７９％で得た。
【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．
０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３８
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．９２
（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，
１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．
０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．３８
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．９２
（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，
１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋）
【００８７】実施例２４ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（４０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイ
ソシアナート（３０μｌ）を加えて１．５時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ジエチル
エーテルで洗浄し、表題の化合物を２７ｍｇ、収率４７
％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（４０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニルイ
ソシアナート（３０μｌ）を加えて１．５時間加熱還流
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ジエチル
エーテルで洗浄し、表題の化合物を２７ｍｇ、収率４７
％で得た。
【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．８８（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３
Ｈ），４．０８（ｓ, ３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２２−
７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１
Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４
８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．８８（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３
Ｈ），４．０８（ｓ, ３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２２−
７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１
Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４
８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋）
【００８９】実施例２５ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジ
メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェ
ニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（４−フルオロフェニル）−Ｎ −メチルアミン（３
８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホル
ム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍ
ｇ、収率５９％で得た。
メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェ
ニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（４−フルオロフェニル）−Ｎ −メチルアミン（３
８ｍｇ）を加えて、さらに５時間加熱還流した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホル
ム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７０ｍ
ｇ、収率５９％で得た。
【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３５（ｓ, ３Ｈ），３．６５（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），
６．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ ，Ｊ
＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ, １
Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３５（ｓ, ３Ｈ），３．６５（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），
６．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ ，Ｊ
＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ, １
Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋）
【００９１】実施例２６ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル}−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（７５ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に加熱溶解し
た後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホ
スゲン（６５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次
に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル
アミン（６９ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ク
ロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８３
ｍｇ、収率７３％で得た。
ェニル）−Ｎ’−{４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル}−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（７５ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に加熱溶解し
た後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホ
スゲン（６５ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次
に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル
アミン（６９ｍｇ）を加えて、さらに１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ク
ロロホルム／アセトン（２／１）で展開するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８３
ｍｇ、収率７３％で得た。
【００９２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），
７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−7．３４
（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３６（ｓ，３Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），
７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−7．３４
（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．
４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
【００９３】実施例２７ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
（４３ｍｇ）を加えて、さらに７時間加熱還流した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロ
ホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８０
ｍｇ、収率６５％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８３ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にＮ
−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
（４３ｍｇ）を加えて、さらに７時間加熱還流した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロ
ホルム／アセトン（８／１）で展開する薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を８０
ｍｇ、収率６５％で得た。
【００９４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．３６（ｓ, ３Ｈ），３．７０（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ ，Ｊ
＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ, １
Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−
７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．２
6（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４6（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
ｚ）：δ３．３６（ｓ, ３Ｈ），３．７０（ｓ, ３
Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ ，Ｊ
＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ, １
Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２−
７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．２
6（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４6（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
【００９５】実施例２８ Ｎ’−｛４−［（６，７−ジ
メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェ
ニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したＮ−エチル−Ｎ
−（４−フルオロフェニル）アミン（５１ｍｇ）を加え
て、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロ
ホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５
ｍｇ、収率６３％で得た。
メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メトキシフェ
ニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウ
レア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したＮ−エチル−Ｎ
−（４−フルオロフェニル）アミン（５１ｍｇ）を加え
て、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロ
ホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を７５
ｍｇ、収率６３％で得た。
【００９６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
６３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），
６．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−
７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
６３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），
６．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−
７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５
５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋）
【００９７】実施例２９ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したＮ−（３，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（５８ｍｇ）
を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を５０ｍｇ、収率４０％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−エ
チルウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メトキシアニリン（８０ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（８０ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次にジ
クロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したＮ−（３，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチルアミン（５８ｍｇ）
を加えて、さらに１８時間加熱還流した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、クロロホルム／アセトン（２／１）で展開する薄層
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を５０ｍｇ、収率４０％で得た。
【００９８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）, ３．
６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−
７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋）
ｚ）：δ２．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）, ３．
６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−
７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋）
【００９９】実施例３０ Ｎ’−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン（３５ｍｇ）をト
ルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオ
ロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて２時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム／ア
セトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題の化合物を３７ｍｇ、収率
６９％で得た。
フェニル）−Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルウレア Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オ
キシ］フェニル｝−Ｎ−エチルアミン（３５ｍｇ）をト
ルエン（５ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオ
ロフェニルイソシアナート（３０μｌ）を加えて２時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム／ア
セトン（８／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題の化合物を３７ｍｇ、収率
６９％で得た。
【０１００】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，３Ｈ）, ３．８
４（ｑ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，2Ｈ），４．０6（ｓ, ３Ｈ），
４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．７３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１
Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４５
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
ｚ）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，３Ｈ）, ３．８
４（ｑ，Ｊ＝7．1Ｈｚ，2Ｈ），４．０6（ｓ, ３Ｈ），
４．０７（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．７３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１
Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４５
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋）
【０１０１】製造例１ ６，７−ジメトキシ−４−キノ
ロン ２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシアセトフェノン
（３００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え
溶解し、ナトリウムメチラート（２５０ｍｇ）を加え６
０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（０．５ｍｌ）を加
えて１５０分間撹拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え
３０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えると沈殿物が生
成した。プフナーロートで沈殿物を濾取し、水（３ｍｌ
×２）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標題の化合物を３１０ｍｇ、収率９８％
で得た。
ロン ２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシアセトフェノン
（３００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え
溶解し、ナトリウムメチラート（２５０ｍｇ）を加え６
０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（０．５ｍｌ）を加
えて１５０分間撹拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え
３０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えると沈殿物が生
成した。プフナーロートで沈殿物を濾取し、水（３ｍｌ
×２）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標題の化合物を３１０ｍｇ、収率９８％
で得た。
【０１０２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ, ３
Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋）
Ｈｚ）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ, ３
Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１
Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋）
【０１０３】製造例２ ４−クロロ−６，７−ジメトキ
シキノリン ６，７−ジメトキシ−４−キノロン（４０．０ｇ）をト
ルエン（４００ｍｌ）に加え、ジーンスタークトラップ
を付けて１時間加熱環流した。室温まで放冷し、ジーン
スタークトラップを外し、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）
を加え、２．５時間加熱環流した。水浴で冷却し、１０
％塩酸水を加え、撹拌した。分液ロートで分配し、水層
を採った。有機層は１０％塩酸水で洗い、最初の水層と
洗浄水層を合わせた。水層に冷水（１００ｍｌ）と氷
（１００ｇ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、最終ｐＨ＝１０．０に調整した。クロロベンゼ
ンで抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ，２００ｍｌ）で
洗浄後、溶媒を減圧除去し、残渣を減圧乾燥して標題の
化合物を３３．０７ｇ、収率８３％で得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ５００ＭＨｚ）：δ４．０
５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３６
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１
Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，１Ｈ）
シキノリン ６，７−ジメトキシ−４−キノロン（４０．０ｇ）をト
ルエン（４００ｍｌ）に加え、ジーンスタークトラップ
を付けて１時間加熱環流した。室温まで放冷し、ジーン
スタークトラップを外し、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）
を加え、２．５時間加熱環流した。水浴で冷却し、１０
％塩酸水を加え、撹拌した。分液ロートで分配し、水層
を採った。有機層は１０％塩酸水で洗い、最初の水層と
洗浄水層を合わせた。水層に冷水（１００ｍｌ）と氷
（１００ｇ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて、最終ｐＨ＝１０．０に調整した。クロロベンゼ
ンで抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ，２００ｍｌ）で
洗浄後、溶媒を減圧除去し、残渣を減圧乾燥して標題の
化合物を３３．０７ｇ、収率８３％で得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ５００ＭＨｚ）：δ４．０
５（ｓ, ３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３６
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１
Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】製造例３ ４−（３−フルオロ−４−ニト
ロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１０．２３
ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１４．３
７ｇ）をモノクロロベンゼン（１００ｍｌ）に懸濁し、
一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さをトルエ
ンで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリ
ウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥し、表題の化合物を１
４．１９ｇ、収率９０％で得た。
ロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１０．２３
ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１４．３
７ｇ）をモノクロロベンゼン（１００ｍｌ）に懸濁し、
一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さをトルエ
ンで洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリ
ウム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥し、表題の化合物を１
４．１９ｇ、収率９０％で得た。
【０１０５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ, ３
Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１
１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ, ３
Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１
１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】製造例４ ４−［（６，７−ジメトキシ−
４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７
−ジメトキシキノリン（４．５７ｇ）を、酢酸エチル／
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（１
００ｍｌ／１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、水酸化パ
ラジウム（１．１４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１
晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去
し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を
４．２７ｇ、定量的に得た。
４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７
−ジメトキシキノリン（４．５７ｇ）を、酢酸エチル／
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（１
００ｍｌ／１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、水酸化パ
ラジウム（１．１４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１
晩攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去
し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を
４．２７ｇ、定量的に得た。
【０１０７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ, ３
Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８
０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），
７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ, ３
Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８
０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），
７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）
【０１０８】製造例５ ４−［（６，７−ジメトキシ−
４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７
−ジメトキシキノリン（３．５０ｇ）をメタノール（５
００ｍｌ）に加熱溶解し、炭酸カリウム（２．８１ｇ）
を加え、余熱で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、酢酸
エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２
００ｍｌ／１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラ
ジウム（０．８８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さにクロロホルムを
加え、セライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、表題の化合物を３．１０ｇ、収率９
４％で得た。
４−キノリル）オキシ］−２−メトキシアニリン ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７
−ジメトキシキノリン（３．５０ｇ）をメタノール（５
００ｍｌ）に加熱溶解し、炭酸カリウム（２．８１ｇ）
を加え、余熱で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、酢酸
エチル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２
００ｍｌ／１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラ
ジウム（０．８８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さにクロロホルムを
加え、セライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、表題の化合物を３．１０ｇ、収率９
４％で得た。
【０１０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），
６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ３
Ｈ），４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），
６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】製造例６ ４−［（６，７−ジメトキシ−
４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．００
ｇ）、４−ニトロ−３−メチルフェノール（６．８５
ｇ）をモノクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁し、一晩
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチル
で洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウ
ム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥した。この様にして得ら
れた結晶（６．８９ｇ）の一部（１．３６ｇ）を酢酸エ
チル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２５
ｍｌ／２５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム
（０．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌し
た。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を１．３１ｇ、
収率９１％で得た。
４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．００
ｇ）、４−ニトロ−３−メチルフェノール（６．８５
ｇ）をモノクロロベンゼン（２５ｍｌ）に懸濁し、一晩
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残さを酢酸エチル
で洗浄、ろ過、乾燥した。次に、結晶を水酸化ナトリウ
ム水溶液に懸濁し、ろ過、乾燥した。この様にして得ら
れた結晶（６．８９ｇ）の一部（１．３６ｇ）を酢酸エ
チル／ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン（２５
ｍｌ／２５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム
（０．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１晩攪拌し
た。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残さに
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を１．３１ｇ、
収率９１％で得た。
【０１１１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ６
Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ
＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ）
ｚ）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ, ６
Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ
＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ）
【０１１２】製造例７ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメト
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（０．１８ｍｌ）、ぎ酸（０．１０ｍｌ）を６
０℃で１２０分間攪拌した。４−［（６，７−ジメトキ
シ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン
（２００ｍｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、室温で４０分
間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加
え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／
１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、表題の化合物を８７ｍｇ、収率４１％で得
た。
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（０．１８ｍｌ）、ぎ酸（０．１０ｍｌ）を６
０℃で１２０分間攪拌した。４−［（６，７−ジメトキ
シ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン
（２００ｍｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム（４８ｍｇ）を加え、室温で４０分
間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加
え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた残さを、クロロホルム／アセトン（２／
１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、表題の化合物を８７ｍｇ、収率４１％で得
た。
【０１１３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ６
Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６
９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，
２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１
Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋）
ｚ）：δ２．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ, ６
Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６
９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，
２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１
Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋）
【０１１４】製造例８ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメト
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−エチルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８１３ｍｇ）をクロロホルム
／トリエチルアミン（３０ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、塩
化アセチル（０．３７ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．３９ｇ）を加え、１
０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エ
チルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサ
ン／アセトン／ジクロロメタン（２／１／１）で展開す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の
化合物を７６６ｍｇ、収率８６％で得た。
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ−エチルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（８１３ｍｇ）をクロロホルム
／トリエチルアミン（３０ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、塩
化アセチル（０．３７ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．３９ｇ）を加え、１
０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エ
チルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサ
ン／アセトン／ジクロロメタン（２／１／１）で展開す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の
化合物を７６６ｍｇ、収率８６％で得た。
【０１１５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），
４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８
６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ, ３Ｈ），
４．０７（ｓ, ３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８
６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）
【０１１６】製造例９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメト
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝
−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（０．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．１３ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこにジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に懸濁した４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノ
リル）オキシ］−２−メチルアニリン（３００ｍｇ）を
加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム
（０．１５ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、
反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ
過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／
１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、表題の化合物を２２７ｍｇ、収率７２％で得た。
キシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝
−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（０．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．１３ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこにジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に懸濁した４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノ
リル）オキシ］−２−メチルアニリン（３００ｍｇ）を
加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さを、テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム
（０．１５ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、
反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ
過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（４／２／
１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、表題の化合物を２２７ｍｇ、収率７２％で得た。
【０１１７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），
６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．９ ，
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），
６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．９ ，
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１８】製造例１０ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニ
ル｝−Ｎ−エチルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（４００ｍｇ）をクロロホルム／
トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化ア
セチル（０．１９ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）を加え、４
時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチ
ルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジ
クロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６３ｍ
ｇ、収率６０％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニ
ル｝−Ｎ−エチルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（４００ｍｇ）をクロロホルム／
トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化ア
セチル（０．１９ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）を加え、４
時間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチ
ルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジ
クロロメタン（４／２／１）で展開するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６３ｍ
ｇ、収率６０％で得た。
【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．
１７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７ ，
８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．
１７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），４．０５（ｓ, ３Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７ ，
８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２０】製造例１１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（１１．０ｍｌ）、ぎ酸（５．８４ｍｌ）を６
０℃で１２０分間攪拌した。そこに２，４−ジフルオロ
アニリン（３．９４ｍｌ）を加え、室温で２８０分間攪
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を加え、
室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢
酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘ
キサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．４
８ｇ、収率６３％で得た。
ェニル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（１１．０ｍｌ）、ぎ酸（５．８４ｍｌ）を６
０℃で１２０分間攪拌した。そこに２，４−ジフルオロ
アニリン（３．９４ｍｌ）を加え、室温で２８０分間攪
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を加え、
室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢
酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘ
キサン／アセトン（３０／１）で展開するシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を３．４
８ｇ、収率６３％で得た。
【０１２１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．８６（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．６５
（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）
ｚ）：δ２．８６（ｓ，３Ｈ），６．５８−６．６５
（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】製造例１２ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−エチルアミン ２，４−ジフルオロアニリン（６４５ｍｇ）、アセトア
ルデヒド（０．２８ｍｌ）を溶解したメタノール（１０
ｍｌ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）と少量の酢酸を
加え、氷冷下４５分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素
ナトリウム（５７０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン
（２０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物を２０５ｍｇ、収率２
６％で得た。
ェニル）−Ｎ−エチルアミン ２，４−ジフルオロアニリン（６４５ｍｇ）、アセトア
ルデヒド（０．２８ｍｌ）を溶解したメタノール（１０
ｍｌ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）と少量の酢酸を
加え、氷冷下４５分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素
ナトリウム（５７０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン
（２０／１／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物を２０５ｍｇ、収率２
６％で得た。
【０１２３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．
１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．８
１（ｍ，３Ｈ）
ｚ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．
１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．８
１（ｍ，３Ｈ）
【０１２４】製造例１３ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン ２，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｍ硫酸／
アセトン／テトラヒドロフラン（７．８ｍｌ／５．１ｍ
ｌ／４０ｍｌ）を滴下した。氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム（２．６５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
減圧下溶媒を留去し飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン
／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を
３．２４ｇ、収率８１％で得た。
ェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン ２，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｍ硫酸／
アセトン／テトラヒドロフラン（７．８ｍｌ／５．１ｍ
ｌ／４０ｍｌ）を滴下した。氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム（２．６５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
減圧下溶媒を留去し飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／アセトン
／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を
３．２４ｇ、収率８１％で得た。
【０１２５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．
５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６７
（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）
ｚ）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．
５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６７
（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】製造例１４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４
−ジフルオロフェニル）アミン ２，４−ジフルオロアニリン（２．３７ｍｌ）、ベンズ
アルデヒド（２．３６ｍｌ）を溶解したメタノール（４
６ｍｌ）に硫酸マグネシウム（５．５９ｇ）と少量の酢
酸を加え、室温で４５分間攪拌した。氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム（２．６４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展
開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表
題の化合物を３．０４ｇ、収率６０％で得た。
−ジフルオロフェニル）アミン ２，４−ジフルオロアニリン（２．３７ｍｌ）、ベンズ
アルデヒド（２．３６ｍｌ）を溶解したメタノール（４
６ｍｌ）に硫酸マグネシウム（５．５９ｇ）と少量の酢
酸を加え、室温で４５分間攪拌した。氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム（２．６４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／アセトン（３０／１）で展
開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表
題の化合物を３．０４ｇ、収率６０％で得た。
【０１２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ４．３４（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．８２
（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）
ｚ）：δ４．３４（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．８２
（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０１２８】製造例１５ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（４．３９ｍｌ）、ぎ酸（２．０８ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこに３，４−ジフルオロア
ニリン（１．５４ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化
リチウムアルミニウム（１．１８ｇ）を加え、室温で２
時間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを
加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０
／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、表題の化合物を１．３７ｇ、収率６２％で得
た。
ェニル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（４．３９ｍｌ）、ぎ酸（２．０８ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこに３，４−ジフルオロア
ニリン（１．５４ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化
リチウムアルミニウム（１．１８ｇ）を加え、室温で２
時間攪拌した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを
加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０
／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、表題の化合物を１．３７ｇ、収率６２％で得
た。
【０１２９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ），６．２５−６．３１
（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．
９２−７．０１（ｍ，１Ｈ）
ｚ）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ），６．２５−６．３１
（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．
９２−７．０１（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】製造例１６ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−エチルアミン ３，４−ジフルオロアニリン（１．００ｇ）をクロロホ
ルム／トリエチルアミン（１０ｍｌ／２ｍｌ）に溶解
し、氷冷下塩化アセチル（１．１１ｍｌ）を加え、室温
で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残さを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に
溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．５９
ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、
次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機
層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を０．８７ｇ、
収率７１％で得た。
ェニル）−Ｎ−エチルアミン ３，４−ジフルオロアニリン（１．００ｇ）をクロロホ
ルム／トリエチルアミン（１０ｍｌ／２ｍｌ）に溶解
し、氷冷下塩化アセチル（１．１１ｍｌ）を加え、室温
で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残さを、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に
溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．５９
ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に水、
次に酢酸エチルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機
層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサン／
酢酸エチル（１０／１）で展開するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を０．８７ｇ、
収率７１％で得た。
【０１３１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３−６．３
１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ），
６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）
ｚ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．
０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３−６．３
１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ），
６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】製造例１７ Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（１．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．９１ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこに４−フルオロアニリン
（０．４３ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウ
ムアルミニウム（６８５ｍｇ）を加え、5分間加熱還流
した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で
展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を３８０ｍｇ、収率６７％で得た。
ル）−Ｎ−メチルアミン 無水酢酸（１．２７ｍｌ）、ぎ酸（０．９１ｍｌ）を６
０℃で９０分間攪拌した。そこに４−フルオロアニリン
（０．４３ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウ
ムアルミニウム（６８５ｍｇ）を加え、5分間加熱還流
した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で
展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物を３８０ｍｇ、収率６７％で得た。
【０１３３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６１
（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ）
ｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６１
（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】製造例１８ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フル
オロフェニル）アミン ４−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム／
トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化ア
セチル（０．３９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ）を加え、１
０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エ
チルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサ
ン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題
の化合物を２３９ｍｇ、収率６４％で得た。
オロフェニル）アミン ４−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム／
トリエチルアミン（５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、塩化ア
セチル（０．３９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さ
を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ）を加え、１
０分間加熱還流した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エ
チルを加え攪拌し、セライトろ過した。有機層を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、ヘキサ
ン／アセトン／ジクロロメタン（１０／１／１）で展開
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題
の化合物を２３９ｍｇ、収率６４％で得た。
【０１３５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．
１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６
３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）
ｚ）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．
１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．６
３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】製造例１９ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（１５０ｍｇ）をトルエン（１
０ｍｌ）に加熱溶解し、そこに４−フルオロフェニルイ
ソシアナート（０．１１ｍｌ）を加え、１０分間加熱還
流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し、表題の化合
物を１６３ｍｇ、収率７５％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（１５０ｍｇ）をトルエン（１
０ｍｌ）に加熱溶解し、そこに４−フルオロフェニルイ
ソシアナート（０．１１ｍｌ）を加え、１０分間加熱還
流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し、表題の化合
物を１６３ｍｇ、収率７５％で得た。
【０１３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００Ｍ
Ｈｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３
Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０
７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，
１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９
（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１
Ｈ）
Ｈｚ）：δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ, ３
Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０
７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，
１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９
（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１
Ｈ）
【０１３８】製造例２０ Ｎ−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をトルエン（１
５ｍｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（３００ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次
に、 ３，４−ジフルオロアニリン（１４３ｍｇ）を加
えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、表題の化合物を２９０ｍｇ、収率６７％
で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をトルエン（１
５ｍｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）に加熱溶解した
後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホス
ゲン（３００ｍｇ）を加えて５分間加熱還流した。次
に、 ３，４−ジフルオロアニリン（１４３ｍｇ）を加
えて、さらに１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（３／１）で展開するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、表題の化合物を２９０ｍｇ、収率６７％
で得た。
【０１３９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ,４００Ｍ
Ｈｚ）：δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３
Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），７．０
８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，
２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１
Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１９
（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２６
（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
Ｈｚ）：δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）,３．９５（ｓ, ３
Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，1Ｈ），７．０
８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，
２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１
Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１９
（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２６
（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
【０１４０】製造例２１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニル
イソシアナート（０．１５ｍｌ）を加えて２時間加熱還
流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し表題の化合物
を１６５ｍｇ、収率５６％で得た。
ェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−
キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝ウレア ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
−２−メチルアニリン（２００ｍｇ）をトルエン（１０
ｍｌ）に加熱溶解した後、２，４−ジフルオロフェニル
イソシアナート（０．１５ｍｌ）を加えて２時間加熱還
流した。析出してきた結晶をろ取、乾燥し表題の化合物
を１６５ｍｇ、収率５６％で得た。
【０１４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００Ｍ
Ｈｚ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）,３．９４（ｓ, ３
Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），
７．１３（ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−
７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５
０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．１１−８．１８（m，１Ｈ），８．３８
（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
Ｈｚ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）,３．９４（ｓ, ３
Ｈ），３．９５（ｓ, ３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），
７．１３（ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−
７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５
０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．１１−８．１８（m，１Ｈ），８．３８
（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋）
【０１４２】製造例２２ Ｎ−｛４−［（６，７−ジメ
トキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチ
ルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルア
ミン（６ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル
（５０μｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウム
アルミニウム（５２ｍｇ）を加え、４．５時間加熱還流
した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ、収率４７
％で得た。
トキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチ
ルアミン ４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］
アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム／トリエチルア
ミン（６ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル
（５０μｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを、テトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化リチウム
アルミニウム（５２ｍｇ）を加え、４．５時間加熱還流
した。氷冷下、反応液に水、次に酢酸エチルを加え攪拌
し、セライトろ過した。有機層を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／アセト
ン（２／１）で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ、収率４７
％で得た。
【０１４３】１Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００
ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６
（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０
１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１
Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６
（ｓ, ６Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０
１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１
Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】製造例２３ ４−［（６，７−ジメトキシ
−４−キノリル）オキシ］アニリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．８４
ｇ）と４−ニトロフェノール（３．４２ｇ）を混ぜ、１
７０℃で５０分間攪拌した。室温まで放冷した後、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをクロロホ
ルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して得られた化合物（４．５４ｇ）の一
部（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢
酸エチル（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸
化パラジウム−炭素（６９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下
室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を７９９ｍｇ、
収率７８％で得た。
−４−キノリル）オキシ］アニリン ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１．８４
ｇ）と４−ニトロフェノール（３．４２ｇ）を混ぜ、１
７０℃で５０分間攪拌した。室温まで放冷した後、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残さをクロロホ
ルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して得られた化合物（４．５４ｇ）の一
部（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢
酸エチル（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸
化パラジウム−炭素（６９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下
室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を７９９ｍｇ、
収率７８％で得た。
【０１４５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ, ５００ＭＨ
ｚ）：δ４．００（ｓ, ３Ｈ），４．００（ｓ, ３
Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８
２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２
（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋） 実施例１〜３０の化合物の構造を示すと下記の通りであ
る。
ｚ）：δ４．００（ｓ, ３Ｈ），４．００（ｓ, ３
Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８
２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２
（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ） 質量分析値（ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋） 実施例１〜３０の化合物の構造を示すと下記の通りであ
る。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】薬理試験例１ 腫瘍塊のエバンスブルー染
色による腫瘍内血流量比の評価 ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入
手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度に
なった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように
1群3匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化
合物を、対照群には媒体を3日間毎日、1日1回経口投与
した。最終投与後に1%エバンスブルーを250μl静脈内投
与し、30分後に腫瘍塊を摘出した。摘出した腫瘍塊0.3g
当たり０.1NKOHを350μl加え37℃で一晩インキュベーシ
ョンし、組織を溶解した。この組織溶解液にアセトン-
リン酸混合液を加えエバンスブルーを溶出し、3000rp
m、5分間遠心分離し、遠心分離後の上清の620nmにおけ
る吸光度を測定した。対照群の組織溶解液から溶出した
エバンスブルーの吸光度をC、被験化合物投与群の吸光
度をTとし、腫瘍内血流量比をT/C×100(%)で評価した。
色による腫瘍内血流量比の評価 ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入
手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度に
なった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように
1群3匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化
合物を、対照群には媒体を3日間毎日、1日1回経口投与
した。最終投与後に1%エバンスブルーを250μl静脈内投
与し、30分後に腫瘍塊を摘出した。摘出した腫瘍塊0.3g
当たり０.1NKOHを350μl加え37℃で一晩インキュベーシ
ョンし、組織を溶解した。この組織溶解液にアセトン-
リン酸混合液を加えエバンスブルーを溶出し、3000rp
m、5分間遠心分離し、遠心分離後の上清の620nmにおけ
る吸光度を測定した。対照群の組織溶解液から溶出した
エバンスブルーの吸光度をC、被験化合物投与群の吸光
度をTとし、腫瘍内血流量比をT/C×100(%)で評価した。
【０１４８】本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍
内血流量比の測定結果を表２にまとめて示す。
内血流量比の測定結果を表２にまとめて示す。
【０１４９】
【表２】
【０１５０】薬理試験例２ ヒトグリオーマ細胞（GL0
7）に対する抗腫瘍効果 ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入
手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度に
なった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように
1群4匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化
合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与
した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のx
日目の腫瘍体積をCx、被験化合物投与群の腫瘍体積をTx
とし、腫瘍増殖抑制率（TGIR）=（1−Tx/Cx）×100を求
めた。
7）に対する抗腫瘍効果 ヒトグリオーマ細胞GL07（実験動物中央研究所から入
手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度に
なった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように
1群4匹ずつに群分けをし、10mg/kgとなるように被験化
合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与
した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のx
日目の腫瘍体積をCx、被験化合物投与群の腫瘍体積をTx
とし、腫瘍増殖抑制率（TGIR）=（1−Tx/Cx）×100を求
めた。
【０１５１】本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍
増殖抑制率の結果を表３に示す。
増殖抑制率の結果を表３に示す。
【０１５２】
【表３】
【０１５３】薬理試験例３ 細胞形態変化への影響 マウス白血病細胞P388（ＡＴＣＣから入手：ＡＴＣＣ
ＣＣＬ−４６）は5%炭酸ガスインキュベーター内におい
て10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地で培養し、対数
増殖期の細胞を96ウェル平底プレートに各ウェル5000個
で播種した。次にジメチルスルホキシドに溶解させた被
験物質を最終濃度が0.01、0.1、1.0、10μMとなるよう
に各ウェルに添加し37℃で48時間培養した。その後、位
相差顕微鏡を用いて各ウェルのP388細胞の形態変化、す
なわち、細胞の巨大化、を観察した。被験物質の細胞形
態変化は、0.01μMで形態変化した細胞が認められる場
合には（4+）、0.1μMで形態変化した細胞が認められる
場合には（3+）、1.0μMで形態変化した細胞が認められ
る場合には（2+）、10μMで形態変化した細胞が認めら
れる場合には（+）とした。また、10μMで形態変化した
細胞が認められない場合には（−）とした。本発明の化
合物群の代表例に関して、細胞形態変化の評価結果を表
４にまとめて示す。
ＣＣＬ−４６）は5%炭酸ガスインキュベーター内におい
て10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地で培養し、対数
増殖期の細胞を96ウェル平底プレートに各ウェル5000個
で播種した。次にジメチルスルホキシドに溶解させた被
験物質を最終濃度が0.01、0.1、1.0、10μMとなるよう
に各ウェルに添加し37℃で48時間培養した。その後、位
相差顕微鏡を用いて各ウェルのP388細胞の形態変化、す
なわち、細胞の巨大化、を観察した。被験物質の細胞形
態変化は、0.01μMで形態変化した細胞が認められる場
合には（4+）、0.1μMで形態変化した細胞が認められる
場合には（3+）、1.0μMで形態変化した細胞が認められ
る場合には（2+）、10μMで形態変化した細胞が認めら
れる場合には（+）とした。また、10μMで形態変化した
細胞が認められない場合には（−）とした。本発明の化
合物群の代表例に関して、細胞形態変化の評価結果を表
４にまとめて示す。
【０１５４】
【表４】
【０１５５】薬理試験例４ II型コラーゲン誘導関節炎
に対する実施例１の化合物の効果 雄性DBA/1Jseaマウス（７週齢）（セアテック吉富株式
会社から入手）を用いた。５mlのウシ由来II型コラーゲ
ン０．３％含有溶液（Ｋ−４１，コラーゲン技術研修会
から入手）、２．５mlの生理食塩液および７．５mlの不
完全フロインドアジュバント（Difco Labs.から入手）
からエマルジョンを調製し、マウスの尾根部に約４週間
の間隔で２回、１匹当たり０．１ml皮下投与し関節炎を
誘導した。２回目のエマルジョン投与から１０日後に、
関節炎を発症したマウスの臨床症状（四肢の腫脹）の程
度をスコア化し、平均スコアが均等になるよう各群に１
０匹ずつを割り当てた（群分け）。実施例１の化合物は
クレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食
塩液の媒体に、またメトトレキセート（ＭＴＸ）（シグ
マ社から入手）は、１％のカルボキシメチルセルロース
を含む生理食塩液にそれぞれ懸濁し、群分け日から２６
日間１日１回連日、胃ゾンデを用いて強制経口投与し
た。実施例１の化合物の用量は１０mg/kg、ＭＴＸの用
量は１mg/kgとした。
に対する実施例１の化合物の効果 雄性DBA/1Jseaマウス（７週齢）（セアテック吉富株式
会社から入手）を用いた。５mlのウシ由来II型コラーゲ
ン０．３％含有溶液（Ｋ−４１，コラーゲン技術研修会
から入手）、２．５mlの生理食塩液および７．５mlの不
完全フロインドアジュバント（Difco Labs.から入手）
からエマルジョンを調製し、マウスの尾根部に約４週間
の間隔で２回、１匹当たり０．１ml皮下投与し関節炎を
誘導した。２回目のエマルジョン投与から１０日後に、
関節炎を発症したマウスの臨床症状（四肢の腫脹）の程
度をスコア化し、平均スコアが均等になるよう各群に１
０匹ずつを割り当てた（群分け）。実施例１の化合物は
クレモフォールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食
塩液の媒体に、またメトトレキセート（ＭＴＸ）（シグ
マ社から入手）は、１％のカルボキシメチルセルロース
を含む生理食塩液にそれぞれ懸濁し、群分け日から２６
日間１日１回連日、胃ゾンデを用いて強制経口投与し
た。実施例１の化合物の用量は１０mg/kg、ＭＴＸの用
量は１mg/kgとした。
【０１５６】投与開始から実験終了までの臨床スコアの
平均値の推移を図１に示す。実施例１の化合物は関節リ
ウマチの治療薬として用いられているＭＴＸと同程度の
関節炎症状の抑制効果を示すことが判明した。
平均値の推移を図１に示す。実施例１の化合物は関節リ
ウマチの治療薬として用いられているＭＴＸと同程度の
関節炎症状の抑制効果を示すことが判明した。
【０１５７】薬理試験例５ 遅延型過敏症（DTH反応）
に対する実施例１の化合物の効果 各群８匹の雄性Crj:BDF1マウス（９週齢）（日本チャー
ルスリバー株式会社から入手）を用いた。抗原として１
０μgのovalbumin（OVA）（生化学工業株式会社から入
手）を１mgのalumと共に各マウスの皮下に投与して感作
し、感作７日後に１０μgのOVAを５０μgのalumと共に
各マウスの足蹠に皮内投与しDTH反応を惹起した。抗原
惹起部位の厚さの測定を惹起前と抗原惹起２４時間後に
行い、抗原惹起後における腫脹の割合（％）をDTH反応
の程度とした。実施例１の化合物はクレモフォールとＤ
ＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、また
酢酸プレドニゾロン（プレドニゾロン）（塩野義製薬株
式会社から入手）は生理食塩液にそれぞれ懸濁し、何れ
も抗原惹起前日と惹起直前の２回胃ゾンデを用い強制経
口投与した。実施例１の化合物とプレドニゾロンの用量
は、１０mg/kgとした。
に対する実施例１の化合物の効果 各群８匹の雄性Crj:BDF1マウス（９週齢）（日本チャー
ルスリバー株式会社から入手）を用いた。抗原として１
０μgのovalbumin（OVA）（生化学工業株式会社から入
手）を１mgのalumと共に各マウスの皮下に投与して感作
し、感作７日後に１０μgのOVAを５０μgのalumと共に
各マウスの足蹠に皮内投与しDTH反応を惹起した。抗原
惹起部位の厚さの測定を惹起前と抗原惹起２４時間後に
行い、抗原惹起後における腫脹の割合（％）をDTH反応
の程度とした。実施例１の化合物はクレモフォールとＤ
ＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩液の媒体に、また
酢酸プレドニゾロン（プレドニゾロン）（塩野義製薬株
式会社から入手）は生理食塩液にそれぞれ懸濁し、何れ
も抗原惹起前日と惹起直前の２回胃ゾンデを用い強制経
口投与した。実施例１の化合物とプレドニゾロンの用量
は、１０mg/kgとした。
【０１５８】結果を図２に示す。実施例１の化合物は有
意（p<0.05, student′s 検定）なDTH反応抑制効果を示
すことが判明した。
意（p<0.05, student′s 検定）なDTH反応抑制効果を示
すことが判明した。
【図１】II型コラーゲン誘導関節炎に対する実施例１の
化合物の効果を示した図である。●：媒体（クレモフォ
ールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩水）を与
えた群（ｎ＝１０）、△：実施例１の化合物を与えた群
（ｎ＝１０）、□：ＭＴＸを与えた群（ｎ＝１０）。
化合物の効果を示した図である。●：媒体（クレモフォ
ールとＤＭＳＯをそれぞれ１０％含む生理食塩水）を与
えた群（ｎ＝１０）、△：実施例１の化合物を与えた群
（ｎ＝１０）、□：ＭＴＸを与えた群（ｎ＝１０）。
【図２】遅延型過敏症（ＤＴＨ反応）に対する実施例１
の化合物の効果を示した図である。
の化合物の効果を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 芹 沢 功 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内
Claims (13)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に
許容できる塩もしくは溶媒和物。 【化１】 ［上記式中、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、また
は低級アルコキシ基であり、 Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、または式（II）で表
される基: 【化２】 （上記式中、Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、
それぞれハロゲン原子または低級アルキル基であり、ｎ
は１〜５の整数であり、ｐは１〜４の整数である）であ
り、 ただし、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２およびＲ３は同時
に水素原子を表すことはなく、 Ｒ４は、ハロゲン原子であり、 ｍは１〜３の整数である。］ - 【請求項２】Ｒ１が、ハロゲン原子、低級アルキル基、
または低級アルコキシ基である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒ２およびＲ３が、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、または
式（II）（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子であり、ｎが１
であり、ｐが１である。）である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項４】Ｒ４がフッ素原子であり、ｍが１または２
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１が、ハロゲン原子、メチル基、または
メトキシ基であり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、または式（II）（式中、Ｒ５は、
ハロゲン原子であり、ｎが１であり、ｐが１である。）
であり、Ｒ４がフッ素原子であり、ｍが１または２であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２およびＲ３
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または式
（II）（式中、Ｒ５は、ハロゲン原子であり、ｎが１で
あり、ｐが１である。）であり、Ｒ４がフッ素原子であ
り、ｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｎ-ベンジル-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニ
ル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、 Ｎ-（２-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェ
ニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、 Ｎ-（４-クロロベンジル）-Ｎ-(２,４-ジフルオロフェ
ニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキ
シ]-2-フルオロフェニル｝ウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-イソプロピルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジメチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝
ウレア、 Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-エチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、 Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、 Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フルオロフェニル｝-
Ｎ-エチルウレア、 Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
フルオロフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニ
ル)ウレア、 Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
フルオロフェニル｝-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-メ
チルウレア、 Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フ
ルオロフェニル｝-Ｎ′-(４-フルオロフェニル)-Ｎ,
Ｎ′-ジメチルウレア、 Ｎ-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-フ
ルオロフェニル｝-Ｎ,Ｎ′-ジエチル-Ｎ′-(４-フルオ
ロフェニル)ウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝
ウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-エチルウレア、 Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-メチル-Ｎ-(４-フルオロフェニ
ル)ウレア、 Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メトキシフェニル｝-Ｎ-エチル- Ｎ-(４-フルオロフェ
ニル)ウレア、 Ｎ-(３,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ
-メチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ
-メチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ
-エチルウレア、 Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-Ｎ
-メチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メチルフェニル｝-
Ｎ,Ｎ′-ジエチルウレア、 Ｎ′-｛４-[(6,７-ジメトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-
メチルフェニル｝-Ｎ-エチル-Ｎ-(４-フルオロフェニ
ル)-ウレア、および Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウ
レア。 からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項８】Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐
｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フ
ルオロフェニル｝‐Ｎ‐メチルウレア、 Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニ
ル｝‐Ｎ‐エチルウレア、 Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′
‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐
フルオロフェニル｝ウレア、 Ｎ′‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニ
ル｝‐Ｎ‐メチルウレア、 Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]
‐2‐フルオロフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フル
オロフェニル)ウレア、 Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニ
ル｝‐Ｎ‐エチルウレア、 Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニ
ル｝‐Ｎ‐イソプロピルウレア、 Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐フルオロフェニ
ル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジメチルウレア、 Ｎ-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ′-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]-2-メトキシフェニル｝-
Ｎ-メチルウレア、 Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]
‐2‐メトキシフェニル｝‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐(4‐フル
オロフェニル)ウレア、 Ｎ‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐Ｎ′‐｛4‐[(6,7‐
ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシ]‐2‐メチルフェニ
ル｝‐Ｎ，Ｎ′‐ジエチルウレア、および Ｎ′-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-｛４-[(6,７-ジ
メトキシ-４-キノリル)オキシ]フェニル｝-Ｎ-エチルウ
レア からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項９】請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合
物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和
物を有効成分として含む、医薬組成物。 - 【請求項１０】病態部位の血管新生の抑制が必要とされ
る疾患の治療に使用される、請求項９に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１１】腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請
求項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】固形癌の転移の抑制に使用される、請求
項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】病態部位の血管新生の抑制に使用され
る、請求項９に記載の医薬組成物。
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