JPH11180980A - １−フロイル置換ピペラジン誘導体、それを有効成分とする薬剤およびその製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
無機塩、モノカルボン酸塩および有機スルホン酸塩、そ
れを有効成分とする薬剤およびその製造用中間体。 【効果】化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される上
記酸付加塩は、薬剤、特にセレクチン阻害剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，細胞接着分子であ
るセレクチンとシアリルルイスｘ（以下，シアリルＬｅ
ｘと略記する）糖鎖との結合を阻害する化合物として有
用な下式（Ｉ）

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル
基を表す。）で示される新規な化合物またはその薬学的
に許容される無機酸塩、モノカルボン酸塩若しくは有機
スルホン酸塩およびそれを有効成分とする薬剤、更にそ
の製造用中間体に関する。

【０００４】

【従来の技術】最近、各種の炎症性疾患において細胞接
着分子であるセレクチンの役割が注目されている。セレ
クチンには、Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１と呼ばれる
こともある）、Ｐ−セレクチン（ＧＭＰ−１４０、ＰＡ
ＤＧＥＭ等と呼ばれることもある）、あるいはＬ−セレ
クチン（ＬＡＭ−１、ＬＥＣＡＭ−１、ｇｐ９０Ｍｅｌ
−１４等と呼ばれることもある）等の種類が知られてお
り、これらのセレクチンは、炎症の過程において種々の
細胞に発現される。例えば、Ｅ−セレクチンはＴＮＦ−
α（Tumor Necrosis Factor-α）、ＩＬ−１（Interleu
kin−１）等の刺激により、炎症部位近傍の血管内皮細
胞上に発現される。Ｐ−セレクチンは、トロンビン、ヒ
スタミンなどの刺激により、主に血小板α顆粒や血管内
皮細胞のワイベルパラーデ小体に発現される。また、Ｌ
−セレクチンは白血球細胞上に発現される。

【０００５】一般に、細胞浸潤は炎症の最も重要な所見
の一つである。この炎症時の細胞浸潤では、血液内の炎
症性細胞が血管内皮細胞と接着した後、組織中に浸潤し
ていくことが知られている。この細胞接着の前段階に
は、炎症性細胞が血管壁に沿って転がる、ローリング
（ｒｏｌｌｉｎｇ）と呼ばれる現象が起きることが明ら
かになっている。このローリングは、上記の各種セレク
チンと炎症性細胞上に存在するシアリルＬｅｘ糖鎖（セ
レクチンのリガンド）との相互作用によって媒介される
ものであり、炎症性細胞の組織への浸潤の第一段階とし
て極めて重要な過程である。

【０００６】従って、これらのセレクチンとシアリルＬ
ｅｘ糖鎖との結合を阻害する化合物は、炎症性細胞と血
管内皮細胞との接着を阻止することにより各種の炎症性
疾患の予防または治療薬として有用である。即ち、セレ
クチン阻害剤は、各種の炎症、例えばアトピー性皮膚
炎、接触性過敏症、光線過敏症などの炎症性皮膚炎、慢
性腎炎、喘息等のほか、慢性関節リウマチ、慢性甲状腺
炎などの自己免疫性の慢性疾患の予防または治療に有用
である。

【０００７】また、虚血再灌流障害においても、好中球
の浸潤に伴う内皮細胞障害に各種のセレクチンが関与し
ていることが報告されている〔Stroke,25,202〜210(199
4)〕。実際、セレクチンのリガンドであるシアリルＬｅ
ｘ誘導体で再灌流動物モデルの障害が抑制できることが
報告されている〔J. Clin. Invest.,93,1140〜1148(199
4)〕。従って、セレクチン阻害剤は虚血再灌流障害にお
いても有効な抑制作用を有する（例えば，米国特許ＵＳ
Ｐ５，４４４，０５０）。

【０００８】また、癌細胞の増殖時等に見られる血管新
生において、セレクチンのリガンドであるシアリルＬｅ
ｘ誘導体が、各種試験（in vitroおよびin vivo）で血
管新生を抑制できることが報告されている〔Biochem.Bi
ophys.Res.Commun,228,716-723(1996)〕。従って、セレ
クチン阻害剤は血管新生を伴うような疾患、例えば、癌
増殖等の抑制薬になり得る。

【０００９】さらに、癌の転移にセレクチンが重要な働
きをしていることが報告されている〔Science,246,1303
-1306(1989)〕。従って、セレクチン阻害剤は、癌転移
の抑制薬にもなり得る。

【００１０】既にセレクチンを阻害する種々の化合物が
公知であるが、１−フロイル置換ピペラジン誘導体は、
知られていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セレ
クチンとシアリルＬｅｘとの結合を強力に阻害する新規
な化合物、さらにその製造方法およびそれを有効成分と
する薬剤を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、前記一般式（Ｉ）で表される、１−フロイル
置換ピペラジン誘導体がセレクチンとシアリルＬｅｘと
の結合に対して強い阻害作用を有することを見出し、本
発明を完成した。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明化合物は、下式（Ｉ）

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、 Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基
を表す。）またはその薬学的に許容される無機酸塩、モ
ノカルボン酸塩若しくは有機スルホン酸塩として表すこ
とができる。

【００１６】本願明細書において、低級アルキル基とは
直鎖または分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、
具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

【００１７】また、薬学的に許容される無機酸塩、モノ
カルボン酸塩若しくは有機スルホン酸塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩
若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩等を例示することが
できる。さらに本願発明は、式（Ｉ）で示される化合物
およびその無機酸塩、モノカルボン酸塩若しくは有機ス
ルホン酸塩の他、これらの水和物をも包含する。

【００１８】低級アルキル基としては、メチル基が好ま
しい。また、薬学的に許容される無機酸塩、モノカルボ
ン酸塩若しくは有機スルホン酸塩としては、無機酸塩若
しくは有機スルホン酸塩が好ましく、中でも塩酸塩、メ
タンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が特
に好ましい。

【００１９】本発明化合物（Ｉ）の具体例を以下に列挙
する。 ・１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン ・１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン
・塩酸塩 ・１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン
・メタンスルホン酸塩 ・１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−７−メチル−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチ
ル］ピペラジン 本明細書中で用いられる略語、記号の意味を以下に示
す。 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＥＡ：トリエチルアミン ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド 以下に化合物（Ｉ）の製造方法について述べる。 １．化合物（Ｉ）の製造方法 化合物（Ｉ）は、例えば、下式（スキーム１）

【００２０】

【化５】

【００２１】〔式中、 Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹は
前記に同じ〕を経由して製造することができる。

【００２２】まず、三環性アミン誘導体（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）を縮合して、化合物（ＩＶ）を得る。反応
は、ＴＨＦ、クロロホルム、アセトンやＤＭＦ等の非プ
ロトン性溶媒に三環性アミノ誘導体（ＩＩ）を溶解し、
ＴＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ等の有機塩基あるいは炭酸
カリウムや炭酸ナトリウム等の無機塩基を１．２〜３当
量添加し、クロルアセチルクロリド等のハロゲン化アセ
チルクロリド（ＩＩＩ）を加えて好ましくは０．５〜２
４時間、０℃〜７０℃で反応させて目的の化合物（Ｉ
Ｖ）を得る。

【００２３】次いで、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を
縮合して、目的化合物（Ｉ）を得る。反応は、ＤＭＦ等
の非プロトン性溶媒に化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）を
溶解し、炭酸カリウム等の無機塩基を１．２〜３当量添
加した後、好ましくは１〜１０時間、１０〜７０℃で反
応させる。反応終了後、常法に従い再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフィー等により精製して目的化合物
（Ｉ）を得る。

【００２４】かくして製造される化合物（Ｉ）は常法に
より、薬学的に許容される前記酸付加塩に変換すること
ができる。２．中間体（ＩＩ）の製造法： 中間体（ＩＩ）は新規化
合物であり、例えば、下式（スキーム２）

【００２５】

【化６】 （式中、Ｒ¹は前記に同じ）を経由して製造することが
できる。

【００２６】最初に、１−フェニル−２−ピロリジノン
（ＶＩ）と２−シアノアニリン誘導体（ＶＩＩ）とを縮
合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る。反応は、クロロホ
ルム、トルエン等の不活性溶媒に１−フェニル−２−ピ
ロリジノン（ＶＩ）を溶解し、オキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル等の縮合剤を通常０．５〜１０倍モ
ル、好ましくは１．０〜４倍モル加え、０℃〜５０℃で
１０分〜３時間反応させた後、シアノアニリノ誘導体
（ＶＩＩ）を加え、０℃〜１５０℃で反応させてアミジ
ン誘導体（ＶＩＩＩ）を得る。

【００２７】次いで、アミジン誘導体（ＶＩＩＩ）の環
化反応により、目的化合物（ＩＩ）を得る。反応は、酸
または塩基の存在下で行う。

【００２８】酸の存在下で反応する場合は、酸として塩
化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸を用
い、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の不
活性溶媒中、５０℃〜２００℃で反応させる。

【００２９】塩基の存在下で反応する場合は、塩基とし
て、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、
ナトリウムエトキシド等を用い、ＴＨＦ、エーテル等の
不活性溶媒中、−５０℃〜１００℃で反応させる。

【００３０】尚、かくして製造される化合物（ＩＩ）は
常法により無機酸又は有機酸の塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩等
に変換することができる。

【００３１】本発明の化合物は、後述するようにセレク
チン阻害剤として有用であり、各種炎症性疾患、癌また
は虚血再灌流障害の予防または治療に用いることができ
る。

【００３２】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に
許容される無機酸塩、モノカルボン酸塩若しくは有機ス
ルホン酸塩を有効成分とする薬剤は経口または非経口で
患者に投与される。投与量は、適用疾患、投与方法、患
者の年齢、体重または症状等により異なるが、一般には
本発明化合物（Ｉ）として１〜６００ｍｇ／日の範囲が
適当であり、これを１日１回、または１日２〜４回に分
けて投与する。

【００３３】剤形としては、投与形態に応じて錠剤、顆
粒剤、細粒剤、カプセル剤、注射剤、リポソーム等が使
用される。

【００３４】かかる製剤は常法によって製造され、錠
剤、顆粒剤、細粒剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはそ
の薬学的に許容される前記酸付加塩と通常の医薬添加
物、例えば、乳糖、合成ケイ酸アルミニウム、ブドウ
糖、マンニトール、結晶セルロース、でんぷん等の賦形
剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の
滑沢剤、あるいはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤とを混合し
て製造され、カプセル剤は上記の顆粒剤、散剤を適宜カ
プセルに充填して製造される。

【００３５】注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはそ
の薬学的に許容される前記酸付加塩を滅菌水に溶解また
は懸濁し、これにマンニトール、塩化ナトリウム、グル
コース、ソルビット、グリセロール、キシリトール、フ
ルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤を加
え、要すれば更に亜硫酸ナトリウム、アルブミン等の安
定化剤およびベンジルアルコール等の防腐剤を加えて無
菌的にアンプルまたはバイヤルに封入することによつて
製造される。

【００３６】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容される前記酸付加塩は、Ｅ−セレクチ
ン、Ｐ−セレクチンおよび／またはＬ−セレクチンとシ
アリルＬｅｘとの結合を強く阻害（試験例１参照）し、
炎症動物モデルにおいて細胞浸潤を抑制（試験例２参
照）する。更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物および
その薬学的に許容される前記酸付加塩の毒性は低い。従
って、本発明化合物はセレクチン阻害剤として有用であ
り、各種炎症、例えばアトピー性皮膚炎、接触性過敏
症、光線過敏症等の炎症性皮膚炎、慢性関節リウマチ、
慢性甲状腺炎等の自己免疫性の慢性疾患並びに虚血−再
灌流障害、癌等の治療又は予防に好適に使用される。 （試験例１）Ｅ−、Ｐ−およびＬ−セレクチンとシアリ
ルＬｅｘとの結合阻害試験 （１）供試化合物 ・本発明化合物ａ （実施例３の化合物) ・本発明化合物ｂ （実施例４の化合物) ・本発明化合物ｃ （実施例５の化合物) ・本発明化合物ｄ （実施例６の化合物) ・公知化合物Ｘ シアリルＬｅｘ 試験方法 2-1)Ｅ−セレクチンとシアリルＬｅｘとの結合阻害試験 フォクサール（Foxall,C.）らが報告したセレクチンＩ
ｇＧキメラを用いた方法〔J.Cell Biol.,117,895-902頁
(1992)〕に準じて試験した。

【００３７】シアリルＬｅｘ五糖誘導体（後記参考例参
照）を５０％メタノール／蒸留水に溶解させた後に、９
６穴プレートに１００ｐｍｏｌ／ウエルずつ入れ、室温
で終夜静置して、溶媒を蒸発させた。５％ＢＳＡ（Bovi
ne Serum Albumin）および１ｍＭ塩化カルシウムを含む
５０ｍＭイミダゾール緩衝液（ｐＨ７．２）で室温にて
１時間ブロッキングした。

【００３８】一方、ビオチン標識抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）
およびストレプトアビジン標識アルカリフォスファター
ゼを１％ＢＳＡおよび１ｍＭ塩化カルシウムを含む５０
ｍＭイミダゾール緩衝液（ｐＨ７．２）でそれぞれ５０
０倍希釈したものに、１０μｇ／ｍｌとなるようにＥ−
セレクチンＩｇＧキメラを加え複合体溶液を調製した。

【００３９】供試化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ
溶液を調製し、これを１％ＢＳＡおよび１ｍＭ塩化カル
シウムを含む５０ｍＭイミダゾ−ル緩衝液（ｐＨ７．
２）で順次希釈して８段階の濃度（１ｍＭから２倍段階
希釈）の溶液を作製した。供試化合物の各濃度溶液と上
記の複合体溶液とを等容量混合して、室温で３０分間イ
ンキュベートし、反応液を調製した。

【００４０】ブロッキング終了後の前記プレートのブロ
ッキング液を捨て５０ｍＭイミダゾール緩衝液（ｐＨ
７．２）で洗浄後、上記の反応液（５０μｌ／ウエル）
を加え、３７℃で４５分間インキュベートした。次に、
プレートを５０ｍＭイミダゾール緩衝液（ｐＨ７．２）
と蒸留水で各３回洗い、０．０１％塩化マグネシウムお
よび１ｍｇ／ｍｌパラニトロフェニルフォスフェートを
含む１Ｍジエタノールアミン（ｐＨ９．８）を５０μｌ
／ウエル入れて１〜２時間発色させた。その後、４０５
ｎｍの吸光度を測定した。供試化合物を含まないウエル
の吸光度（Ａ）を対照とし、各濃度の供試化合物を含む
ウエルの吸光度（Ｘ）を測定して下式

【００４１】

【数１】結合率（％）＝（Ｘ／Ａ）×１００ により各濃度における結合率（％）を算出した後、プロ
ビット法によりＩＣ₅₀値を算出した。

【００４２】尚、吸光度ＡおよびＸは、Ｅ−セレクチン
ＩｇＧキメラおよび供試化合物を含まないウエルの吸光
度をバックグランドとして減じた値である。 2-2)Ｐ−セレクチンとシアリルＬｅｘとの結合阻害試験 Ｅ−セレクチンＩｇＧキメラ（１０μｇ／ｍｌ）をＰ−
セレクチンＩｇＧキメラ（１０μｇ／ｍｌ）に代えたこ
と以外は2-1)と同様にして試験した。 2-3)Ｌ−セレクチンとシアリルＬｅｘとの結合阻害試験 Ｅ−セレクチンＩｇＧキメラ（１０μｇ／ｍｌ）をＬ−
セレクチンＩｇＧキメラ（１０μｇ／ｍｌ）に代えたこ
と以外は2-1)と同様にして試験した。 （３）試験結果 表１に示した。

【００４３】

【表１】

【００４４】（試験例２） 細胞浸潤抑制効果 ブラッドリー（Bradley,P.P.）等の報告〔Journal of I
nvestigative Dermatology,78,206〜209頁(1982)参照〕
に従って、組織中のミエロペルオキシダーゼ（以下ＭＰ
Ｏと言う）活性を細胞浸潤の指標として用いた。 （１）供試化合物 本発明化合物ａ （実施例３の化合物） （２）試験方法 ８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスに、卵白アルブミン
３ｇおよび水酸化アルミニウムゲル４ｍｇを含む生理食
塩液０．５ｍｌを腹腔内注射して感作した。その２週間
後、リン酸緩衝生理食塩液を用いて１ｍｇ／ｍｌに調製
した卵白アルブミン１０μｌを、マウスの両側耳介に皮
内注射することにより炎症反応を惹起した。炎症非惹起
群には同溶液を非感作動物の両側耳介に皮内注射した。
供試化合物は、１ｍｇ／ｍｌの濃度になるように０．０
０１７Ｎ塩酸に溶解し、炎症惹起の２、５および８時間
後に０．１ｍｌ／１０ｇ体重の容量で静脈内投与した。
対照群には、０．００１７Ｎ塩酸を静脈内投与した。反
応惹起後の２４時間目に両側耳介を直径６ｍｍに切り抜
き、ホモジナイズし遠心分離した後、上清のＭＰＯ活性
を、ブラッドリー等の方法（前記文献参照）に従い、ｏ
−ジアニシジンの４５０ｎｍにおける吸光度（以下ＯＤ
と言う）を指標として測定した。

【００４５】細胞浸潤抑制率は下式により求めた。

【００４６】

【数２】 ＯＤｅｘｐ：供試化合物投与群の平均ＯＤ ＯＤｎｅｇａ：炎症非惹起群の平均ＯＤ ＯＤｃｏｎｔ：対照群の平均ＯＤ 対照群に対する供試化合物投与群の有意差検定をダネッ
ト法により行った。 （３）試験結果 結果を表２に示した。

【００４７】

【表２】

【００４８】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。 参考例シアリルＬｅｘ五糖誘導体：３−トリデシルヘキサデシ
ル Ｏ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ
−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロ
ン酸）−（２→３）−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−Ｏ−［（α−Ｌ−フコピラノシル）
−（１→３）］−Ｏ−（２−アセトアミド−２−デオキ
シ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシドの製造 （１）３-トリデシルヘキサデカノール：３-トリデシル
ヘキサデカン酸（４３９ｍｇ）のＴＨＦ（１０．０ｍ
ｌ）溶液に０℃にて１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶
液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反
応混合物を水／ＴＨＦ（８０ｍｌ／４０ｍｌ）混合溶液
中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧液体クロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
にて精製して標記化合物３９２ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：0.89(t,J=7Hz,6H),1.2
0-1.40(m,48H),1.50-1.60(m,3H),3.67(t,J=7Hz,2H). （２）３−トリデシルヘキサデシル Ｏ−（メチル ５
−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラ
クト−２−ノヌロピラノシロネート）−（２→３）−Ｏ
−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル）−（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１
→３）］−Ｏ−（２−アセトアミド−６−Ｏ−アセチル
−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→
３）−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド： 文献既知の方法〔J.Carbohydr.Chem.,11,645〜658(199
2)〕で製造したＯ−（メチル ５−アセトアミド−４，
７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキ
シ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラ
ノシロネート）−（２→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−Ｏ−（２
−アセトアミド−６−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−２，４，６−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル ト
リクロロアセトイミデート２５ｍｇおよび３−トリデシ
ルヘキサデカノール〔上記（１）参照〕２８ｍｇの塩化
メチレン（０．３ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブス４
Ａ タイプＡＷ３００（５６ｍｇ）を加え、室温にて４
時間撹拌した後、０℃にて三ふっ化ほう素ジエチルエー
テル錯体（８ｍｇ）を加え、同温度で１８時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、
有機層を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲル中圧液体クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製して標
記化合物２１ｍｇを得た。

【００４９】［α］_D −１０゜（ｃ＝０．５９，ＣＨ
Ｃｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ：0.89(t,J=7Hz,6H),1.15-
1.40(m,48H),1.21(d,J=7Hz,3H),1.78(s,3H),1.82(s,3
H),1.90(s,3H),1.93(s,3H),2.00(s,3H),2.03(s,3H),2.0
5(s,3H),2.07(s,3H),2.08(s,3H),2.09(s,3H),2.12(s,3
H),2.41(dd,J=4,13Hz,1H),3.81(s,3H),5.60-5.70(m,1
H),7.40-8.20(m,15H). （３）３−トリデシルヘキサデシル Ｏ−（５−アセト
アミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−
ガラクト−２−ノヌロピラノシロン酸）−（２→３）−
Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−［（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→３）］−Ｏ−
（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−（１→３）−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド：上記（２）の化合物４６ｍｇのメタノール（１０ｍ
ｌ）溶液にナトリウムメトキシド８ｍｇを加え５０℃に
て１４時間撹拌した。反応混合物に水１ｍｌを加え、同
温度でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻
し、イオン交換樹脂〔ＤＯＷＥＸ^TM（５０Ｗ−Ｘ８，Ｈ
⁺フォーム）〕で中和し、カラムクロマトグラフィー
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ^TM ＬＨ−２０、クロロホルム：メ
タノール＝５：４）にて精製して標記化合物２９ｍｇを
得た。

【００５０】［α］_D −１５゜〔ｃ＝０．４９，ＣＨ
Ｃｌ₃−ＭｅＯＨ（１：１）〕．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：0.90(t,J=6Hz,6H),1.17
(d,J=7Hz,3H),1.20-1.40(m,48H),1.89(t,J=12Hz,1H),1.
98(s,3H),2.00(s,3H),2.78(dd,J=4,13Hz,1H),4.22(d,J=
7Hz,1H),4.52(d,J=8Hz,1H),5.06(d,J=4Hz,1H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：１４１３（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 実施例１４−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］キノリン〔一般式（ＩＩ）におい
てＲ¹ が水素原子である化合物〕の製造： １）２−［（１−フェニル−２−ピロリジニリデン）ア
ミノ］ベンゾニトリル：Ｎ−フェニルピロリドン（１
５．０ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し氷冷下
オキシ塩化リン(９．５４ｍｌ)を加え、室温で３０分撹
拌した後、２−アミノベンゾニトリル(１０．９９ｇ)の
クロロホルム (４０ｍｌ)溶液を加えた。反応混合物を
２時間加熱還流した後、氷冷下氷水を加えた。さらに、
２０％ＮａＯＨ水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽
出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加え析出した黄色板状晶を濾取し、目的化合物
(１９．４ｇ)を得た。

【００５１】融点：１０４−１０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） d:2.00-2.20(m,2H),2.61(t,
2H,J=7.8Hz),3.92(t,J=6.9Hz,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),
6.95-7.05(m,1H),7.05-7.20(m,1H),7.35-7.50(m,3H),7.
50-7.60 (m,1H),7.75-7.85(m,2H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ２）４−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン：アルゴンガス雰囲
気下、上記１）の化合物 (１．３１ｇ)のＴＨＦ(２０ｍ
ｌ)懸濁液を−２８℃に冷却した。同温攪拌下、ＬＤＡ
−ＴＨＦ錯体(１．５Ｍシクロヘキサン溶液；４ｍｌ)を
ゆっくり滴下した。その後、反応液を徐々に昇温し３５
分攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣にトルエ
ンを加え、析出した結晶を濾取することで目的化合物
(１．０ｇ)を黄色粉末として得た。

【００５２】融点：２２６−２２９℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） d:3.08(t,J=8.1Hz,2H),4.1
6(t,2H,J=8.1Hz),4.30(br s,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),
7.15-7.30(m,1H),7.35-7.60(m,4H),7.70-7.80(m,1H),8.
00-8.05(m,2H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ⁺） 実施例２４−アミノ−７−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]キノリン〔一般式（Ｉ
Ｉ）においてＲ¹ が７−メチル基である化合物〕の製
造： １）４−メチル−２−［（１−フェニル−２−ピロリジ
ニリデン）アミノ］ベンゾニトリル：Ｎ−フェニルピロ
リドン(６．１ｇ)をクロロホルム(１５ｍｌ)に溶解し氷
冷下オキシ塩化リン(３．８８ｍｌ)を加え、室温で３０
分撹拌した後、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル
(５ｇ)のクロロホルム(１５ｍｌ)溶液を加えた。反応混
合物を２時間加熱環流した後、氷冷下氷水を加えた。さ
らに、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え中和し、クロロホル
ムで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテル
３０ｍｌを加え析出した淡黄色板状晶を濾取し、目的化
合物(６．６８ｇ)を得た。

【００５３】融点：１７７−１７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.00-2.25(m,2H),2.33(s,
3H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),3.91(t,J=6.9Hz,2H),6.71(s,1
H),6.80-6.90(m,1H),7.10-7.20(m,1H),7.30-7.50(m,3
H),7.78(dd,J=0.9,8.6Hz,2H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ２）４−アミノ−７−メチル−１−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]キノリン：上記
１）の化合物(２ｇ)をニトロベンゼン(５ｍｌ)に溶解
し、塩化亜鉛(１．３９ｇ)を加え、１４０℃にて２時間
加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを
加え、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨ＝１０とし
た。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、ジ
エチルエーテル３０ｍｌを加え析出した淡褐色板状晶を
濾取し、標記化合物(１．０２ｇ)を得た。また、ジエチ
ルエーテルを加え結晶化させた際の濾液をシリカゲル中
圧カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／１→１／１→酢酸エチルのみ)に付し、目的化
合物(１０３ｍｇ)を得た。

【００５４】融点：２０２−２０６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.47(s,3H),3.06(t,J=8.1
Hz,2H),4.15(t,J=8.1Hz,2H),4.27(br,2H),7.00-7.15(m,
2H),7.35-7.55(m,3H),7.60(br,1H),8.00-8.10(m,2H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン
〔一般式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子である化合物〕
の製造： １）４−クロロアセチルアミノ−１−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]キノリン：実施
例１の化合物(５２３ｍｇ)をクロロホルム(１２ｍｌ)中
に加え、ピリジン０．３９６ｍｌ、ＤＭＡＰ２４．４ｍ
ｇ、クロロアセチルクロリド(０．２４ｍｌ)を加え、室
温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えク
ロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エ
チル(４ｍｌ)とジエチルエーテル(２０ｍｌ)を加え析出
した淡褐色板状晶を濾取し、目的化合物(５３２ｍｇ)を
得た。

【００５５】融点：１４６−１４８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；3.24(t,J=7.9Hz,2H),4.17
(t,J=7.9 Hz,2H),4.35(s,3H),7.08(t,J=7.3Hz,1H),7.20
-7.35(m,1H),7.40-7.75(m,4H),7.80-7.90(m, 1H),8.00-
8.10(m,2H),8.50(br,1H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ２）１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−
（１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピ
ペラジン：上記１）の化合物(２００ｍｇ) をＤＭＦ(７
ｍｌ)に溶解し、１−（２−フロイル)ピペラジン（１７
２ｍｇ)、炭酸カリウム(２４５ｍｇ)を加え、５０℃で
２時間撹拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲル中圧カラムクロマ
トグラフィー(クロロホルムのみ→クロロホルム／メタ
ノール＝４０／１)で精製し、目的化合物２０５ｍｇを
得た。

【００５６】融点：９５−９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.85(t,J=5Hz,4H),3.26
(t,J=7.9Hz,2H),3.36(s,2H),3.95-4.10(m,4H),4.17(t,J
=8Hz,2H),6.52(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.05-7.15(m,2H),
7.30-7.40(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.55-7.65(m,3H),7.
84(d,J=8.3Hz,1H),8.00-8.15(m,2H),9.34(brs,1H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン・
１メタンスルホン酸塩〔一般式（Ｉ）においてＲ¹ が水
素原子である化合物のメタンスルホン酸塩〕の製造： 実
施例３の化合物(４０ｍｇ)をクロロホルム(２ｍｌ)に溶
解し、メタンスルホン酸(８ｍｇ)のクロロホルム(０．
３３ｍｌ)溶液を加え、室温で１０分撹拌した。溶媒を
減圧留去し、ジエチルエーテル１ｍｌを加え析出した淡
黄色板状晶を濾取し、標記化合物(４４．２ｍｇ)を得
た。

【００５７】融点：１８３−１８６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.62(s,2H),3.00-3.20(m,
4H),3.27(t,J=7.8Hz,2H),4.00-4.25(m,4H),4.15(t,J=7.
8Hz,2H),6.52(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),7.10(dd,J=0.8,3.5H
z,1H),7.30-7.65(m,6H),7.70-7.90(m,3H),7.90-8.00(m,
1H). 実施例５１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（１−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン・
１塩酸塩〔一般式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子である
化合物の塩酸塩〕の製造： 実施例３の化合物(４０ｍｇ)
をクロロホルム(２ｍｌ)に溶解し、アセチルクロリド
(６．６ｍｇ)とメタノール(０．４４ｍｌ)を混合したも
のを加え、室温で１０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、
ジエチルエーテル２ｍｌを加え析出した淡黄色板状晶を
濾取し、標記化合物(４２．５ｍｇ)を得た。

【００５８】融点：１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.90-3.20(m,4H),3.30(t,
J=7.8Hz,2H),4.10-4.30(m,6H),6.52(dd,J=1.8,3.5Hz,1
H),7.10-7.20(m,1H),7.30-8.10(m,10H). 実施例６１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−（７−
メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エチル］
ピペラジン〔一般式（Ｉ）においてＲ¹ が７−メチル基
である化合物〕の製造： １）４−クロロアセチルアミノ−７−メチル−１−フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]キ
ノリン：実施例２の化合物(２７５ｍｇ)をクロロホルム
(６ｍｌ)中に加え、ピリジン（０．１９８ｍｌ）、ＤＭ
ＡＰ（１２．２ｍｇ）、クロロアセチルクロリド（０．
１１９ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合
物に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチル(５ｍｌ)を加え析出した淡
黄色板状晶を濾取し、標記化合物(２１１ｍｇ)を得た。
また、酢酸エチルを加え結晶化させた際の濾液をシリカ
ゲル中圧カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝３／１→２／１→１／１)に付し、目的化合
物(５７ｍｇ)を得た。

【００５９】融点：２１９−２２１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.49(s,3H),3.22(t,J=7.9
Hz,2H),4.16(t,J=7.9Hz,2H),4.34(s,2H),7.00-7.20(m,2
H),7.40-7.50(m,2H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.65(br,1H),
8.02(d,J=7.9Hz,2H),8.44(brs,1H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：３５１（Ｍ⁺） ２）１−（２−フロイル）−４−［２−オキソ−２−
（７−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）エ
チル］ピペラジン：上記１）の化合物(１００ｍｇ)をＤ
ＭＦ(３ｍｌ)に溶解し、１−(２−フロイル)ピペラジン
（８３ｍｇ）、炭酸カリウム(１１８ｍｇ)を加え、５０
℃で２時間撹拌した。反応混合物に水および飽和重曹水
を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル(２ｍｌ)を加
え析出した淡褐色板状晶を濾取し、目的化合物(２９ｍ
ｇ)を得た。

【００６０】融点：１７７−１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）d；2.49(s,3H),2.80-2.90(m,
4H),3.24(t,J=7.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.95-4.05(m,4H),
4.16(t,J=7.9Hz,2H),6.52(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),7.05-7.
20(m,3H),7.40-7.60(m,4H),7.65(brs,1H),8.00-8.10(m,
2H),9.31(brs,1H). マススペクトル（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７錠剤の製造 以下の通り、１錠中に実施例３の化合物（化合物ａ）１
００ｍｇを含有する錠剤を得る。 ［処方］ ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。 実施例８顆粒剤の製造 以下の通り、５００ｍｇ中に実施例３の化合物（化合物
ａ）２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。 ［処方］ ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い顆粒剤を得
る。 実施例９カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に実施例３の化合物（化合物
ａ）１００ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 ［処方］ ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。 実施例１０注射剤の製造 実施例３の化合物（化合物ａ）０．５重量部およびソル
ビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解
し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフィル
ターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５ｇず
つ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理して１
アンプル中に化合物ａを２５ｍｇ含有する注射剤を得
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
   で示される化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される
   無機酸塩、モノカルボン酸塩若しくは有機スルホン酸
   塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載される化合物（Ｉ）または
   その薬学的に許容される無機酸塩、モノカルボン酸塩若
   しくは有機スルホン酸塩を有効成分とする薬剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載される化合物（Ｉ）または
   そのその薬学的に許容される無機酸塩、モノカルボン酸
   塩若しくは有機スルホン酸塩を有効成分とするセレクチ
   ン阻害剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載される化合物（Ｉ）または
   そのその薬学的に許容される無機酸塩、モノカルボン酸
   塩若しくは有機スルホン酸塩を有効成分とする、炎症性
   疾患、癌または虚血再灌流障害の予防または治療用薬
   剤。
5. 【請求項５】下式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
   で示される化合物又はその有機酸塩若しくは無機酸塩。