JPH11180958A - 新規アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＣＲＨ２受容体に選択的な拮抗剤の提
供。 【解決手段】 下記一般式（I）で表されるアミン誘
導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｘ：Ｓ又はＯ Ａ_１、Ａ_２：同一又は異なってアリール又はヘテロアリ
ール Ａ_３：ベンゼン又はピリジン環 Ｒ_１、Ｒ_２：同一又は異なって低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基、或いはＲ
_１とＲ_２は隣接Ｎ原子と一体となって、低級アルキル、
低級アルキル−Ｏ−若しくはベンジル基で置換されてい
てもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアミン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲ
Ｈ）はストレスに対する生体反応に深く関与している。
ストレスによる消化管異常やストレスによる消化管の知
覚過敏にも関与が示唆されている（Ｎｅｕｒｏｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔ．，８：９−１８，１９９
６年）。ＣＲＨの受容体については２つのサブタイプが
判明している。１９９３年にヒト、ラット、マウスでＣ
ＲＨ１受容体の構造が決定され（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：８９６７−７１，１９９３
年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：３０５８−
６１，１９９３年；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ，３３５：
１，１９９３年）、次いで、ＣＲＨ２受容体の構造が明
らかにされた（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，９２：８３６，１９９５年； Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：２９６
９，１９９５年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３
７：７２，１９９６年； Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１３７：１−６，１９９６年）。ＣＲＨ２受容体に
ついては更にＣＲＨ２α受容体、ＣＲＨ２β受容体のサ
ブサブタイプが判明している（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３５２：１２９−１３２，１
９９７）。ＣＲＨ１受容体は下垂体、視床下部、大脳皮
質等に分布し、一方、ＣＲＨ２受容体は主に心臓、血
管、脳の中核、視床下部の室傍核、視床下部腹内測核に
分布している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３６：
４１３９，１９９５年；ＴｉＰＳ，１７：１６６，１９
９６年）。この部位は学習・記憶などの高次脳機能、自
律神経調節機能、摂食調節機構等に関する部位と考えら
れ、更に古典的情動回路の調節や恐怖・攻撃性等の情動
をコントロールする役割を担っていると推測されてい
る。自律神経の調節への関与が示唆されている（Ｇｏｏ
ｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ． ９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅ
ｄ ｂｙＪｏｅｌ Ｇ． Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ
ｅｅ Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ１２ Ｎｅ
ｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃ
ｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｅｓ Ｓｙｓｔｅｍ，ｐ２６
７）。ＣＲＨ受容体の拮抗薬はＣＲＨ受容体が関与する
中枢及び末梢の組織に作用する有用な医薬として期待さ
れる。

【０００３】従来ＣＲＨ受容体拮抗薬としては、ラット
の下垂体膜と標識ＣＲＨとの結合阻害実験に基づき、Ｗ
Ｏ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４
／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、ＷＯ９４／１３
６７７、ＷＯ９５／３３７２７ＷＯ９５／３３７５０、
ＷＯ９５／３４５６３、ＥＰ６９１１２８、ＥＰ７２９
５８、ＥＰ５７６３５０、ＥＰ６５９７４７、ＷＯ９５
／１０５０６、ＷＯ９６／３９４００、ＷＯ９６／３５
６８９等に報告されている。また、組替えヒトＣＲＨ１
受容体と標識ＣＲＨとの結合阻害実験に基づき、ＷＯ９
６／３９４００，ＷＯ９７／００８６８，ＷＯ９７／３
５５３９、ＷＯ９７／３５５８０、ＷＯ９７／３５８４
６等に報告されている。 一方、置換トリアリールチアゾ
ール誘導体については特開昭５６−１５２４６９号に２
−ハロゲノフェニル−４，５−ジフェニルチアゾール誘
導体が開示されプロスタグランジン合成酵素抑制剤、鎮
痛剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、下熱剤、抗血栓症剤とし
て有用である旨が記載されている。また、特開昭６１−
３３１８６号には２−ピロリル−４，５−ジフェニルチ
アゾール誘導体が開示され、血小板凝集阻害剤として有
用である旨が記載されている。しかしながらいずれもＣ
ＲＨ受容体に対する作用にについては開示も示唆もな
い。更には、２−（４−ニトロフェニル）−４，５−ビ
スフェニルチアゾール、トリフェニルチアゾールが文献
に記載されているが医薬としての有用性は何ら開示され
ていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】 本発明の目的は優れた
ＣＲＨ受容体拮抗薬、特にＣＲＨ２受容体に選択的な拮
抗薬を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】 本発明者らは、上記課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、新規アミン誘導
体がＣＲＨ２受容体に強い拮抗作用を有することを見出
し本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は下記一
般式（I）で表されるアミン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩に関する。

【化２】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｘ：Ｓ又はＯ Ａ₁、Ａ₂：同一又は異なってアリール又はヘテロアリー
ル Ａ₃：ベンゼン又はピリジン環 Ｒ₁、Ｒ₂：同一又は異なって低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基、或いはＲ₁
とＲ₂は隣接Ｎ原子と一体となって、低級アルキル、低
級アルキル−Ｏ−若しくはベンジル基で置換されていて
もよい含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）

【０００６】 本発明のアミン誘導体はチアゾール環或い
はオキサゾール環の２位にアミノフェニル若しくはアミ
ノピリジル基が置換し、４位と５位にアリール若しくは
ヘテロアリールが置換した点に構造上の特徴を有し、Ｃ
ＲＨ受容体、特にＣＲＨ２受容体に強い拮抗作用を有す
る点に薬理上の特徴を有する。 トリフェニルチアゾール
誘導体は前述のように幾つか報告されているが、チアゾ
ール環の２位置換基であるベンゼン環にアミノ基が置換
した化合物は全く報告されていない。また、公知トリフ
ェニルチアゾール誘導体についてＣＲＨ受容体に関する
作用は示唆も開示もない。

【０００７】

【発明の実施の形態】 以下本発明化合物（I）につき説
明する。 本明細書の一般式の定義において，特に断らな
い限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又
は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル
基」とは炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体
的に例えばメチル，エチル，プロピル， ブチル，ペン
チル，ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構造
異性体であり，好ましくは炭素数１〜４個のアルキル基
である。 「低級アルケニル基」とは炭素数が２乃至６個
の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり，具体的には，
ビニル，１−プロペニル，１−ブテニル，１−ペンテニ
ル，１−ヘキセニル基又はアリル基等のこれらの構造異
性体が挙げられ，好ましくはアリル基である。

【０００８】 「アリール基」とは炭素数６乃至１４個の
芳香族環基であって置換基を有していてもよく，具体的
に例えば，フェニル，ナフチル，アントリル，フェナン
トリル基等が挙げられ，好ましくはフェニル，ナフチル
基である。 「ヘテロアリール基」とはＮ，Ｏ又はＳ原子
を１乃至３個有する５又は６員芳香族環基或いは５又は
６員芳香族環が縮合した二環基であって置換基を有して
いてもよく，具体的に例えば，フリル，イソチアゾリ
ル，ピリジル，ナフチリジニル基等が挙げられ，好まし
くはピリジル基である。 「アリール基」及び「ヘテロア
リール基」の置換基とはハロゲン原子，ヒドロキシ，ニ
トロ，シアノ，低級アルキル基等が挙げられ，１乃至３
個の置換基を有していてもよい。「ハロゲン原子」とし
ては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子
が挙げられる。 「含窒素ヘテロ環」とはＯ原子を含んで
いても良いＮ原子１乃至３個を有する３乃至８員の飽和
又は不飽和の単環であって、好ましくは、ピロリジン，
ピペリジン，ピペラジン，モルホリン，イミダゾール，
ピリジンである。

【０００９】 本発明化合物は基の種類によっては、立体
異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物も
あり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本発
明は、これらの異性体の分離されたもの、あるいは混合
物を包含する。 本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成す
る。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸との鉱酸等の無機酸や、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げ
ることができる。塩基との塩としてはナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無
機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エ
タノールアミン等の有機塩基又はリジン、アルギニン、
オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩
が挙げられる。さらに、本発明化合物は水和物、エタノ
ール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができ
る。

【００１０】製造法 （第一製造法）

【化３】 （式中Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ｒ₁，Ｒ₂は前記の意味を有す
る。Ｚはハロゲン原子を表す。） 本発明化合物の内、一般式（Iａ）で表される化合物
は、一般式（II）で示されるハロゲノケトン誘導体と一
般式（III）で示されるチオアミド誘導体とを反応させ
ることにより製造できる。本反応はイソプロパノール、
メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒中塩基
性化合物の存在下、式（II）と式（III）の化合物を等
モル乃至一方をやや過剰にして、過熱下、好ましくは加
熱還流下に行うことが望ましい。使用される塩基性化合
物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。 保護
基の脱離は、保護基の種類によって異なり、例えばアミ
ノ基の保護基が置換又は未置換のベンジル基の場合には
ジクロロ酢酸／メタノールなどによる酸処理が行われ
る。保護基がベンジルオキシカルボニル基などである場
合には接触還元が好適であり、場合によっては臭化水素
酸／酢酸、臭化水素酸／トリフルオロ酢酸、フッ化水素
酸などによる酸処理が用いられる。ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基などの他のウレタン型保護基は臭化水素酸
／酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩酸／酢酸、塩酸／
ジオキサンなどによる酸処理が有利である。

【００１１】（第二製法）

【化４】 （式中Ａ₁，Ａ₂，Ａ₃，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｚは前記の意味を有
する。） 本発明化合物の内、一般式（Iｂ）で表される化合物
は、一般式（V）で示される化合物を適当な溶媒中、ア
ンモニア水、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫
酸アンモニウム等のアンモニウム塩の存在下で反応させ
ることにより製造される。この場合アンモニア水又はア
ンモニウム塩は式（V）の化合物に対して少なくとも等
モル、好ましくは等モルから５倍モル量使用するのがよ
い。この反応は、通常、室温〜２００℃、好ましくは室
温〜１５０℃付近にて１〜５時間程度にて終了する。 式
（V）の化合物は、式（II）の化合物と一般式（IV）で
示されるカルボン酸誘導体をエタノール、プロパノール
等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素の溶媒中で応させることにより製造
される。この反応で式（IV）の化合物は式（II）の化合
物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．
５倍モル量程度がよい。この反応は通常、室温〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて１〜５時間程度
にて終了する。

【００１２】 このようにして製造された本発明化合物
は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製され
る。 単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、
再結晶、多種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。 各種の異性体は、適当な原料化合物
を選択することにより、あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば、光学活
性体は、適当な原料を選択することにより、あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。

【００１３】

【発明の効果】 本発明化合物は、ＣＲＨ受容体、特にＣ
ＲＨ２受容体に強い拮抗作用を有する。従って、本発明
化合物は、鬱、不安、神経性食思不振症、アルツハイマ
ー病、高血圧、狭心症、心臓突然死、消化性潰瘍、糖尿
病、過敏性腸症候群(IBS)、過呼吸症候群、炎症性疾
患、上記以外のストレスが病因の一つであると思われる
疾患、つまり、気管支喘息、甲状腺機能亢進症、偏頭
痛、筋緊張性頭痛、書痙、痙性斜頸、メニエール症候
群、円形脱毛症、インポテンツ、更年期障害、不眠症、
自律神経失調症、などの予防・治療剤として有用である
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａ
ｂ.，７４：１３２５−３０，１９９２、Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ．Ｍｅｔａｂ．，６２：３
１９−２４，１９８６、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５３：６
９７−７０６，１９９３、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４４：７１５−２６，１９
９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，９３：６０９６−６１００，１９９６、Ｅｎｄｏｃ
ｒ．Ｊ．４１：４５３−４５９，１９９４、Ｃｌｉｎ．
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．ｏｘｆ．，３２：９３−１０
０，１９９０、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，４９：３６７−３８６，１９８９、Ｅｎｄｏｃｒ．
Ｒｅｇｕｌ．，２５：１５１−１５８，１９９１）。 本
発明化合物のＣＲＨ受容体拮抗作用は、次の実験により
確認された。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６：１
６５３−５９，１９８５及びＰｅｐｔｉｄｅｓ，１０：
１７９−８８，１９８５に記載された方法に従って、ヒ
ト扁桃体から単離したｍＲＮＡを転写しＣＨＯ細胞で発
現した組替えヒトＣＲＨ２受容体と１２５Ｉ標識ＣＲＨ
と及び１２５Ｉ標識ソウバジンの結合阻害活性を測定し
た。本発明化合物（Ｉ）又は製薬学的に許容されるその
塩（等の１種又は２種以上）を有効成分として含有する
医薬組成物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，
その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒
剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，座剤，軟膏，貼
付剤等に調製され，経口的（舌下投与を含む）又は非経
口的に投与される。

【００１４】 本発明化合物（Ｉ）のヒトに対する臨床投
与量は適用される患者の症状，投与対象の年令，性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常
成人１人当たり，１日につき１０ｍｇ〜５００ｍｇ，好
ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で１日１回から
数回に分け経口投与されるか，又は成人１人当たり，１
日につき１ｍｇ〜１００ｍｇ，好ましくは１０ｍｇ〜１
００ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与
されるか，又は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内
持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種
々の条件で変動するので，上記投与量より少ない量で十
分な場合もある。

【００１５】 本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，１つ又はそれ以上の活性物
質が，少なくとも１つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，
マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリド
ン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加
剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト
ースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被膜
しても良い。

【００１６】 経口投与のための液体組成物は，製薬学的
に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エ
リキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤，湿潤剤，懸
濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤
を含有していても良い。 非経口投与のための注射剤とし
ては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，
ポリエチレングリコール，オリーブ油の様な植物油，エ
タノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０
（商品名）等がある。この様な組成物は，さらに等張化
剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例え
ば，ラクトース），可溶化乃至溶解補助剤のような添加
剤を含んでも良い。これらは例えばバクテリア保留フィ
ルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使
用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

【００１７】

【実施例】 次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。なお，実施例で使用する原料化合物を参考例と
して説明する。 参考例１ 水素化ナトリウム(60%鉱物油分散体)2.0g のジメチルホ
ルムアミド溶液40mlに4−アミノベンゾニトリル2.0g を
加え、室温で20分攪拌した。ここへ、ヨウ化エチル26.5
g を滴下し、50℃で15時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより
４−ジエチルアミノベンゾニトリル2.7gを白色粉末とし
て得た。参考例１と同様にして、参考例２乃至６の化合
物を得た。 参考例２ ４−ジプロピルアミノベンゾニトリル 参考例３ ４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニト
リル 参考例４ ４−（２−プロピル）アミノベンゾニトリ
ル 参考例５ ２−ジエチルアミノベンゾニトリル 参考例６ ３−ジエチルアミノベンゾニトリル

【００１８】参考例７ ４−アミノベンゾニトリル1.0gのジメチルホルムアミド
溶液30mlに炭酸カリウム2.3g、ヨウ化エチル13.2gを加
え、50℃で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得ら
れた油状物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製すること
により低極性物質として４−ジエチルアミノベンゾニト
リル190mgを白色粉末として、また高極性物質として４
−エチルアミノベンゾニトリル820mgを白色粉末として
得た。この得られた４−エチルアミノベンゾニトリル74
0mg、ヨウ化メチル3.55gを用い、常法の付加反応を行う
ことにより４−エチルメチルアミノベンゾニトリル540m
gを黄色粉末として得た。参考例７と同様にして、参考
例８の化合物を得た。 参考例８ ４−エチルイソプロピルアミノベンゾニト
リル

【００１９】参考例９ 4−フルオロベンゾニトリル3.0g のジメチルホルムアミ
ド溶液50mlに炭酸カリウム17g とモルホリン6.5g を加
え、90℃で8時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた粗結晶を再結晶（再結晶溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル）で精製し、４−モルホリノベンゾニトリル2.7gを
白色粉末として得た。参考例９と同様にして、参考例１
０乃至１６の化合物を得た。 参考例１０ ４−［ビス−（２−メトキシエチル）ア
ミノ］ベンゾニトリル 参考例１１ ４−ピペリジノベンゾニトリル 参考例１３ ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンゾニトリル 参考例１２ ４−（４−メトキシピペリジノ）ベンゾニ
トリル 参考例１４ ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）ベンゾニトリル 参考例１５ ４−（イミダゾール−２−イル）ベンゾニ
トリル 参考例１６ ２−ジエチルアミノ−５−シアノピリジン

【００２０】参考例１７ ４−ジエチルアミノベンゾニトリル190mg の4規定塩酸
／酢酸エチル溶液にジチオリン酸O,O-ジエチル200mg を
加え、室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、結
晶を濾取し、エーテルで洗浄することにより４−ジエチ
ルアミノベンズチオアミド塩酸塩220mgを黄色粉末とし
て得た。参考例１７と同様にして、参考例１８乃至２７
の化合物を得た。 参考例１８ ２−ジエチルアミノベンズチオアミド塩酸
塩 参考例１９ ３−ジエチルアミノベンズチオアミド塩酸
塩 参考例２０ ４−ジメチルアミノベンズチオアミド塩酸
塩 参考例２１ ４−ジプロピルアミノベンズチオアミド塩
酸塩 参考例２２ ４−エチルメチルアミノベンズチオアミド
塩酸塩 参考例２３ ４−エチルイソプロピルアミノベンズチオ
アミド塩酸塩 参考例２４ ４−（ピロリジン−１−イル）ベンズチオ
アミド塩酸塩 参考例２５ ４−ピペリジノベンズチオアミド塩酸塩 参考例２６ ４−モルホリノベンズチオアミド塩酸塩 参考例２７ ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）ベンズチオアミド塩酸塩

【００２１】参考例２８ ４−［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾニ
トリル1.0g の4規定塩酸／酢酸エチル溶液20mlにジチオ
リン酸O,O-ジエチル0.8g を加え、室温で18時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、
1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール）で精製して所望の４−
（ビス−（２−メトキシエチル）アミノ）ベンズチオア
ミド0.84gを黄色粉末として得た。 参考例２８と同様にして、参考例２９乃至３２の化合物
を得た。 参考例２９ ４−（４−メトキシピペリジノ）ベンズチ
オアミド 参考例３０ ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンズチオアミド 参考例３１ ４−（イミダゾール−２−イル）ベンズチ
オアミド 参考例３２ ６―ジエチルアミノチオニコチンアミド

【００２２】参考例３３ ヒドロキシルアミン塩酸塩1.87g、トリエチルアミン2.1
g、の１，２−ジクロロエタン溶液50mlに塩化１−ナフ
トイル3.3gの１，２−ジクロロエタン溶液を滴下し、室
温で4時間攪拌した。有機層を1規定塩酸水溶液、水、1
規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル）で精製して、所望のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−１−ナフトアミド3.2gを橙色油状物として得た。
参考例３３と同様にして、参考例３４乃至４７の化合物
を得た。 参考例３４ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトア
ミド 参考例３５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビフェニ
ルカルボキサミド 参考例３６ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニコチン
アミド 参考例３７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニコチン
アミド 参考例３８ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フランカ
ルボキサミド 参考例３９ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−チオフェ
ンカルボキサミド 参考例４０ ２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシベンズア
ミド 参考例４１ ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシベンズア
ミド 参考例４２ ４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−メトキシベンズア
ミド 参考例４３ Ｎ−メトキシ−２，３，Ｎ−トリメチルベ
ンズアミド 参考例４４ ２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズア
ミド 参考例４５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンアセトアミド 参考例４６ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレ
ンアセトアミド

【００２３】参考例４７ １、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン1.1g
のトルエン溶液30mlにアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリ
チウム／ヘキサン溶液（１．６Ｍ）6.3ml を室温で滴下
し、80℃で30分攪拌した。次いでこの反応液を−78℃に
冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
1.0g の無水テトラヒドロフラン溶液30mlを滴下し、-78
℃で1時間攪拌した。さらに、室温で2時間攪拌後、反応
溶液に1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して所
望のベンジル−１−ナフチルケトン930mgを淡黄色結晶
として得た。参考例４７と同様にして、参考例４８乃至
５８の化合物を得た。 参考例４８ ベンジル−２−ナフチルケトン 参考例４９ ビフェン−２−イルベンジルケトン 参考例５０ ベンジル−３−ピリジルケトン 参考例５１ ベンジル−４−ピリジルケトン 参考例５２ ベンジル−２−フリルケトン 参考例５３ ベンジル−２−チエニルケトン 参考例５４ ベンジル−（２−メチルフェニル）ケトン 参考例５５ ベンジル−（３−メチルフェニル）ケトン 参考例５６ ベンジル−（４−メチルフェニル）ケトン 参考例５７ ベンジル−（２、３−ジメチルフェニル）
ケトン 参考例５８ ベンジル−（２−メトキシフェニル）ケト
ン

【００２４】参考例５９ １、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン2.2g
のトルエン溶液80mlにアルゴン雰囲気下、1.6Mブチルリ
チウム／ヘキサン溶液12ml を滴下し、80℃で30分攪拌
した。−78℃に冷却し、２−シアノピリジン1.0gを加
え、−78℃で1時間攪拌した。反応溶液に６規定塩酸水
溶液50mlを加え室温で１時間攪拌した。水酸化ナトリウ
ムを用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル）で精製することにより所望のベンジル−
２−ピリジルケトン0.85gを黄色油状物として得た。

【００２５】参考例６０ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタレンアセトアミ
ド2.0g の無水エーテル溶液にアルゴン雰囲気下、−78
℃で17%フェニルリチウム／シクロヘキサン−エーテル
混合溶液16ｍｌを滴下し、−20℃で２時間、さらに室温
で２時間攪拌した。反応溶液に1規定塩酸水溶液と水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。得られた粗結晶を再結晶により（再結晶溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の２−ナフチ
ルメチルフェニルケトン1.7gを白色結晶として得た。参
考例６０と同様にして、参考例６１の化合物を得た。 参考例６１ １−ナフチルメチルフェニルケトン

【００２６】参考例６２ ベンジル−１−ナフチルケトン0.91g の酢酸溶液30mlに
臭素0.59g を氷冷下滴下し、そのまま1時間攪拌した。
さらに、室温で3時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。
残渣に酢酸エチルを加え希釈し、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル）で精製して所望のα−ブロモベンジル−１−
ナフチルケトン1.0gを茶色油状物として得た。参考例６
２と同様にして、参考例６３乃至６４の化合物を得た。 参考例６３ α−ブロモベンジル−２−ナフチルケトン 参考例６４ α―ブロモ−α−（２−ナフチル）アセト
フェノン

【００２７】参考例６５ ベンジル−２−チエニルケトン0.43g のテトラヒドロフ
ラン溶液20mlにテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロ
マイド1.03g を加え、室温で30分攪拌後、減圧下溶媒を
留去した。残渣に酢酸エチルを加え希釈し、1規定水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製して所望のα−ブロモベン
ジル−２−チエニルケトン0.54gを無色油状物として得
た。

【００２８】参考例６６ ベンジル−２−フリルケトン0.36g のテトラヒドロフラ
ン溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイ
ド0.73g を加え、室温で30分攪拌した。反応溶液を濾過
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して
所望のα−ブロモベンジル−２−フリルケトン0.48gを
淡黄色結晶として得た。参考例６６と同様にして、参考
例６７乃至７４の化合物を得た。 参考例６７ ビフェン−２−イル−α−ブロモベンジル
ケトン 参考例６８ α−ブロモベンジル−（２−メチルフェニ
ル）ケトン 参考例６９ α−ブロモベンジル−（３−メチルフェニ
ル）ケトン 参考例７０ α−ブロモベンジル−（４−メチルフェニ
ル）ケトン 参考例７１ α−ブロモベンジル−（２，３−ジメチル
フェニル）ケトン 参考例７２ α−ブロモベンジル−（２−メトキシフェ
ニル）ケトン 参考例７３ α，４’−ジブロモベンジルフェニルケト
ン 参考例７４ α―ブロモ−α−（１−ナフチル）アセト
フェノン

【００２９】参考例７５ ベンジル−３−ピリジルケトン0.42g の31%臭化水素酸
／酢酸溶液10mlに臭素0.34g の酢酸溶液5mlを滴下し、0
℃で1時間攪拌した。さらに、室温で1時間攪拌後、析出
した結晶を濾取することにより所望のα−ブロモベンジ
ル−３−ピリジルケトン臭化水素酸塩0.68gを得た。参
考例７５と同様にして、参考例７６乃至７７の化合物を
得た。 参考例７６ α−ブロモベンジル−２−ピリジルケトン
臭化水素酸塩 参考例７７ α−ブロモベンジル−４−ピリジルケトン
臭化水素酸塩

【００３０】参考例７８ 参考例６２に示したα−ブロモベンジル−１−ナフチル
ケトン0.5g のキシレン溶液40mlに４−ジエチルアミノ
安息香酸カリウム1.75g 48時間加熱還流した。反応溶液
を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製
して４−ジエチルアミノ安息香酸 ２−ナフタレン−１
−１イル−２−オキソ−１−フェニルエチルエステル38
0mgを薄茶色結晶として得た。参考例７８と同様にし
て、参考例７９の化合物を得た。 参考例７９ ４−ジエチルアミノ安息香酸 ２−フェニ
ル−２−オキソ−１−フェニルエチルエステル

【００３１】実施例１ 塩化デシル0.2g の２−プロパノール溶液20mlに炭酸カ
ルシウム0.18g と参考例20に示した４−ジメチルアミノ
ベンズチオアミド塩酸塩190mg を加え、50℃で18時間攪
拌した。反応溶液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル = 20：1混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた粗生成物を再結晶により精製して
（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）所望のＮ，
Ｎ−ジメチル−４−［４，５−ジフェニルチアゾール−
２−イル］アニリン0.29gを緑色粉末として得た。

【００３２】実施例１と同様にして、参考例６２乃至７
９に示した化合物及び、参考例１７乃至３２に示した化
合物を用いて実施例２〜４０の化合物を得た。得られた
化合物は必要に応じて塩酸、硫酸などの鉱酸、フマル
酸、マレイン酸などの有機酸で処理して対応する塩とし
た。

【００３３】実施例４１ 実施例３２に示した１−ベンジル−４−［４−（４−ナ
フタレン−１−イル−５−フェニルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］ピペラジン0.43gの１，２−ジクロロエ
タン溶液20mlにクロロギ酸１−クロロエチルエステル0.
23gを加え、19時間加熱還流した。反応液にメタノール2
0mlを加え、さらに２時間加熱還流した後、減圧下溶媒
を留去した。残渣に酢酸エチルを加え希釈し、1規定水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール）で精製して得られた黄色
油状物をエーテル中塩酸で処理して所望の１−［４−
（４−ナフタレン−１−イル−５−フェニルチアゾール
−２−イル）フェニル］ピペラジン２塩酸塩0.21gを白
色粉末として得た。

【００３４】以下実施例４１と同様にして、実施例３９
に示した化合物を用いて実施例４２の化合物を得た。

【００３５】実施例４３ 参考例７８に示した４−ジエチルアミノ安息香酸 ２−
ナフタレン−１−１イル−２−オキソ−１−フェニルエ
チルエステル0.39gの酢酸溶液20mlに酢酸アンモニウム
0.27gを加え８時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去
した。残渣に酢酸エチルを加え希釈し、1規定水酸化ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル）で精製して得られた黄色油状物をエー
テル中塩酸で処理して所望のＮ，Ｎ−ジエチル−４−
［４−（１−ナフチル）−５−フェニルオキサゾール−
２−イル］アニリン塩酸塩0.11gを得た。

【００３６】以下実施例４３と同様にして、参考例７９
に示した化合物を用いて実施例４４の化合物を得た。実
施例化合物の構造を表１〜３に、前記参考例の物理的性
状を表４〜６に、実施例化合物の物理学的性状を表７〜
１０に示す。尚、表中の記号は以下の意味を有する。 Ｒｅｘ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｓａｌ：塩
（1H₂Oは１水和物を示す）、DATA：物理学的性状、mp：
融点、dec：分解、NMR：核磁気共鳴スペクトル（テトラ
メチルシランを内部標準とする、参考例はDMSO-d6を使
用）、MS：質量分析（FABは高速原子衝撃法、EIは電子
衝撃法）、Me：メチル、Et：エチル、Pro：プロピル、i
Pro：イソプロピル、Ph：フェニル、Naph：ナフチル、P
yr：ピリジル、MeO：メトキシ、diMe：ジメチル

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】

【表６】

【００４３】

【表７】

【００４４】

【表８】

【００４５】

【表９】

【００４６】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/425 ＡＡＫ 31/425 ＡＡＫ 31/44 ＡＡＥ 31/44 ＡＡＥ 31/445 ＡＡＭ 31/445 ＡＡＭ 31/495 ＡＢＵ 31/495 ＡＢＵ 31/535 ＡＢＮ 31/535 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 277/28 277/28 401/04 ２３３ 401/04 ２３３ 417/10 ２１１ 417/10 ２１１ ２３３ ２３３ (72)発明者 雪 秀伸 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I）で表されるアミン誘導
   体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｘ：Ｓ又はＯ Ａ₁、Ａ₂：同一又は異なってアリール又はヘテロアリー
   ル Ａ₃：ベンゼン又はピリジン環 Ｒ₁、Ｒ₂：同一又は異なって低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基、或いはＲ₁
   とＲ₂は隣接Ｎ原子と一体となって、低級アルキル、低
   級アルキル−Ｏ−若しくはベンジル基で置換されていて
   もよい含窒素ヘテロ環を形成してもよい。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその製薬学的
   に許容される塩を有効成分とするＣＲＨ２受容体拮抗
   剤。