JPH11158175A - テトラゾール誘導体 - Google Patents
テトラゾール誘導体Info
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- JPH11158175A JPH11158175A JP26949898A JP26949898A JPH11158175A JP H11158175 A JPH11158175 A JP H11158175A JP 26949898 A JP26949898 A JP 26949898A JP 26949898 A JP26949898 A JP 26949898A JP H11158175 A JPH11158175 A JP H11158175A
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- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、置換基を有していてもよいア
ルコキシ基又は置換基を有していてもよいアルカノイル
オキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ａはメチレンオキシ基
又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
キノリル、キナゾリル又はベンズイミダゾリル基を示
し、点線は二重結合を有していてもよいことを示す〕で
表わされるテトラゾール誘導体又はその塩、及びこれを
有効成分とする医薬。 【効果】 抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を
有し、喘息予防・治療薬等の医薬として有用である。
水酸基、低級アルキル基、置換基を有していてもよいア
ルコキシ基又は置換基を有していてもよいアルカノイル
オキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ａはメチレンオキシ基
又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
キノリル、キナゾリル又はベンズイミダゾリル基を示
し、点線は二重結合を有していてもよいことを示す〕で
表わされるテトラゾール誘導体又はその塩、及びこれを
有効成分とする医薬。 【効果】 抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を
有し、喘息予防・治療薬等の医薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗ロイコト
リエン作用と抗ヒスタミン作用を有し、広範なアレルギ
ー性疾患に対する医薬として有用なテトラゾール誘導体
又はその塩に関する。
リエン作用と抗ヒスタミン作用を有し、広範なアレルギ
ー性疾患に対する医薬として有用なテトラゾール誘導体
又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】ロイコトリエン（ＬＴ）は、喘息、乾せ
ん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性疾患
の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応におい
て重要な役割を果しているものである。
ん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性疾患
の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応におい
て重要な役割を果しているものである。
【０００３】このように、ロイコトリエンがアレルギー
や炎症の主要なメディエイターであることから、これら
の疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑
制する多くの物質が発見されつつある（S. T. Holgate
el al.：J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1-13(199
6)）。
や炎症の主要なメディエイターであることから、これら
の疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑
制する多くの物質が発見されつつある（S. T. Holgate
el al.：J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1-13(199
6)）。
【０００４】ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ
（５−ＬＯ）により合成されるアラキドン酸代謝物であ
り、２種類のグループで構成される。そのひとつのグル
ープはＬＴＢ4 であり、白血球に対する強い走化性を有
している。他のグループはシステインロイコトリエン
（ＣｙｓＬＴ）の総称で、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴ
Ｅ4 が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い
間「slow-reacting substance of anaphylaxis(SRS-
A)」と呼ばれていた。ヒトの組織においてＣｙｓＬＴは
受容体と結合することによりその作用を発揮する。選択
的ＬＴＤ4 受容体阻害剤がヒト肺組織においてＬＴＣ4
及びＬＴＤ4 の収縮作用をともに抑制することが見出さ
れ、ＬＴＣ4 はＬＴＤ4 受容体の共通部位で結合するこ
とが示唆されている（Buckner CK et al.：Ann. NY Aca
d. Sci. 1988, 524；181-6、Aharony D etal.：New Tre
nds in Lipid Mediators Research, Basel：Karger 198
9；67-71）。ＬＴＥ4 もＬＴＤ4 と同じ受容体を介して
作用すると考えられているが、活性が低く、部分活性物
質と言われている。
（５−ＬＯ）により合成されるアラキドン酸代謝物であ
り、２種類のグループで構成される。そのひとつのグル
ープはＬＴＢ4 であり、白血球に対する強い走化性を有
している。他のグループはシステインロイコトリエン
（ＣｙｓＬＴ）の総称で、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴ
Ｅ4 が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い
間「slow-reacting substance of anaphylaxis(SRS-
A)」と呼ばれていた。ヒトの組織においてＣｙｓＬＴは
受容体と結合することによりその作用を発揮する。選択
的ＬＴＤ4 受容体阻害剤がヒト肺組織においてＬＴＣ4
及びＬＴＤ4 の収縮作用をともに抑制することが見出さ
れ、ＬＴＣ4 はＬＴＤ4 受容体の共通部位で結合するこ
とが示唆されている（Buckner CK et al.：Ann. NY Aca
d. Sci. 1988, 524；181-6、Aharony D etal.：New Tre
nds in Lipid Mediators Research, Basel：Karger 198
9；67-71）。ＬＴＥ4 もＬＴＤ4 と同じ受容体を介して
作用すると考えられているが、活性が低く、部分活性物
質と言われている。
【０００５】一方、ヒスタミンは細胞膜のＨ1受容体と
結合することにより気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透
過性亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメ
ディエイターである。すなわち、ヒスタミンは、気管支
収縮作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細
血管透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増
大させ、アレルギー性鼻炎や結膜炎等の浮腫形成などに
関与するものと考えられている。従って、これらアレル
ギー性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられている
が、従来の抗ヒスタミン剤は脳内のＨ1 受容体と結合す
ることにより、特に眠気などの中枢神経系に対する副作
用が危惧されている。また、近年、気管支喘息は好酸球
性の気道の慢性炎症として捉えられており、気管支粘膜
への炎症細胞の浸潤や粘膜の過剰分泌などにより喘息特
有の気道狭窄の症状を示す遅発相が問題になっている。
結合することにより気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透
過性亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメ
ディエイターである。すなわち、ヒスタミンは、気管支
収縮作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細
血管透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増
大させ、アレルギー性鼻炎や結膜炎等の浮腫形成などに
関与するものと考えられている。従って、これらアレル
ギー性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられている
が、従来の抗ヒスタミン剤は脳内のＨ1 受容体と結合す
ることにより、特に眠気などの中枢神経系に対する副作
用が危惧されている。また、近年、気管支喘息は好酸球
性の気道の慢性炎症として捉えられており、気管支粘膜
への炎症細胞の浸潤や粘膜の過剰分泌などにより喘息特
有の気道狭窄の症状を示す遅発相が問題になっている。
【０００６】すなわち、喘息などのアレルギー疾患にお
いては、主にヒスタミンなどのメディエイターが関与す
る気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエ
ンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などに
よる気道狭窄の遅発相が病態形成に重要とされている。
また同様にアレルギー性鼻炎においても、くしゃみ、鼻
汁分泌こう進などの即時相におけるヒスタミンと、鼻粘
膜浮腫による鼻閉症状などの遅発相におけるロイコトリ
エンが深く関与する二相反応として病態が理解されつつ
ある。従って、ヒスタミンＨ1 受容体及びＬＴＤ4 受容
体の両者に対して拮抗作用を有し、脳内移行性が少ない
化合物は、広範なアレルギー性疾患、特に喘息や鼻炎の
即時相から遅発相までの一連の症状を治療又は予防し、
しかも副作用の少ない薬剤になりうるものと考えられ
る。しかしながら、遅発相に関与するＬＴＤ4 受容体及
び即時相に関与するヒスタミンＨ1 受容体の双方に対し
て充分な拮抗作用を有する化合物は見出されていないの
が現状である。また、すでに開発中の多くのＬＴＤ4 拮
抗薬は少なくとも一つの酸性基を有するため、極性が高
く親水性化合物であることから、吸入投与又は経口投与
した際の吸収性が充分でないことが避けられず、このこ
とがこれら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現に
つながっていると考えられる。
いては、主にヒスタミンなどのメディエイターが関与す
る気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエ
ンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などに
よる気道狭窄の遅発相が病態形成に重要とされている。
また同様にアレルギー性鼻炎においても、くしゃみ、鼻
汁分泌こう進などの即時相におけるヒスタミンと、鼻粘
膜浮腫による鼻閉症状などの遅発相におけるロイコトリ
エンが深く関与する二相反応として病態が理解されつつ
ある。従って、ヒスタミンＨ1 受容体及びＬＴＤ4 受容
体の両者に対して拮抗作用を有し、脳内移行性が少ない
化合物は、広範なアレルギー性疾患、特に喘息や鼻炎の
即時相から遅発相までの一連の症状を治療又は予防し、
しかも副作用の少ない薬剤になりうるものと考えられ
る。しかしながら、遅発相に関与するＬＴＤ4 受容体及
び即時相に関与するヒスタミンＨ1 受容体の双方に対し
て充分な拮抗作用を有する化合物は見出されていないの
が現状である。また、すでに開発中の多くのＬＴＤ4 拮
抗薬は少なくとも一つの酸性基を有するため、極性が高
く親水性化合物であることから、吸入投与又は経口投与
した際の吸収性が充分でないことが避けられず、このこ
とがこれら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現に
つながっていると考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用の両方を
有し、かつ脳内への移行が少なく、酸性基を有しない新
たな化合物を提供することにある。
は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用の両方を
有し、かつ脳内への移行が少なく、酸性基を有しない新
たな化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み、本発
明者は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を合
わせ持ち、かつ上記の如き問題点のない化合物を見出す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わさ
れる化合物が、このような条件を満足するものであるこ
とを見出し、本発明を完成した。
明者は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を合
わせ持ち、かつ上記の如き問題点のない化合物を見出す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わさ
れる化合物が、このような条件を満足するものであるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化２】
【００１１】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立
に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよ
いアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはメ
チレンオキシ基又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有
していてもよいキノリル、キナゾリル又はベンズイミダ
ゾリル基を示し、点線は二重結合を有していてもよいこ
とを示す〕で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩
を提供するものである。
に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよ
いアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはメ
チレンオキシ基又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有
していてもよいキノリル、キナゾリル又はベンズイミダ
ゾリル基を示し、点線は二重結合を有していてもよいこ
とを示す〕で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩
を提供するものである。
【００１２】また、本発明は、前記一般式（１）で表わ
されるテトラゾール誘導体又はその塩を有効成分とする
医薬を提供するものである。
されるテトラゾール誘導体又はその塩を有効成分とする
医薬を提供するものである。
【００１３】更に本発明は、前記一般式（１）で表わさ
れるテトラゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容
される担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。
れるテトラゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容
される担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】一般式（１）で表わされるテトラ
ゾール誘導体において、式中、Ｒ1 及びＲ2で示される
低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基が例示されるが、特にメチル基、ｔ
−ブチル基が好ましい。また、アルコキシ基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体
的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基が好ましいものとして挙げられるが、こ
のうちメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基が特
に好ましい。これらのアルコキシ基は置換基を有してい
てもよく、このような置換基としては、アルコキシ基、
ハロゲン原子、キノリルメトキシ基等の置換基を有して
いてもよいフェニル基、メチル基、キノリルメチル基等
の置換基を有していてもよいピペラジニル基、並びにジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ1-4アルキ
ルアミノ基等が例示される。アルカノイルオキシ基とし
ては、炭素数２〜５のものが好ましく、例えば、アセチ
ルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキ
シ基、ｉ−ブチリルオキシ基等が挙げられる。アルカノ
イルオキシ基は、更にアミノ基等の置換基を有していて
もよい。
ゾール誘導体において、式中、Ｒ1 及びＲ2で示される
低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基が例示されるが、特にメチル基、ｔ
−ブチル基が好ましい。また、アルコキシ基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体
的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基が好ましいものとして挙げられるが、こ
のうちメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基が特
に好ましい。これらのアルコキシ基は置換基を有してい
てもよく、このような置換基としては、アルコキシ基、
ハロゲン原子、キノリルメトキシ基等の置換基を有して
いてもよいフェニル基、メチル基、キノリルメチル基等
の置換基を有していてもよいピペラジニル基、並びにジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ1-4アルキ
ルアミノ基等が例示される。アルカノイルオキシ基とし
ては、炭素数２〜５のものが好ましく、例えば、アセチ
ルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキ
シ基、ｉ−ブチリルオキシ基等が挙げられる。アルカノ
イルオキシ基は、更にアミノ基等の置換基を有していて
もよい。
【００１５】式中、Ｒ3 で示される低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げら
れ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基が例示されるが、特にメチル基が好ましい。この低級
アルキル基は、置換基を有していてもよく、このような
置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基やフェニル基
又はピペラジニル基等の複素環基が挙げられ、これらの
置換基は更にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のア
ルキル基、キノリルメトキシ基等のキノリルＣ1-4アル
コキシ基、ベンズイミダゾリルメトキシ基等のベンズイ
ミダゾリルＣ1-4アルコキシ基、キノリルメチル基等の
キノリルＣ1-4アルキル基等の置換基を有していてもよ
い。Ｒ3 としては、水素原子、メチル基、ジメチルアミ
ノメチル基、３−〔４−（２−キノリルメチル）ピペラ
ジニル〕プロピル基が好ましい。
ては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げら
れ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基が例示されるが、特にメチル基が好ましい。この低級
アルキル基は、置換基を有していてもよく、このような
置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基やフェニル基
又はピペラジニル基等の複素環基が挙げられ、これらの
置換基は更にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のア
ルキル基、キノリルメトキシ基等のキノリルＣ1-4アル
コキシ基、ベンズイミダゾリルメトキシ基等のベンズイ
ミダゾリルＣ1-4アルコキシ基、キノリルメチル基等の
キノリルＣ1-4アルキル基等の置換基を有していてもよ
い。Ｒ3 としては、水素原子、メチル基、ジメチルアミ
ノメチル基、３−〔４−（２−キノリルメチル）ピペラ
ジニル〕プロピル基が好ましい。
【００１６】また、Ｂで示される基としては、キノリル
基、キナゾリル基又はベンズイミダゾリル基が挙げら
れ、これらは置換基を有していてもよい。これらの置換
基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４のア
ルキル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基等のＣ
1-4アルコキシＣ1-4アルキル基が挙げられる。
基、キナゾリル基又はベンズイミダゾリル基が挙げら
れ、これらは置換基を有していてもよい。これらの置換
基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４のア
ルキル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基等のＣ
1-4アルコキシＣ1-4アルキル基が挙げられる。
【００１７】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機
酸の酸付加塩を挙げることができる。また、本発明化合
物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態でも存
在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。ま
た、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性
体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含
される。
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機
酸の酸付加塩を挙げることができる。また、本発明化合
物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態でも存
在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。ま
た、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性
体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含
される。
【００１８】本発明化合物（１）は、例えば次に示す方
法によって製造される。
法によって製造される。
【００１９】
【化３】
【００２０】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ａ及びＢは前記と同じ。〕 すなわちＲ1 及びＲ2 が水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基である本発明化合物（１ａ）
は方法Ａに示すようにテトラゾリルキノリノン体（２）
と１当量のハロゲン体（３）とを過剰量の炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還
流温度の間の温度（好ましくは室温から８０℃）におい
て１日から７日間反応させることにより得ることができ
る。このとき化合物（２）のＲ1 及びＲ2 のいずれもが
水酸基でない場合は、Ｒ3 がＢ−Ａ−ベンジル基である
本発明化合物（１ａ′）が副生することがあり、Ｒ1 又
は／及びＲ2 が水酸基である場合は、この水酸基の水素
が、Ｂ−Ａ−ベンジル基で置換された本発明化合物（１
ａ″）が副生することがある。このためＲ1 及び／又は
Ｒ2 が水酸基である本発明化合物（１）を得るために
は、化合物（２）の水酸基をあらかじめ適当な保護基で
保護し、後に脱保護すればよい（方法Ｂ）。
Ｒ2 、Ａ及びＢは前記と同じ。〕 すなわちＲ1 及びＲ2 が水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基である本発明化合物（１ａ）
は方法Ａに示すようにテトラゾリルキノリノン体（２）
と１当量のハロゲン体（３）とを過剰量の炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還
流温度の間の温度（好ましくは室温から８０℃）におい
て１日から７日間反応させることにより得ることができ
る。このとき化合物（２）のＲ1 及びＲ2 のいずれもが
水酸基でない場合は、Ｒ3 がＢ−Ａ−ベンジル基である
本発明化合物（１ａ′）が副生することがあり、Ｒ1 又
は／及びＲ2 が水酸基である場合は、この水酸基の水素
が、Ｂ−Ａ−ベンジル基で置換された本発明化合物（１
ａ″）が副生することがある。このためＲ1 及び／又は
Ｒ2 が水酸基である本発明化合物（１）を得るために
は、化合物（２）の水酸基をあらかじめ適当な保護基で
保護し、後に脱保護すればよい（方法Ｂ）。
【００２１】
【化４】
【００２２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ、Ｂ及びＸは前記
と同じものを示し、Ｒ4 は置換基を有していてもよい低
級アルキル基を示し、Ｒ5 は置換基を有していてもよい
低級アルキル基を示し、ｍは１〜４の数を示す〕
と同じものを示し、Ｒ4 は置換基を有していてもよい低
級アルキル基を示し、Ｒ5 は置換基を有していてもよい
低級アルキル基を示し、ｍは１〜４の数を示す〕
【００２３】化合物（１ａ）は、アルキル化することに
より、Ｒ3 が置換基を有していてもよい低級アルキル基
（Ｒ4）である本発明化合物（１ｃ）とすることができ
（方法Ｃ）、一方、ハロアルキル化し（１ｄ）、ピペラ
ジニル化することにより本発明化合物（１ｄ′）とする
ことができる（方法Ｄ）。
より、Ｒ3 が置換基を有していてもよい低級アルキル基
（Ｒ4）である本発明化合物（１ｃ）とすることができ
（方法Ｃ）、一方、ハロアルキル化し（１ｄ）、ピペラ
ジニル化することにより本発明化合物（１ｄ′）とする
ことができる（方法Ｄ）。
【００２４】
【化５】
【００２５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ａ、Ｂ、Ｘ及びｍは
前記と同じものを示し、Ｒ6 は、ジアルキルアミノアル
キル基を示し、Ｒ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 はア
ルキル基を示す〕
前記と同じものを示し、Ｒ6 は、ジアルキルアミノアル
キル基を示し、Ｒ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 はア
ルキル基を示す〕
【００２６】Ｒ2 が、ジアルキルアミノアルコキシ基で
ある本発明化合物（１ｅ）は、Ｒ2が水酸基である化合
物（１ｂ）をジアミノアルキル化することにより得られ
る（方法Ｅ）。また、Ｒ2 がピペラジニルアルコキシ基
である本発明化合物（１ｆ′）は、（１ｂ）をハロアル
カリ化し（１ｆ）、ピペラジニル化（方法Ｆ）すること
により得られる。Ｒ2 がアルキルカルボニルオキシ基で
ある本発明の化合物（１ｇ）は、化合物（１ｂ）の水酸
基をエステル化（方法Ｇ）することにより得られる。
ある本発明化合物（１ｅ）は、Ｒ2が水酸基である化合
物（１ｂ）をジアミノアルキル化することにより得られ
る（方法Ｅ）。また、Ｒ2 がピペラジニルアルコキシ基
である本発明化合物（１ｆ′）は、（１ｂ）をハロアル
カリ化し（１ｆ）、ピペラジニル化（方法Ｆ）すること
により得られる。Ｒ2 がアルキルカルボニルオキシ基で
ある本発明の化合物（１ｇ）は、化合物（１ｂ）の水酸
基をエステル化（方法Ｇ）することにより得られる。
【００２７】一方、本発明化合物（１）の原料である前
記化合物（２）は、例えば公知の方法、例えばBhaduri,
Amiya Prasad et al.；J. Heterocyclic Chem., 23, 4
09-411, 1985等に記載の方法に従って製造したシアノキ
ノリノン体（４）とアジ化ナトリウム等のアジ化化合物
とを塩化アンモニウム等の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から２００
℃の間の温度（好ましくは室温から１２０℃）において
数時間から１日間反応させることにより得ることができ
る。
記化合物（２）は、例えば公知の方法、例えばBhaduri,
Amiya Prasad et al.；J. Heterocyclic Chem., 23, 4
09-411, 1985等に記載の方法に従って製造したシアノキ
ノリノン体（４）とアジ化ナトリウム等のアジ化化合物
とを塩化アンモニウム等の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から２００
℃の間の温度（好ましくは室温から１２０℃）において
数時間から１日間反応させることにより得ることができ
る。
【００２８】
【化６】
【００２９】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じものを
示す〕
示す〕
【００３０】また、もう一方の原料である化合物（３）
のうち、下記（３ａ）〜（３ｃ）のハロゲン体は、例え
ば、次の方法により得ることができる。
のうち、下記（３ａ）〜（３ｃ）のハロゲン体は、例え
ば、次の方法により得ることができる。
【００３１】ハロゲン体（３ａ）は市販の化合物を用い
るか、公知の方法、例えばMusser,John H. et al.；J.
Med. Chem. 33(1), 240-245, 1990、Iemura, Ryuichi e
t al.；J. Heterocyclic. Chem. 24(1), 31-37, 1987
等に記載の方法に従って製造することができる。ハロゲ
ン体（３ｂ）、（３ｃ）は例えば以下に示すような方法
で製造できる。
るか、公知の方法、例えばMusser,John H. et al.；J.
Med. Chem. 33(1), 240-245, 1990、Iemura, Ryuichi e
t al.；J. Heterocyclic. Chem. 24(1), 31-37, 1987
等に記載の方法に従って製造することができる。ハロゲ
ン体（３ｂ）、（３ｃ）は例えば以下に示すような方法
で製造できる。
【００３２】
【化７】
【００３３】〔式中、Ｒ9 はアルキル基、Ｃ1-4アルコ
キシＣ1-4アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す〕
キシＣ1-4アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す〕
【００３４】ハロゲン体（３ａ）と当量のヒドロキシベ
ンジルアルコールとを過剰量の炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ
等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還流温度の間の
温度（好ましくは室温から６０℃）において１日から７
日間反応させることでベンジルアルコール体（５ａ）が
得られる。また、ハロゲン体（３ａ）をベンゼン、トル
エン、キシレン等の不活性溶媒中で当モルのＰＰｈ
3（Ｐｈはフェニル基）と１２〜４８時間還流させるこ
とにより相当するホスホニウム塩を合成した後、このも
のを窒素あるいはアルゴン気流下、無水ＴＨＦ中で当モ
ルのｔ−ＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキサイド）と反
応させることによって調整したウィティッヒ試薬に当モ
ルのフタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフ
タルアルデヒドを加え１〜１２時間還流させることによ
り得られるアルデヒド体（６）をメタノール、エタノー
ル等のプロトン性極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム
と０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）にお
いて１時間から２４時間反応させることによりベンジル
アルコール体（５ｂ）が得られる。このようにして得ら
れたベンジルアルコール体（５ａ）又は（５ｂ）をＴＨ
Ｆ、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中で０
℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において
過剰量の塩化チオニルと１時間から２４時間反応させる
ことによりハロゲン体（３ｂ）又は（３ｃ）が得られ
る。
ンジルアルコールとを過剰量の炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ
等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還流温度の間の
温度（好ましくは室温から６０℃）において１日から７
日間反応させることでベンジルアルコール体（５ａ）が
得られる。また、ハロゲン体（３ａ）をベンゼン、トル
エン、キシレン等の不活性溶媒中で当モルのＰＰｈ
3（Ｐｈはフェニル基）と１２〜４８時間還流させるこ
とにより相当するホスホニウム塩を合成した後、このも
のを窒素あるいはアルゴン気流下、無水ＴＨＦ中で当モ
ルのｔ−ＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキサイド）と反
応させることによって調整したウィティッヒ試薬に当モ
ルのフタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフ
タルアルデヒドを加え１〜１２時間還流させることによ
り得られるアルデヒド体（６）をメタノール、エタノー
ル等のプロトン性極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム
と０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）にお
いて１時間から２４時間反応させることによりベンジル
アルコール体（５ｂ）が得られる。このようにして得ら
れたベンジルアルコール体（５ａ）又は（５ｂ）をＴＨ
Ｆ、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中で０
℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において
過剰量の塩化チオニルと１時間から２４時間反応させる
ことによりハロゲン体（３ｂ）又は（３ｃ）が得られ
る。
【００３５】目的とする本発明化合物（１）は、常法に
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の精製手段を用いて精製することができる。また
必要に応じて、常法によって前記した所望の塩にするこ
ともできる。
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の精製手段を用いて精製することができる。また
必要に応じて、常法によって前記した所望の塩にするこ
ともできる。
【００３６】かくして得られる本発明化合物（１）又は
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリ
エン作用及び抗ヒスタミン作用を有し、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じ
んましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、
脳卒中等の予防治療剤などの医薬として有用である。
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリ
エン作用及び抗ヒスタミン作用を有し、喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じ
んましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、
脳卒中等の予防治療剤などの医薬として有用である。
【００３７】本発明の医薬は、前記化合物（１）、その
塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点
鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このよ
うな種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、こ
の有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担
体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、
被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いること
ができる。
塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点
鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このよ
うな種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、こ
の有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担
体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、
被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いること
ができる。
【００３８】本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日約１〜１０００mgを１回又は数回に
分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日約１〜１０００mgを１回又は数回に
分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００３９】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
【００４０】製造例１ ６−メトキシ−３−テトラゾリル−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−オン・ナトリウム塩の合成：３−シアノ−
６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
（７８．６ｇ，３９３mM）をＤＭＦ１ｌに溶かし、塩化
アンモニウム（８３．８ｇ，１．５７Ｍ）、アジ化ナト
リウム（１０２．２ｇ，１．５７Ｍ）を加えて浴温１２
０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮した後
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８００mlを加えて加熱後
不溶物をろ去し、ろ液を放冷すると結晶が析出した。こ
れを濾取すると標記化合物を淡黄色針状晶として９０．
０ｇ（３３９mM，８６．３％）得られた。
ノリン−２−オン・ナトリウム塩の合成：３−シアノ−
６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
（７８．６ｇ，３９３mM）をＤＭＦ１ｌに溶かし、塩化
アンモニウム（８３．８ｇ，１．５７Ｍ）、アジ化ナト
リウム（１０２．２ｇ，１．５７Ｍ）を加えて浴温１２
０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮した後
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８００mlを加えて加熱後
不溶物をろ去し、ろ液を放冷すると結晶が析出した。こ
れを濾取すると標記化合物を淡黄色針状晶として９０．
０ｇ（３３９mM，８６．３％）得られた。
【００４１】mp：＞260℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.9(1H,br), 8.45(1H,s),
7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.15(1H,dd,
J=8.8,1.5Hz), 3.80(3H,s). IR(KBr)cm-1：3445, 1665, 1624, 1510, 1461, 1368, 1
234, 1171, 1034,638.
7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.15(1H,dd,
J=8.8,1.5Hz), 3.80(3H,s). IR(KBr)cm-1：3445, 1665, 1624, 1510, 1461, 1368, 1
234, 1171, 1034,638.
【００４２】製造例２ ６−tert−ブチル−３−テトラゾリル−１，２−ジヒド
ロキノリン−２−オンの合成：６−tert−ブチル−３−
シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．７
４ｇ，７．７mM）をＤＭＦの２０mlに溶かし、塩化アン
モニウム（１．６５ｇ，３０．８Ｍ）、アジ化ナトリウ
ム（２．００ｇ，３０．８Ｍ）を加えて浴温１２０℃で
１６時間攪拌した。反応液に水を加えて析出物をろ取し
た後、再結晶（ＤＭＦ−メタノール混液）すると標記化
合物が黄色粉末として１．０８ｇ（４．０mM，５２％）
得られた。
ロキノリン−２−オンの合成：６−tert−ブチル−３−
シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．７
４ｇ，７．７mM）をＤＭＦの２０mlに溶かし、塩化アン
モニウム（１．６５ｇ，３０．８Ｍ）、アジ化ナトリウ
ム（２．００ｇ，３０．８Ｍ）を加えて浴温１２０℃で
１６時間攪拌した。反応液に水を加えて析出物をろ取し
た後、再結晶（ＤＭＦ−メタノール混液）すると標記化
合物が黄色粉末として１．０８ｇ（４．０mM，５２％）
得られた。
【００４３】mp：280-286℃(d.)1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.96(1H,s), 7.95(1H,d,J=2.2H
z),7.75(1H,dd,J=8.5,2.2Hz), 7.39(1H,d,J=8.5Hz), 1.
34(9H,s). IR(KBr)cm-1：2964, 1667, 1625, 1535, 1473, 1365, 1
261, 1156, 1036,626
z),7.75(1H,dd,J=8.5,2.2Hz), 7.39(1H,d,J=8.5Hz), 1.
34(9H,s). IR(KBr)cm-1：2964, 1667, 1625, 1535, 1473, 1365, 1
261, 1156, 1036,626
【００４４】製造例３〜７ 製造例１、２と同様の方法で標記の化合物を得た。
【００４５】
【表１】
【００４６】製造例８ ３−（２−キノリルメトキシ）ベンジルクロリドの合
成：３−（２−キノリルメトキシ）ベンジルアルコール
（３．５８ｇ，１３．５mmol）のＣＨＣｌ3（１００m
l）溶液にＳＯＣｌ2 ２mlを加えて室温で２４時間攪拌
した。反応液に少量のメタノールを加え減圧にて溶媒留
去し、標記化合物を白色粉末として得た。
成：３−（２−キノリルメトキシ）ベンジルアルコール
（３．５８ｇ，１３．５mmol）のＣＨＣｌ3（１００m
l）溶液にＳＯＣｌ2 ２mlを加えて室温で２４時間攪拌
した。反応液に少量のメタノールを加え減圧にて溶媒留
去し、標記化合物を白色粉末として得た。
【００４７】製造例９ ２−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの
合成：２−クロロメチルキナゾリン（５．００ｇ，２８
mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（４．
２６ｇ，３１mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ブロマイド（９０３mg，２．８mmol）を加えた。これに
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．４８ｇ，２８
mmol）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液を減圧に
て濃縮し、クロロホルム、水を加え有機層を抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロホルム
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色
粉末として６．９４ｇ（収率９３．１％）を得た。
合成：２−クロロメチルキナゾリン（５．００ｇ，２８
mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（４．
２６ｇ，３１mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ブロマイド（９０３mg，２．８mmol）を加えた。これに
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．４８ｇ，２８
mmol）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液を減圧に
て濃縮し、クロロホルム、水を加え有機層を抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロホルム
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色
粉末として６．９４ｇ（収率９３．１％）を得た。
【００４８】mp：92-96℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.43(1H,s,-C8H5N2-),8.07(1H,
d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.95(1H,d,J=7.5Hz,-C8H5N2-),
7.93(1H,d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.67(1H,dd,J=7.5,7.5H
z,-C8H5N2-),7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz,-C6H4-), 7.11(1
H,s,-C6H4-),6.99(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4-), 6.96(1H,d,J
=7.8Hz,-C6H4-),5.46(2H,s,C8H5N2-CH2-), 4.65(2H,s,-
C6H4-CH2-OH). IR(KBr)cm-1：3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1
292, 1077, 752.
d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.95(1H,d,J=7.5Hz,-C8H5N2-),
7.93(1H,d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.67(1H,dd,J=7.5,7.5H
z,-C8H5N2-),7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz,-C6H4-), 7.11(1
H,s,-C6H4-),6.99(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4-), 6.96(1H,d,J
=7.8Hz,-C6H4-),5.46(2H,s,C8H5N2-CH2-), 4.65(2H,s,-
C6H4-CH2-OH). IR(KBr)cm-1：3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1
292, 1077, 752.
【００４９】製造例１０ ３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメトキ
シ）ベンジルアルコールの合成：製造例９と同様の方法
で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾール
より標記化合物を淡黄色針状晶として得た（収率５８．
４％）。
シ）ベンジルアルコールの合成：製造例９と同様の方法
で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾール
より標記化合物を淡黄色針状晶として得た（収率５８．
４％）。
【００５０】mp：183-185℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.69(1H,m,C8H7N2-), 7.16-7.3
2(4H,m,Ar-H),7.02(1H,s,-C6H4-), 6.88-6.94(2H,m,-C6
H4-),5.29(2H,s,C8H7N2-CH2-), 4.61(2H,s,-C6H4-CH2-
OH),3.81(3H,s,N-CH3). IR(KBr)cm-1：2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1
227, 1048, 1029,750.
2(4H,m,Ar-H),7.02(1H,s,-C6H4-), 6.88-6.94(2H,m,-C6
H4-),5.29(2H,s,C8H7N2-CH2-), 4.61(2H,s,-C6H4-CH2-
OH),3.81(3H,s,N-CH3). IR(KBr)cm-1：2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1
227, 1048, 1029,750.
【００５１】製造例１１ ４−（２−Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメト
キシ）ベンジルアルコールの合成：製造例９と同様の方
法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾー
ルと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物
を淡黄色プリズム晶として得た（収率４６．７％）。
キシ）ベンジルアルコールの合成：製造例９と同様の方
法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾー
ルと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物
を淡黄色プリズム晶として得た（収率４６．７％）。
【００５２】mp：176-180℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(1H,m,C8H7N2-),7.23-7.38
(3H,m,C8H7N2-), 7.30(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-),7.04(2H,
d,J=8.6Hz,-C6H4-), 5.34(2H,s,C8H7N2-CH2-),4.62(2H,
s,-C6H4-CH2-OH), 3.88(3H,s,N-CH3). IR(KBr)cm-1：3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1
240, 1047, 1030,734.
(3H,m,C8H7N2-), 7.30(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-),7.04(2H,
d,J=8.6Hz,-C6H4-), 5.34(2H,s,C8H7N2-CH2-),4.62(2H,
s,-C6H4-CH2-OH), 3.88(3H,s,N-CH3). IR(KBr)cm-1：3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1
240, 1047, 1030,734.
【００５３】製造例１２ ３−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−
２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：製造例
９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エト
キシエチル）ベンズイミダゾールより標記化合物を無色
針状晶として得た（収率９０．３％）。
２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：製造例
９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エト
キシエチル）ベンズイミダゾールより標記化合物を無色
針状晶として得た（収率９０．３％）。
【００５４】mp：105-107℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.71(1H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,A
r-H),7.23-7.34(3H,m,Ar-H), 7.11(1H,s,-C6H4-), 6.96
-7.62(2H,m,-C6H4-),5.43(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.6
8(2H,d,J=5.6Hz,-C6H4-CH2OH),4.48(2H,t,J=5.4Hz,-CH 2
-CH2OCH2CH3),3.74(2H,t,J=5.4Hz,-CH2CH 2OCH2CH3),3.3
9(2H,q,J=6.8Hz,CH2CH2OCH 2CH3), 2.24(1H,br,-C6H4-CH
2OH),1.10(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH 3). IR(KBr)cm-1：2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1
258, 1154,1050, 1035, 761.
r-H),7.23-7.34(3H,m,Ar-H), 7.11(1H,s,-C6H4-), 6.96
-7.62(2H,m,-C6H4-),5.43(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.6
8(2H,d,J=5.6Hz,-C6H4-CH2OH),4.48(2H,t,J=5.4Hz,-CH 2
-CH2OCH2CH3),3.74(2H,t,J=5.4Hz,-CH2CH 2OCH2CH3),3.3
9(2H,q,J=6.8Hz,CH2CH2OCH 2CH3), 2.24(1H,br,-C6H4-CH
2OH),1.10(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH 3). IR(KBr)cm-1：2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1
258, 1154,1050, 1035, 761.
【００５５】製造例１３ ４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−
２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：製造例
９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エト
キシエチル）ベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベン
ジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶とし
て得た（収率８３．４％）。
２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：製造例
９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エト
キシエチル）ベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベン
ジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶とし
て得た（収率８３．４％）。
【００５６】mp：90-92℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(1H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,A
r-H),7.25-7.34(4H,m,Ar-H), 7.08(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4
-),5.44(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.62(2H,d,J=5.7Hz,-
C6H4-CH 2-OH),4.49(2H,t,J=5.6Hz,-CH 2-CH2OCH2CH3),3.
75(2H,t,J=5.6Hz,-CH2CH 2OCH2CH3),3.39(2H,q,J=7.1Hz,
CH2CH2OCH 2CH3),1.66(1H,t,J=5.7Hz,-C6H4-CH2OH),1.10
(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH 3). IR(KBr)cm-1：3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1
417, 1237, 1117,1036, 747.
r-H),7.25-7.34(4H,m,Ar-H), 7.08(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4
-),5.44(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.62(2H,d,J=5.7Hz,-
C6H4-CH 2-OH),4.49(2H,t,J=5.6Hz,-CH 2-CH2OCH2CH3),3.
75(2H,t,J=5.6Hz,-CH2CH 2OCH2CH3),3.39(2H,q,J=7.1Hz,
CH2CH2OCH 2CH3),1.66(1H,t,J=5.7Hz,-C6H4-CH2OH),1.10
(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH 3). IR(KBr)cm-1：3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1
417, 1237, 1117,1036, 747.
【００５７】製造例１４ ３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンジルアルコ
ールの合成：３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベ
ンジルアルデヒド（２５．９２ｇ，０．１Ｍ）をメタノ
ール３００mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（７．
５７ｇ，０．２Ｍ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
反応液を減圧にて溶媒留去し、残留物に水を加えて酢酸
エチルで有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後酢酸エチルで再結晶することで標記化合物
２１．４２ｇ（８２．０mM，８２．０％）を淡黄色粉末
として得た。
ールの合成：３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベ
ンジルアルデヒド（２５．９２ｇ，０．１Ｍ）をメタノ
ール３００mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（７．
５７ｇ，０．２Ｍ）を加え、室温にて１時間攪拌した。
反応液を減圧にて溶媒留去し、残留物に水を加えて酢酸
エチルで有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後酢酸エチルで再結晶することで標記化合物
２１．４２ｇ（８２．０mM，８２．０％）を淡黄色粉末
として得た。
【００５８】製造例１５〜２２ 製造例８と同様な方法で以下の化合物を得た。
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例１、２ ６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン及び
６−メトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合
成：
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン及び
６−メトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合
成：
【００６１】６−メトキシ−３−テトラゾリル−１，２
−ジヒドロキノリン−２−オン・ナトリウム塩（３６．
７ｇ，１３８mM）、炭酸ナトリウム（１４．７ｇ，１３
８mM）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２
２．３ｇ，６９．１mM）にＤＭＦ２１を加えた。ここに
（２−キノリルメトキシ）ベンジルクロリド５８．７ｇ
を加え浴温８０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧に
て溶媒留去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｌを加
え、クロロホルム−メタノール５：１の混液で有機層を
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール５：１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
−メタノール−エーテルの混液より再結晶すると一番晶
として粗６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−
オンが、二番晶として粗６−メトキシ−３−｛１−［３
−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝
キノリン−２−オンが得られた。一番晶を更に再結晶
（ＤＭＦ−エーテル）により精製し、６−メトキシ−３
−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テ
トラゾリル｝キノリン−２−オンを黄色粉末として２
４．０ｇ（収率３５．４％）得た。
−ジヒドロキノリン−２−オン・ナトリウム塩（３６．
７ｇ，１３８mM）、炭酸ナトリウム（１４．７ｇ，１３
８mM）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２
２．３ｇ，６９．１mM）にＤＭＦ２１を加えた。ここに
（２−キノリルメトキシ）ベンジルクロリド５８．７ｇ
を加え浴温８０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧に
て溶媒留去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｌを加
え、クロロホルム−メタノール５：１の混液で有機層を
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール５：１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
−メタノール−エーテルの混液より再結晶すると一番晶
として粗６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−
オンが、二番晶として粗６−メトキシ−３−｛１−［３
−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝
キノリン−２−オンが得られた。一番晶を更に再結晶
（ＤＭＦ−エーテル）により精製し、６−メトキシ−３
−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テ
トラゾリル｝キノリン−２−オンを黄色粉末として２
４．０ｇ（収率３５．４％）得た。
【００６２】mp：213-214℃(d.)1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.01(1H,br), 8.56(1H,s),
8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz), 8.03-7.94(2
H,m), 7.76(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3
Hz), 7.59(1H,m), 7.41(1H,d,J=2.5Hz),7.35(1H,dd,J=
7.8,7.8Hz), 7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=8.8,2.
5Hz), 7.15-7.06(2H,m), 6.98(1H,d,J=7.8Hz),5.99(2H,
s), 5.37(2H,s), 3.80(3H,s). IR(KBr)cm-1：3432, 1676, 1629, 1587, 1497, 1378, 1
285, 1239, 1165,1030, 829, 598.
8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz), 8.03-7.94(2
H,m), 7.76(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3
Hz), 7.59(1H,m), 7.41(1H,d,J=2.5Hz),7.35(1H,dd,J=
7.8,7.8Hz), 7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=8.8,2.
5Hz), 7.15-7.06(2H,m), 6.98(1H,d,J=7.8Hz),5.99(2H,
s), 5.37(2H,s), 3.80(3H,s). IR(KBr)cm-1：3432, 1676, 1629, 1587, 1497, 1378, 1
285, 1239, 1165,1030, 829, 598.
【００６３】また、二番晶を更に再結晶（ＤＭＦ−エー
テル）により精製し、６−メトキシ−３−｛１−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンを淡黄色粉末として１２．１ｇ（収率
１９．０％）得た。
テル）により精製し、６−メトキシ−３−｛１−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンを淡黄色粉末として１２．１ｇ（収率
１９．０％）得た。
【００６４】mp：215-217℃(d.)1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.39(1H,br), 8.35(1H,d,J=
8.8Hz),8.31(1H,s), 8.00(1H,d,J=7.8Hz), 7.98(1H,d,J
=7.3Hz),7.78(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.62(1H,dd,J
=7.8,7.3Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz), 7.38(1H,d,J=8.8H
z), 7.34-7.27(2H,m),7.20(1H,m), 6.97-6.90(2H,m),
6.77(1H,d,J=7.8Hz), 5.73(2H,s),5.23(2H,s), 3.78(3
H,s). IR(KBr)cm-1：3434, 1665, 1625, 1498, 1453, 1380, 1
264, 1244, 1171,1034, 827.
8.8Hz),8.31(1H,s), 8.00(1H,d,J=7.8Hz), 7.98(1H,d,J
=7.3Hz),7.78(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.62(1H,dd,J
=7.8,7.3Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz), 7.38(1H,d,J=8.8H
z), 7.34-7.27(2H,m),7.20(1H,m), 6.97-6.90(2H,m),
6.77(1H,d,J=7.8Hz), 5.73(2H,s),5.23(2H,s), 3.78(3
H,s). IR(KBr)cm-1：3434, 1665, 1625, 1498, 1453, 1380, 1
264, 1244, 1171,1034, 827.
【００６５】実施例３〜３４ 実施例１、２と同様に表３〜４記載の化合物を得た。
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】実施例３５、３６ ６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−
オン、６−メトキシメトキシ−３−｛１−［３−（２−
キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン
−２−オンの合成：
ルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−
オン、６−メトキシメトキシ−３−｛１−［３−（２−
キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン
−２−オンの合成：
【００６９】実施例１、２と同様の方法で標記化合物を
合成した。６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンのデータ
合成した。６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンのデータ
【００７０】mp：197-200℃(d.)1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.24(1H,br), 8.63(1H,s), 8.
18(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz), 7.72(1H,ddd,J
=8.5,7.1,1.5Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,ddd,J=
8.1,6.8,1.2Hz), 7.35-7.24(4H,m),7.13(1H,m), 7.10-
6.99(2H,m), 5.87(2H,s), 5.39(2H,s), 5.20(2H,s),3.5
0(3H,s). IR(KBr)cm-1：1667, 1623, 1588, 1510, 1493, 1443, 1
428, 1289, 1230,1155, 1074, 996, 825, 529.
18(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz), 7.72(1H,ddd,J
=8.5,7.1,1.5Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,ddd,J=
8.1,6.8,1.2Hz), 7.35-7.24(4H,m),7.13(1H,m), 7.10-
6.99(2H,m), 5.87(2H,s), 5.39(2H,s), 5.20(2H,s),3.5
0(3H,s). IR(KBr)cm-1：1667, 1623, 1588, 1510, 1493, 1443, 1
428, 1289, 1230,1155, 1074, 996, 825, 529.
【００７１】６−メトキシメトキシ−３−｛１−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンのデータ
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンのデータ
【００７２】mp：202-206℃(d.)1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.60(1H,br), 8.13(1H,s), 8.
12(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.82(1H,d,J=
7.0Hz), 7.73(1H,dd,J=8.1,7.0Hz),7.59-7.49(2H,m),
7.34-7.19(3H,m), 7.16(1H,dd,J=8.7,8.7Hz),5.86(2H,
s), 5.37(2H,s), 5.21(2H,s), 3.47(3H,s). IR(KBr)cm-1：1664, 1623, 1600, 1497, 1291, 1266, 1
158, 1001, 983,825, 781, 750.
12(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.82(1H,d,J=
7.0Hz), 7.73(1H,dd,J=8.1,7.0Hz),7.59-7.49(2H,m),
7.34-7.19(3H,m), 7.16(1H,dd,J=8.7,8.7Hz),5.86(2H,
s), 5.37(2H,s), 5.21(2H,s), 3.47(3H,s). IR(KBr)cm-1：1664, 1623, 1600, 1497, 1291, 1266, 1
158, 1001, 983,825, 781, 750.
【００７３】実施例３７（実施例２８の化合物の別途合
成法） ６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメト
キシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの
合成：６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−
キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン
−２−オン（４４４mg，０．８５mM）をクロロホルム−
メタノール（１０：１）の混液１００mlに溶かし、４Ｎ
−塩酸の酢酸エチル溶液５mlを加えて室温で１７時間攪
拌した。反応液に水４００mlを加えた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を滴下し水層を中性にしクロロホルム
−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥
（無水硫酸マグネシウム）、減圧にて溶媒留去後、クロ
ロホルム−メタノール−ジエチルエーテルより結晶化。
標題化合物を黄色葉状晶として３５３mg（０．７４mmo
l，８７．２％）得た。
成法） ６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメト
キシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの
合成：６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−
キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン
−２−オン（４４４mg，０．８５mM）をクロロホルム−
メタノール（１０：１）の混液１００mlに溶かし、４Ｎ
−塩酸の酢酸エチル溶液５mlを加えて室温で１７時間攪
拌した。反応液に水４００mlを加えた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を滴下し水層を中性にしクロロホルム
−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥
（無水硫酸マグネシウム）、減圧にて溶媒留去後、クロ
ロホルム−メタノール−ジエチルエーテルより結晶化。
標題化合物を黄色葉状晶として３５３mg（０．７４mmo
l，８７．２％）得た。
【００７４】mp：260-267℃(d.)1 H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.53(1H,s), 8.35(1H,d,
J=8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.89(1H,d,J=8.3Hz),7.
78(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.5Hz), 7.72(1H,d,J=8.6Hz), 7.
60(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.8,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=8.8H
z),7.18(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.15-7.02(4H,m), 5.88
(2H,s), 5.39(2H,s). IR(KBr)cm-1：1661, 1614, 1508, 1429, 1287, 1229, 1
160, 1029, 826,781.
J=8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.89(1H,d,J=8.3Hz),7.
78(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.5Hz), 7.72(1H,d,J=8.6Hz), 7.
60(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.8,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=8.8H
z),7.18(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.15-7.02(4H,m), 5.88
(2H,s), 5.39(2H,s). IR(KBr)cm-1：1661, 1614, 1508, 1429, 1287, 1229, 1
160, 1029, 826,781.
【００７５】実施例３８ ６−メトキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キ
ノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−
２−オンの合成：６−メトキシ−３−｛２−［３−（２
−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリ
ン−２−オン（１．６１ｇ，３．３０mM）、炭酸カリウ
ム（６８４mg，４．９５mM）の混合物にＤＭＦ３０mlを
加えた。ここにヨウ化メチル（５６２mg，３．９６mM）
を滴下し、滴下終了後浴温８０℃で４時間攪拌した。反
応液を減圧にて溶媒留去し、水を加えてクロロホルム−
メタノール（１０：１）の混液で有機層を抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：
１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン−エーテルの混液より再結晶すると標記化合物を淡
黄色粉末として１．３５ｇ（２．６８mM，８１．１％）
得た。
ノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−
２−オンの合成：６−メトキシ−３−｛２−［３−（２
−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリ
ン−２−オン（１．６１ｇ，３．３０mM）、炭酸カリウ
ム（６８４mg，４．９５mM）の混合物にＤＭＦ３０mlを
加えた。ここにヨウ化メチル（５６２mg，３．９６mM）
を滴下し、滴下終了後浴温８０℃で４時間攪拌した。反
応液を減圧にて溶媒留去し、水を加えてクロロホルム−
メタノール（１０：１）の混液で有機層を抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：
１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン−エーテルの混液より再結晶すると標記化合物を淡
黄色粉末として１．３５ｇ（２．６８mM，８１．１％）
得た。
【００７６】mp：125-127°1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.57(1H,s), 8.19(1H,d,J=8.6H
z),8.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.81(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,
ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,d
d,J=8.3,7.8Hz), 7.36(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.24(2H,
m),7.13-7.09(2H,m), 7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.99(1H,d
d,J=7.6,2.2Hz),5.85(2H,s), 5.36(2H,s), 3.89(3H,s),
3.81(3H,s). IR(KBr)cm-1：3442, 1664, 1589, 1577, 1442, 1237, 1
160, 1066, 1031,928, 786, 768.
z),8.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.81(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,
ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,d
d,J=8.3,7.8Hz), 7.36(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.24(2H,
m),7.13-7.09(2H,m), 7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.99(1H,d
d,J=7.6,2.2Hz),5.85(2H,s), 5.36(2H,s), 3.89(3H,s),
3.81(3H,s). IR(KBr)cm-1：3442, 1664, 1589, 1577, 1442, 1237, 1
160, 1066, 1031,928, 786, 768.
【００７７】実施例３９〜４３ 実施例３８と同様の方法で表５記載の化合物を得た。
【００７８】
【表５】
【００７９】実施例４４ １−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−３−｛２
−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾ
リル｝キノリン−２−オンの合成：６−メトキシ−３−
｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テト
ラゾリル｝キノリン−２−オン（１．００ｇ，２．０４
mM）、炭酸カリウム（５６４mg，４．０８mM）、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（９６２mg，６．１２mM）、
ＤＭＦ（１００ml）の混合物を浴温６０℃で４時間攪拌
した。反応液を減圧にて溶媒留去し、得られた残留物に
水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽
出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧
にて溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１００：
１））に付し精製後、クロロホルム−ジエチルエーテル
より結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末として５４６mg
（０．９６３mM，４７．２％）得た。
−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾ
リル｝キノリン−２−オンの合成：６−メトキシ−３−
｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テト
ラゾリル｝キノリン−２−オン（１．００ｇ，２．０４
mM）、炭酸カリウム（５６４mg，４．０８mM）、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（９６２mg，６．１２mM）、
ＤＭＦ（１００ml）の混合物を浴温６０℃で４時間攪拌
した。反応液を減圧にて溶媒留去し、得られた残留物に
水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽
出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧
にて溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１００：
１））に付し精製後、クロロホルム−ジエチルエーテル
より結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末として５４６mg
（０．９６３mM，４７．２％）得た。
【００８０】mp：150-152℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.60(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.5H
z),8.07(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,
ddd,J=8.3,7.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d
d,J=8.1,6.8Hz), 7.46(1H,d,J=9.3Hz), 7.33-7.24(2H,
m),7.15-7.08(2H,m), 7.06-6.96(2H,m), 5.85(2H,s),
5.36(2H,s),4.53(2H,t,J=7.8Hz), 3.89(3H,s), 3.73(2
H,t,J=6.3Hz), 2.29(2H,m). IR(KBr)cm-1：1660, 1590, 1573, 1508, 1445, 1428, 1
267, 1159, 829,767.
z),8.07(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,
ddd,J=8.3,7.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d
d,J=8.1,6.8Hz), 7.46(1H,d,J=9.3Hz), 7.33-7.24(2H,
m),7.15-7.08(2H,m), 7.06-6.96(2H,m), 5.85(2H,s),
5.36(2H,s),4.53(2H,t,J=7.8Hz), 3.89(3H,s), 3.73(2
H,t,J=6.3Hz), 2.29(2H,m). IR(KBr)cm-1：1660, 1590, 1573, 1508, 1445, 1428, 1
267, 1159, 829,767.
【００８１】また、副生成物をクロロホルム−ジエチル
エーテルより結晶化し２−クロロプロポキシ−６−メト
キシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベン
ジル］テトラゾリル｝キノリンを白色粉末として１７３
mg（０．３０５mM，１５．０％）得た。
エーテルより結晶化し２−クロロプロポキシ−６−メト
キシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベン
ジル］テトラゾリル｝キノリンを白色粉末として１７３
mg（０．３０５mM，１５．０％）得た。
【００８２】実施例４５ １−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル｝−６−メトキシ−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オン・二塩酸塩の合成：１−（３−クロロ
プロピル）−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キ
ノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−
２−オン（１７９mg，０．３１６mM）、Ｎ−（２−キノ
リルメチル）ピペラジン（２８７mg，１．２６mM）を合
わせ、アルゴン気流下１２０℃で２．５時間攪拌した。
混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：クロロホルム−メタノール（４０：１））に
付し精製。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し
標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として２１９mg
（０．２８９mM）得た。これをメタノール（５０ml）に
溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液１４４μｌ（０．
５７６mM）を加えた後、メタノール−ジエチルエーテル
より結晶化し標題化合物を黄色粉末として１８４mg
（０．２２mM，７０．１％）得た。
ジニル］プロピル｝−６−メトキシ−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オン・二塩酸塩の合成：１−（３−クロロ
プロピル）−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キ
ノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−
２−オン（１７９mg，０．３１６mM）、Ｎ−（２−キノ
リルメチル）ピペラジン（２８７mg，１．２６mM）を合
わせ、アルゴン気流下１２０℃で２．５時間攪拌した。
混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：クロロホルム−メタノール（４０：１））に
付し精製。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し
標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として２１９mg
（０．２８９mM）得た。これをメタノール（５０ml）に
溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液１４４μｌ（０．
５７６mM）を加えた後、メタノール−ジエチルエーテル
より結晶化し標題化合物を黄色粉末として１８４mg
（０．２２mM，７０．１％）得た。
【００８３】mp：182-186°1 H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.73(1H,d,J=8.6Hz),8.6
6(1H,d,J=8.1Hz), 8.60(1H,s), 8.53(1H,d,J=8.1Hz),8.
05-7.79(6H,m), 7.70(1H,dd,J=7.8,7.3Hz),7.59(1H,d,J
=9.3Hz), 7.40-7.30(2H,m), 7.22-7.15(2H,m),7.10-7.0
4(2H,m), 5.88(2H,s), 5.55(2H,s), 4.53(2H,t,J=6.3H
z),4.34(2H,s), 3.91(3H,s), 3.54(4H,br), 3.37(2H,
m), 3.22(4H,br),2.37(2H,m). IR(KBr)cm-1：1652, 1625, 1576, 1509, 1455, 1240, 1
028, 772, 475.
6(1H,d,J=8.1Hz), 8.60(1H,s), 8.53(1H,d,J=8.1Hz),8.
05-7.79(6H,m), 7.70(1H,dd,J=7.8,7.3Hz),7.59(1H,d,J
=9.3Hz), 7.40-7.30(2H,m), 7.22-7.15(2H,m),7.10-7.0
4(2H,m), 5.88(2H,s), 5.55(2H,s), 4.53(2H,t,J=6.3H
z),4.34(2H,s), 3.91(3H,s), 3.54(4H,br), 3.37(2H,
m), 3.22(4H,br),2.37(2H,m). IR(KBr)cm-1：1652, 1625, 1576, 1509, 1455, 1240, 1
028, 772, 475.
【００８４】実施例４６〜４９ 実施例４５と同様の方法で表６記載の化合物を得た。
【００８５】
【表６】
【００８６】実施例５０ ６−ジメチルアミノエトキシ−１−ジメチルアミノエチ
ル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジ
ル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・二シュウ酸塩
の合成：６−ジメチルアミノエチル−３−１−ヒドロキ
シ−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］
テトラゾリル｝キノリン−２−オン（７００mg，１．２
８mM）、炭酸カリウム（７０６mg，５．１１mM）にＤＭ
Ｆ４０mlを加え攪拌した。ここにジメチルアミノエチル
クロリド（３６９mg，２．５６mM）を加え、浴温８０℃
で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えクロ
ロホルム−メタノール（１０：１）の混液で抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧にて溶媒留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−アンモニア飽和メタノール（１０：１））に付
し、目的物を含むフラクションを減圧にて溶媒留去する
と標記化合物の遊離塩基２５４mg（０．４１１mM，３
２．１％）が褐色油状物として得られた。
ル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジ
ル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・二シュウ酸塩
の合成：６−ジメチルアミノエチル−３−１−ヒドロキ
シ−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］
テトラゾリル｝キノリン−２−オン（７００mg，１．２
８mM）、炭酸カリウム（７０６mg，５．１１mM）にＤＭ
Ｆ４０mlを加え攪拌した。ここにジメチルアミノエチル
クロリド（３６９mg，２．５６mM）を加え、浴温８０℃
で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えクロ
ロホルム−メタノール（１０：１）の混液で抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧にて溶媒留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−アンモニア飽和メタノール（１０：１））に付
し、目的物を含むフラクションを減圧にて溶媒留去する
と標記化合物の遊離塩基２５４mg（０．４１１mM，３
２．１％）が褐色油状物として得られた。
【００８７】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.57(1H,s), 8.18
(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=8.1
Hz),7.73(1H,ddd,J=8.5,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3H
z),7.52(1H,dd,J=8.2,6.8Hz), 7.40(1H,d,J=9.3Hz), 7.
34-7.23(2H,m),7.14(1H,d,J=2.7Hz), 7.10(1H,s), 7.05
-6.95(2H,m), 5.86(2H,s),5.36(2H,s), 4.50(2H,t,J=8.
1Hz), 4.13(2H,t,J=5.6Hz),2.77(2H,t,J=5.6Hz), 2.67
(2H,t,J=8.1Hz), 2.40(6H,s), 2.36(6H,s).
(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=8.1
Hz),7.73(1H,ddd,J=8.5,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3H
z),7.52(1H,dd,J=8.2,6.8Hz), 7.40(1H,d,J=9.3Hz), 7.
34-7.23(2H,m),7.14(1H,d,J=2.7Hz), 7.10(1H,s), 7.05
-6.95(2H,m), 5.86(2H,s),5.36(2H,s), 4.50(2H,t,J=8.
1Hz), 4.13(2H,t,J=5.6Hz),2.77(2H,t,J=5.6Hz), 2.67
(2H,t,J=8.1Hz), 2.40(6H,s), 2.36(6H,s).
【００８８】これをメタノールに溶かしシュウ酸（１４
８mg，０．４２２mM）を加えた後、アセトン−エーテル
混液より再結晶すると標記化合物の二シュウ酸塩２１１
mg（０．２７０mM，２１．１％）が褐色粉末として得ら
れた。
８mg，０．４２２mM）を加えた後、アセトン−エーテル
混液より再結晶すると標記化合物の二シュウ酸塩２１１
mg（０．２７０mM，２１．１％）が褐色粉末として得ら
れた。
【００８９】mp：172-176℃(d.)1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H,s), 8.24(1H,d,J=8.1H
z),8.05(1H,d,J=8.6Hz), 7.84(1H,d,J=7.6Hz), 7.78-7.
67(2H,m),7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.56(1H,ddd,J=9.3,8.
1,1.2Hz), 7.47-7.38(1H,m),7.31(1H,dd,J=7.8,8.1Hz),
7.17(1H,m), 7.12(1H,m), 7.07-7.68(2H,m),5.85(2H,
s), 5.35(2H,s), 4.70(2H,m), 4.40(2H,m), 3.49(2H,
m),3.30(2H,m), 2.95(6H,s), 2.94(6H,s). IR(KBr)cm-1：3419, 1652, 1599, 1509, 1448, 1312, 1
281, 1239, 1161,1055, 831.
z),8.05(1H,d,J=8.6Hz), 7.84(1H,d,J=7.6Hz), 7.78-7.
67(2H,m),7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.56(1H,ddd,J=9.3,8.
1,1.2Hz), 7.47-7.38(1H,m),7.31(1H,dd,J=7.8,8.1Hz),
7.17(1H,m), 7.12(1H,m), 7.07-7.68(2H,m),5.85(2H,
s), 5.35(2H,s), 4.70(2H,m), 4.40(2H,m), 3.49(2H,
m),3.30(2H,m), 2.95(6H,s), 2.94(6H,s). IR(KBr)cm-1：3419, 1652, 1599, 1509, 1448, 1312, 1
281, 1239, 1161,1055, 831.
【００９０】実施例５１ ６−（３−クロロプロピル）オキシ−１−メチル−３−
｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テト
ラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：６−ヒドロキシ
−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（６
００mg，１．２２ｇ）、炭酸カリウム（３３７mg，２．
４４mM）にＤＭＦ１００mlを加えて攪拌した。ここに１
−ブロモ−３−クロロプロパン（５７８mg，３．６４m
M）を加え浴温６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧
にて濃縮し、水を加えてクロロホルム−メタノール（１
０：１）の混液で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧にて溶媒留去すると粗の標記化合物６３８mgが黄色
油状物で得られた。このものはさらなる精製を加えず次
の反応に使用した。
｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テト
ラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：６−ヒドロキシ
−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（６
００mg，１．２２ｇ）、炭酸カリウム（３３７mg，２．
４４mM）にＤＭＦ１００mlを加えて攪拌した。ここに１
−ブロモ−３−クロロプロパン（５７８mg，３．６４m
M）を加え浴温６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧
にて濃縮し、水を加えてクロロホルム−メタノール（１
０：１）の混液で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧にて溶媒留去すると粗の標記化合物６３８mgが黄色
油状物で得られた。このものはさらなる精製を加えず次
の反応に使用した。
【００９１】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H,s), 8.17
(1H,d,J=8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz), 7.80(1H,d,J=8.1
Hz),7.71(1H,ddd,J=8.3,7.1,1.5Hz), 7.63(1H,d,J=8.5H
z),7.51(1H,dd,J=8.1,6.8Hz), 7.35-7.21(3H,m), 7.14-
7.09(2H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.98(1H,dd,J=8.3,2.
4Hz), 5.85(2H,s),5.35(2H,s), 4.17(2H,t,J=5.9Hz),
3.84-3.73(5H,m),2.27(2H,t,J=6.1Hz).
(1H,d,J=8.6Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz), 7.80(1H,d,J=8.1
Hz),7.71(1H,ddd,J=8.3,7.1,1.5Hz), 7.63(1H,d,J=8.5H
z),7.51(1H,dd,J=8.1,6.8Hz), 7.35-7.21(3H,m), 7.14-
7.09(2H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.98(1H,dd,J=8.3,2.
4Hz), 5.85(2H,s),5.35(2H,s), 4.17(2H,t,J=5.9Hz),
3.84-3.73(5H,m),2.27(2H,t,J=6.1Hz).
【００９２】実施例５２ １−メチル−６−［３−（４−メチルピペラジニル）プ
ロピル］オキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメト
キシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・
三塩酸塩の合成：粗６−［３−クロロプロピル］オキシ
−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１
８０mg，０．３１７mM）、Ｎ−メチルピペラジン（１２
７mg，１．２７mM）を混ぜ、アルゴン気流下、浴温１２
０℃で９０分間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホル
ム−メタノール（２０：１））にて精製し、目的物を含
むフラクションを集め減圧濃縮し標題化合物の遊離塩基
を黄色油状物として１８０mg（０．２８５mM）得た。こ
れをメタノール（２ml）に溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エ
チル溶液２８５μｌ（１．１４mM）を加えた後、メタノ
ール−ジエチルエーテルより結晶化し標題化合物の三塩
酸塩を黄色針状晶として１４３mg（０．２０３mM，６
４．１％）得た。
ロピル］オキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメト
キシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・
三塩酸塩の合成：粗６−［３−クロロプロピル］オキシ
−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキ
シ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１
８０mg，０．３１７mM）、Ｎ−メチルピペラジン（１２
７mg，１．２７mM）を混ぜ、アルゴン気流下、浴温１２
０℃で９０分間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホル
ム−メタノール（２０：１））にて精製し、目的物を含
むフラクションを集め減圧濃縮し標題化合物の遊離塩基
を黄色油状物として１８０mg（０．２８５mM）得た。こ
れをメタノール（２ml）に溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エ
チル溶液２８５μｌ（１．１４mM）を加えた後、メタノ
ール−ジエチルエーテルより結晶化し標題化合物の三塩
酸塩を黄色針状晶として１４３mg（０．２０３mM，６
４．１％）得た。
【００９３】mp：188-192℃(d.)1 H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.77(1H,d,J=8.6Hz), 8.
54(1H,s),8.46(1H,d,J=8.8Hz), 8.11(1H,d,J=8.6Hz),
8.08-7.98(2H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,7.3Hz), 7.46-7.32
(2H,m), 7.30-7.05(5H,m),5.90(2H,s), 5.69(2H,s), 4.
21(2H,overlapped with solvent),3.90-3.65(11H,m),
3.51(2H,m), 2.98(3H,m), 2.41(2H,br). IR(KBr)cm-1：1647, 1623, 1578, 1510, 1456, 1384, 1
241, 1162, 1060,963.
54(1H,s),8.46(1H,d,J=8.8Hz), 8.11(1H,d,J=8.6Hz),
8.08-7.98(2H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,7.3Hz), 7.46-7.32
(2H,m), 7.30-7.05(5H,m),5.90(2H,s), 5.69(2H,s), 4.
21(2H,overlapped with solvent),3.90-3.65(11H,m),
3.51(2H,m), 2.98(3H,m), 2.41(2H,br). IR(KBr)cm-1：1647, 1623, 1578, 1510, 1456, 1384, 1
241, 1162, 1060,963.
【００９４】実施例５３ ６−｛３−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニ
ル］プロピル｝オキシ−１−メチル−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンの合成：実施例５２と同様の方法で標
記化合物を得た。
ル］プロピル｝オキシ−１−メチル−３−｛２−［３−
（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キ
ノリン−２−オンの合成：実施例５２と同様の方法で標
記化合物を得た。
【００９５】mp：174-178℃(d.)1 H-NMR(DMSO-d3)δ(ppm)：8.62(1H,d,J=8.3Hz), 8.53(1
H,s),8.48(1H,d,J=8.8Hz), 8.21-7.97(4H,m), 7.93-7.7
1(5H,m),7.66-7.50(3H,m), 7.41-7.33(2H,m), 7.16-7.0
7(2H,m),7.01(1H,d,J=7.8Hz), 6.00(2H,s), 5.42(2H,
s), 4.60(2H,br),4.17(2H,t,J=6.1Hz), 3.80-3.30(8H,o
verlapped with solvent),3.69(3H,s), 2.25(2H,br). IR(KBr)cm-1：1647, 1600, 1578, 1509, 1449, 1430, 1
239, 1159.
H,s),8.48(1H,d,J=8.8Hz), 8.21-7.97(4H,m), 7.93-7.7
1(5H,m),7.66-7.50(3H,m), 7.41-7.33(2H,m), 7.16-7.0
7(2H,m),7.01(1H,d,J=7.8Hz), 6.00(2H,s), 5.42(2H,
s), 4.60(2H,br),4.17(2H,t,J=6.1Hz), 3.80-3.30(8H,o
verlapped with solvent),3.69(3H,s), 2.25(2H,br). IR(KBr)cm-1：1647, 1600, 1578, 1509, 1449, 1430, 1
239, 1159.
【００９６】実施例５４ ６−ブチリルオキシ−３−｛２−［３−（２−キノリル
メトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オ
ンの合成：６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノ
リン−２−オン（２５０mg，０．５２２mM）をピリジン
３０mlに溶かし、無水酪酸（１７２μｌ，１．０５mM）
を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に小量のメタ
ノールを加えた後に溶媒を留去し、得られる残渣をクロ
ロホルム−メタノール（１０：１）の混液に溶かし、２
Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、
減圧にて溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１
０：１））に付し精製後、クロロホルム−メタノール−
ジエチルエーテルより結晶化。標題化合物を白色粉末と
して２６５mg（０．４８５mmol，９２．８％）得た。
メトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オ
ンの合成：６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノ
リン−２−オン（２５０mg，０．５２２mM）をピリジン
３０mlに溶かし、無水酪酸（１７２μｌ，１．０５mM）
を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に小量のメタ
ノールを加えた後に溶媒を留去し、得られる残渣をクロ
ロホルム−メタノール（１０：１）の混液に溶かし、２
Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、
減圧にて溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１
０：１））に付し精製後、クロロホルム−メタノール−
ジエチルエーテルより結晶化。標題化合物を白色粉末と
して２６５mg（０．４８５mmol，９２．８％）得た。
【００９７】mp：200-202℃(d.)1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.1(1H,br), 8.64(1H,s),8.16
(1H,d,J=8.8Hz), 8.05(1H,d,J=8.1Hz), 7.79(1H,d,J=8.
1Hz),7.70(1H,ddd,J=8.4,7.0,1.5Hz), 7.62(1H,d,J=8.4
Hz), 7.51(1H,m),7.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.36-7.27(3H,
m), 7.14-6.98(3H,m),5.87(2H,s), 5.37(2H,s), 2.67(2
H,t,J=7.3Hz), 1.80(2H,tq,J=7.3,7.3Hz),1.06(3H,t,J=
7.3Hz). IR(KBr)cm-1：1755, 1675, 1586, 1497, 1453, 1226, 1
156, 1030, 828,757.
(1H,d,J=8.8Hz), 8.05(1H,d,J=8.1Hz), 7.79(1H,d,J=8.
1Hz),7.70(1H,ddd,J=8.4,7.0,1.5Hz), 7.62(1H,d,J=8.4
Hz), 7.51(1H,m),7.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.36-7.27(3H,
m), 7.14-6.98(3H,m),5.87(2H,s), 5.37(2H,s), 2.67(2
H,t,J=7.3Hz), 1.80(2H,tq,J=7.3,7.3Hz),1.06(3H,t,J=
7.3Hz). IR(KBr)cm-1：1755, 1675, 1586, 1497, 1453, 1226, 1
156, 1030, 828,757.
【００９８】実施例５５〜６４ 実施例５４と同様の方法で標記の化合物を得た。
【００９９】
【表７】
【０１００】試験例１ 抗ヒスタミン作用及び抗ＬＴＤ4 作用（インビトロ試
験） モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、タイロード
緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ヒスタミン
又はロイコトリエンＤ4 による等張性の収縮反応を記録
計に記した。タイロード緩衝液は２９℃に保温し、混合
ガス（９５％Ｏ 2−５％ＣＯ2）を通気した。抗ヒスタミ
ン作用の試験は、ヒスタミン１０-8〜１０-4Ｍを器官浴
槽に添加し用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、
一定濃度の試験化合物を添加し３０分インキュベートし
た後、再びヒスタミンの用量反応を測定した。抗ロイコ
トリエン作用の試験は、ＬＴＤ4１０-8Ｍの収縮反応に
対する試験化合物１０-5Ｍ添加による影響を調べた。表
８において抗ヒスタミン作用に関してはｐＡ2 又はｐ
Ｄ′2 で、抗ロイコトリエン作用に関しては、ＩＣ50で
示した。
験） モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、タイロード
緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ヒスタミン
又はロイコトリエンＤ4 による等張性の収縮反応を記録
計に記した。タイロード緩衝液は２９℃に保温し、混合
ガス（９５％Ｏ 2−５％ＣＯ2）を通気した。抗ヒスタミ
ン作用の試験は、ヒスタミン１０-8〜１０-4Ｍを器官浴
槽に添加し用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、
一定濃度の試験化合物を添加し３０分インキュベートし
た後、再びヒスタミンの用量反応を測定した。抗ロイコ
トリエン作用の試験は、ＬＴＤ4１０-8Ｍの収縮反応に
対する試験化合物１０-5Ｍ添加による影響を調べた。表
８において抗ヒスタミン作用に関してはｐＡ2 又はｐ
Ｄ′2 で、抗ロイコトリエン作用に関しては、ＩＣ50で
示した。
【０１０１】
【表８】
【０１０２】試験例２ Ｈ1受容体結合阻害試験 ０．５nM［3Ｈ］メピラミン（活性２２Ci／mmol）、モ
ルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む５０mM燐
酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分間インキュ
ベートした。氷冷した燐酸緩衝液を添加し反応を停止
し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過し
た。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、
残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度
の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の
抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めてからチェン−ブルゾフ（Cheng-Prusof
f）式を用いて解離定数（ＫD）を計算し表９に示した。
飽和実験では１０-4ＭのＲ（−）−ジメチンデンを非特
異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一
種類で、飽和結合量（Bmax）が２７８±２４fmol／mg
Ｐｒｏｔｅｉｎであることが判明した。また、［3Ｈ］
メピラミン解離定数（ＫD）は３．３０±０．２６×１
０-9Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾き
は１．００５であった。なお、表９における数値は解離
定数ＫD（Ｍ）あるいは高濃度（ａ：１００μＭ，ｂ：
１０μＭ）での抑制率（％）を示す。
ルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む５０mM燐
酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分間インキュ
ベートした。氷冷した燐酸緩衝液を添加し反応を停止
し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過し
た。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、
残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度
の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の
抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めてからチェン−ブルゾフ（Cheng-Prusof
f）式を用いて解離定数（ＫD）を計算し表９に示した。
飽和実験では１０-4ＭのＲ（−）−ジメチンデンを非特
異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一
種類で、飽和結合量（Bmax）が２７８±２４fmol／mg
Ｐｒｏｔｅｉｎであることが判明した。また、［3Ｈ］
メピラミン解離定数（ＫD）は３．３０±０．２６×１
０-9Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾き
は１．００５であった。なお、表９における数値は解離
定数ＫD（Ｍ）あるいは高濃度（ａ：１００μＭ，ｂ：
１０μＭ）での抑制率（％）を示す。
【０１０３】試験例３ ＬＴＤ4 受容体結合阻害試験 ０．２nM［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4、モルモット肺タン
パク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ′
−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）
０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。氷冷
したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１０
０mM、pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワッ
トマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過した。フィルターを
氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｈ1 受容
体と同様の方法で試験化合物のＩＣ50を求め、解離定数
（Ｋ D）を算出し表９に示した。飽和実験では２μＭの
ロイコトリエンＤ4 を非特異的結合量の測定に用いた。
飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量
（Ｂma x）が９８８fmol／mg ｐｒｏｔｅｉｎであるこ
とが判明した。また、［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4 の解
離定数（ＫD）は２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロ
ットで解析したときのその傾きは０．９９であった。な
お表９における数値は解離定数ＫD（Ｍ）を示す。
パク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ′
−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）
０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。氷冷
したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１０
０mM、pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワッ
トマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過した。フィルターを
氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｈ1 受容
体と同様の方法で試験化合物のＩＣ50を求め、解離定数
（Ｋ D）を算出し表９に示した。飽和実験では２μＭの
ロイコトリエンＤ4 を非特異的結合量の測定に用いた。
飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量
（Ｂma x）が９８８fmol／mg ｐｒｏｔｅｉｎであるこ
とが判明した。また、［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4 の解
離定数（ＫD）は２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロ
ットで解析したときのその傾きは０．９９であった。な
お表９における数値は解離定数ＫD（Ｍ）を示す。
【０１０４】
【表９】
【０１０５】
【発明の効果】本発明のテトラゾール誘導体又はその塩
は、優れた抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を
有し、喘息予防治療剤等の医薬として有用である。
は、優れた抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を
有し、喘息予防治療剤等の医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＭ ＡＥＭ 31/505 ＡＣＤ 31/505 ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ ２３９ ２３９ ２５７ ２５７ (72)発明者 小野木 和弘 埼玉県入間市扇台６−２−７ (72)発明者 出牛 武夫 埼玉県狭山市柏原3084−40 狭山ニュータ ウン19−７ (72)発明者 田村 正宏 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘104 (72)発明者 當間 勉 東京都東村山市本町２−14−10 (72)発明者 和田 靖史 東京都立川市砂川町６−29−31 (72)発明者 松本 次郎 埼玉県狭山市狭山台４−21−25 (72)発明者 菅家 徹 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 寮
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、置換基を有していてもよいア
ルコキシ基又は置換基を有していてもよいアルカノイル
オキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ａはメチレンオキシ基
又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
キノリル、キナゾリル又はベンズイミダゾリル基を示
し、点線は二重結合を有していてもよいことを示す〕で
表わされるテトラゾール誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のテトラゾール誘導体又は
その塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 アレルギー疾患の予防又は治療薬である
請求項２記載の医薬。 - 【請求項４】 喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウ
マチ、炎症性大腸炎、脳虚血及び脳卒中から選ばれる疾
患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。 - 【請求項５】 請求項１記載のテトラゾール誘導体又は
その塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26949898A JP4246822B2 (ja) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | テトラゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-262356 | 1997-09-26 | ||
| JP26235697 | 1997-09-26 | ||
| JP26949898A JP4246822B2 (ja) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | テトラゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11158175A true JPH11158175A (ja) | 1999-06-15 |
| JP4246822B2 JP4246822B2 (ja) | 2009-04-02 |
Family
ID=26545512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26949898A Expired - Fee Related JP4246822B2 (ja) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | テトラゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4246822B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720320B2 (en) | 1999-05-24 | 2004-04-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
-
1998
- 1998-09-24 JP JP26949898A patent/JP4246822B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720320B2 (en) | 1999-05-24 | 2004-04-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
| US7196199B2 (en) | 1999-05-24 | 2007-03-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phenoxypropylamine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4246822B2 (ja) | 2009-04-02 |
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